NO842700L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-indolo-naf tyridiner i form av racemater eller enantiomerer, med formel (I)

hvori

Z representerer et oksygen-atom eller to hydrogen-atomer,

eller R_ eller R-. eller R^representerer metyl-radikalet mens de andre er hydrogen-atomer,

samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, og oppfinnelsen erkarakterisert vedat man enten reagerer et tryptamin med formel (II)

hvori R^og R2har den ovennevnte betydning, med en disyre med formel (III)

hvori R_ og R^har den ovennevnte betydning, i vandig saltsurt miljø for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z representerer et oksygen-atom og, om ønsket, reduseres denne forbindelse for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer, eller

at et tryptamin med formel (II)

hvori R^og R2har den ovennevnte betydning og hvori Nf^-gruppen eventuelt er benzylert, med et syreklorid med formel (IV)

hvori R, ogR^har den ovennevnte betydning, for

oppnåelse av en forbindelse med formel (V)

hvori R^, R2, R^og R^har den ovennevnte betydning, som underkastes ringslutning til forbindelsen (I) hvori Z representerer et oksygen-atom og, om ønsket, reduseres denne forbindelse for oppnåelse av forbindelsen (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer og benzyl-gruppen i 3-stillingen fjernes.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

De ved oppfinnelsen ,fremstillbare forbindelser har terapeutisk anvendelse.

De foretrukne forbindelser er dem hvori Z representerer to hydrogen-atomer.

Fremgangsmåten illustreres ved hjelp av reaksjonsskjemaet anført i det etterfølgende.

Man reagerer tryptaminet (II) med 2-okso-pentandisyren (III) i vandig saltsurt miljø for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z er 0. Når denne reduseres f.eks. ved hjelp av AlCl^og LiAlH^oppnås en forbindelse (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer.

Man reagerer tryptaminet (II) med 4-klor-4-okso-butansyre-etyl-esteren (IV) i nærvær av pyridin, hvoretter man gjennomfører den dobbelte ringslutning av forbindelsen (V) først ved hjelp av P0C13etterfulgt av tilsetning av KBH^/AcOH og til slutt ved tilsetning av 4N saltsyre. Man oppnår en forbindelse (I) hvori Z er 0. Denne kan reduseres f.eks. ved hjelp A1C13og LiAlH^for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer .

I stedet for det primære tryptamin med formel (II) kan man anvende tryptamin beskyttet med en benzyl-gruppe (-NH-Cr^-CgHj- i stedet for -NH2) . Denne benzyl-gruppe kan fjernes fra 3-stillingen ved slutten av prosessen, f.eks. ved hjelp av katalytisk hydrogenering.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Analyser og spektra IR og RNM bekrefter strukturen av forbindelsene.

EKSEMPEL 1 2,2-dimetyl-1,2,3,3a,4,5-6H-heksahydro-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin-1,5]-6-on og dets hydrokklorid. 1. N-[2-(3-lH-indolyl)-1,1-dimetyl-etyl]-4-amino-4- okso-butansyre-etylester. I en kolbe innfylles 27,2 ml 4-klor-4-okso-butansyre-etylester og 50 ml CP^C^. Man omrører og tilsetter 30 g a,a-dimetyl-tryptamin i oppløsning i 500 ml CH2C12og 13,35 ml pyridin i løpet av 5 min. Man omrører ved vanlig temperatur i 1 time og tilsetter 150 ml IN saltsyre og omrører. Den organiske fase separeres og vaskes med 2 x 150 ml IN saltsyre. Den organiske fase tørkes hvoretter løsningsmidlet avdrives. Det oppnås en olje som kromatograferes på silika. Etter eluering med en blanding CH2Cl2/aceton (8:2) oppnås 4^ [2-(3-lH-indolyl)-1,1-dimetyl-etyl]-amino -4-okso-butansyre-etylester som anvendes■direkte i det følgende trinn. 2. 2,2-dimetyl-1,2,3,3a,4,4,5-6H-heksahydro-indolo- [ 3, 2 , 1-de] [naftyridin-1,5] -6-on og dens hydroklorid.

