[go: up one dir, main page]

NO861172L - Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.

Info

Publication number
NO861172L
NO861172L NO861172A NO861172A NO861172L NO 861172 L NO861172 L NO 861172L NO 861172 A NO861172 A NO 861172A NO 861172 A NO861172 A NO 861172A NO 861172 L NO861172 L NO 861172L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
dihydro
cyclopropyl
difluoro
quinolinecarboxylic acid
Prior art date
Application number
NO861172A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Domagala
Mel C Schroeder
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO861172L publication Critical patent/NO861172L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Chemical Treatment Of Metals (AREA)

Description

Belgisk patent 899.399 beskriver visse 7-piperazin-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syrer. Tysk offentliggjørelsesskrift 3318145 beskriver for-skjellige 7-amino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer. Europeisk patentpublikasjon 106489 beskriver 7-cyklisk-amin-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer.
Alle de ovennevnte forbindelser er nyttige som antibakterielle midler og er fremstilt ved utskiftning av et 7-fluoratom fra en forbindelse med formelen
hvor X er hydrogen eller fluor; R. er hydrogen eller lavere alkyl, og R_ er alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, med det passende amin.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene beskrevet ovenfor ved omdannelse av en lavere alkylester av 1-alkyl- eller -cykloalkyl-6,7,8-trifluor- eller -6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre til det tilsvarende alkalimetallsalt og enten efter å ha isolert det utfelte salt eller oppløst det dannede salt in situ, utførelse av utskiftningsreaksjonen med aminet som erstatter 7-fluor for å danne det ferdige produkt. Foreliggende fremgangsmåte fører til et materiale med bedre kvalitet med færre rensningstrinn, idet man sparer trinn ved at det er mulig å utføre omsetningen i et kar, og høyere totale utbytter oppnås av 1-alkyl- eller 1-cykloalkyl-6,7,8-trifluor-eller -6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-alkylesteren.
Foreliggende oppfinnelse angår således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter eller basesalter derav, hvor A er en substituert aminogruppe; X er hydrogen eller fluor, og R2er alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, som omfatter: (a) omsetning av 1,0-3,0 ekvivalenter av en alkalimetall-nukleofil i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel med en forbindelse med formelen
hvor R2og X er som angitt ovenfor, og R^er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, ved 0-150°C for å danne et alkalimetallsalt derav, og eventuelt isoleres nevnte salt; (b) tilsetning av minst én ekvivalent av det passende amin til det isolerte alkalimetallsalt i et aprotisk oppløsnings-middel eller in situ til alkalimetallsaltoppløsningen inneholdende et aprotisk med-oppløsningsmiddel, og oppvarming av reaksjonsblandingen mellom 60 og 120°C inntil omsetningen er fullstendig; (c) fjernelse av oppløsningsmidlet og behandling av de faste stoffer med vann og derefter med fortynnet syre til en pH på 5,5 -7,5, og eventuelt omdannelse på kjent måte av den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller basesalt derav.
Betegnelsen "alkyl" refererer her generelt til et lineært eller forgrenet hydrokarbonradikal med 1 til 3 karbonatomer, som for eksempel metyl, 1- eller 2-propyl og fortrinnsvis etyl.
"Cykloalkyl" refererer til en 3- til 6-leddet, mettet hydrokarbonring som for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og fortrinnsvis cyklopropyl.
"Substituert aminogruppe" omfatter en mono- eller dialkyl-aminogruppe med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet, hvor alkyldelen eventuelt kan være substituert med hydroksy, amino, metylamino eller dimetylamino; en 5- til 6-leddet, heterocyklisk aminogruppe, hvilken ring kan være avbrutt av et annet heteroatom så som oksygen, svovel, -SO-,~SC>2eller N-R^/og hvilken ring kan være substituert med alkyl med 1 til
3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, aminoetyl, alkylaminoetyl eller alkylaminometyl, hvor alkyldelen inneholder 1 til 3 karbonatomer, og hvor R^er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer. Som substituert amino kan også anvendes en gruppe med formelen
hvor R^er som angitt ovenfor, og
n er 1 , 2, 3 eller 4;
n' er 1, 2, 3 eller 4 hvor n + n' er totalt 2, 3, 4 eller 5; n" er 0, 1 eller 2, og
n,M er 1 eller 2.
Den substituerte aminogruppe kan også være en bicyklisk aminogruppe, så som de som er valgt fra
hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, hydroksy-alkyl med 2 til 3 karbonatomer, benzyl eller p-aminobenzyl, ogR' er hydrogen eller alkanoyl med 1 til 3 karbonatomer. Foretrukne aminogrupper er piperazin eller N-metyl-piperazin; et pyrrolidin med formelen hvor n" er 0 eller 1, og er hydrogen, metyl, etyl, 1- eller 2-propyl; et spiroamin med formelen
hvor Ro er som angitt ovenfor, eller de ovennevnte broholdige aminogrupper hvor R og R' også er som angitt ovenfor.
Særlig foretrukne 7-substituert-amino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer fremstilt ved den forbedrede fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er de følgende: 7-[3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
