NO844658L - Fremgangsmaate til fremstilling av urinstoff-forbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling

av 3-(ureido- og tioureido-cykloheksylamino)-propan-1,2-diol-forbindelser som har vist seg som farmasøytisk verdifulle midler, f.eks. som antihypertensiva med såvel a- som også b-reseptorblokkerende egenskaper. De er derfor admini-strert på apattedyr og også mennesker alene eller i kombina-sjon med andre midler, utpreget verdifulle til behandling av og forebyggelse mot kardiovaskulære forstyrrelser, som hypertoni og hjertesykdommer, spesielt hjerteinfarkt (myo-karinfarkt), rytmeforstyrrelser og koronar insuffisiens (angina pectoris). Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen også tjene til behandling eller forebyggelse mot andre sykdommer, som reagerer på ø-reseptorblokkade, f.eks. sykdommer i nervesystemet, som spenninger eller nedtrykt-

het, eller glaukomer, migrene, arteriosclerose e.l.

Fremgangsmåten til fremstillingen av disse forbindelser

er rettet mot dannelsen av ureido- og tioureido-gruppen-.

Spesielt vedrører oppfinnelsen en ny fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori Ar betyr en monocyklisk eller eventuelt partielt mettet bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk

1 2

rest, R betyr hydrogen, alkanoyl eller aroyl, R og R

betyr uavhengig av hverandre, hydrogen eller laverealkyl, eller R 1 og R 2betyr sammen alkylen med 2-7 karbonatomer,

som adskiller de to nitrogenatomer hvortil de er bundet,

3 4

med 2-4 karbonatomer, R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, og X betyr okso (0) eller tio (S), samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.

De anvendte definisjoner og generelle begreper har innen rammen av oppfinnelsen følgende betydning: En aromatisk rest betyr fortrinnsvis fenyl, naftyl, pyridyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl eller 1,2,5-tiadiazolyl.

En partielt mettet bicyklisk, karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk rest er fortrinnsvis tetrahydronaftyl, tetrahydrokinolyl eller tetrahydroisokinolyl. De eventuelt ved fenyl- eller fenylendenele av ovennevnte rester tilstedeværende substituenter, er fortrinnsvis lavere alkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyl, f.eks. metyl, halogen, f.eks. klor, hydroksy eller trifluormetyl. De eventuelt i heterosyklusen eller ved den partielt mettede ring av de bicykliske rester tilstedeværende substituenter, omfatter fortrinnsvis laverealkoksy, laverealkyl, halogen, hydroksy, cyan, karbamoyl, substituert amino, (alkylen-, oksaalkylen-eller tiaalkylen-)imino, f.eks. morfolino, og okso i til-felle ovennevnte partielle mettede bicykliske rester.

En alkenylrest tilstede som sådan eller som eksempelvis

i alkenyloksy, betyr fortrinnsvis alkenyl med inntil 7 karbonatomer, f.eks. 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl eller 2-metyl-2-butenyl.

En alkenylrest tilstede som sådan eller som eksempelvis

i alkenyloksy, betyr fortrinnsvis alkenyl med inntil 7 karbonatomer, f.eks. 2-propionyl (propargyl), 2-butinyl eller 2-pentinyl.

Uttrykket "lavere" definerer i de ovenfor og nedenfor nevnte organiske rester eller forbindelser, slike med maksimalt 7, fortrinnsvis med inntil 4, og spesielt med 1 eller 2 karbonatomer.

Laverealkyl inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks. etyl, propyl, butyl eller spesielt metyl. Laverealkoksykarbonyl inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkoksydelen, og betyr f.eks. metoksykarbonyl, propoksykarbony1, isopropoksykarbonyl eller spesielt etoksykarbonyl.

Laverealkylen inneholder fortrinnsvis 1-7 karbonatomer og betyr spesielt 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen.

Cykloalkyl er fortrinnsvis cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl eller cykloheptyl. Oksaalkylenimino er fortrinnsvis morfolino; tiaalkylenimino betyr fortrinnsvis tiomorfolino, laverealkylenimino betyr fortrinnsvis pyrrolidon eller piperidino.

Aroyl er fortrinnsvis benzoyl eller med 1-3 rester av typen laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl substituert benzoyl, eller heteroaroyl, f.eks. nikotinoyl.

Laverealkanoyl er fortrinnsvis acetyl, propionyl eller butyryl.

Laverealkoksy er fortrinnsvis etoksy, propoksy, isopropoksy eller spesielt metoksy.

Laverealkyltio er fortrinnsvis etyltio, propyltio eller spesielt metyltio. Laverealkylsylfinyl er fortrinnsvis etylensulfinyl, propylsulfinyl eller spesielt metylsulfinyl. Laverealkylsulfonyl er fortrinnsvis etylsulfonyl, propyl-sulfonyl eller spesielt metylsulfonyl.

Laverealkoksykarbonylamino er fortrinnsvis etoksykarbonyl-amino eller metoksykarbonylamino.

Halogen er fortrinnsvis fluor eller klor, kan imidlertid også være brom eller jod.

Alkylamino er fortrinnsvis mono- eller di-(metyl, etyl, propyl)-amino. Alkylkarbamoyl er fortrinnsvis mono- eller di-N-(metyl, etyl, propyl)-karbamoyl. Alkylsulfamoyl er fortrinnsvis mono- eller di-N-(metyl,etyl, propyl)-sulfamoyl.

Alkanoylamino er fortrinnsvis acetylamino eller propionyl-amino.

Alkylsulfonylamino er fortrinnsvis metylsulfonylamino eller etylsulfonylamino.

Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter som fortrinnsvis er terapeutisk anvendbare salter av uorganiske eller organiske syrer, som eksempelvis av sterke mineral-syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, eller alifatiske eller aromatiske karboksyl-syrer eller sulfonsyrer. F.eks. maursyre, eddiksyre, pro-pionsyre, ravsyre glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glykonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoasyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre, cykloheksylsulfaminsyre, eller av askorbinsyre.

Tillegg til fremgangsmåten til fremstilling av ovennevnte farmasøytisk anvendbare salter, omfatter oppfinnelsen også fremgangsmåten til fremstilling av et eller annet "prodrug" derivat, f.eks. en terapeutisk anvendbar ester av alkoholen ifølge oppfinnelsen, (forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen), som ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser lar seg omdanne til de nevnte alkoholer.

Slike estere er fortrinnsvis laverealkanoylestere, eksempelvis acetyl- eller isobutylesteren, aroylesteren, f.eks. benzoyl- eller nikotinoylesteren, karbamoylesteren (karba- mater), f.eks. N-etylkarbamoyl- eller N-metylkarbamoyleste-ren.

Forbindelsene som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, viser verdifulle farmakologiske egenskaper i første rekke kardiovaskulære, eksempelvis antihypertensive og hjertepåvirkende virkninger, bl.a. på grunn av deres hemmevirkning på B-reseptorer. Denne hemming tilbakeføres på den sterke affinitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til e-reseptorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ikke har eller bare har liten6-reseptor stimulerende ak-tivitet, oppnår ved deres affiniteter B-reseptorer der en sterk hemmevirkning. I tillegg har forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmevirkninger på a-reseptorer, som likeledes kan bidra f.eks. til deres antihypertensive virkning, uten at de imidlertid vanligvis forårsaker ortostatisk hypotoni.

