[go: up one dir, main page]

NO850561L - Fremgangsmaate til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen

Info

Publication number
NO850561L
NO850561L NO850561A NO850561A NO850561L NO 850561 L NO850561 L NO 850561L NO 850561 A NO850561 A NO 850561A NO 850561 A NO850561 A NO 850561A NO 850561 L NO850561 L NO 850561L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
acid
chloro
chloride
compound
Prior art date
Application number
NO850561A
Other languages
English (en)
Inventor
Bodo Junge
Peter-Rudolf Seidel
Karl-Heinz Wahl
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of NO850561L publication Critical patent/NO850561L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (I),.hvor man aj overforer 2-fluoranilin til 7-fluorisatin ved kjente fremgangsmåter, b) nitrerer 7-fluorisatin og deretter oksyderer forbindelsen til 3-fluor-5-nitro-antranilsyre, c) diazoterer 3-fluor-5-nitroantranilsyre og omsetter forbindelsen med saltsyre i nærvær av kobber()-klorid til 3-fluor-2-klor-5-ni'trobenzosyre, d) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre med tionylklorid til det tilsvarende syreklorid, e) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoylklorid med eoksymagnesiummalonsyredietylester til (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester, f) omsetter (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester med propionsyre i nærvær av svovelsyre til 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon, g) overforer 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon med merkaptoeddiksyre til (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltiojeddiksyre, og. h) ringslutter sistnevnte forbindelse til 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (). er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen samt de ved fremstillingen benyttede mellomprodukter og fremstilling derav.
Tysk patentsøknad P 33 11 349.4 beskriver 7 ,8 , 9,1O-tetrahydrotieno[3,2-e]-pyrido[4,3-b]-indoler, fremgangsmåte til fremstilling derav og anvendelse av forbindelsene som legemidler. 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen utgjør et nøkkelprodukt ved syntesen av 1-mety1-9-etyl-4-fluor-7,8,9,1O-tetrahydrotieno-[3,2-e]-pyrido[4,3-b]-indol.
Syntesen av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen angitt i den nevnte patentsøknad innebærer, spesielt ved fremstilling av større stoffmengder, en del vanskeligheter. F.eks. krever omsetningen av 1,1-dimetyl-3-(3-metyl-5-nitrobenzotiofen-7-yl)-triazen med flussyre til 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen at det anvendes spesialapparatur. Ved diazoteringen av 3-metyl-5-nitro-7-aminobenzotiofen må det benyttes nitrosylsvovelsyre i konsentrert svovelsyre, dette medfører at det dannes betydelige mengder uorganiske salter ved triazen-dannelsen; videre er en søylekromatografisk rensing påkrevet. Reduksjonen av 3-metyl-5,7-dinitrobenzotiofen med ammonium-sulfid fører riktig nok overveiende til det ønskede 3-metyl-5-nitro-7-aminobenzotiofen, likevel er også her en søyle-kromatograf isk rensing påkrevet.
Foreliggende oppfinnelse beskriver en fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen hvor de omtalte vanskelighetene omgås.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen som består i at man
a) overfører 2-fluoranilin (II) til 7-fluorisatin
(III) ved kjente fremgangsmåter,
b) nitrerer 7-fluorisatin (III) og deretter oksyderer forbindelsen til 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV), c) diazoterer 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV) og omsetter forbindelsen med saltsyre i nærvær av kobber(I)-klorid til 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V), d) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V) med tionylklorid til det tilsvarende syreklorid (VI), e) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoylklorid (VI) med etoksymagnesiummalonsyredietylester til (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII), f) omsetter (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII) med propionsyre i nærvær av svovelsyre til 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII), g) overfører 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII) med mercaptoeddiksyre til (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyl-tio)eddiksyre (IX), og h) ringslutter den sistnevnte til 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (I).
Til illustrasjon av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vises det til følgende formelskjerna:
Fremstillingen av de hittil ubeskrevne forbindelsene i trinnene (2) til (6) følger ved i og for seg kjente fremgangsmåter;
men kombinasjonen av prosess-trinnene (1) til (7) utgjør et vesentlig fremskritt ved fremstillingen av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen.