1-cyklopropyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-etyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
7-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[(metylamino)-metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-cyklopropyl-7-[3-(etylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyletyl)-amino]metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7- (2 , 5-diazabicyklo[ 2 . 2 .2] okt-2-yl)-1 -cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
7-[3-(ekso-araino)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.1]okt-4-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-cyklopropyl-7-[2,5-diazabicyklo(2.2.1)hept-2-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og basesalter derav.
Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I nyttige som antibakterielle midler mot både Gram-positive og Gram-negative bakterier.
En alkalimetallnukleofil omfatter for eksempel litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, -halogenid, fortrinnsvis jodid eller bromid, eller trimetylsilanoat.
Den forbedrede fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I utføres eksempelvis som følger: Til den passende alkohol settes 1,0-3,0 ekvivalenter av alkalimetall, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur inntil dannelsen av metallalkoksydet er fullstendig. Et for-håndsdannet alkalimetallalkoksyd kan alternativt anvendes. Ved romtemperatur settes 1,0-3,0 ekvivalenter vann for å danne det vannfrie alkalimetallhydroksyd. Denne reaksjon kan utføres i den samme alkohol som oppløsningsmiddel eller i et inert opp-løsning smiddel så som dioksan, tetrahydrofuran eller diglym og lignende. Blandingen avkjøles til 0-20°C, og 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor- eller -6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etyl- eller metylester tilsettes i den samme alkohol som ovenfor, i et inert oppløsningsmiddel eller ufortynnet.Blandingen oppvarmes gradvis til 25-80°C. Reaksjonen fortsettes inntil utgangsesteren er helt forsvunnet, som bestemt ved tynnskiktkromatografi. Oppløsningsmidlene fjernes derefter, og 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-alkalimetallsaltet isoleres og anvendes for neste trinn. Alternativt settes et med-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, azetonitril eller annet lignende aprotisk oppløsningsmiddel til blandingen in situ, og blandingen anvendes for neste trinn.
Alternativt kan andre nukleofiler anvendes for fremstilling av alkalisalter direkte fra estere. Disse omfatter behandling av en 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-alkylester med for eksempel litiumjodid i et inert oppløsningsmiddel, innbefattet pyridin, kollidin, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd ved temperaturer på 10 0-150°C; eller med natrium- eller kaliumtrimetylsilanoat (NaOSiMe3eller KOSiMe^) i eter- eller klor-karbon-oppløsningsmidler. Som beskrevet ovenfor kan salter fremstilt ved disse metoder isoleres ved vanlige metoder eller kan anvendes in situ i neste trinn.
Til 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor- eller -6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-alkalimetallsaltet suspendert i det passende aprotiske oppløsningsmiddel (dvs.N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, osv. eller blandinger av disse) eller til med-oppløsningsmiddel-blandingen inneholdende nevnte alkalimetallsalt, settes minst én, fortrinnsvis 1,0-2,0 ekvivalenter, av det passende amin som skal kobles til C^-stillingen.
Blandingen oppvarmes ved 60-120°C inntil omsetningen er fullstendig som analysert ved tynnskiktkromatografi. Oppløsnings-midlene fjernes, og residuet blandes med vann. Oppløsningen eller suspensjonen som har en pH i området 8-11,5, surgjøres derefter med fortynnet syre, for eksempel 0,3-2N saltsyre eller svovelsyre eller fortynnet eddiksyre, til en pH på 5,5-7,5. De faste stoffer filtreres, vaskes med inerte oppløsnings-midler efter ønske og tørkes for å gi den ønskede 7-substituert-amino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre.
Valg av alkylester, alkoksyd og alkohol-oppløsningsmiddel faller fortrinnsvis sammen for det anvendte synteseforløp og fremstilles fortrinnsvis fra en alkyldel som har en karbonkjede med 1 til 3 karbonatomer, lineær eller forgrenet, så som metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, og tilsvarende alkoksyder og alkoholer.
Alkalimetallene er fortrinnsvis litium, natrium eller kalium.
Utgangsmaterialene for foreliggende fremgangsmåte er kjente, eller hvis de er nye, kan de fremstilles fra kjente utgangsmaterialer. Således kan etyl-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat fremstilles som beskrevet i belgisk patent 899.399 eller DE 3318145. Alternativt kan forbindelsen fremstilles ved en serie av reaksjoner som starter med 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre. Natrium-saltet av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre omsettes med oksalyl-klorid, og produktet kondenseres med dietylmalonat i nærvær av magnesiumspon for å danne 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddiksyre-etylester efter hydrolyse. Denne forbindelse behandles derefter med trietylortoformiat og eddiksyreanhydrid, fulgt av cyklopropylamin for å danne 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyre-etylester, som derefter ringsluttes for å gi det ønskede utgangsmateriale. Den tilsvarende metylester fremstilles ved å anvende dimetylmalonat i det ovenfor beskrevne forløp.