De ovennevnte farmakologiske egenskaper kan påvises in vitro eller in vivo, idet man som prøveobjekter fortrinnsvis anvender pattedyr som rotter, katter, hunder eller deres iso-lerte organer. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk hypertensive rotter, eller renalt hypertensive rotter, eller hunder, eller hunder hvis natrium er fjernet. I nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller intra-venøst, f.eks. gelatinkapsler eller i form av stivelseshol-dige suspensjoner eller vandige oppløsninger. Den anvendte dosis kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,05 og 50 mg/kg/dag, spesielt mellom ca. 0,1 og 30 mg/kg/dag.

Den in vivo blodtrykkssenkende virkning registreres enten direkte med et kateter som f.eks. er innført i en hunds femorale arterie, eller indirekte ved hjelp av sphygmomanometri på rottehale, og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og etter administrering av det virksomme stoffet i mm Hg. Således er f.eks. representative forbind- eiser ifølge oppfinnelsen som omtales i eksemplene meget virksomme på hypertensive rotter eller hunder allerede i orale doser på 10 mg/kg/dag eller lavere.

Således kan det påvises den anti-hypertensive virkning og senkningen av hjertefrekvensen ved spontant hypertensive rotter, idet man indirekte måler det systoliske trykk ved sphygmomanometri på rottehale. Våkne rotter sperres enkelt-vis i bur, som befinner seg i behagelig varmt rom. Etter at kontrollverdier for blodtrykk og hjertefrekvens er blitt målt, administreres prøveforbindelsene oralt en gang daglig i 2 eller 4 på hverandre følgende dager. Blodtrykket bestemmes vanligvis 24 timer etter første dose, og da hver gang 2,0, 4,0 og 24 timer etter hver daglig dose. Virkningen sammenlignet med denne hos rotter som bare behandles med bæremateriale.

Den antihypertensive og bradykardiske virkning undersøkes likeledes på våkne, kronisk hypertensive hunder, hypertonien beror derved på en svekking av nyrefunksjonen. Det arteri-elle trykk registreres ved hjelp av direkte perkutan punksjon av den femorale arterie, idet man anvender en nål som er tilknyttet et overføringsinstrument. Etter fastslåelse av kontrollverdier, behandles hundene i 4 dager en gang daglig, oralt med kapsler som inneholder prøveforbindelsen. Blodtrykk og hjertefrekvens bestemmes respektivt 1,5, 3, 6 og 24 timer etter hver daglig dose, og resultatene sammen-lignes med de før behandlingen oppnådde kontrollverdier. Egenskapene til å binde seg til 3-reseptorer som viser en B-reseptorpåvirkende, f.eks. blokkerende virkning av de nevnte nye forbindelser, bestemmes i en B-reseptor bindings-prøve in vitro etter en modifikasjon av den fremgangsmåte som er omtalt Life Sciences 17, 993 (1975).

<3>H-dihydroalprenolol bindes spesifikt av hjernemembran-preparater, og denne vekselvirkning hindres ved kjente ago-nister og antagonister av B-reseptorer.

Ved bindingsprøven has 2 ml prøve av suspensjonen av et membranpreparat (som omtrent tilsvarer 20 mg kalvehjerte-kaudat) i isavkjølte reagensglass, som inneholder<3>H-dihydroalprenolol med eller uten prøveforbindelsen, nyopp-løst i 0,1% askorbinsyre. Sluttkonsentrasjonen av<3>H-dihydroalprenolol er 1,0 nM. Prøveforbindelsene undersøkes innen et vidt konsentrasjonsområde. Reagensglassene inku-beres i 10 minutter ved 37°C og suspensjonen filtreres da med en gang under vakuum gjennom fiberglassfilter. Filtrene vaskes med 15 ml kald 50 mM tris-HCl (pH 7,9 ved 25°C),

has sammen med 20 ml scintillasjonsoppløsning i scintilla-sjonsampuller, ristes først i 90 minutter og undersøkes deretter med tellerør på radioaktiviteten.

IC^q verdien angir den konsentrasjon av prøveforbindelsene som er nødvendig for å nedsette den spesifike binding av 1,0 nM<3>H-dihydroalprenolol-oppløsning rundt 50%. De bestemmes grafisk. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer bindingen av dihydroalprenolol til B-reseptorer med IC^q verdi på bare 5 nM (5 x 10 ^M) eller lavere.

Den antagonistiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på B-reseptorer kan man vise in vitro ved anta-gonisme av adrenalinaktiveringen av et adenylatcyklase-preparat, som stammer fra lillehjernen på et marsvin (J. Neurochemistry, 22, 1031 (1974)).

Evnen å binde til a-reseptorer en henvisning til hemmevirk-ningen overfor a-reseptorer, lar seg f.eks. påvist in vitro ved hemmingen av bindingen av den kjente a-blokkerer Prazosin (^H-Prazosin) til et synaptosomalt membranpreparat fra rotte-forhjerne (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 308, 223

(1979)).

Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot glaukom er å avlese på den intraokkulare trykknedsettelse som kan påvises på pattedyr f.eks. på normotensive kaniner, i det vesentlige etter den av D.E.Potter og J.M. Rowland i Experimental Eye Research 27, 615-625 (1978) beskrevne metode. Den intraokkulære trykknedsettelse bestemmes som følger: to 50[il porsjoner av en oppløsning av prøvefor-bindelsen i sterisert vann av forskjellig konsentrasjon, appliseres med hann New Zealand'ske albinokaniner som veier 3-4 kg, på et øye, og to 50 |il porsjoner av bærermateriale appliseres til kontroll på det kontralaterale øyet. Det intraokkulære trykk (i mm Hg) i hvert øye måles direkte før behandlingen kronometrisk, og deretter 1, 2 og 3 timer etter administrering. Forskjellen av det intraokkulære trykk mellom behandlet øye og kontrolløye bestemmes.

Foretrukket er fremstillingen av forbindelser med formel

I, hvori Ar betyr eventuelt substituert /fenyl, pyridyl, naftyl, tetrahydronaftyl, 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoyl, 3,4-dihydro-2(1H)-kinolonyl, 3,4-dihydro-l(2H)-isokinolonyl,

12 3 4

indolyl eller 1,2,5-tiadiazolyl/, R, R , R , R , R og X har de angitte betydninger, samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Meget foretrukket er en fremgangsmåte til fremstilling

av forbindelser med formel I, hvori Ar betyr 1-naftyl, l(2H)-okso-3,4-dihydronaft-5-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-cis-6,7-dihydroksynaft-l-y1, 4-indolyl, 3,4-dihydro-2(1H)-kino-lon-5-yl, 3-cyan-2-pyridyl eller 4-(4-morfolino)-1,2,5-12 3 4

tiadiazol-3-yl, R, R , R , R , R og X har de angitte betydninger, samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Spesielt foretrukket er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Ar betyr fenyl som eventuelt er substituert ved en til tre substituenter fra gruppen lavere (alkyl, alkenyl, alkinyl, alkanoyl, raono-eller dialkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkoksykarbonyl, alkylkarbamoy1, alkylsulfamoyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenyloksy eller

alkinyloksy), hydroksy, cyan, halogen, pyrrolyl, anino,

5-, 6- eller 7-leddet (alkylen-, oksaalkylen-, tiaalkylen)-imino, benzyloksy, fenyl, 5-, 6- eller 7-leddet cykloalkyl, karbamoyl, sulfamoyl eller med 3-7-leddet cykloalkyl-, fenyl-, hydroksy-, laverealkoksy-, laverealkoksykarbonylamino-, laverealkyltio-, laverealkylsulfinyl-, laverealkylsulfonyl- og karbamoyl-substituert (laverealkyl eller laverealkoksy), R betyr hydrogen, laverealkanoyl eller