Forbindelser av den generelle formel (X)
hvor R 1 betyr en karboksylgruppe eller eventuelt substituert karbonylalkyl og
R2står for halogen, en aminogruppe eller en tioalkyl-karboksylgruppe,
spesielt forbindelsene 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV), 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V), halogenider derav (f.eks. VI), (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII), 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII) og (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltio)eddiksyre (IX) er nye, og på samme måte som fremgangsmåten til deres fremstilling, gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
De enkelte syntesetrinnene for mellomproduktene som anvendes
i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskrives i det følgende nærmere.
1. trinn: 7-fluorisatin (III) er kjent. Fremstillingen følger fra 2-fluoranilin (II) tilgjengelig i tekniske mengder. (Se: S.J. Holt og P.W. Sadler, Proe. Roy. Soc. (London) 148 B, 481-494 (1958); R.R. Smolders et al., Ing. Chim. (Brussels) 1 982 , 64 (303) , 3-6) . 2. trinn: 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV). Fremstillingen foregår ved prinsippielt kjente fremgangsmåter ved nitrering av 7-fluorisatin og oksydasjon med hydrogenperoksyd. Nitreringen følger fortrinnsvis med 100% salpetersyre i konsentrert svovelsyre.
Det kan også anvendes andre nitreringsmidler som f.eks. alkalinitrater, blandede anhydrider av salpetersyre eller salpetersyreester, eller andre oppløsningsmidler som f.eks. iseddik eller klorerte hydrokarboner. Reaksjonstemeperaturene kan varieres. Generelt arbeider man ved temperaturer mellom
-20°C og 40°C, fortrinnsvis ved 0°C.
(Se: W.C. Sumpter og W.F. Jones, J. Amer. Chem. Soc. 65,
1802 ( 1 943)) . 3. trinn: 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V). Fremstillingen foregår ved prinsippielt kjente fremgangsmåter ved diazotering av den tilsvarende antranilsyre og omsetning med saltsyre i nærvær av kobber(I)-klorid. Diazoteringen foregår med vanlige reagenser, som f.eks. natriumnitritt, nitrosylsvovelsyre eller alkylnitritter. Som oppløsningsmiddel er konsentrert svovelsyre, fosforsyre, saltsyre eller iseddik, eller blandinger derav, velegnet. Foretrukket er diazotering med nitrosylsvovelsyre i fosforsyre-iseddik-blandinger. Reaksjons-temperaturene kan varieres fra -5°C til 30°C. Utbyttingen av diazonium-gruppen med klor følger med vandig saltsyre i nærvær av kobber-katalysator. Foretrukket katalysator er kobber(I)-klorid.
(Se: Houben-Weyl, Bd. V/3, S. 846 ff (1962)).
4. trinn: (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)malonsyredietylester (VII). Forbindelsen kan på kjent måte oppnås fra den tilsvarende benzosyren over syrekloridet (VI).
Dannelsen av syrekloridet følger ved omsetning med uorganiske syreklorider som tionylklorid, fosfor(V)-klorid eller fosfor-(III)-klorid. Reaksjonen kan gjennomføres i oppløsningsmidler som aromatiske hydrokarboner eller klorerte hydrokarboner eller også i overskudd av kloreringsmiddel ved temperaturer mellom 20°C og 100°C. Foretrukket er omsetning i tionylklorid ved tilbakestrømningstemperaturen.
Til omsetning av syrekloridet med etoksymagnesiummalonsyredietylester er aromatiske hydrokarboner egnet som oppløsnings-middel; spesielt foretrukket er toluol.
(Se: A.P.G. Kieboom, Synthesis 1975, 327; S.R. Alpha,
J. Org. Chem. 3_8 , 3136 ( 1973)). 5. trinn: 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (III). Fremstillingen foregår ved prinsipielt kjent fremgangsmåte ved omsetning av (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)malonsyredietylester med propionsyre og svovelsyre.
Asylert malonester lar seg ved forsåpning og dekarboksylering overføre til metylketon. Foretrukne reaksjonsbetingelser er her oppvarming i propionsyre i nærvær av katalytiske mengder konsentrert svovelsyre inntil avsluttet C02~utvikling.