De her anvendte substituerte aminer er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved standardmetoder eller ved hjelp av variasjoner av disse. For eksempel kan 3-pyrrolidin-metanaminer med formel D lett fremstilles fra det kjente utgangsmaterialet metyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksylat, A, [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)] ved hjelp av det følgende reaksjonsforløp.
Forbindelsen hvor R-, er hydrogen, nemlig 3-pyrrolidin-metanamin, er beskrevet i J. Org. Chem., 2(5, 4955 (1961).
Således kan Forbindelse A omdannes til det tilsvarende amid B ved behandling med R^NE^; for eksempel kan en mettet oppløsning av etylamin i en alkanol så som metylalkohol, anvendes. Diamidet B kan derefter reduseres for å danne det tilsvarende diamin C. Denne reduksjon kan utføres under anvendelse av litiumaluminiumhydrid, for eksempel i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Forbindelse C kan derefter debenzyleres, for eksempel under anvendelse av hydrogen og 20 % palladium på karbonkatalysator for å danne diaminet D. Alternativt, når<1>= H i C, kan den primære aminfunksjon beskyttes ved acylering med et acylhalogenid så som acetylklorid, ved velkjente metoder. Den primære aminfunksjon i C kan også omdannes til en karbamatester så som etylesteren, ved behandling med etylklorformiat i nærvær av en base så som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, i et egnet opp-løsningsmiddel så som metylenklorid. Benzylgruppen kan derefter fjernes, for eksempel som beskrevet ovenfor for Forbindelse C, slik at man får Forbindelse D hvor R3' er -C02Et, som efter omdannelse til en forbindelse av typen Via eller VIb, kan omsettes med en forbindelse med formel IV eller V for derved å danne en tilsvarende forbindelse med formel I eller Ia. Gruppen -CC^Et kan fjernes ved standardmetoder.
Likeledes kan spiroaminoforbindelser lett fremstilles
fra det kjente utgangsmaterialet 3-etoksykarbonyl-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre-etylester [J.Org. Chem., 46, 2757 (1981)] ved hjelp av følgende reaksjonsforløp.
Forbindelsen 2,7-diazaspiro[4.4 ]nonan hvor R^er H, er beskrevet i ovennevnte litteratursted. Forbindelsen E kan således omdannes til det tilsvarende amid F ved behandling med R^NH.-,, for eksempel metylamin i vann fulgt av benzylering som kan utføres med natriumhydrid og benzylklorid for å gi G. Reduksjonen til diaminet H kan utføres med litiumaluminiumhydrid. Påfølgende debenzylering, for eksempel med hydrogen og 20 % palladium-på-kull katalysator fører til diaminet J.
De broholdige aminoforbindelser er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente utgangsmaterialer ved standardmetoder eller ved variasjoner av disse. For eksempel kan ekso- og endo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1]oktaner med formel B og acetylderivatene E
lett fremstilles fra det kjente utgangsmaterialet 8-(fenyl-metyl)-8-azabicyklot3.2.1]oktan-3-on-oksim, A, [J. Hetero-cyclic Chem., 1_9, 485 (1982)] i henhold til følgende reaksjons-forløp.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne både farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og/eller basesalter. Basesalter dannes med metaller eller aminer, så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller som anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Likeledes kan man anvende tungmetallsalter som for eksempel av sølv, sink, kobolt og cerium. Slike tungmetallsalter er effektive ved behandling av forbrenninger, særlig når de påføres på den angrepne overflate hos en forbrent person enten direkte eller i kombinasjon med et fysiologisk godtagbart bæremiddel så som en vanndispergerbar, hydrofil bærer. Eksempler på egnede aminer er N,N<*->dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanol-amin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, glukonsyre, fumarsyre, rav-syre, ascorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at den frie baseform bringes i kontakt med en tilstrekkelig mengde av denønskede syre for å danne enten et mono- eller di- etc. salt på vanlig måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede oppløsninger av vandig base anvendes. Fortynnede vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og ammoniumbikarbonat-oppløsninger er egnet for dette formål. De frie baseformer adskiller seg fra sine respektive saltformer noe med hensyn til visse fysikalske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler,
men saltene er ellers likeverdige med sine respektive frie baseformer for denne oppfinnelses formål. Anvendelse av over-skudd av base hvor R' er hydrogen, fører til det tilsvarende basiske salt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former og lignende likeverdige med
de usolvatiserte former for oppfinnelsens formål.
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i optisk aktive former. Den rene D-isomer, ren L-isomer så vel som blandinger derav; innbefattet de racemiske blandinger, kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan være tilstede i en substituent så som en alkylgruppe. Alle slike isomerer så vel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre , natriumsalt