12 1 aroyl, R og R betyr hydrogen eller laverealkyl, og R og R 2 betyr sammen alkylen med 2-5 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer, hvortil de er bundet, med 2-4 karbonatomer, R<3>og R 4betyr hydrogen eller laverealkyl, og X betyr 0 eller S, samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter. Helt spesielt foretrukket er en fremgangsmåte til fremstilling av ovennevnte forbindelser med formel I, hvori 1 2 R betyr hydrogen, R og R betyr sammen alkylen med 2-4 karbonatomer, hvorved det dannes 5-, 6- eller 7-leddede 3 4 ringer, R og R betyr hydrogen eller laverealkyl, og X betyr 0 eller S, samt deres salter, spesielt deres farma-søytisk anvendbare salter. I første rekke foretrukket er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori R betyr hydrogen eller laverealkanoyl, hvert av sym-12 12" bolene R og R betyr hydrogen, eller R og R betyr sammen uforgrenet alkylen med 2-4 karbonatomer, R 3 og R<4>

betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl,

R 5 og R 6 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere (alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenyloksy eller alkinyloksy), hydroksy, cyan, halogen, amino, lavere (mono-eller dialkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl), morfolino,

1- eller 2-pyrrolyl, fenyl, 5- til,7-leddet cykloalkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller sulfamoyl, R betyr også laverealkyl eller laverealkoksy, hvile rester kan være substituert med en substituent fra gruppen cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl, laverealkoksy, hydroksy, laverealkoksykarbonylamino, laverealkyl-(tio, sulfinyl eller sulfonyl), eller med karbamoyl, X betyr 0 eller S, samt deres salter, spesielt deres farma-søytisk anvendbare salter.

Foretrukket er videre en fremgangsmåte til fremstilling

3 4 5

av forbindelser med formel II, hvori R , R og R betyr hdyrogen, R betyr laverealkyl, laverealkeny1, laverealkinyl, laverealkyl-(tio, sulfinyl eller sulfonyl), laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, cyan, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkanoylamino, morfolino, pyrrolyl eller 5- til 7-leddet cykloalkyl, R betyr også laverealkyl eller laverealkoksy, hvilke rester er substituert med cykloalkyl med 3-5 karbonatomer, fenyl, laverealkoksy eller med karbamoyl, X betyr 0 samt deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Av spesiell interesse er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III

3 7

hvori R beteyr hydrogen eller laverealkyl, R betyr cyan,

laverealkoksykarbonyl, pyrrolyl, morfolino, alkenyloksy med 3-6 karbonatomer, alkinyloksy med 3-6 karbonatomer eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, som er substituert med cyklopropyl, samt deres salter, spesielt deres farma-søytisk anvendbare salter.

Forbindelsene med formlene I, II og III kan foreligge i

to isomere former, hvori de to substituenter ved cyklohek-sanringen enten står cis eller trans til hverandre. Videre kan det asymetriske karbonatom som har OR-resten (hydroksy, alkanoyloksy eller aroyloksy), i forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten ha S- eller R-konfigurasjon. Derfor kan forbindelsene med formlene I, II og III opptre i form av stereoisomere, f.eks. som geometriske isomere, racemater rent enantiomere eller blandinger herav, som alle omfattes av oppfinnelsen.

Foretrukket er forbindelser med formlene I, II og III, hvori de to 1,4-cykloheksan-substituenter står cis til hverandre. Videre foretrukket er enantiomere, hvori karbon-atomet som har hydroksy-, alkanoyloksy- eller aroyloksy-gruppen har S-konfigurasjon.

Av helt spesielt interesse er en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R 3 betyr hydrogen, og R 7 betyr allyloksy, propargyloksy eller cyklo-propylmetoksy, deres steromere og enantiomere og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter. Spesielt foretrukket er derved cis stereoisomere og S-enantiomerene.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat det omsettes to forbindelser med hverandre eller en forbindelse cykliseres, idet disse forbindelser respektivt forbindelse har formelen

12 3 4

hvori Ar, R, R , R , R og R har ovennevnte betydning,

1 2

og hvori en av gruppene X og X betyr hydrogen, og den andre acylradiakle av et karbonsyre halvderivat, eller

1 12 2

hvori enten X sammen med R eller X sammen med R ,

betyr gruppen med formel =C=X (IVa), idet da X 2 betyr

2

hydrogen og R betyr hydrogen eller laverealkyl, eller X"*" betyr hydrogen og R"*" betyr hydrogen eller laverealkyl,

og idet i utgangsforbindelsen (utgangsforbindelsene) med formel IV funksjonelle grupper som ikke deltar i reaksjonen kan foreligge i beskyttet form, og eventuelt beskyttede funksjonelle grupper overføres i frie funksjonelle grupper, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, komdanner en dannet, fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til en fri forbindelse eller et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles den dannede isomerblanding i de enkelte isomerer.

I et utgangsmateriale med formel IV, spesielt i et hvori

R 1 og R 2 sammen betyr en alkylengruppe, betyr acylradikalen av en karbonsyre halvderivat X 1 eller X 2, f.eks. tilsvarende radikal av en karbonsyre halvester som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, en karbonsyre halvhalogenid, som halogenkarbonyl, f.eks. klor-karbonyl eller bromkarbonyl, eller en karbonsyre halvamid, f.eks. 1-imidazolylkarbonyl.

Et av utgangsmaterialene med formel IV, hvor R"<*>"ogX"<*>"sammen eller R<2>og X 2sammen danner en gruppe med formel IVa, er et isocyanat eller isotiocyanat, mens det andre

2 1 2

er et amin, hvori X eller X beteyr hydrogen, og R eller R"'" betyr hydrogen eller laverealkyl.

I utgangsmaterialet eller materialene med formel IV kan tilstedeværende funksjonelle grupper som ville kunne være reaktive under reaksjonsbetingelsene foreligge i beskyttet form for å unngå bireaksjoner. Beskyttelsesgruppene fjernes deretter igjen eller avspaltes under reaksjonen.

Derfor kan det i alle tilfeller, hvori OR betyr hydroksy eller Ar har en fri hydroksygruppe, en slik hydroksygruppe f.eks. beskyttet som forestret hydroksy, f.eks. som acyl-oksy, f.eks. som laverealkanoyloksy, benzyloksy, karbonyl-oksy eller laverealkoksykarbonyloksy eller som foretret hydroksy, f.eks. som 2-tetrahydropyranoyloksy eller benzyloksy. Beskyttelsesgruppen kan avsplates deretter, og er-stattes med hydrogen, f.eks. ved hjelp av solvolyse som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduksjon som også ved hydrogenolyse.