(Se: N.B. Chapman et al., J. Chem. Soc. (C) 1968, 518; Houben-Weyl, Bd. VII/2, S. 1338 ff (1976)). 6. trinn: (2-acetyl-6-fluor-4-nitro-fenyltio)eddiksyre (IX). Forbindelsen kan fremstilles ved en prinsipielt kjent fremgangsmåte ved reaksjon mellom 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon og mercaptoeddiksyre.
Reaksjonen gjennomføres i vann eller i organiske oppløsnings-midler som er blandbare med vann (f.eks. alkoholer eller lavere ketoner) i nærvær av alkali (f.eks. alkalibikarbonat,
-karbonat, -hydroksyd eller tert. aminer). Foretrukket er anvendelsen av natriumhydrogenkarbonat i vandig isopropanol. Reaksjonstemperaturen kan varieres fra 20°C opp til koke-
punktet for det anvendte oppløsningsmiddel; fortrinnsvis mellom 45°C og 50°C.
(Se: A. Ricci og N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome) 4_5, 1 72 (1955); C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 47, 705 (1957);
S. Middelton, Austr. J. Chem. 1_2 , 218 (1959)).
7. trinn: Ringslutningen av (2-acetyl-6-fluor-4-nitro-fenyltio)eddiksyre til 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (I) forløper i nærvær av karbonsyrer som kondensasjonsmiddel og eventuelt i nærvær av interte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 50°C og 200°C.
Anvendelse av propionsyre har vist seg å være spesielt fordelaktig. Den foretrukne reaksjonstemperaturen ligger her i området fra 110°C til 150°C.
(Se: DE-OS 3 031 738).
Foreliggende oppfinnelse skal: beskrives nærmere ved hjelp
av følgende eksempler:
Eksempel 1
a) 3- fluor- 5- nitroantranilsyre (fra 7-fluorisatin) 33,0 g 7-fluorisatin (0,2 mol) oppløses i 80 ml
konsentrert svovelsyre. Ved avkjøling blir det ved 0°C i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt 8,3 ml 100% salpetersyre. Det omrøres i 30 minutter ved 0°C. Deretter helles bunnfallet på 400 g is og ved 20 til 30°C gjøres blandingen alkalisk ved hjelp av 45%'s natronlut. Ved 20°C tilsettes dråpevis 30 ml 30%'s hydrogenperoksyd i løpet av 10 minutter. Det omrøres i 3 0 minutter og deretter utfelles produktet med konsentrert saltsyre inntil pH 2. Væsken suges av, produktet vaskes salt-
fritt med vann og tørkes i vakuum ved 5 0°C. Utbytte: 34,5 g = 86,3% av teoretisk utbytte. Frysepunkt: 243 til 246°C (dekomponering). b) 3- fluor- 5- nitroantranilsyre (fra N-(2-fluor-fenyl)-2-hydroksyiminoacetamid uten isolering av 7-fluor-isatinet)
a) N-( 2- fluorfenyl)- 2- hydroksy- iminoacetamid
En blanding av 400 ml vann, 110 g vannfritt
natriumsulfat og 10,7 g (0,154 mol) hydroksyl-aminhydroklorid oppvarmes til 85°C. I løpet av 6 0 minutter tilsettes det dråpevis ved 85°C en oppløsning bestående av 24,8 g (0,15 mol) kloralhydrat, 15,6 g (0,14 mol) 2-fluoranilin og 12 ml konsentrert saltsyre i 50 ml vann.
Det omrøres i 60 minutter ved 85°C og deretter avkjøles til 30°C. Bunnfallet røres ut med 200 ml diklormetan. Den organiske fasen skilles fra, omsettes med 70 ml vann og innstilles på pH 12 ved hjelp av natronlut. Etter 30 min. omrøring innstilles pH 10,5 med fortynnet saltsyre. Den vandige fasen skilles omhyggelig fra og produktet felles ut ved 20 - 25°C ved tilsats av saltsyre inntil pH 7. Den flytende fasen suges av, produktet vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 15,5 g = 60,8% av teoretisk utbytte. Frysepunkt: 113 - 115°C.