MetodeA: Til en blanding av 111 mg (0,0048 g atom) natriummetall oppløst i 2 ml etanol og 15 ml dioksan ble satt 87 mg (4,8 mmol) vann ved 25°C. Efter 15 minutter ble blandingen avkjølt til 10°C, og 1,0 g (3,2 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester ble tilsatt, oppslemmet i 5 ml dioksan.Blandingen ble omrørt ved 20°C i 15 minutter, og temperaturen ble gradvis hevet til 35°C. Analyse ved tynnskiktkromatografi viste at omsetningen var fullstendig efter 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 0,72 g (75 %) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, natriumsalt, smp. >285°C (med gradvis dekomponering).
Metode B: Til 1,0 g (3,2 mmol) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester 1 kloroform ble satt 0,43 g (1,2 ekvivalenter) natriumtrimetyl-silanoat. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer og ble konsentrert. De faste stoffer ble vasket med eter og oppsamlet for å gi 0,98 g (100 %) av tittelforbindelsen smp. >290°C (med gradvis dekomponering).
Eksempel 2
1- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre, kaliumsalt
Metode A: Til en blanding av 250 mg (0,0064 g«atom) av kaliummetall oppløst i 5 ml metanol og 25 ml dioksan ble satt 116 mg (6,4 mmol) vann ved 25°C. Efter 15 minutter ble blandingen avkjølt til 0°C, og 0,95 g (3,2 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-metylester ble tilsatt som et fast stoff. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og ble gradvis oppvarmet til 35°C. Reaksjonen var fullstendig efter 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 0,78 g (75 %) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, kaliumsalt, smp. >275°C (med gradvis dekomponering).
Metode B: Til 1,0 g (3,2 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre-etylester i 20 ml diklormetan ble satt 0,48 g (3,7 mmol) kaliumtrimetylsilanoat. Efter 2,5 timer ble ved tilbakeløpstemperatur ble ytterligere 0,48 g kaliumtrimetylsilanoat tilsatt. Omsetningen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Bunnfallet ble filtrert og vasket med eter for å gi 0,96 g (93 %) av den rå tittelfor-bindelse, smp. >300°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 1- cyklopropyl- 7-[ 3-[( etylamino) metyl]- 1-pyrrolidinyl]- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre
Metode A: Til 150 mg (0,47 mmol) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre/natriumsalt suspendert i 15 ml tørr acetonitril ble satt 76 mg (1,2 ekvivalenter) av N-etyl-3-pyrrolidinmetanamin i 3,5 ml ytterligere acetonitril. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 1 time, og 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere
8,5 timer og ble konsentrert. Residuet ble blandet med vann for å gi en lys suspensjon med pH 11,0. Blandingen ble behandlet med fortynnet saltsyre til pH 6,8. De tykke, faste stoffer
ble frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi 170 mg (88 %) av 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, smp. 256-258°C. Under anvendelse av identiske betingelser med 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, kaliumsalt fikk man 149 mg (81 %) av tittelforbindelsen, smp. 256-258°C.
Metode B: Alternativt kan følgende metode anvendes.
Til en blanding av 100 mg (0,043 g» atom) natriummetall opp-løst i 2 ml metanol og 12 ml dioksan ble satt 77 mg (1,0 ekvivalent) vann ved 25°C. Efter 15 minutter ble 0,95 g (3,2 mmol) 1-cyklopropyl-6, 7,8-trif luor-1 ,.4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, metylester tilsatt som et tørt pulver. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 20°C og gradvis oppvarmet til 30°C. Efter 10 timer ble blandingen behandlet med 0,49 g (1,2 ekvivalenter) N-etyl-3-pyrrolidinmetanamin i 25 ml acetonitril. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og de faste
stoffer ble blandet vann. pH ble regulert til 7,0, og de faste stoffer ble oppsamlet, vasket med eter og tørket for å gi 0,90 g (72 % ) av tittelf orbindelsen, smp. 256-258°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 7-[ 3- amino- 1- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl-6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 3- kinolinkarboksylsyre
Til 300 mg (0,98 mmol) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, natriumsalt, suspendert i 20 ml acetonitril ble satt 236 mg (1,3 ekvivalenter) 3-butoksykarbonylaminopyrrolidin i 5 ml N,N-dimetyl-formamid. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 9 timer. Den
ble konsentrert, og residuet ble blandet med vann. Blandingen ble surgjort med 2N saltsyre og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. pH ble regulert til en pH på 5,5, og de faste stoffer ble filtrert, vasket med eter og tørket for å gi 300 mg (87 %)
av tittelforbindelsen, smp. 290-292°C.
Eksempel 5
1- cyklopropyl- 7-( 2, 5- diazabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl) - 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Til 150 mg (0,47 mmol) av 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, natriumsalt, suspendert i 15 ml acetonitril ble satt 162 mg (1,3 ekvivalenter) av 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-dihydrobromid og 186 mg (2,0 ekvivalenter) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en i 5 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet i 10 timer ved 100°C. Den ble konsentrert, og residuet ble blandet med vann. Blandingen ble surgjort med fortynnet syre til pH 7,0, og de faste stoffer ble isolert, vasket med eter og tørket for å gi 149 mg (88 %) av tittelforbindelsen, smp. >250°C.