På tilsvarende måte kan en fri aminogruppe beskyttes f.eks. som lett spaltbart acylderivat, f.eks. som benzyloksykarbo-nylamino eller som t-butyloksykarbonylamino, eller som en eller annen lett spaltbar amino beskyttelsesgruppe,

slik den vanligvis finner anvendelse i peptidkjemien.

Den beskyttede aminogruppe kan deretter frigjøres, f.eks. ved solvolyse som hydrolyse eller acidolyse, eller ved reduksjon, som hydrogenolyse.

Cykliseringen gjennomføres i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, og hvis nødven-dig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetall- eller jord-alkalimetall-hydroksyd, -karbonat-, hydrogenkarbonat eller -laverealkanolat, videre av en organisk base, som et terti-ært amin eller en base av pyridintypen under avkjøling,

ved værelsestemperatur eller under oppvarming f.eks. innen et temperaturområde mellom ca. 0° og 150°C i et lukket kar og/eller under beskyttelses atmosfære.

Utgangsforbindelser med formel IV, spesielt slike hvori R 1 og R 2fortrinnsvis sammen betyr laverealkylen, fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, spesielt in situ, f.eks. idet man omsetter en forbindelse med formel

1 2

IV, hvori X og X betyr hydrogen, med et reaktivt derivat av karbonsyre. Reaktive derivater av karbonsyre er tilsvarende diestere, som dilaverealkylkarbonater, f.eks. dietylkarbonat eller difenylkarbonat, eller dihalogenider, som fosgen, som også halogenkarbonsyreestere, f.eks. tilsvarende laverealkylestere, som klorkarbonsyrelaverealkylester, f.eks. klorkarbonsyreetylester eller klorkarbonsyreisobutyl-ester, videre klorkarbonsyrefenylester, eller halogenkarbon-syreamider, f.eks. klorkarbonsyreamider eller urinstoffer, som N,N'-karbonyldiimidazol. 1 2 Amin-utgangsforbindelsene med formel IV, hvori X og X 1 2 betyr hydrogen, og spesielt slike hvori R og R sammen betyr laverealkylen, kan f.eks. fåes idet et N-(4-nitro-fenyl)-N'-R^ alkylendiamin acyleres med f.eks. et alkanoyl-halogenid eller et anhydrid, hvorved det fåes et N-(4-nitro-fenyl)-N<1->R^-N,N'-diacylalkylendiamin, at det fortrinnsvis reduseres ved katalytisk hydrogenering det dannede N-(4-aminocykloheksy1)-N'-R 3-N,N1-diacylalkylendiamin mono-alkyleres eventuelt f.eks. med en reaktiv ester av en lavere alkanol, kondenseres med en 3-ArO-l,2-epoksypropan, og 12 det fåes forbindelser med formel IV, hvori X og X betyr acyl, og dette diacylderivat hydrolyseres. 12" Amin-utgangsforbindelsene med formel IV, hvori X og X 1 2

betyr hydrogen og spesielt slike hvori R og R sammen betyr laverealkylen, kan også fåes idet man f.eks. overfører 4-aminocykloheksanol til 4-aminocykloheksanol, omsetter 4-aminocykloheksanon med 3-ArO-l,2-epoksypropan, og omdanner karbonylgruppen i det dannede keton mellomtrinn den ønskede aminogruppe fortrinnsvis idet man omsetter dette keton med et N-R -laverealkylendiamin eller med et X^-lavere alkylamin, hvori X"^ er en gruppe som lar seg overføre til en aminogruppe med formel -NH-R 3 (Va) under samtidig

etterfølgende behandling med et reduksjonsmiddel, som katalytisk aktivert hydrogen, eller et egnet reduserende hydrid reagens, f.eks. natriumcyanborhydrid. Med et dannet mellomtrinn med en gruppe X 3 som lar seg overføre gjennom aminogruppe -NH-R 3 foretas denne omdannelse og hvis ønsket kan dens frie sekundære hydroksygruppe på i og for seg kjent måte overføres i en substituert RO-gruppe. Grupper X 3 som kan overføres til aminogruppe -NH-R 3, er f.eks. hydroksy eller cyan, deres omdannelse til en gruppe med formel Va, utføres etter kjente metoder. Således overføres en hydroksyforbindelse f.eks. til en reaktiv, forestret hydroksyforbindelse, f.eks. til en halogen- eller en organisk sulfonyloksyforbindelse, idet man behandler den f.eks. med et egnet forestringsmiddel som tionylhalogenid eller halogenid av en organisk sulfonsyre, den reaktive ester mellomtrinn behandles deretter med et amin med formel H2N-R^ (V), mens et cyan mellomtrinn ved reduksjon overføres til den tilsvarende N-usubstituerte aminometylforbindelse,

i en dannet aminometylforbindelse kan aminogruppen mono-substitueres med laverealkyl.

Isocyanat- og isotiocyanat-utgangsforbindelser hvori og

I 2 2

R sammen (eller istedet X og R sammen) danner en gruppe med formel IVa, kan fremstilles eksempelvis ved behandling med fosgen eller tiofosgen, fra de dannede aminer, hvori

II 2 2

X og R (eller istedet for X og R ) betyr hydrogen.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene, og hvis utgangsforbindelsene dannes in situ, forbindelsen med formel I, fore-går på vanlig måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, og hvis nødvendig, under anvendelse av et kondensasjonsmiddel, f.eks. et basisk kondensasjonsmiddel som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat eller kalium-tert.-butylat, eller en organisk tertiær nitrogenbase som et trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin eller tri-etylamin eller pyridin, under avkjøling ved værelsestemperatur eller under oppvarming, f.eks. innen et temperaturområde mellom ca. 0° og ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass atmosfære.

Forbindelsene som kan fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, lar seg overføre i hverandre etter konvensjonelle metoder, idet substituenter som ikke skal reagere ved slike omdannelser, kan foreligge i beskyttet form.

Eksempelvis kan forbindelser med formel I, hvori R betyr alkanoyl eller aroyl, omdannes med hydrolyse med f.eks. vandig syre, som f.eks. saltsyre eller med vandig base,

som natriumhydroksyd, til forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen.

Omvendt kan forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen f.eks. ved kondensasjon med en tilsvarende karboksylsyre eller en av dens reaktive derivater i henhold til i teknik-ken kjente forestringsfremgangsmåter, fortrinnsvis under ikke-basiske betingelser omdannes til forbindelser med formel I, hvori R betyr alkanoyl eller aroyl.

Videre kan forbindelser med formel I, hvori R 4 betyr hydro-

4

gen, omdannes til en forbindelse med formel I, hvori R betyr laverealkyl, idet de f.eks. omsettes med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol som et laverealkylhalogenid, eller idet man gjennomfører en reduktiv alkylering, f.eks. med formaldehyd og maursyre, idet oppstår en forbindelse

4

med formel I, hvori R er metyl.

Forbindelser med formel I, hvor R 3 betyr hydrogen, kan omdannes til forbindelser med formel I, hvori R 3 betyr laverealkyl, idet de omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en laverealkanol, f.eks. med et laverealkyljodid i nærvær av en sterk base som f.eks. natriumhydrid i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid.