3) 3- fluor- 5- nitroantranilsyre
I 150 ml konsentrert svovelsyre innføres i løpet av 20 min. ved 80 - 85°C 50 g (0,274 mol) N-(2-fluorfenyl)-2-hydroksy-iminiacetamid. Deretter omrøres i ytterligere 40 min. ved 80 - 85°C. Bunnfallet avkjøles til 0°C. I løpet av 30 min. ved 0°C tilsettes dråpevis 13 ml 100%'s salpetersyre, deretter omrøres i ytterligere 30 min. ved 0°C. Bunnfallet helles på is og innstilles ved hjelp av natronlut på pH 12. Etter tilsats av 50 ml 30%'s hydrogenperoksyd omrøres i 30 min. ved 20°C. Deretter utfelles produktet ved tilsats av saltsyre inntil pH 2, den flytende fasen suges av, og produktet vaskes saltfritt med vann og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 31,8 g = 58,0% av teoretisk utbytte. Frysepunkt: 237 - 239°C (dekomponering).
Eksempel 2
3- fluor- 2- klor- 5- nitrobenzosyre
En suspensjon av 100,5 g 3-fluor-5-nitroantranilsyre (0,5 mol) i 400 ml 85%'s fosforsyre og 200 ml iseddik diazoteres ved 0°C med nitrosylsvovelsyre bestående av 35,2 natriumnitritt (0,51 mol) og 250 ml konsentrert svovelsyre. Det omrøres i 2 timer ved 0°C. Diazoniumsaltoppløsningen innrøres ved 20 - 25°C i en blanding bestående av 65 g kobber-(I)-klorid og 600 ml konsentrertsaltsyre. Det omrøres i ytterligere
15 min. ved 25°C, deretter oppvarmes kort til 70°C og av-kjøles igjen til romtemperatur. Bunnfallet suges av og vaskes med vann. Moderluten ekstraheres med 1000 ml diiso-propyleter. Bunnfallet løses i eteruttrekk; det filtreres over kiselgur. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet vakuum-omkrystaliseres resten fra 250 ml toluol, væsken suges av og produktet tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 69,4 g = 62,4% av teoretisk utbytte.
Frysepunkt: 155 - 157°C.
Eksempel 3
( 3- fluor- 2- klor- 5- nitrobenzoyl) malonsyredietylester 40,0 g 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (0,18 mol) oppvarmes under tilbakestrømning i 150 ml tionylklorid med 1 ml dietyl-formamid inntil avsluttet gassutvikling (ca. 2 timer). Over-skuddet av tionylklorid destilleres fra og det dannede syreklorid destilleres i vakuum.
Utbytte: 40,0 g = 93,0% av teoretisk utbytte.
Kokepunkt: 98 til 101°C/0,1 torr.
Til en oppløsning av 0,25 mol etoksymagnesiummalonsyredietylester i 140 ml absolutt toluol tilsettes dråpevis ved romtemperatur oppløsningen av 4 0,0 g 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoylklorid (0,168 mol) i 190 ml absolutt toluol, det omrøres i 15 min. og bunnfallet helles over en blanding bestående av 170 g is og 30 ml konsentrert svovelsyre.
Den organiske fasen skilles fra, vaskes med vann inntil nøytralitet oppnås og toluolen avdestilleres uder vakuum. Resten bringes til krystallisasjon ved tilsats av 100 ml ligroin (40/60). Væsken suges fra, produktet vakses med ligroin og tørkes i vakuum ved romtemperatur.
Utbytte: 4 7,7 g = 78,5% av teoretisk utbytte.
Frysepunkt: 59°C.
Eksempel 4
3- fluor- 2- klor- 5- nitroacetofenon
47,7 g (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)malonsyredietylester (0,132 mol) oppvarmes til koking under tilbakestrømning i 2 timer i 55 ml propionsyre under tilsats av 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Deretter avdestilleres propionsyren under vakuum ved opp til 100°C. Resten løses i 100 ml metylenklorid, vaskes nøytralt med vann og filtreres over et A^O-j-sj ikt. Oppløsningsmiddelet avdestilleres i vakuum
og resten bringes til krystallisasjon ved tilsats av 100 ml ligroin (40/60). Væsken suges av, produktet vaskes med ligroin og tørkes i vakuum ved 3 0°C.