Claims (10)

1.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og basesalter derav, hvor A er en substituert aminogruppe, og R2 er alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, karakterisert ved at (a) 1,0-3,0 ekvivalenter av en alkalimetall-nukleofil i et vannfritt inert oppløsningsmiddel omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R2 er som angitt ovenfor, X er hydrogen eller fluor, og R^ er alkyl med 1 til 3 karbonatomer, ved 0-150°C for å danne et alkalimetallsalt derav, og eventuelt isoleres nevnte salt; (b) minst én ekvivalent av det tilsvarende amin settes til det isolerte alkalimetallsalt i et aprotisk oppløsningsmiddel eller in situ til alkalimetallsaltoppløsningen inneholdende et aprotisk med-oppløsningsmiddel, og reaksjonsblandingen oppvarmes mellom 60-120°C inntil reaksjonen er fullstendig; (c) oppløsningsmidlene fjernes, og de faste stoffer behandles med ester og derefter med fortynnet syre til en pH på 5,5-7,5, og eventuelt omdannes den resulterende forbindelse med formel I på kjent måte til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i trinn (a) velges et vannfritt inert oppløsningsmiddel fra gruppen bestående av metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran, diglym, pyridin, kollidin, diklormetan og kloroform.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at metyl- eller etylesteren av 1-etyl- eller 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre anvendes som utgangsmateriale.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som alkalimetall-nukleofil anvendes et alkalimetallhydroksyd, -halogenid eller -trimetylsilanoat, særlig natrium- eller kaliumhydroksyd, litiumjodid, litiumbromid, natriumtrimetylsilyloksyd eller kaliumtrimetylsilanoat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn (b) anvendes et aprotisk oppløsningsmiddel valgt fra N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og acetonitril.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (b) utfø res ved 0-150°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aminogruppe som kan være avbrutt av N-R^/ i hvilken ringen kan være substituert med alkyl med 1 til 3 karbonatomer, amino, metylamino, etylamino, alkylaminoetyl eller alkylaminoetyl hvor alkyl har 1 til 3 karbonatomer, og hvor R^ er hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at A er piperazin, N-metyl-piperazin eller et pyrrolidin med formelen
hvor n" er 0 eller 1, og R^<1> er hydrogen, metyl, etyl, 1- eller 2-propyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at A har formelen
hvor 1 er hydrogen, metyl, etyl, 1- eller 2-propyl, eller A har formelen
hvor R er hydrogen, metyl, etyl, 1- eller 2-propyl, hydroksy-etyl, benzyl eller p-aminobenzyl, og R' er hydrogen eller acetyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-[3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
1 -cyklopropyl-6,8-dif luor-1 , 4-dihydro-7-[3-[ (metylamino) metyl] - 1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-7-[3-(etylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyletyl)amino]-metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-(2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[3-(ekso-amino)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.1]okt-4-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre eller 1-etyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
NO861172A 1985-03-25 1986-03-24 Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater. NO861172L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71600585A 1985-03-25 1985-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO861172L true NO861172L (no) 1986-09-26