Forbindelser med formel I som i resten Ar har en cyangruppe, kan omdannes til de tilsvarende karbamoylforbindelser, f.eks. i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium, spesielt i nærvær av en sterk mineralsyre, som f.eks. kon-sentrert saltsyre.

I forbindelser med formel I som i resten Ar inneholder

en aminogruppe, kan aminogruppen ved omsetning med en tilsvarende laverealkansulfonsyre f.eks. metansulfonsyre eventuelt i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid omdannes til laverealkylsulfonyl-amino. Istedet for den frie syre kan det også anvendes et reaksjonsdyktig derivat herav, f.eks. et halogenid som klorid eller bromid, eller en syreanhydrid.

Videre kan en forbindelse med formel I, som i resten Ar

har en hydroksygruppe, denne gruppe omdannes til laverealkoksy, laverealkenyloksy eller cykloalkyl-laverealkoksy. Forbindelsene eller et salt herav, som et alkalimetall-, f.eks. natriumsalt, omsettes derved med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol, som innfører nevnte rester.

Videre kan forbindelser med formel I hvori X betyr oksygen, ved svovlingsmidler, som f.eks. fosforpentasulfid, omdannes til forbindelser, hvori X betyr svovel.

I avhengighet av de valgte utgangsstoffer og metoder, kan forbindelsene foreligge som en av de mulige rene isomere eller som isomere blandinger, f.eks. som rene geometriske isomere (cis eller trans), som rene optiske isomere som f.eks. antipoder eller som blandinger av optiske isomere, som f.eks. racemater eller som blandinger av geometriske isomere.

Dannede geometriske eller diastereomere isomerblandinger

av ovennevnte forbindelser kan etter i og for seg kjente metoder adskilles i de enkelte racemiske eller optisk aktive isomerer, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan spaltes til de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse av diastereomere derivater som ifølge J. Org. Chem. 43, 3803

(1978), f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller 1-(tartrater, mandelater, kamfersulfonater eller 1-naftyl-f1-etylisocyanatderivater) av forbindelser med formel I. Fortrinnsvis isoleres respektivt den mest virksomme isomeren og/eller den mest virksomme antipode av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes enten i fri eller

i form av deres salter. Hver frie forbindelse kan omdannes til et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis under anvendelse av en syre eller en ioneutveksler. Dannede salter kan omdannes til de tilsvarende frie forbindelser, eksempelvis under anvendelse av en base, eksempelvis et metall-, aller ammoniumhydroksyd, eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en kationeutveksler. Disse eller andre salter, f.eks. pikrater, kan også anvendes ved rensning av de dannede baser, idet man overfører basene i salter, adskiller disse og renser, og fra saltene igjen frigjør basene. På grunn av det snevre forhold mellom de frie forbindelser og deres salter, er det i denne forbindelse med frie forbindelser, hvor mulig og hensiktsmessig også å forstå de tilsvarende salter.

Forbindelsene og deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller de kan inneslutte andre, f.eks. de til krystallisering anvendte oppløsningsmidler.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av fremgangsmåten ifølge hvilke et på et eller annet trinn av frem-" gangsmåten dannede mellomprodukt anvendes som utgangsmateri ale, og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn,

eller ifølge hvilket et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et derivat, f.eks. et salt eller i form av isomerblandinger eller rene isomere.

I fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt foretrukket omtalte forbindelser med formel I. De foretrukkede utgangsstoffer med formel IV er de respektive cis-isomere.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtag-bare ikke-toksiske syreaddisjonssalter, kan anvendes som medikamenter som kan administreres enteralt, oralt, rektalt eller parenteralt, og inneholde en virksom mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk egnet salt herav, alene eller i blanding med et eller flere farmasøy-tisk egnede bærestoffer.

Foretrukkede farmasøytiske sammensetninger er tabletter

og gelatinkapsler som omfatter den aktive bestanddel sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannit, sorbit, cellulose og/eller glycin, b) glidemidler, f.eks. silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, eller dens magnesium- eller kalsiumsalt, og/eller polyetylenglykol,

for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsulikat, stivelsespastaer, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, hvis ønsket d), desintegrasjonsmiddel, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller skummende blandinger, og/eller e), absorbenter, fargegiv-ende midler, smaksstoffer og søtende midler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandig isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorier fremstilles fortrinnsvis fra fettemulsjoner eller -suspensjoner. Disse sammensetninger kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-

stoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- og emulgeringsmidler, oppløsningsformidlere, salter til regu-lering av det ostmotiske trykk og/eller puffere. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Disse preparater fremstilles etter vanlig blande-, granuler-ings- respektivt overtrekksmetoder, og inneholder ca. 0,1

til 75%, fortrinnsvis ca. 1 til 50% av den aktive bestanddel.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksem-pler. Temperaturene er angitt i °C. Når intet annet nevnes, gjennomføres samtlige fordampninger under nedsatt trykk, fortrinnsvis ca. 15 og 100 mm Hg.

Eksempel 1.

En oppløsning av 18 g 1-//4-/l2-aminoetyl)-amino/-cyklo-heksyl/-amino_) -3- ( 2-allyloksy-f enoksy) -2-propanol ( fremstilt som angitt nedenfor) i 100 ml tetrahydrofuran, behandles med 8,5 g N,N'-karbonyldiimidazol. Blandingen omrøres 4 timer under tilbakeløp, tetrahydrofuranet fjernes under nedsatt trykk, og residuet opptas i eddikester. Oppløs-ningen vaskes gjentatt med vann, tørkes og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i 100 ml isopropanol og oppvarmes under tilbakeløp. Under omrøring tilsettes 2,9

g fumarsyre. Det omrøres videre inntil fumarsyren har oppløst seg helt. Ved henstand og avkjøling krystalliserer ut hemifumaratet av cis-l-^4-//3-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl7-amino/-cykloheksyl} -2-imidazolidinon.

Etter omkrystallisering av etanol får man den rene cis-isomeren, smp. 156-157°C.

En oppløsning av 1575 g av dette salt i 7875 ml vann blandes med en oppløsning av 4,356 mol kaliumkarbonat i 790 ml vann. cis-l-^4-//3-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksyl3-2-imidazolidinon fåes om olje. Det kan som omtalt ovenfor overføres til et salt som i et hemifumarat av stor renhet.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 36,2 g N-(4-nitrofenyl)-etylendiamin (F.Linsker og R.L. Evans,

J. Org. Chem. 10, 283 (1945)) has ved værelsestemperatur langsomt til en oppløsning av 30 g eddiksyreanhydrid i 100 ml 1,2-dimetoksyetan. Blandingen oppvarmes deretter 1 time på et dampbad. Etter avkjøling inndampes blandingen under nedsatt trykk. Residuet opptas i metylenklorid og vann, innstilles deretter ved tilsetning av 5N natronlut på pH 9-10. Metylenkloridfasen vaskes med en 10%-ig vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes til tørrhet. Man får det råe N-(2-acetylamino-etyl)-N-(4-nitrofenyl)-acetamid, som anvendes uten videre rensning.