Utbytte: 25,2 g = 87,8% av teoretisk utbytte.
Frysepunkt: 6 7°C.
Eksempel 5
( 2- acetyl- 6- fluor- 4- nitro- fenyltio) eddiksyre 25,0 g 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (0,115 mol) og 21,0 g natriumhydrogenkarbonat (0,25 mol) suspenderes i en blanding bestående av 9 0 ml isopropanol og 30 ml vann.
I løpet av 10 min. ved 45 til 50°C tilsettes dråpevis 11,1 g ny-destillert merkaptoeddiksyre (0,12 mol), det omrøres nok 1 time ved denne temperaturen. Etter fortynning med 25 0 ml isvann utfelles produktet ved dråpevis tilsats av 20 ml konsentrert saltsyre, væsken suges av, produktet vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C.
Utbytte: 29,0 g = 92,3% av teoretisk utbytte.
Frysepunkt: 110 til 115°C.
Eksempel 6
3- mety1- 7- fluor- 5- nitrobenzotiofen
10,0 g (2-acetyl-6-fluor-4-nitro-fenyltio)eddiksyre (0,0366 mol) oppvarmes under tilbakestrømning i 4 0 ml propionsyre inntil avsluttet CG^-utvikling (ca. 1,5 timer). Deretter avdestilleres propionsyren under vakuum, resten løses i 50 ml metylenklorid og filtreres over kiselgel. Deretter avdestilleres oppløsningsmiddelet under vakuum og resten som gjenstår omkrystalliseres fra 40 ml isopropanol. Væsken suges av, produktet vaskes med isopropanol og tørkes i vakuum ved 4 5°C.
Utbytte: 5,1 g = 66,0% av teoretisk utbytte.
Frysepunkt: 111°C.
Det ifølge oppfinnelsen fremstilte 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen tjener til fremstilling av 7,8,9,10-tetrahydrotieno [3,2-e]pyrido [4,3-b]indoler av generell formel (XI)
hvor R står for hydrogen eller alkyl.
De nye substituerte 7,8,9,1O-tetrahydrotieno-[3,2-e]pyrido [4,3-b]indol-derivatene av formel (XI), som ikke er gjen-
stand for foreliggende oppfinnelse, viser et bedre sentral-nervøst vikrningsspektrum, spesielt også en bedre terapeutisk nyttbar in-vivo-virksomhet enn de ifølge teknikkens stand kjente, og i europeisk patent nr. 12 347 omtalte, forbindelsene. Forbindelsene av formel (XI) samt deres deres farmasøytiske anvendelse utgjør således en berikning av farmasien.
Forbindelsene av formel (XI) lar seg bearbeide til farma-søytiske preparater som ved siden av ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede bærerstoff kan inneholde én eller flere av forbindelsene (XI) eller salter derav.
Til slike preparater hører også farmasøytiske prepareter i doseringsenheter. Dette betyr at preparatene foreligger i form av enkelte deler, dvs. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvor innholdet av virk-
somt stoff utgjør en brøkdel eller multiplum av en enkelt dose. Doseringsenehtene kan f.eks. 1,2,3 eller 4 enkelt-
doser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som ved en anvendelse foreskrives, og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv, en tredjedels eller en fjerdedels dags-
dose.
Under ikke-toksiske, interte, farmasøytisk egnede bærerstoff er forstås faste, halvfaste eller flytrende fortynningsmidler, fyllstoffer og hjelpestoffer av enhver type.
Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opp-løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoff ved siden av de vanlige bærerstoffene, som f.eks. (a) fylle- og drøyemidler, f.eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kisel-syre, (b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose, alginat, gelatin, polyvinylpyrrolidon, (c) midler som holder på fuktig-heten, f.eks. glyserin, (d) sprengmiddel, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat, (e) oppløsningsfor-sinkere, f.eks. parafin, og (f) resorpsjonsaksleratorer,
f.eks. kvarternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemiddel,
f.eks. cetylalkohol, glyserinmonostearat, (h) adsorbsjons-middel, f.eks. kaolin og bentonitt, og (i) glidemiddel, f.eks. talkum, kalsium-, og magnesiumstearat og fast polyetylenglykol eller blandinger av de under (a) til (i) anførte stoff.