Family

ID=24876335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861172A NO861172L (no) 1985-03-25 1986-03-24 Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0200307B1 (no)
JP (1) JPS61221174A (no)
KR (1) KR860007216A (no)
CN (1) CN86101806A (no)
AT (1) ATE48836T1 (no)
AU (1) AU582213B2 (no)
CS (1) CS198786A2 (no)
DD (1) DD259859A5 (no)
DE (1) DE3667661D1 (no)
DK (1) DK127286A (no)
ES (1) ES8706145A1 (no)
FI (1) FI861238A (no)
GR (1) GR860767B (no)
HU (1) HU195496B (no)
IL (1) IL77846A (no)
NO (1) NO861172L (no)
NZ (1) NZ215577A (no)
OA (1) OA08270A (no)
PT (1) PT82255B (no)
ZA (1) ZA861053B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
WO1992012155A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4593106A (en) * 1984-06-04 1986-06-03 Smithkline Beckman Corporation 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
IN162769B (no) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk

Also Published As

Publication number Publication date
AU582213B2 (en) 1989-03-16
JPS61221174A (ja) 1986-10-01
HU195496B (en) 1988-05-30
DK127286D0 (da) 1986-03-19
ZA861053B (en) 1987-09-30
ATE48836T1 (de) 1990-01-15
ES553386A0 (es) 1987-05-16
HUT41018A (en) 1987-03-30
FI861238A0 (fi) 1986-03-24
ES8706145A1 (es) 1987-05-16
EP0200307A1 (en) 1986-11-05
FI861238A (fi) 1986-09-26
CS198786A2 (en) 1989-12-13
PT82255B (en) 1988-01-07
AU5337486A (en) 1986-10-02
GR860767B (en) 1986-07-21
DK127286A (da) 1986-09-26
DE3667661D1 (de) 1990-01-25
KR860007216A (ko) 1986-10-08
NZ215577A (en) 1988-08-30
CN86101806A (zh) 1986-09-24
OA08270A (en) 1987-10-30
DD259859A5 (de) 1988-09-07
EP0200307B1 (en) 1989-12-20
PT82255A (en) 1986-04-01
IL77846A (en) 1989-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4571396A (en) Antibacterial agents
US4665079A (en) Antibacterial agents
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
US4578473A (en) Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4638067A (en) Antibacterial agents
JP2003026574A (ja) 抗バクテリア剤
CZ667886A3 (en) Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained
US4777175A (en) Antibacterial agents
EP0236673B1 (en) Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
SU1551248A3 (ru) Способ получени 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основани ми, или их гидратов
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
SU1360584A3 (ru) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) Antibacterial agents