25g 5% rodium på kull (vanninnhold fra 50%) settes til en blanding av N-(2-acetylaminoetyl)-N-(4-nitrofenyl)-aceta-mid og 500 ml vann. Blandingen hydrogeneres innen et temperaturområde på 4 6-50°, og under et trykk på 3 atmosfærer, inntil det er opptatt ca. 0,9 mol hydrogen. Blandingen filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får et viskost residu som består av en blanding av cis- med mindre mengder av trans-N-(2-acetylaminoetyl)-N-(4-aminocyklo-heksyl)-acetamid.

En oppløsning av 24 g N-(2-acetylaminoetyl)-N-(4-amino-cykloheksyl)-acetamid (overveiende cis-isomere) og 21 g 1-(2-allyloksyfenoksy)-2,3-epoksypropan i 200 ml isopropanol, omrøres 6 timer og oppvarmes under tilbakeløp, inndampes deretter til tørrhet. Residuet opptas i 400 ml 50% vandig etanol, hvori det på forhånd er blitt oppløst 24

g natriumhydroksyd. Blandingen kokes 4 timer under tilbake-løp, inndampes deretter delvis for å fjerne etanol. Etter tilsetning av 20 g natriumklorid, ekstraheres blandingen igjen med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes under nedsatt trykk. Man får det råe l-^/4-/T2-aminoetyl)-amino/-cykloheksyl7-amino.3 ~ 3-(2-allyloksyfenoksy)-2-propanol (overveiende cis-isomere).

De følgende forbindelser kan fremstilles etter den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte, idet man velger ut de egnede utgangsforbindelser.

2.1 cis-l-£4-/73-(2-cyklopropylmetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl7_amino7-cykloheksylj -2-imidazolidinon, smp. av hemifumarater 168-170°C (fra etanol) ved omsetning av cis-1-^"/4~-/T2-aminoetyl) -amino7-cykloheksyl7_aminoJ - 3- ( 2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbony1-diimidazol;

2.2 (S)-cis-l-f4-/73"-( 2-cyklopropy lmetoksyf enoksy) -2-hyd-roksypropyl7_amino7-cykloheksyl} - 2-imidazolideinon, smp.

av hemifumarater 147-149°C; / a. 7^ 5 = -8,41° (c = 1,35 i metanol), ved omsetning av ( S) -cis-1- fr/3-/T2-aminoety 1) - amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3-(2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2- propanol med N,N'-karbony1-diimidazol;

2.3 (R) -cis-1- ^4-/73"- ( 2-cyklopropy lmetoksy-f enoksy) -2-hydroksypropyl7_amino7-cykloheksylj -2-imidazolidinon, smp.

--25

av hemifumaratet 150-152°C under spaltning, Z<i./D = +8,26°

(c = 1,36 i metanol), ved omsetning av (R)-cis-l-//4-/(2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminq}-3-(2-cyklopropyl-metoksyfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol;

2.4 trans-1-{ 4-/ 73-(2-cyklopropyImetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl7-amino7-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 178-180°C (fra isopropanol), ved omsetning av trans-l-//5-/T2-aminoetyl)-amino7~cykloheksy17-amino}-3- (2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbony1-diimidazol;

2.5 cis-1-^4/73-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl7_ amino7-cykloheksylj-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 190-192°C (fra en blanding av isopropanol og metanol),

ved omsetning av cis-l-/73-/T2-aminoetyl)-amino7_cyklohek-syl7-aminqj-3-(2-metoksyfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol;

2.6 cis-1-{4-/73-(2-propargyloksyfenoksy)-2-hydroksypro-pyl7-amino7-cyklohskeyl}-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 168° (fra 95% etanol), ved omsetning av cis-1-f/4-/T2-aminoetyl)-amino/-cykloheksyl/-aminoJ-3-(2-propargyloksyfenoksy)-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol;

2.7 trans-1-/4-//3-propargyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksylj-2-imidazolidinon, smp. av hemifumarat 92-98°C, ved omsetning av trans-1-f74-/72-aminoetyl)-amino/- cykloheksyl/-aminoJ -3-(2-propargyloksyfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbony1-diimidazol;

2.8 cis- 1- f4-/ 73-(3-propargyloksyfenoksy)-2-hydroksypropy 1/amino/-cykloheksylj-2-imidazolidinon, smp. av hemifumarat 177°C (fra etanol), ved omsetning av cis-l-//4-/(2-aminq/_ cykloheksyl7-amino_}-3- ( 3-propargyloksyf enoksy) -2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol;

2 . 9 cis-1- [ 4-/_ 7_ 3- ( 4-propargyloksyf enoksy) -2-hydroksypropyl7_

amino7-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp. av 1:1 fumaratet 95-100°C (isopropansolvat fra isopropanol) ved omsetning av cis-1- f/ 4-/r2-aminoetyl)-amino/-cykloheksy 1/-amino}-3-(4-propargyloksyfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol;

2.10 cis-l-2r4-//3-( 2-cyanf enoksy) -2-hydroksypropyl7_amino7_ cykloheksylj-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 192°C under spaltning fra etanol), ved omsetning av cis-l-/74-/T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3-(2-cyan-fenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimisazol;

2. 11 trans-1-^4-/73-(2-cyanfenoksy)-2-hydroksypropyl7~

amino7-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 215-216°C (fra etanol), ved omsetning av trans-l-/"/4-/T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3-(2-cyanfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol;

2 . 12 cis-1- {4-/73-/2- (1-pyrrolyl) f enoksy_/-2-hydroksy-propyl/-amino/-cykloheksyl}-2-(imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 144°C under spaltning (fra etanol), ved omsetning av cis-l-//4-/72-aminoe^yl)-aminoy^cykloheksyl/^-aminoJ-3-/2-(1-pyrrolyl)-f enoksy/-2-propanol med N,N'-kar-bonyl-diimidazol ; 2 . 13 cis-l-/"4-//3-/2- ( 2-pyrrolyl) - f enoksy7_2-hydroksypro-pyl/-amino/"-cykloheksyl)-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 130-134°C (fra etanol) ved omsetning av cis-1-f/4-/T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminq}-3-/2-pyrrolyl)-fenoksy7-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; 2. 14 cis-1-A-//3-/2-(4-morfolino)-fenoksy7~2-hydroksy-propyl7_amino7-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 114-118°C (fra etanol), ved omsetning av cis-1-//4-/l2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3-/2-(4-morfolino)-fenoksy7~2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; 2.15 cis-l-/"4-//3-/4-( 2-me tok sy e ty 1) - f enoksy 7~ 2-hy drok sy-propyl7_amino7-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp av hemifumaratet 166-168°C (fra isopropanol), ved omsetning av cis-1-//4-/l2-aminoety1)-amino7-cykloheksyl/-amino}-3-/4-(2-metoksyetyl)-fenoksy7-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol ; 2. 16 cis-l-/4-//3-(2-benzyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl7~amino7-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 141-146°C (fra etanol), ved omsetning av cis-l-//4-/T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7_aminoJ - 3-(2-benzyloksyfen-oksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; 2 . 17 cis-1-f4-//3-(2-karbamoylfenoksy)-2-hydroksypropy 1/amino7-cykloheksylj-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 110°C, ved omsetning av cis-l-//4-/T2-aminoetyl)-amino/- cykloheksyl7_aminoJ - 3-(2-karbamoylfenoksy)-2-propanol medN,N<1->karbonyl-diimidazol; 2.18 cis-l-/4-/23-Z2-(2-metylpropoksy)-fenoksY/-2-hydroksy-propyl/-amino/-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 170-172°C (fra aceton), ved omsetning av cis-1- (/_$-/_{ 2-aminoetyl) -aminq/-cykloheksy 1/-amino} -3-/2- ( 2-metylpropoksy)-f enoksy_/-2-propanol med N, N '-karbonyl-diimidazol ; 2 .19 cis-1- { 4-/_/ 3- ( 2-cykloheksylf enoksy) -2-hydroksypropyl/- aminq/-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 117-120°C (hydrat fra en blanding av isopropanol og aceton), ved omsetning av cis-1-^/4-/(2-aminoetyl)-aminq/-cyklohek-syl/-amino3-3-(2-cykloheksylfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol; 2. 20 cis-1-/4-//J-(2-metoksykarbonylfenoksy)-2-hydroksy-propyl/-amino/-cykloheksyl3-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 135-138°C (fra en blanding av isopropanol og aceton), ved omsetning av cis-1-/'/4-/r2-aminoetyl)-amino/- cykloheksyl/-aminoJ-3-(2-metoksykarbonylfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; 2. 21 cis-l-/"4-//3-( 2-fenylf enoksy)-2-hydroksypropy 1/amino7-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 146-148°C (fra isopropanol), ved omsetning av cis-1-( l_ 4- 1_ (2-aminoetyl) -amino/-cykloheksyl/-aminq}-3- ( 2-fenyl-fenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol; 2.22 cis-l-^4-//3-(4-benzoyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. av hydrokloridet 159-161°C (fra etanol), ved omsetning av cis-l-f/4-/T2-aminoetyl)-aming/-cykloheksyl/-aminoJ -3-(4-benzyloksy-fenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol; 2. 23 trans-l-{4-//3-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksylJ-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 149-150°C (fra etanol), ved omsetning av trans-1-/"/4-/T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl/-aminoJ-3-(2-allyloksy-fenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; 2. 24 cis-l-/"4-/73- ( 2-allylf enoksy) -2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksyl3-2-imidazolidinon, smp. av hemifumaratet 158-159°C (fra en blanding av isopropanol og aceton), ved omsetning av cis-1-/74-/T2-aminoetyl)-amino/-cykloheksyl7-aminoj-3-(2-allylfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol ; 2. 25 cis-l-/*4-//3-( 2-cyklopropy Ime tok sy f enoksy) - 2-hydroksypropyl7_amino7-cykloheksyl} - 3-metyl-2-imidazolidi-non, smp. av hemifumaratet 145-147°C, ved omsetning av cis-1- </74-/l2-metylaminoetyl) -amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3-(2-cyklopeopylmetoksyfenoksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol ; 2. 26 cis-l-/"4-/N-/3- ( 2-allyloksyf enoksy) -2-hydroksypropyl7-N-metylamino7-cykloheksyl}-2-imidazolidinon, smp. ved ved hydrokloridet 80°C under spaltning (fra eddiksyreester), ved omsetning av cis-l-fN-/4-/T2-aminoetyl)-amino7~cykloheksyl7_N-metylaminq}-3-(2-allyloksyfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbony1-diimidazol; 2. 27 cis-l-/4-//3-(4-klor-1,2,5-tiadiazol-3-yloksy)-2-hydroksypropyl7_amino7_cykloheksyl} -2-imidazolidinon, smp. fra hemifumaratet 163°C (fra isopropanol), ved omsetning av cis- l- f/ 4-/T2-aminoety1)-amino7_cykloheksyl7_aminoJ - 3-(4-klor-l,2,5-tiadiazol-3-yloksy)-2-propanol med N,N'-karbony1-diimidazol; 2. 28 cis-l-/"4-/73- (1-naf ty lok sy) -2-hydroksypropyl7-aming7-cykloheksylj -2-imidazolidinon, ved omsetning av cis-1-^"/4-/T2-aminoetyl) -amino7-cykloheksyl7-aminoJ-3- (1-naf tyl-oksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol; 2. 29 cis-1-/4-//3-(4-indolyloksy)-2-hydroksypropyl7-amino7-cykloheksylj-2-imidazolidinon, ved omsetning av cis-1-{/ 4-/ T2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminqJ-3-(4-indolyl-oksy ) -2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol; 2. 30 cis-1-f4-/73-(3-cyan-2-pyridyloksy)-2-hydroksy-propyl7-amino7-cykloheksyl3-2-imidazolidinon, ved omsetning av cis-1- //4-/r2-aminoetyl)-amino7-cykloheksyl7-aminoJ - 3-(3-cyan-2-pyridyloksy)-2-propanol med N,N'-karbonyl-diimidazol ; 2. 31 cis-1-{4-/73-(4-karbamoylmetylfenoksy)-2-hydroksy-propyl7-amino7-cykloheksyl3-2-imidazolidinon, ved omsetning av cis-1-//4-/T2-aminoetyl)-amino7_cykloheksyl7-aminoJ - 3-(4-karbamoylmetylfenoksy)-2-propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol; og 2. 32 cis-l-/4-//3-(2(1H)-okso-3,4-dihydro-5-kinolinyloksy)-2-hydroksypropyl7-amino7-cykloheksylj-2-imidazolidinon,

ved omsetning av cis-l-//4-/r2-aminoetyl)-amino7~cyklo-heksyl7-aminoJ -3-(2(1H)-okso-3,4-dihydro-5-kinolinyloksy)-2- propanol med N,N<1->karbonyl-diimidazol.

Eksempel 3.

Ved behandling av l-/T4-aminocykloheksyl)-amino-3-(2-allyloksyf enoksy)-2-propanol med etylisocyanat fåes l-{ 4-/ 73-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl7_amino7-cykloheksyl}-3- etylurinstoff, hvis hemifumarat etter vasking med litt aceton/metanol (9:1) smelter ved 159-160°C.

Eksempel 4.

Ved behandling av cis-l-/4-/73-(2-cyklopropylmetoksy-fenoksy)-2-hydroksypropyl7~amino7-cykloheksylj -2-imidazo-lidinon med benzoylklorid i nærvær av pyridin fåes cis-1-/4-/73-(2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-benzoyloksypropyl7-amino7_cykloheksyl} -2-imidazolidinon.

På analog måte fåes ved behandling av cis-1-<f4-/73-(2-cyklopropy lmetoksyf enoksy )-2-hydroksypropyl7-amino7-cyklohek-sylj -2-imidazolidinonmed nikotinoylklorid i nærvær av pyridin cis-1-/4-/73-(2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-(3-pyri- dylkarbonyloksy)-propyl7-amino/-cykloheksyD-2-imidazolidi-non og ved behandling av cis-1-/"4-//3 - ( 2-allyloksyf enoksy) - 2-hydroksypropyl/-amino7-cykloheksyl} - 2-imidazolidinon med acetylklorid i nærvær av pyridin, fåes cis-l-/"4-/<7>3-(2-allyloksyfenoksy)-2-acetyloksypropyl/-amino/-cyklohek-syl}-2-imidazolidinon.

Eksempel 5.

Tabletter med et innhold på hver 10 mg av det aktive stoff ifølge eksempel 1:

Bestanddeler for 10 000 tabletter:

Fremgangsmåte: Samtlige pulverformige bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 40 ml vann, og suspensjonen haes til den kokende oppløsning av polyetylenglykol i 150 ml vann. Den dannede pasta has til pulverne, og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes 16 timer ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde, og presses til tabletter med 6,4 mm diameter som har en bruddrille.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

hvori Ar betyr en monocyklisk elelr eventuelt partielt mettet bicyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk, aromatisk rest, R betyr hydrogen, alkanoyl eller aroyl, R og R 2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, eller R 1 og R <2> betyr sammen alkylen med 2-7 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer, hvortil de er bundet, 3 4 med 2-4 karbonatomer, R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, og X betyr okso (0) eller tio (S) samt deres salter, karakterisert ved at to forbindelser omsettes med hverandre eller i en forbindelse cykliseres, idet disse forbindelser respektivt forbindelse, har formel

12 3 4 hvori Ar, R, R , R , R og R har ovennevnte betydning, 1 2 oghvori en av gruppene X og X betyr hydrogen, og den andre acylradikalen av et karbonsyre-halvderivat, eller 1 12 2 hvori enten X sammen med R eller X sammen med R be tyr gruppen med formel =C =X (IVa), idet da X 2 betyr hydrogen og R 2 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller X <1> betyr hydrogen og R"*" betyr hydrogen eller laverealkyl, og idet i utgangsforbindelsen eller forbindelsene med formel IV funksjonelle grupper som ikke deltar i reaksjonen, foreligge i beskyttet form, eventuelt beskyttede funksjonelle grupper overføres i frie funksjonelle grupper, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønsket, omdannes en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til en fri forbindelse eller et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet isomerblanding i dens isomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, idet i utgangsmateri- 1 2 aler med formel IV, hvori R og R sammen fortrinnsvis danner en som i krav 1 definert alkylengruppe, betyr acyl-1 2 radikal av en karbonsyre- halvderivat, X eller X betyr det tilsvarende radikal av en karbonsyre halvester, et karbonsyre halvhalogenid eller et karbonsyre halvamid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori en utgangsfor- 1 2 bindelse med formel IV, hvori R og R sammen danner en som i krav 1 definert alkylengruppe, dannes ved omsetning av en utgangsf orbindelse med formel IV, hvori såvel X" <*> " som X 2 betyr hydrogen, m situ med et reaktivt derivat av karbonsyren.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor et reaktivt derivat av karbonsyre er et tilsvarende diester som en dilaverealkylkarbonat, et dihalogenid som fosgen, et halogen-karbonsyreester som en halogenkarbonsyrelaverealkylester, en halogenkarbonsyreamid eller et urinstoff, som N,N'-karbonyldiimidazol.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ar betyr eventuelt substituert /fenyl, pyridyl, naftyl, tetrahydronaftyl, 3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonyl, 3,4-dihydro-2-(1H)-kinolony1, 3,4-dihydro-l(2H)-isokinolonyl, indolyl 12 3 4 eller 1,2,5-tiadiazolyl/, og R, R , R , R , R og X har den i krav 1 angitte betydning.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ar betyr fenyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter fra gruppene (alkyl, alkenyl, alkinyl, alkanoyl, mono-eller dialkylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkoksykarbonyl, alkylkarbamoyl, alkylsulfamoyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenyloksy eller alkinyloksy), hydroksy, cyan, halogen, pyrrolyl, amino, 5-, 6- eller 7-leddet (alkylen-, oksaalkylen-, tiaalkylen)-imino, benzyloksy, fenyl, 5-, 6- eller 7-leddet cykloalkyl, karbamoyl, sulfamoyl eller med 3-7-leddet cykloalkyl-, fenyl-, hydroksy-, laverealkoksy-, laverealkoksykarbonylamino-, laverealkyltio-, laverealkylsulfinyl-, laverealkylsulfonyl- og karbamoyl substituert (laverealkyl eller laverealkoksy), R betyr hydrogen, laverealkanoyl eller aroyl; R 1 og R <2> betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R 1 og R 2 betyr sammen alkylen med 2-5 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomene hvortil de er bundet, med 2-4 karbonatomer, R <3> og R 4betyr hydrogen eller laverealkyl, og X betyr 0 eller S.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ar har den i krav 6 angitte betydning, R betyr hydrogen, R" <*> " og R 2betyr sammen alkylen med 2-4 karbonatomer, hvorved 3 4 det dannes 5-, 6- eller 7-leddede ringer, R og R betyr hydrogen eller laverealkyl, og X betyr 0 eller S.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel

eller deres salter, hvori R betyr hydrogen eller laverealkanoyl, hvert av symbolene R og R <2> betyr hydrogen eller R 1 og R 2sammen betyr uforgrenet alkylen med 2-4 karbon-3 4 atomer,.R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen 5 6 eller laverealkyl, R og R betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere (alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenyloksy eller alkinyloksy), hydroksy, cyan, halogen, amino, lavere (mono- eller dialkylamino, alkanoylamino, alkylsul-fonylamion, alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl), morfolino, 1- eller 2-pyrrolyl, fenyl, 5 til 7-leddet cykloalkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl eller sulfamoyl, R^ betyr også laverealkyl eller laverealkoksy, hvilke rester kan være substituert med en substituent fra gruppen cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, laverealkoksy, hydroksy, laverealkoksykarbonylamino, laverealkyl(tio), sulfinyl eller sulfonyl), eller med karbamoyl, og X betyr 0 eller S.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel II ifølge krav 8, eller:: deres salter, hvori R, R 1 og R 2 har den i krav 8 angitte betydning, R"^, R4 og R5 betyr hydrogen, R betyr laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkyl-(tio, sulfinyl eller sulfonyl), laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, cyan, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, laverealkanoylamino, morfolino, pyrrolyl eller 5- til 7-leddet cykloalkyl, R <6> betyr også o laverealkyl eller laverealkoksy, hvilke rester er substituert med cykloalkyl med 3-5 karbonatomer, fenyl, laverealkoksy eller med karbamoyl, og X betyr 0.

10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel

3 eller deres salter, hvori R betyr hydrogen eller laverealkyl, og R 7 betyr cyan, laverealkoksykarbonyl, pyrrolyl, morfolino, alkenyloksy med 3-6 karbonatomer, alkinyloksy med 3-6 karbonatomer, eller alkoksy med 1-3 karbonatomer, som er substituert med cyklopropyl.

11. Fremgangmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles cis-1-f4-//3-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksypropyl/- amino/-cykloheksyl}-2-imidazolidinon eler et salt herav.

12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles cis-1- /4-//3-(2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl7-amino/-cykloheksylJ-2-imidazolidinon eller et salt herav.

13. Fremgangmsåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles. (S)-cis-1-A-//3-(2-cyklopropylmetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl7-amino/-cykloheksyl] -2-imidazolidinon eller et salt herav.