Tablettene, dragéene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med overtrekk eller omhylninger som eventuelt inneholder opaliseringsmidler, og kan også være sammensatt på en slik måte at de avgir det virksomme stoff utelukkende eller fortrinnsvis i en bestemt del av intestinaltrakten, eventuelt med forsinket avgivelse, hvorved det som innstøpnings-masser kan anvendes f.eks. polymer-forbindelser og vokser.
Det eller de virksomme stoff kan eventuelt også foreligge i mikro-innkapslet form med et eller flere av de ovenfor an-førte bærerstoffene.
Suppositoriene kan ved siden av det, eller de, virksomme
stoff inneholde de vanlige vann-oppløselige eller vann-uopp-løselige bærerstoffene, f.eks. polyetylenglykol, fett, f.eks. kakaofett, og høyere estere (f.eks. C^-alkohol med C-|g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffene.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det, eller de, virksomme stoffene inneholde vanlige bærerstoffer som opp-løsningsmidelr, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etyl-acetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomulls-frøolje, jordnøttolje, maiskjerneolje, olivenolje, ricinus-olje og sesamolje, glyserin, glyserinformal, tetrahydrofur-furylalkohol, polyetylenglykol og fettsyreester av sorbitaner eller blandinger av disse stoffene.
Til parenteral anvendelse kan oppløsningene og emulsjonene
også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjonene kan ved siden av det, eller de, virksomme stoffene inneholde vanlige bærerstoff, som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspensjonsmidler, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitt-og sorbitanester, mikro-krystallinsk cellulose, aluminium-metahydroksyd, bentonitt, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffene.
De nevnte preparatformene kan også inneholde fargemidler, kon-serveringsstoffer samt lukt- og smaks-forbedrende tilsatser, f.eks. peppermyntolje og eukalyptusolje og søtemiddel, f.eks. sakkarin.
De terapeutiske virksomme forbindelsene er i de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene fortrinnsvis tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis 0,5 til 95 vekt-% av totalblandingen.
De ovenfor angitte farmasøytiske preparatene kan ved siden
av forbindelser av formel (XI) og/eller forbindelsenes salter også inneholde andre farmasøytiske virksomme stoff.
Fremstillingen av de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene foregår ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoff med bærerstoffene.
De virksomme stoff av formel (XI) eller de farmasøytiske preparatene kan anvendes oralt, parenteralt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt og parenteralt, spesielt oralt og intra-venøst .
Det har generelt vist seg fordelaktig å inngi det eller de virksomme stoff ved parenteral (i.v. eller i.rn.) anvendelse i mengder på ca. 0,01 til ca. 10, fortrinnsvis 0,1 til 1 mg/kg legemsvekt hver 24. time, og ved oral anvendelse i mengder på ca. 0,05 til ca. 100, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt hver 24. time, eventuelt i form av flere enkeltinngivelser for å oppnå det ønskede resultatet. En enkeltinngivelse inneholder det, eller de, virksomme stoff fortrinnsvis i mengder på ca. 0,01 til ca. 30, spesielt 0,03 til 3 mg/kg legemsvekt.
Det kan være nødvendig å avvike fra den ovenfor angitte doseringen, dette avhenger av arten og legemsvekten for organismen som behandles, typen og graden av sykdomstilfellet, type preparat og anvendelse av legemiddelet, samt det tids-rom eller intervall hvor behandlingen skal finne sted. I
noen tilfeller kan det være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengden virksomt stoff, mens i andre tilfeller den ovenfor angitte mengden må overskrides. Fast-leggelsen av den nødvendige optimale doseringen og anvendelses-typen av det virksomme stoffet kan lett fastslås av fagmannen.
De virksomme stoff av formel (XI) kan også foreligge i legemidler som i tillegg til forbindelser av formel (XI) inneholder andre virksomme stoff. Fortrinnsvis kan nevnes: 3-reseptorblokkerere, parasympatikolytika, anxiolytika, neuroleptika, hypnotika og beroligende midler.
Fremstillingen av forbindelser av formel (XI) skal i det følgende beskrives ved hjelp av følgende eksempler.