I en kolbe innføres 28 g av forbindelsen oppnådd under avsnitt 1. og tilsettes 100 ml CH^CN. Det tilsettes 6,46 ml POCl^og man oppvarmer ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. CH^CN avdrives og 100 ml etanol tilsettes. Etanolen avdrives og blandingen tilsettes 200 ml etanol og 40 ml eddiksyre. 4,4 g KBH^tilsettes og det omrøres i 30 min. Løsningsmidlet avdrives, 200 ml vann tilsettes og blandingen settes bort ved vanlig temperatur over natten.

Man tilsetter 500 ml CH2Cl2og gjør alkalisk med

fortynnet ammoniakk. Den organiske fase separeres og den vandige ekstrakt vaskes med 2 x 200 ml CH2C12. Ekstraktene forenes og løsningsmidlet avdrives. Man oppnår en olje som anvendes direkte i det følgende trinn.

Til 28,1 g av denne olje tilsettes 500 ml 4N saltsyre og 50 ml etanol. Man oppvarmer ved tilbakeløpstemperaturen i 6 timer og avkjøler i et isbad. Man gjør alkalisk med ammoniakk og den organiske fase ekstraheres med etylacetat, de organiske faser tørkes og løsningsmidlet avdrives.

Man oppnår en olje som kromatograferes på silika. Etter eluering ved hjelp av etylacetat og deretter med en blanding CHCl3/EtOH (8:2) oppnås en olje som tilsettes 50 ml eter. Man gjennombobler saltsyregass, avsuger på filter og tørker det dannede bunnfall som er hydrokloridet av forbindelsen.

Smp. >260°C.

EKSEMPEL 2 2,2-dimetyl-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-lH-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin-1,5 og dets metansulfonat.

Til en oppløsning av 4,1 g AlCl^ i 38 ml eter tilsettes 1,73 g AlLiH^. Etter omrøring tilsettes 25 ml tetrahydrofuran (THF) og litt etter litt 4,4 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 1. Man tilsetter ytterligere 25 ml THF og omrører ved vanlig temperatur i 1 time. Man avkjøler på et isbad. Man tilsetter 7,5 ml vann, 7,5 ml sodalut, 750 ml vann og deretter 200 ml etylacetat og filtrerer. Den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres med 3 x 150 ml etylacetat. Det sistnevnte avdrives og man oppnår en olje som tilsettes 150 ml eter.

Oppløsningen tilsettes 1,6 g metansulfonsyre i oppløsning

i 15 ml etanol og man oppnår et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra etanol.

Smp. = 226 - 227°C.

EKSEMPEL 3 5,5-dimetyl-1,2,3,3a,4,5-6H-heksahydro-indolo-[ 3, 2 , 1-de ] [naf tyridin-1,5]-6-on og dets hydroklorid.

Man omsetter 26,6 g 2,2-dimetyl-4-okso-pentan-disyre og 24,47 g tryptamin i oppløsning i 390 ml 4N saltsyre. Man opprettholder tilbakeløpstemperaturen under omrøring i 7 timer og 30 min. og blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur.

Man gjør alkalisk med fortynnet ammoniakk og deretter tilsettes 1,2 1 etylacetat. Den organiske fase dekanteres og etylacetatet avdrives. Etter kromatografering på silika med eluering med en blanding 95/5 av CH2C12/CH30H oppnås et faststoff som bringes i oppløsning i 150 ml eter, hvoretter man sakte tilsetter 50 ml saltsur eter. Etter omrøring, filtrering og tørking under vakuum over<p>4°1osmelter forbindelsen ved 220°C (spaltning).

EKSEMPEL 4 5,5-dimetyl-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-indolo-[3,3,1-de] [naftyridin-1,5] og dets metansulfonat.

I en rundkolbe inneholdende 1,4 g AlCl3, 22 ml eter,

0,65 g AlLiH4og 22 ml THF tilsettes sakte ved vanlig temperatur under omrøring 1,63 g av en forbindelsen oppnådd i eksempel 3.

Reaksjonsblandingen holdes ved vanlig temperatur i 1 time hvoretter den avkjøles på et isbad.

Man tilsetter 50 ml vann, 1 ml konsentrert NaOH og 100 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen omrøres og filtreres. Filtratet samles og den organiske fase separeres. Løsningsmidlet avdrives og man oppnår krystaller. 1,17 g av den oppnådde base oppløses i 30 ml isopropanol. Man tilsetter en oppløsning av 0,52 g metansulfonsyre i 5 ml etylacetat og oppnår et faststoff som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 218°C.

EKSEMPEL 5 1,1-dimetyl-1,2,3,3a,4,5-6H-heksahydro-indolo-[ 3,2, 1-de] [naftyridin-1, 5]-6-on og dets hydroklorid.

Man omsetter 1,88 g (0,01 mol 3,3-dimetyl-tryptamin i oppløsning i 20 ml 3N saltsyre med 1,7 g (0,012 mol) 2-okso-pentan-disyre.

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 110°C i 4 timer, det utfelte hydroklorid frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra etanol.

Smp. >300°C.

EKSEMPEL 6 1,l-dimetyl-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-1H-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin-1,5] og dets metansulfonat.

I en rundkolbe inneholdende 15 ml THF, 0,5 3 g AlCl^og 0,23 g AlLiH^ tilsettes i små porsjoner 0,58 g (0,002 mol) av den i det foregående oppnådde forbindelse. Reaksjonsblandingen holdes ved vanlig temperatur i 1 time. Man tilsettes 3,1 ml sodaløsning og deretter 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen omrøres, filtreres, dekanteres, vaskes med vann, tørkes over Na2S04og inndampes til tørrhet.

Den oppnådde base oppløses i et minimum av etanol og tilsettes 0,16 g (1,6 mmol) metansulfonsyre. Saltet utfelles og omkrystalliseres fra etanol.

Smp. = 212 - 214°C.

EKSEMPEL 7 4,4-dimetyl-1.2.3.3a.4.5-6H-heksahydro-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin-1,5] og dets hydroklorid. 1. N-[2-(3-lH-indolyl)-etyl]-N-benzyl-4-amino-4-okso-3,3-dimetyl-butansyre-etylester.

I en 1 1 rundkolbe utstyrt med isobar-ampulle, nitrogen-spylerør, kjøler, kalsiumklorid-felle, magnetisk røreverk og et oljebad for oppvarming, anbringes 30,06 g (0,12 mol) 3-(2-benzylamino-etyl)-indol, 200 ml vannfritt tetrahydrofuran, 11,07, dvs. 12,28 ml (0,14 mol) pyridin og deretter tilsettes sakte ved vanlig temperatur 26,83 g (0,14 mol) 4-klor-4-okso-3,3-dimetyl-butansyre-etylester. Deretter oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer, avkjøles, uoppløselig substans separeres ved filtrering og filtratet inndampes. Den oppnådde brune olje blandes med 200 ml etylacetat, tilsettes 200 ml IN saltsyre, den organiske fase separeres, vaskes med vann og deretter med 100 ml 5% natriumbikarbonatløsning og deretter på nytt med vann, man tørker over MgSO^og konsentrerer ved inndamping. Det blir tilbake 40,66 g av en brun olje som renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding 98/2 av metylenklorid/etylacetat.

Man oppnår 14,5 g okerfarvede krystaller som anvendes

som de er.

2. 4,4-dimetyl-3-benzyl-1,2,3,3a,4,5-6H-heksahydro-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin]-6-on. 1 det samme apparat som tidligere anbringes 14,5 g av de oppnådde krystaller, 120 ml vannfritt acetonitril og 2 7,3 g, dvs. 16,4 ml fosforoksy-klorid. Man oppvarmer under tilbakeløp i 8 timer og avkjøler.

Blandingen inndampes, helles ut i et 1 1 begerglass, tilsetter 50 ml vann, 50 ml etanol, avkjøles til 0°C og blandingen gjøres basisk ved hjelp av konsentrert ammoniakk og man tilsetter i porsjoner 12 g kaliumborhydrid. Man omrører i 30 min. ved vanlig temperatur og tilsetter deretter 200 ml vann og 100 ml etylacetat, den organiske fase separeres, vaskes med vann og tørkes over MgSO^.

Ved inndamping oppnås 11,3 g av en tykk gul olje. Denne renses ved kromatografering på silika under eluering med en blanding 98/2 av metylenklorid/metanol.

Man oppnår da 5,91 g av en gul olje som anvendes som den

er i det følgende.

3. 4,4-dimetyl-3-benzy1-1,2,3,3a,4,5-6H-heksahydro-indolo-[3,2,1-de] [naftyridin].

I det samme apparat som i det foregående anbringes 5,26 g AlCl^/80 ml tetrahydrofuran, 2,3 g AlLiH^og man tilsetter sakte 5,91 g av oljen oppnådd i det foregående oppløst i 60 ml tetrahydrofuran. Blandingen bringes sakte til tilbakeløpstemperaturen og holdes på denne temperatur i 4 timer og settes bort over natten. For å være sikker på å utnytte hele utgangsproduktet tilsettes på nytt 1 g AlLiH^og tilbakeløpet gjentas i 2 timer. Etter avkjøling til 0°C tilsettes sakte 200 ml vann, 10 ml konsentrert ammoniakk og 100 ml etylacetat. Man filtrerer for å fjerne de uorganiske produkter, den organiske fase separeres, vaskes og tørkes og inndampes under vakuum.

Man oppnår 4,71 g av en gul olje som renses ved kromatografering på silika under eluering med metylenklorid.

Man gjenvinner- da 0,81 g av en olje som anvendes som den

er i det følgende.

4. 4,4-dimetyl-1,2 , 3,3a,4,5 ,-6H-heksahydro-indolo [3,2,1-de] [naftyridin].

I en Parr-kolbe på 250 ml anbringes 0,5 g av oljen oppnådd i det foregående, sammen med 20 ml etanol, 4 ml eddiksyre og 0,05 g 10% palladium og kull.

Man gjennomfører en hydrogenering med 50°C under omtrent 0,35 MPa i 1 time. Deretter separeres katalysatoren ved filtrering, løsningsmidlet avdampes, man tilsetter 30 ml vann til den resterende olje og deretter 10 ml 10% ammoniakk og 50 ml etylacetat. Fasene separeres, vaskes og den organiske fase tørkes og inndampes under vakuum. Det blir tilbake 0,37 g orangefarvede krystaller som opptas i 15 ml etylacetat og deretter på isbad tilsettes sakte 5 ml saltsur eter. Det dannede bunnfall omrøres i 1 time ved 0°C, filtreres på glassfilter, vaskes med etylacetat og tørkes under vakuum ved 80°c. Man oppnår da 0,31 g hydroklorid.

Smp. = 258 - 259°C.

I samsvar med oppfinnelsen fremstilles følgende forbindelser

Forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet en farmakologisk undersøkelse.

1. GIFTIGHET

Letal dose 50 (LD 50) av forbindelsene bestemmes i mus

av stammen CDl ved hjelp av grafisk metode. LD 50 er fra 30 til 100 mg/kg ved i.p. tilførsel.

2. HYPOBAR HYPOKSIA

Mus av stammen CDl holdes under en oksygenfattig atmosfære ved gjennomføring av et partielt vakuum

(190 mm kvikksølv tilsvarende 5,25% oksygen).

Overlevelsestiden for dyrene noteres. Denne tid øker

ved hjelp av midler som kan begunstige vevs-oksygeneringen og spesielt den cerebrale. De undersøkte forbindelser tilføres i flere doser intraperitonealt 10 min. før forsøket. Den prosentvise økning av overlevelsestiden i forhold til verdier oppnådd blant kontrolldyrene beregnes. Den midlere aktive dose (MAD) som øker overlevelsestiden med 100% bestemmes grafisk. MAD er omtrent 2 til 10 mg/kg ved i.p. tilførsel.

3. FULLSTENDIG CEREBRAL ISCHEMIA

Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet testen med fullstendig cerebral ischemia i mus. Ischemia skyldes kardial-stans indusert ved hurtig intravenøs injeksjon av MgC^. Ved denne test måles "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellom injeksjons-tidspunktet for MgCl2og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas for hver mus.

Den siste bevegelse betraktes som endelig indisium på en funksjon av sentralnervesystemet.

Åndedrettsstansen viser seg omtrent 19 sek. etter injeksjonen av MgC^-

Hanmus (Charles River CDl) undersøkes i grupper på 10.

Musene får mat og drikke ad libitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intraperitoneal tilførsel av forbindelsene oppnådd i samsvar med oppfinnelsen. Resultatene gis i form av forskjellen mellom overlevelsestiden målt for en gruppe på 10 mus som hadde mottatt forbindelsen og overlevelsestiden målt i en gruppe på 10 mus som hadde mottatt den flytende bærer.

Forholdene mellom modifikasjonene for overlevelsestiden

og dosen av forbindelsen opptegnes grafisk ved hjelp av en halvlogaritmisk kurve.

Denne kurve tillater beregning av effektiv dose for 3 sek.

(DE^")/dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning i 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til kontrollgruppen på 10 ubehandlede mus.

En økning på 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig statistisk signifikant og reproduserbar.

DE^" av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen varierer fra 2,2 til 7,4 mg/kg ved i.p. tilførsel.

Den farmakologiske undersøkelse av forbindelsene

fremstilt i samsvar med oppfinnelsen viser at de er aktive ved den hypobare hypoksia-prøve i mus mens de bare er lite giftige.

Forbindelsen fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har en anti-anoksia-virkning og en anti-ischemia-virkning som kan anvendes innen terapien for behandling av vigilans-fortyrrelser, spesielt for å bekjempe adferds-forstyrrelser som kan skyldes cerebrale karskader og cerebral sklerose innen geriatrien, såvel som for behandling av bevisstløshet som skyldes kranieskader, og for behandling av metaboliske encefalofatier.

Forbindelsene oppnådd i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes sammen med alle vanlige tilsetningsmidler for deres tilførsel, spesielt for oral eller parenteral tilførsel.

Forbindelsene kan således tilføres oralt og parenteralt.

Daglig dose kan utgjøre 10 til 100 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-indolo-naftyridiner i form av racemater eller enantiomerer med formel (I)

   hvori Z representerer et oksygen eller to hydrogen-atomer, eller R2 eller R^ eller R^ representerer metyl-radikalet mens de andre er hydrogen-atomer, såvel som deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et tryptamin med formel (II)

   hvori R^ og R~ har den ovennevnte betydning, omsettes med en disyre med formel (III)

   hvori Ro og R^ har den ovennevnte betydning, i vandig saltsurt miljø for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z representerer et oksygen-atom, og om ønsket reduseres denne forbindelse for oppnåelse av en forbindelse (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer, eller at et tryptamin med formel (II)

   hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning og hvori gruppen NH2 eventuelt er benzylert, omsettes med et syreklorid med formel (IV)

   hvori R., og R^ har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formel (V )

   hvori R^ ,R2 , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og forbindelsen med formel (V) ringsluttes til forbindelsen (I) hvori Z representerer et oksygen-atom, og om ønsket reduseres denne forbindelse for oppnåelse av forbindelsen (I) hvori Z representerer to hydrogen-atomer, og benzyl-gruppen i 3-stillingen fjernes.