Eksempel 7
1- metyl- 9- etyl- 4- fluor- 7, 8, 9, 1O- tetrahydrotieno [3,2-e]-pyrido[4,3-b]undol
0,1 mol 3-metyl-7-fluor-5-hydrazinobenzotiofenhydroklorid og 0,11 mol 1-etylpiperidon ble løst i 300 ml isopropanol ved redusert temperatur. Oppløsningen ble brakt til koking og omsatt med 100 ml HCl-mettet isopropanol i løpet av 10 min. i varm tilstand. Etter 1 times koking avkjøles til 0°C og: krystallene (som oppstår suges av. Til rensing omsetter man råproduktet med 300 ml 10%'s natronlut, tar basen opp i metylenklorid og tørker den organiske basen, etter vasking med vann, over natriumsulfat. Etter filtrering og avdamping av oppløsningsmiddelet oppnås basen i krystallin form fra isopropyleter.
Utbytte: 75% av teoretisk utbytte; frysepunkt 182 -183°C
etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester. Laktat: 0,05 mol base løses i 700 ml aceton og omsettes med 15 g L(+)-melkesyre. Fargeløse krystaller. Utbytte: 95% av teoretisk utbytte;
frysepunkt: 203 - 205°C.
F£^™stillin^_av_u^g_ang_sp_roduktet
3- metyl - 7- fluor- 5- hydrazinobenzotiofenhydroklorid
Det dannes en suspensjon av 0,1 mol 3-metyl-7-fluor-5-aminobenzotiofenhydroklorid i 100 ml vann og 100 ml konsentrert saltsyre, suspensjonen omsettes mellom -5°C og 0°C dråpevis med en oppløsning av 0,11 mol natriumnitritt i 50 ml vann. Diazoniumsaltoppløsningen dryppes inn i en blanding av 0,21 mol SnCl2.2H20 og 200 ml konsentrert saltsyre ved 0 C. Etter oppvarming til romtemperatur om settes med 60 ml isopropanol, krystallmassen suges av og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 88% av teoretisk utbytte; frysepunkt 2 05 -210°C (dekomponering).
3- metyl- 7- fluor- 5- aminobenzotiofenhydroklorid
( Fremgangsmåte a)
0,01 mol 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen hydreres i 300 ml metanol i nærvær av 1 g palladiumkull ved 25°C. Etter avfiltrering av katalysatoren presses filtratet sammen til ca. 100 ml, en eter-HCl-oppløsning tilsettes og hydrokloridet suges av.
Utbytte: 92% av teoretisk utbytte; frysepunkt 273 - 275°C (dekomponering).
( Fremgangsmåte b)
0,09 mol 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen oppvarmes til koking i 220 ml metanol sammen med 2 g palladiumkull. Deretter tilsettes dråpevis 0,35 mol hydrazinhydrat i løpet av 30 min. Etter 2 timers koking filtreres, filtratet presses sammen, resten løses i eter og vaskes med vann. Fra eter-oppløsningen utfelles hydrokloridet.
Utbytte: 97% av teoretisk utbytte;' frysepunkt 273 - 275°C (dekomponering).
3- metyl- 7- fluor- 5- nitrobenzotiofen
(Beskrivelse av fremstillingen ifølge oppfinnelsen, se ovenfor).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (I), karakterisert ved at man a) overfører 2-fluoranilin (II) til 7-fluorisatin (III) ved kjente fremgangsmåter, b) nitrerer 7-fluorisatin (III) og deretter oksyderer forbindelsen til 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV), c) diazoterer 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV) og omsetter forbindelsen med saltsyre i nærvær av kobber(I)-klorid til 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V), d) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V) med tionylklorid til det tilsvarende syreklorid (VI) , e) omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoylklorid (VI) med etoksymagnesiummalonsyredietylester til (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII), f) omsetter (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII) med propionsyre i nærvær av svovelsyre til 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII), g) overfører 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII) med merkaptoeddiksyre til (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltio)eddiksyre (IX), og h) ringslutter sistnevnte forbindelse til 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen (I).
2. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV), karakterisert ved at man løser 7-fluorisatin (III) i svovelsyre, nitrerer med salpetersyre og oksyderer med oksydasjonsmiddel.
3. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV).
4. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V), karakterisert ved at man diazoterer 3-fluor-5-nitroantranilsyre (IV) og omsetter forbindelsen med saltsyre i nærvær av kobber(I)-korid.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-fluor-2-klor-5-nitrovenzosyre (V).
6. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyreklorid (VI), karakterisert ved at man omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyre (V) med tionylklorid eller med et annet egnet klorid.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyreklorid (VI).
8. Fremgangsmåte til fremstilling av (3-fluor-2-klor-5-nitrobenoyl)-malonsyredietylester (VII), karakterisert ved at man omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitrobenzosyreklorid (VI) med etoksymagnesiummalonsyredietylester.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyredietylester (VII) .
10. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII), karakterisert ved at man omsetter (3-fluor-2-klor-5-nitrobenzoyl)-malonsyre dietylester (VII) med propionsyre i nærvær av svovelsyre.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII ).
12. Fremgangsmåte til fremstilling av (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltio)eddiksyre (IX), karakterisert ved at man omsetter 3-fluor-2-klor-5-nitroacetofenon (VIII) med merkaptoeddiksyre.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltio)eddiksyre (IX) .
14. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen, karakterisert ved at man ringslutter (2-acetyl-6-fluor-4-nitrofenyltio)eddiksyre (IX) .
15. Forbindelser av generell formel (X)
hvor R-j står for en karboksylgruppe eller eventuelt substituert karbonylalkyl, og R2 står for halogen, en aminogruppe eller en tioalkyl- karboksylgruppe.
NO850561A 1984-02-27 1985-02-13 Fremgangsmaate til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen NO850561L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843406997 DE3406997A1 (de) 1984-02-27 1984-02-27 Verfahren zur herstellung von 3-methyl-7-fluor-5-nitro-benzothiophen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO850561L true NO850561L (no) 1985-08-28

Family

ID=6228903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850561A NO850561L (no) 1984-02-27 1985-02-13 Fremgangsmaate til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen

Country Status (9)

Country Link
KR (1) KR850006398A (no)
CA (1) CA1249284A (no)
DE (1) DE3406997A1 (no)
DK (1) DK87285A (no)
ES (1) ES8609301A1 (no)
FI (1) FI850758L (no)
GR (1) GR850475B (no)
NO (1) NO850561L (no)
PT (1) PT80006B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1351192A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Brocades Pharma B.V. Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the preparation of a medicine for the treatment of skin disorders

Also Published As

Publication number Publication date
FI850758L (fi) 1985-08-28
ES8609301A1 (es) 1986-08-01
KR850006398A (ko) 1985-10-05
PT80006A (de) 1985-03-01
CA1249284A (en) 1989-01-24
DK87285D0 (da) 1985-02-26
DK87285A (da) 1985-08-28
FI850758A0 (fi) 1985-02-25
PT80006B (de) 1986-11-12
GR850475B (no) 1985-06-25
DE3406997A1 (de) 1985-08-29
ES540669A0 (es) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4839364A (en) 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory
US4695573A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4731358A (en) β-carbolines and their use as tranquilizers
NO154346B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater.
WO2007003611A1 (fr) Derives de pyrroloquinolines et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases
IL42799A (en) Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal
US4754050A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4128666A (en) 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds
US4835275A (en) Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds
NO115328B (no)
NO850561L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 3-metyl-7-fluor-5-nitrobenzotiofen
US3933818A (en) Heterocyclic compounds
NO143156B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye til behandling av epilepsi anvendbare derivater av 5h-dibenz(b,f)azepin
US4192888A (en) Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
NO122790B (no)
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
Kiang et al. 268. The action of acyl cyanides on 2-and 1: 2-substituted indoles. Part II. Derivatives of 2-o-aminophenylindole
JPS6117826B2 (no)
US3216898A (en) Method of producing tryptamine antagonism with 5-substituted-3-(2'-aminopropyl)indoles
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
GADEKAR et al. Synthesis of Merimines. 7-Chloro-6-methylmerimine and Related Analogs1
SU422149A3 (ru) Способ получения производных азепина или их солеи
CA1075688A (en) Iminodibenzyl derivatives
NO139408B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater