NO840311L

NO840311L - Substituerte pyrrolidinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Info

Publication number: NO840311L
Application number: NO840311A
Authority: NO
Inventors: William Bencze; Bruno Kamber; Angelo Storni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1983-01-27
Filing date: 1984-01-26
Publication date: 1984-07-30
Also published as: AU2383984A; KR840007570A; PT78008B; ZA84595B; DD215539A5; DK35984D0; FI840261A; IL70791A0; GR81747B; DK35984A; EP0115473A2; EP0115473A3; FI840261A0; JPS59141544A; PT78008A

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av laktampeptider med. formel I og deres salter. hvori Z bl.a. kan bety trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen, R1, R", R4 og R12 kan bl.a. bety hydrogen, X kan bl.a. bety gruppen NH, W kan bety en rest med formlene III eller IV. hvori R bl.a. kan bety hydrogen eller metyl, ogog R7 hydrogen, og Rkan bl.a. bety hydrogen eller C_-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R, når Rbetyr metyl, kan være stor (D) eller (L).Forbindelsene kan behandles for behandling av celebral ytelsesinsuffisiens.

Description

Oppfinnelse gjelder laktampeptider med formelen I,

hvor Z betyr en alkylenrest, som er usubstituert eller subs-stituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy og/eller med aryl og sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring,

R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl eller aryl som er usubstituert eller substituert med aryl eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy,

X er oksygen eller gruppen NR 2 , hvori R 2 står for hydrogen eller lavere alkyl,

R^ er hydrogen, eller lavere alkyl eller aryl som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-yl, eller R 2 og R"^ sammen danner trimetylen som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy,

R 4er hydrogen eller lavere alkyl,

W er en rest med formlene III, IV, V eller VI,

som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel

II,

hvor R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen

5 7 9 11

eller lavere alkyl, R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbony1, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino,

fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-

4 5

yl substituert lavere alkyl, eller aryl eller R og R sam-

6 7 89 1011 men, R og R sammen, R og R sammen og/eller R og R-sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert 12 13

trimetylen, og R- og R uavhengig av hverandre betyr hydro-12 13

gen eller lavere alkyl eller R og R sammen betyr tetra-eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser, med minst en saltdannende grunne, med unntagelse av slike forbindelser med formel I, hvor

Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og samtidig

R"*" betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-4 C-atomer,

aryl eller aryllaverealkyl,

C betyr resten NH,

R 3 betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen,

4

R betyr hydrogen,

W betyr en rest med formel III, hvor R^ har en betydning som er identisk med resten R"^, og

12 13

R og R betyr hydrogen,

og av salter av de sistnevnte forbindelser med minst en saltdannende gruppe.

Fremgangsmåter og nye mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske preparater, som inneholder inneholder disse forbindelser, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.

Den usubstituerte alkylenresten Z har minst 3 og fortrinnsvis ikke mer enn 17 C-atomer og er trimetylen eller trimetylen, som er substituert med minst 1 og opp til 4, men fortrinnsvis bare 1 eller 2, alkylgrupper, og dette fortrinnsvis i 1-stilling, 1,1-stilling, eller 3-stilling, hvorved 1-stillingen i trimetylenresten betegner den ende som er bundet til nitrogenatomet.

Funksjonelt omdannet hydroksy er foresteret eller foreteret hydroksy.

Foresteret hydroksy er fortrinnsvis hydroksy som er foresteret med en organisk, men også med en uorganisk syre, fremfor alt acyloksy, dessuten også sulfonyloksy eller halogen. Acyloksy er fortrinnsvis eventuelt substituert hydrokarbyl karbonyloksy eller hydrokarbyloksy karbonyloksy. Eventuelt substituert hydrokarbyl står her og i det følgende spesielt for en alifatisk rest med 1-21, i første rekke 1-11, fremfor alt 1-7 C-atomer, en karbocyklisk rest, dvs. en cykloalifatisk rest med 3-8, spesielt 5 eller 6, ringledd, og opp til 21, fortrinnsvis opp til 11 C-atomer, eller en mono-eller dicyklisk, aromatisk rest med 6 eller 10 ringledd og opp til 21, fortrinnsvis opp til 15 C-atomer, eller en tilsvarende karbocyklisk-alifatisk rest. Ved de ovennevnte cykloalifatiske, henholdsvis aromatiske rester, handler det fortrinnsvis om usubstituerte eller substituerte cykloalkylrester, spesielt usubstituerte eller med lavere alkyl substituerte cykloalkylrester, henholdsvis om fenylrester, f.eks. fenyl.

Sulfonyloksy er spesielt aromatisk, fortrinnsvis monocyklisk aromatisk, sulfonyloksy med høyst 12 karbonatomer, f.eks. toluensulfonyloksy, eller lavere alifatisk, fortrinnsvis

lavere alkylsulfonyloksy.

Forstavelsen "lavere" betegner her og i det følgende en rest med 1-7, spesielt 1-4 C-atomer.

Foreteret hydroksy er spesielt eventuelt substituert, fortrinnsvis, dog ikke i tilfelle av aryloksy, usubstituert hydrokarbyloksy.

Aryl står for en usubstituert eller substituert karbocyklisk, aromatisk rest. I første rekke står aryl i restene r\

R"^ og W for usubstituert eller substituert fenyl, i resten

Z, dessuten også for usubstituert eller substituert naftyl.

Som arylsubstituenter skal i hovedsak nevnes:

lavere alkyl, halogen og fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, dessuten også fri eller foresteret karboksy, okso eller usubstituert eller substituert fenyl. Aryl som sub-stituent i alkylenresten C bærer som substituenter spesielt halogen, fremfor alt fluor eller halogenfenoksy, fremfor alt 4-klor-fenoksy.

Alkylert amino er i første rekke di-lavere-alkylamino, dessuten også mono-lavere-alkylamino.

Acylert amino er usubstituert eller substituert hydrokarbyl karbonylamino, spesielt lavere alkanoylamino.

Foresteret karboksy er spesielt usubstituert eller substituert hydrokarbyloksykarbonyl, fremfor alt lavere alkoksykarbonyl.

Amidert karboksy er i første rekke karbamoyl, dessuten også karboksy som er amidert med en aminosyre, f.eks. en a-amino-lavere alkankarboksylsyre, eller med mono- eller di-lavere-alkylamino .

Usubstituert lavere alkyl R3, R5, R7, R9 eller R11 er fortrinnsvis metyl, isopropyl, 1-metyl-propy1 eller isobutyl. 3 5 7 9 11 Substituert lavere alkyl R , R , R , R eller R er fortrinnsvis fenylmetyl, hydroksymetyl, 1-hydroksy-etyl, karboksy-metyl, karbamoylmetyl, 2-karboksy-etyl, 2-karbamoyl-etyl elelr 4-amino-butyl, dessuten også 3-guanidino-propyl, 4-imidazolyl-metyl, 4-hydroksyfenyl-metyl, merkaptomety1 eller 2-metyltio-etyl. 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen er substituert med okso fortrinnsvis i 1-, 1- og 2- eller 1- og 4-stilling eller med metyl fortrinnsvis i 1- og 5-stilling.

Konfigurasjonen ved eventuelt foreliggende asymmetrisentra

i en forbindelse med formel I, kan uavhengig av hverandre være (D), (L) eller (D,L), er imidlertid fortrinnsvis (L)

i aminosyrerestene.

De alminnelige begreper som er anvendt i det foranstående

og i det etterfølgende, har innenfor rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: Lavere alkyl er fremfor alt metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, dessuten f.eks. også sek. butyl eller tert.butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl.

Halogen er spesielt fluor eller klor, men kan også stå for brom eller jod.

Cykloalkyl er f.eks. cykloheksyl eller cyklopentyl.

Di-lavere-alkylamino er f.eks. dimetylamino eller dietyl-amino.

Mono lavere alkylamino er f.eks. metylamino eller etylamino. Lavere alkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionyl-amino. Lavere alkoksykarbony1 er f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl.

Oppfinnelsen gjelder også de forbindelser med formel I med beskyttede, funksjonelle grupper, spesielt beskyttet hydroksy, karboksy eller amino som spesielt er anvendbare som mellomprodukter .

Beskyttelsesgrupper,. innføringen og avspaltningen er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, og i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bd. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974. Karakteristisk for beskyttelsesgrupper er at de er lett avspaltbare, f.eks. solvolyt-tisk, reduktivt, fotolyttisk eller også under fysiologiske betingelser, uten at det finner sted uønskede bivirkninger.

Hydroksy beskyttelsesgrupper er f.eks. acylrester, som lavere alkanoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen,

som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av kullsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl, eller organiske silyl- eller stannylrester, videre lett avspaltbare foreterede grupper, som tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-oksa- eller 2-tia-alifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-lavere alkoksy lavere alkyl eller 1-lavere alkyltio-lavere alkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyl-tiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyltioetyl, eller 2-oksa-eller 2-tiacykloalkyl med 5-6 ringatomer, f.eks. tetrahydro-furyl eller 2-tetrahydropyrranyl eller tilsvarende tiaanalo-ger, såvel som eventuelt substituert 1-fenyl-lavere alkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvorved det som substituenter i fenylresten kommer på tale f.eks. halogen, som klor, lavere alkoksy, som metoksy og/eller nitro.

Karboksylgrupper er vanligvis beskyttet i foresteret form, hvorved slike estergrupperinger er lett spaltbare under skånende betingelser. Karboksylgrupper som er beskyttet på denne måten inneholder som foresterende grupper i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnet substituerte lavere alkylgrupper. Foretrukne, i foresteret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. tert.-lavere alkoksy karbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med 1 eller 2 arylrester, hvorved disse eventuelt utgjøres av fenylrester som er mono- eller poly-substituert f.eks. med lavere alkyl, som tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, som eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbony1, f.eks. 4-metoksybenzyloksykarbonyl, eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-lavere alkoksy lavere alkoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksy-karbonyl eller 1-etoksymetoksykarbony1, 1-lavere alkyltio-laverealkoksykarbonyl, som 1-metyltiometoksykarbony1 eller 1- etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbony1, hvor aroylgruppen eventuelt utgjøres av benzoyl som er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenazyloksykarbonyl, 2- halogen lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, halogen og/eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk,

cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest, som tilsvarende, eventuelt substituert lavere alkyl, fenyl lavere alkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri lavere alkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetyl-silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbony1.

De ovenfor og i det følgende nevnte organiske silyl- eller stanyl-rester, inneholder fortrinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, som substituenter for silisium- eller tinn-atomene. Tilsvarende silyl- eller stanylgrupper er i første rekke tri lavere alkylsilyl, spesielt trimetylsily1, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, eller tilsvarende substituert stanyl, f.eks. tri-n-butylstanyl.

Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-lavere alkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, og i første rekke eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, fremfor alt 2-(tri-metylsilyl)-etoksykarbonyl .

En beskyttet aminogruppe kan f.eks. foreligge i form av

en lett spaltbar acylamino-, arylmetylamino-, foreteret merkaptoamino-, 2-acyl lavere alk-l-en-l-yl-amino-, silyl-eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.

I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylres-ten av en organisk karboksylsyre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en kullsyre halvester. Slike acylgrupper er eksempelvis lavere alkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogen lavere alkanoyl, som 2-halogenacety1, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt, f.eks. med halogen, lavere alkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stillingen av lavere alkylresten forgrenet eller i 1-eller 2-stilling egnet substituert lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyl-oksykarbonyl, arylmetoksykarbony1 med 1 eller 2 arylrester, som fortrinnsvis eventuelt utgjøres av fenyl som er mono-eller poly-substituert med f.eks. lavere alkyl, spesielt tert.- lavere alkyl, som tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro,

som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydriloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt utgjøres av benzoyl som er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenazyloksykarbonyl, 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, halogen eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks.

opp til 15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert lavere alkyl, fenyl lavere alkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri lavere alkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetyl silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-tri-fenylsilyletoksykarbonyl.

Ytterligere acylrester som kommer på tale som aminobeskyttel-sesgrupper er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som di-lavere alkyl fosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosfory1, di-n-propylfosfo-

ryl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicykloheksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt, f.eks. med nitro substituert di-(fenyl lavere alkyl)-fosforyl, f.eks. dibenzyl-fosforyl eller di-(4-nitrobenzyl)-fosforyl, eventu-

elt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, di-lavere alkylfosfinyl, f.eks. dietylfosfi-nyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenyl-fisfinyl.

I en arylmetylamino-gruppe som utgjøres av en mono-, di- eller spesielt triarylmetylamino-gruppe, er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylamino. En foreteret merkaptogruppe i en aminogruppe som er beskyttet med en slik rest, er i førte rekke aryltio eller aryl lavere alkyltio, hvor aryl spesielt eventuelt er fenyl som er substituert f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/ eller nitro. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.

I en som amino beskyttelsesgruppe anvendbar 2-acyl-lavere alk-l-en-l-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en lavere alkankarboksylsyre, en benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en kullsyre halvester, som en kullsyre-lavere alkyl halvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-lavere alkanoyl-prop-l-en-2-

yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-lavere alkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.

En aminogruppe kan også beskyttes i protonert form. Som tilsvarende anioner kommer i første rekke de av sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanioner, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, på tale.

Foretrukne amino beskyttelsesgrupper er acylrester av kullsyre halvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbony1, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.

Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen med saltdannende grupper er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som de av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksyl- og sulfogruppe. Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske binære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, såvel som heterocykliske baser kommer på tale for saltdannelsen, som lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, 2-hydroksy-ety1-diety1-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, lavere alkylenamino, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller kinolin. Forbindelser med formel I med minst en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer,

som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, såvel som med aminosyrer, som arginin og lycin. Ved værvær av flere sure eller basiske grupper kan det dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sure, f.eks. fri karboksylgruppe, og en fri basisk, f.eks.

en aminogruppe, kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form, eller en del av molekylet kan foreligge som indre salt, og en annen del som normalt salt.

For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse kan det bare brukes de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor foretrekkes.

Forbindelsene med formel I, hvor de funksjonelle gruppene foreligger i fri, dvs. i ikke beskyttet form, hvorved dog karboksyl- og hydroksyl-gruppene eventuelt foreligger i fysiologisk spaltbar, foresteret form, og deres farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, er verdifulle, farmakologisk virksomme substanser. Spesielt bevirker de en beskyt-telse av den amnesiogene virkningen av cerebralt elektrosjokk og en forbedring av hykommelsesytelsen. Funn av nevnte art kan bestemmes ved hjelp av følgende læretester: En av disse læretester er en passiv unngåelsestest, den såkalte "two-compartment passive avoidance test", modifisert av Jarvik og Koop, Psychol. Rep. 21, 221-224 (1967). Testinnretningen består av en stor boks (35 x 20 x 10 cm), som er forbundet med en liten boks (10 x 10 x 18 cm) med en skyvedør. Mens den lille boksen belyses ovenfra med en 100 W lampe, er den store boksen mørk. Bunnen i begge avdelinger består av en elektrisk ledende gitterrist, hvis gitterstaver (6 mm diameter) er anordnet i en avstand på 13 mm. For trening plasseres grupper på hver 10 hannmus med en kroppsvekt på 20-22 g enkeltvis i den opplyste, lille boksen. Da musene har en spontan preferanse for mørke,

går de fleste i løpet av 30 sekunder inn i den mørke avdelingen. Så snart de har gått helt inn i denne, lukkes skyve-døren, og det gis et fotsjokk (1 mA, 50 Hz, 5 sekunder). Dyrene fjernes deretter straks fra forsøksapparatet.

For undersøkelse av læreeffekten ("retest") sette musene etter 24 timers forløp igjen enkeltvis inn i den lyse avdelingen, og tiden måles til de befinner seg helt i den mørke avdelingen. Vanligvis blir nå de fleste dyrene i den lyse avdelingen i hele overvåkningstiden på 150 sekunder. Læreeffekten oppheves i stor grad henholdsvis minnet om fotsjokket utslettes minst delvis, når det som amnesiogen behandling umiddelbart etter fotsjokket i læreprosessen tilsluttes en temporal elektrosjokkbehandling. Parameter for elektrosjokket: 50 mA, 0,4 sekunder, 50 Hz, 0,6 millisekunder

(pulsvarighet).

For prøving og for sammenligning av deres beskyttelsesvirk-ning overfor den amnesiogene virkningen av elektrosjokket, tilføres testsubstansene 30 minutter før læreprosessen i doser på 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg og 100 mg/kg (for hver dose anvendes 10 mus) som løsning i fysiologisk NaCl-løsning eller fysiologisk kokesaltløsning alene (= Placebo) intraperitonealt og dyrene umiddelbart etter læreprosessen underkastes elektrosjokkbehandlingen. 24 timer senere måles i forbindelse med oppholdsvarigheten i den belyste boksen omfanget av den ennå gjenværende læreeffekten og sammenlig-nes med den til de andre testsubstansene såvel som også

av kontrolldyr med utelukkende tilsetning av det anvendte løsningsmiddel og trening uten, såvel som også slike med påfølgende elektrosjokkbehandling. En gruppe som er behandlet med Placebo uten elektrosjokk behandling tjener som kontroll av læringen i unngåelsestesten, en annen kontrollgruppe som er behandlet med Placebo med påfølgende elektrosjokk behandling tjener til overvåkning av omfanget av den amnesiogene virkningen av elektrosjokk.

De ovenfor nevnte virkninger lar seg eksempelvis påvise

etter intraperitoneal tilførsel av N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid i et doseområde fra 0,1 til 100 mg/kg. For umiddelbar måling av forbedringen av hukom-melseslidelsen, anvendes en annen passiv unngåelsestest ("step down passive avoidance test", Psychopharmacol. 63, 297-300 (1979)): Innretningen består av en boks (50 x 50 x 50 cm) som normalt er belyst med dagslys, med en elektrisk ledende gitterrist, hvis gitterstaver (6 mm diameter) er anordnet i en avstand på 13 mm. I midten av gitterristen er det anbragt en platt-form av tre (10 mm høyde, 67 mm diameter), som er omgitt av en plastkanal (20 cm høy, 68 mm indre diameter). For gjennomføring av treningen, anvendes grupper på hver 30

hannmus med en kroppsvekt på 20-22 g, idet det hver gang settes et dyr på plattformen som er omgitt av plastkanalen, etter 10 sekunder fjernes plastkanalen og det tidsrom måles, som dyret behøver for å tre ned å berøre gitterristen med alle fire poter. Når alle fire poter berører gitterristen, tilføres et fotsjokk ((1 mA, 50 Hz, 1 sekund). I løpet av 10 sekunder etter tilførselen av fotsjokket, tilføres testsubstansene i doser på 3 mg/kg, 10 mg/kg og 30 mg/kg (for hver dose anvendes 30 mus, som løsning i fysiologisk NaCl-løsning eller deres løsningsmiddel (fysiologisk natrium-kloridløsning (= Placebo) intraperitonealt. 24 timer senere bestemmes på grunnlag av oppholdsvarigheten for hvert enkelt dyr på plattformen omfanget av forbedringen eller forring-elsen av læreeffekten sammenlignet med de dyr som for kontroll bare var tilsatt løsningsmiddel. Således lar det seg påvise en forbedring av hukommelsesytelsen eksempelvis allerede etter intraperitoneal tilførsel av 10 mg/kg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid.

På grunn av disse egenskaper, viser de nye forbindelsene

seg egnet for behandling av cerebral ytelsesinsuffisiens, spesielt av hukommelsesforstyrrelser av forskjellig opprinn-else, som senil demens, multiinfarkt-demens, eller demens av Alzheimer-typen, videre av ettervirkninger av hjerneskader eller apoplexi.

De nye forbindelsene har dessuten en utpreget tumorhemmende virkning. De hemmer ikke bare veksten av tumorene og minsker tumorantallet, men de øker også overlevningstiden. Derved foreligger to fordeler ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor vanlige cytostatiske eller cytotoksiske medisiner i den gode tålbarhet og deri begrunnet, at de som nootropika ikke minsker livskvaliteten til tumorpasientene, men derimot hjelper disse pasienter til å overvinne sine psykiske proble-mer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således også anvendes for terapi av tumorsykdommer, f.eks. i respirasjons-trakten, hos varmblodige innbefattet mennesker.

Den tumorhemmende virkning av de nye forbindelsene kan f.eks. vises ved hjelp av følgende forsøk: Hos syriske hamstere frembringes ved applikasjon av dietylni-trosamin i magen papillære, epidermoide og adenokarcinomatøse tumorer i strupehodet, luftrøret og lungene (G. Papadopoulo og K.H. Schmidt-Ruppin, Oncology 33, 40-43 (1976)). En del av disse syke hamstere med tumorer behandlet med en forbindelse med formel I (f.eks. i 4 uker to ganger daglig i 5 dager pr. uke i en enkeltdose på hver gang 20 mg/kg), resten av hamstrene med et Placebo. 3 eller 4 dager etter slutten av behandlingen, drepes samtlige hamstere. Respira-sjonstrakten skjæres ut og etter egnet preparasjon undersøkes de tumorer som inneholdes mikroskopisk på størrelse, antall og art. Derved finnes at størrelse og antall av tumorer hos hamstere som er behandlet med en forbindelse med formel I er signifikant mindre sammenlignet med ubehandlede hamstere.

Spesielt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel I,

hvor Z betyr en alkylenrest med 3-17 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy og/eller en fenyl- eller naftylrest som er usubstituert eller substituert med halogen, lavere alkyl, halogenfenoksy, hydroksy eller lavere alkoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring,

R"<*>" betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en fenylrest, hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkanoyloksy, X oksygen eller gruppen

2 2

NR , hvori R star for hydrogen eller lavere alkyl,

R^ betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, en fenylrest, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, amino, di- eller mono lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, guanidino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller en fenylrest, eller R 2 og R 3 sammen betyr trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alka-

noyloksy,

4

R betyr hydrogen eller lavere alkyl,

W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II, hvor R^, R^ og R"*"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lavere alkyl,

R^, R<7>, R<9>og R"'""'" uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, en fenylrest, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, amino, di- eller mono-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, guanidino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller en fenylrest,

4 5 6 7 8 9

eller R og R sammen, R og R sammen, R og R sammen, eller R"^ og R"^ sammen uavhengig av hverandre står for trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkanoyloksy, og

12 13

R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere alkyl eller

12 13

R og R sammen betyr tetra- eller penta-metylen, 3-oksa-1,5-pentylen eller usubstituert eller med okso -eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, med unntagelse av de allerede innledningsvis unntatte forbindelser med formel I, som ikke føres til gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

I første rekke gjelder foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I, hvor Z betyr en alkylenrest med 3-14 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy og/eller naftyl eller en fenylrest som er usubstituert eller substituert med halogen eller halogenfenoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring, R<1>betyr hydrogen eller usubstituert eller med hydroksy

eller lavere alkanoyloksy substituert lavere alkyl,

X betyr oksygen eller gruppen NR 2 , hvor R<2>står for hydrogen eller C,_.-alkyl,

R 3 betyr hydrogen, lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4- hydroksy-fenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl, eller fenyl, eller

R 2 og R 3 sammen betyr trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy,

R 4betyr hydrogen eller C^_^-alkyl,

W en rest med formlene III, IV, V, eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II, hvor

R^, R^ og R"*"^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C -alkyl,

R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-y1, eller fenyl, eller R^ og R^ sammen, R^ og R<7>sammen, R^ og R^ sammen, og/eller R"<*>"^ og R^^ sammen uavhengig av hverandre står for trimetylen som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller lavere alkanoyloksy, og

12 13

R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere

12 13

alkyl, eller R og R sammen betyr tetra- eller penta-metylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller 3-aza-3-metyl-l,5-penty-len som er usubstituert eller substituert med okso eller metyl, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.

Hovedsakelig gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel

I, hvor

Z betyr en rest med formel VII,

som er bundet til nitrogenatomet med C(R 14)-atomet, og hvor

14 15

R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller

C1_4-alkyl,

C<l6>betyr hydrogen, naftyl, fenyl som er usubstituert eller substituert med fluor, klor, fluorfenoksy eler klorfenoksy, hydroksy eller lavere alkanoyloksy og

R"*"7 betyr hydrogen, hydroksy eller lavere alkanoyloksy,

R^" betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy substituert C, .-alkyl,

X betyr oksygen eller gruppen NR<2>, hvor R<2>star for hydrogen eller rettlinjet C, _-.-alkyl,

R 3 betyr hydrogen eller lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, fenyl, p-hydroksy-feny1, aminokarbony1 eller imidazol-4-yl,

R 4 betyr hydrogen eller lineær C^_^-alkyl,

W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, som med karbonyl-C-atomet er bundet til resten med formel II,

R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller lineær C,_-.-alkyl,

5 7 9 11

R , R , R og R uavhengig av hverandre star for hydrogen eller lavere alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, fenyl, 4-hydroksy-fenyl, aminokarbonyl eller imidazol-4-yl, eller, når W står for formel III, betyr R og R sammen, eller når W står for formel IV, betyr R og R<7>sammen, eller, når W står for formel V, betyr R<8>og R 9 sammen, eller, nåo r W står for formel VI, betyr R<10>og R"'""'" sammen en trimetylenrest som er usubstituert eller substituert med hydroksy eller lavere alkanoyloksy, og

12 13

R- og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C, .-alkyl eller

12 13

R= og R sammen betyr 3-oksa-1,5-pentylen eller 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe.

Fremfor alt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel

I, hvor Z betyr en rest med formel VII som er bundet til

14 14 15 nitrogenatomet med C(R )-atomet, hvor R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^_^-alkyl, R"*"^ betyr hydrogen, naftyl, 4-fluor-fenyl, 4-klor-fenoksyfenyl eller

17

hydroksy, og R betyr hydrogen,

R"*" betyr hydrogen,

X betyr oksygen eller gruppen NH,

R^ betyr hydrogen eller C..-alkyl,

4

R betyr hydrogen,

W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, hvor R^, R7,R<9>og R^^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C, .-alkyl,

_6 „8 -.10 _ .. _10 _,11

R , R og R star for hydrogen eller R og R sammen står for trimetylen, R<12>betyr hydrogen og R<13>betyr C1-C4-alkyl.

Særlig gjelder oppfinnelsen de ovennevnte forbindelser med formel V, hvor X betyr gruppen NH og/eller W betyr en rest

7 9 11

med formlene III eller IV og/eller R , R og R , dessuten også R 5, uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C,_.-2368 10 i ^ alkyl, og/eller R , R , R , R og R betyr hydrogen.

Helt spesielt gjelder oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor Z betyr trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen,

13 4 12

R , R , R og R hydrogen, X gruppen NH, W en rest med formlene III eller IV, hvori R 5 står for hydrogen eller

6 7» 13

metyl og R og R står for hydrogen, og R betyr hydrogen eller C,,-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R^, når R 5 står for metyl, kan være (D) eller (L) , spesielt samtlige ovennevnte forbindelser, hvor Z betyr trimetylen, og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, fremfor alt forbindelser med formel I, hvor Z 1 2 2 betyr trimetylen, R betyr hydrogen, X gruppen NR , R 3 2 3-4

og R hydrogen eller R og R sammen trimetylen, R hydrogen, W en rest med formlene III, IV, V eller VI, hvor

5 4 5

R star for hydrogen eller C^_^-alkyl eller R og R sammen står for trimetylen, R , R , R , R9, R~^ og R"'""'" står for hydrogen eller R^ og R<7>sammen står for trimetylen,

12 13

R betyr hydrogen eller C^_^-alkyl og R betyr hydrogen.

I aller første rekke gjelder oppfinnelsen de forbindelser som er beskrevet i eksemplene, fremfor alt N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, men også N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid og N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N-monoetylamid.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og salter av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Selvfølgelig er også ved alle de foran nevnte forbindelses-grupper den innledningsvis nevnte forbindelsesgruppe med formel I, hvor Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og likeledes R betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-

4 C-atomer, aryl eller aryl lavere alkyl, X betyr resten

3 4 NH, R betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen, R betyr hydrogen, W betyr en rest med formle III, hvor R^ 3 12

har en betydning som er identisk med resten R , og R

og R"*"^ betyr hydrogen, og salter av forbindelser av denne forbindelsesgruppe med mindre en saltdannende gruppe unn-tatt, dvs. at oppfinnelsen ikke gjelder de sistnevnte forbindelser .

Forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser, som inneholder minst en saltdannende gruppe, fremstilles eksempelvis, ved at

a) en forbindelse med formel VIII,

hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning av i restene Z, R 1 , R 3 eller W eventuelt foreliggende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet med lett avspalt-

bare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av en pyrrolidonring, eller

b) en forbindewlse med formel IX,

19

hvor R betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat av denne, og også den aminogruppe som deltar i reaksjonen, kan foreligge i aktivert form, og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at eventuelt tilstedeværende, funksjonelle grupper i restene Z,

3

R , R eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidin-ringen eller

c) en forbindelse med formel X,

hvor Z har den ovennevnte betydning, med den forutsetning at funksjonelle grupper som forefinnes deri, eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelse omsettes med en forbindelse med formel XI,

hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substi-

tuenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at tilstedeværende funksjonelle grupper i restene Z, r\

R eller W eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller

d) en forbindelse med formel XII,

hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallet 0 eller

1 og A betyr resten W eller W Sl , hvorved W El betyr en rest med formlene III, IV eller V, og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt er tilstede i resteene Z, 3 R , R og A eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelser med formel XII, omsettes med en forbindelse med formel

hvor E står for resten med formelen -N-W- eller for resten

R<4>

W, b , som er definert slik, at ved forbindelse mellom W a og^ W, oppnås resten W, og q og r uavhengig av hverandre står for tallet 0 eller 1, med den forutsetning at r og q står for 1 og E for resten -N-W-, når p står for 0 i reaksjons-R<4>

partneren med formel XII, eller at r står for E, q for 0

og E for resten

p står for E og n står for 0, heller at r står for 1, q for 0 og E for , når p står for 1, n for 1 og A for W cl, eller at r står for 0, når p og n står for 1 og A står for W, og hvor de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene R og E, eventuelt er beskyttet ved hjelp av lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsene med formel XIII, hvor gruppen H-X-, H-E- eller

foreligger

i reaksjonsdyktig form, eller

e) en forbindelse med formel I, hvor minst en av restene R^, R4, R^, R^, R~^, R"^ og R"^ står for hydrogen og de

øvrige substituentene har de ovennevnte forbindelser, under den forutsetning av at funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formel I, med unntagelse av den reagerende amidgruppen eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne frobindelse omsettes med et alkyleringsmiddel som T.2 „4 „6 n8 „10 ^12 innfører de ovennevnte rester R , R , R , R , R , R og/ eller R"^, eller f) i en forbindelse med formel I, hvor Z står for en rest med formelen VX eller XVI som er bundet til nitrogenatomet

14

med C(R )-atomet,

hvorved alle substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at eventuelt tilstedeværende funk-

sjonelle grupper i restene R"*", R~^, W, R"*"^ og R"*"7 eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, over-føres ketogruppen i formlene XV eller XVI, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller

g) cyanogruppen i en forbindelse med formel XVII,

hvor U betyr en rest med formelen XVIII, XIX, XX eller XXI

hvor alle substituenter har de ovennevnte betydninger, over-føres til en amidgruppe eller

h) oksimgruppen i en forbindelse med formel XXII,

hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, overføres ved en Beckmann-omleiring til en amidgruppe, eller

i) i en forbindelse med formel I, som oppviser minst en fri hydroksy-, karboksy- eller aminogruppe, foresteret eller foreteret fri hydroksy, foresteres eller amideres fri karboksy eller alkylerés eller acyleres fri amino og etter utførelse av de fremgangsmåter som er beskrevet under a)

til h) avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og, om ønsket, oppdeles oppnådde stereoisomerblandinger, og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med minst en saltdannende gruppe til et salt eller et oppnådd salt til den frie forbinelsen.

Fremgangsmåte a) (intramolekylær ringslutning av en forbindelse med formel VIII): en nukleofil avgangsgruppe Y er spesielt en hydroksygruppe som er foresteret med egnede syrer, f.eks. et sulfonat, som mesylat eller tosylat, fremfor alt halogen, som brom eller jod, men spesielt klor.

Reaksjonen gjennomføres ved hjelp av en base, hvorved det fortrinnsvis anvendes ekvimolare mengder av denne base.

Som baser anvendes spesielt f.eks. metallhydroksyder, -karbo-nater eller -alkoholater, som alkalimetall- eller jordalka-limetallhydroksyder eller -alkoholater, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium-tert.-butylat, eller alkalimetallkarbonater eller salter, spesielt alkalimetallsalter, sekundære amider, f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium, eller sterkt basiske ionevekslere, f.eks. "Dowex 1" (inntatt varmerke), desuten også hydrider eller amider, f.eks. alkali-metallhydrider eller -amider, som natriumhydrid eller -amid eller litiumdiisopropylamid.

Ringslutningsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, om ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +150°C, hovedsakelig mellom 0 og 100°C. Generelt velges reaksjonsbetingelsene slik at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjon er begunstiget overfor intermolekylære reaksjoner av samme reaksjonstype, som ville føre til dannelse av dimerer e.l. I denne hensikt kan det om det er nødvendig, arbeides i større fortynning.

Aktiveringen ved hjelp av basen kan foregå ved den samme eller en annen temperatur enn den egentlige ringslutnings-reaks j onen .

Spesielt ved anvendelse av en sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, foregår aktiveringen med basen ("metallisering") ved lavere temperatur (f.eks. -80°C) enn ringslutning. I dette tilfellet kan f.eks. reaksjonskaret etter gjennomført metallisering få varme seg opp langsomt. Ved valg av løs-ningsmiddel, må det også tas hensyn til arten av den anvendte base. Reaksjonen under anvendelse av alkalimetallhydroksyder gjennomføres fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd eller i alkoholer, som lavere alkanoler, f.eks. vannfri etanol ved koketemperatur, reaksjoner under anvendelse av alkoholater gjen-nomføres fortrinnsvis i etere, spesilet cykliske etere,

ved anvendelse av natrium-tert.-butylat f.eks. i dioksan ved romtemperatur. Ringslutningsreaksjoner med f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium gjennomføres bl.a. i en blanding av en cyklisk eter og et aromatisk hydrokarbon, f.eks. en dioksan-toluen-blanding, ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C.

Ringslutningen ifølge oppfinnelsen ved hjelp av en ioneveksler foretas spesielt i en alkohol, f.eks. lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur.

Utgangsstoffene med formel VIII kan fremstilles ifølge i

og for seg kjente metoder, f.eks. ved acylering av den frie aminogruppen i et peptidamid med formelen XXIII,

hvor'substituentene har de ovennevnte betydninger, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som forefinnes deri, om ønsket foreligger i beskyttet form, med et syreklorid med formelen XXIV,

hvor Y og Z har de ovenfor nevnte betydninger, f.eks. står Y for klor, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som foreligger i resten Z eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, og etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppene.

Fremgangsmåte b) (intramolekylær ringslutning av en forbindelse med formel IX): Aktiverte karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel IX er i første rekke reaksjonsdyktige, aktiverte estere eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider. Derved kan reaksjonsdyktige derivater av syrer med formel IX også dannes in situ.

Aktiverte estere av syrer er spesielt estere som er umettede ved den foresterende restens tilknytningskarbonatom, f.eks. av vinylester-typen, som egentlige vinylestere (som eksempelvis kan oppnås ved omestring av en tilsvarende ester med vinylacetat. Metoden for den aktiverte vinylester)>karba-moylvinylester (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med es isoksazoliumreagens; 1,2-oksazolium- eller Woodvard-metoden), eller 1-lavere alkoksy-vinylester (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et lavere alkoksyacetylen; etoksy-acetylen-metoden), eller estere av amidinotypen, som N,N'- disubstituerte amidinoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et egnet, stort N,N<1->disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N<1->dicykloheksyl karbodiimid. Karbodiimid-metoden), eller N,N-disubstituerte amidinoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et stort N,N-disubstituert cyanamid; cyanamid-metoden), egnede arylestere, spesielt fenylestere som er egnet substituert med elektrontiltrekkende substituenter (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en egnet substituert fenol, f.eks. 4-nitrofenyl, 4-metylsulfonyl-fenol, 2,4,5-triklorfe-nol, 2,3,4,5,6-pentaklor-fenol eller 4-fenyldiazofenol,

i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; den aktiverte arylester-metoden), cyanmetylestere som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base; cyanme-tylester-metoden), tioestere, spesielt fenyl-tioestere som eventuelt er substituert f.eks. med nitro, (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tiofe-noler som eventuelt er substituert f.eks. med nitro, bl.a. ved hjelp av anhydrid- eller karbodiimid-metoden. Den aktiverte tiolestermetoden), amino- eller amidoestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med en N-hydroksy-amino- henholdsvis N-hydroksy-amido-forbindelse, f.eks. N-hydroksy-succinimid, N-hydroksy-piperidin, N-hydroksy-ftalimid eller 1-hydroksy-benztriazol, f.eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden; den aktiverte N-hydroksy-ester-metoden) eller silylestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et silyleringsmiddel, f.eks. heksametyldisilazan).

Anhydrider av syrer med formel IX kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, således f.eks. anhydrider med organiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpenta-klorid eller oksalylklorid. Syreklorid-metoden), azider

(som eksempelvis kan oppnås fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dettes behandling med salpe-tersyrling; azidmetoden), anhydrider med kullsyrehalvderivater, som med tilsvarende estere, f.eks. kullsyre lavere alkylhalvestere (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med halogen-, som klormaursyre-lavere alkylestere eller med et 1-lavere alkoksykarbonyl-2-lavere-alkoksy-1,2-dihydro-kinolin, f.eks. 1-lavere alkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin; den blandede O-alkyl-kullsyre-anhydridmetoden), eller anhydrider med dihalogenert, spesielt diklorert fosforsyre (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med fosforoksyklorid; fosforoksy-kloridmetoden), eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med et eventuelt substituert lavere alkan- eller fenyl-alkankarboksylsyrehalogenid, f.eks. fenyleddiksyre-, pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid; den blandede karboksylsyre anhydridmetoden (eller med organiske sulfonsyrer) som eksempelvis kan oppnås ved behandling av et salt, som et alkalimetallsalt, av den tilsvarende syre, med et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som lavere alkan- eller aryl-, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyreklorid. Den blandede sulfonsyreanhydrid-metoden), såvel som symmetriske anhydrider (som eksempelvis kan oppnås ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodiimid eller av 1-dietylamino-propin; den symmetriske anhydrid-metoden).

Egnede cykliske amider er spesielt amider med 5-leddede tiazaringer av aromatisk karakter, som amider med imidazoler, f.eks. imidazol (som eksempelvis kan oppnås ved behandling av den tilsvarende syre med N,N'-karbonyldiimidazol; imidazo-lid-metoden), eller pyrazoler, f.eks. 3,5-dimety1-pyrazol (som eksesmpelvis kan oppnås over syrehydrazidet ved behandling med acetylaceton; pyrazolid-metoden).

Den aminogruppe i et utgangsmateriale med formel IX som deltar i reaksjonen, foreligger fortrinnsvis i fri form, spesielt når den karboksygruppe som reagerer med den, foreligger i reaksjonsdyktig form, men den kan også selv være derivatisert, dvs. f.eks. være aktivert ved reaksjon med et fosfit, som dietylklorfosfit, 1,2-fenylen-klorfosfit, etyl-diklor-fosfit, etylen-klor-fosfit eller tetraetylpyrro-fosfit.

Beskyttelsesgrupper av eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper er f.eks. de ovennevnte beskyttelsesgrupper.

Ringslutningsreaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, hvorved reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av om og hvordan den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen, er aktivert, vanligvis i nærvær av et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel, eller en blanding av slike, og om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks., når den karboksylgruppe som deltar i reaksjonen foreligger som anhydrid, også kan være et syrebindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30 til ca. +200°C, i et lukket reaksjonskar og/eller i en inert gass atmosfære, f.eks. nitrogen.

Generelt kan reaksjonsbetingelsene velges slik, at den intramolekylært forløpende ringslutningsreaksjon er begunstiget overfor intermolekylære reaksjoner av samme reaksjonstype, som ville føre til dannelse av dimerer eller lignende.

I denne hensikt kan det f.eks. når det er nødvendig, arbeides i større fortynning.

Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres ved at en forbindelse

19

med formelen IX, hvor R betyr en uaktivert karboksylgruppe, og de øvrige rester som eventuelt foreligger i beskyttet form, har de ovennevnte betydninger, eventuelt i nærvær av et vannutstrekkende middel, f.eks. et N,N'-disubstituert karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, og eventuelt i tillegg i nærvær av et stort N-hydroksy-amin eller N-hydrok-

amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, oppvarmes i et vannfritt, inert løsningsmiddel, f.eks. til 50-180°C.

19

Forbindelser med formel IX, hvor R betyr en aktivert karboksylgruppe, reagere i et vannfritt løsningsmiddel allerede ved lavere temperaturer, f.eks. -20 til +50°C, under dannelse av 2-okso-pyrrolidin-ringen. Fortrinnsvis startes det med slike aktiverte karboksylsyreforbindelser med formel IX, hvor den aminogruppe som er nabo til resten Z, foreligger i beskyttet form, og aminogruppen frigjøres

da in situ, hvorpå ringslutningen inntrer.

En foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte b) er oppvarming av en karboksylsyre med formel IX i heksametyldisilazan.

19 Forbindelsene med formel IX, hvor karboksylgruppen R fore-19

ligger i beskyttet form, dvs. som rest R , f.eks. som 2-

a

trimetylsilyl-etyl-karbonyl, kan f.eks. fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel XXIII eller et egnet derivat derav, f.eks. et azometin eller alkalimetall-saltet av et benzensulfonamid, med en forbindelse med formel

XXV,

19

hvor R betyr en beskyttet karboksylgruppe og Z og Y har

a

de ovennevnte betydninger.

Fremgangsmåte c) (N-alkylering av 2-okso-pyrrolidin med formelen X):

En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formelen X

er spesielt en metallforbindelse, i første rekke en alkali-metallforbindelse, f.eks. en natrium-, kalium- eller litium-forbindelse av den samme, som eksempelvis kan fremstilles ved innvirkning av en tilsvarende, egnet base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-hydroksyd, et alkali-

metallalkoholat, f.eks. -lavere alkanolat, som -metylat, -etylat eller tert.-butylat, 1-hydrid, -amid, f.eks. natriumhydrid, natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller en alkalimetall-hydrokarbonforbindelse, f.eks. butyllitium.

Den nukleofile avgangsgruppen Y tilsvarer den gruppe Y som er nevnt ved fremgangsmåte a) og er fremfor alt klor eller brom.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt eller, avhengig av den anvendte base, aprotisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -80 og +150°C og på lignende måte som ved fremgangsmåte a) eller e).

Utgangsforbindelsene med formel XI er tilgjengelige ved acylering av en forbindelse med formel XXIII, hvor q og r begge står for 1, med et acyleringsmiddel med formel XXVI,

hvor Y og R"*" har den ovennevnte betydning, under den forutsetning at frie, funksjonelle grupper som er tilstede i resten'R"<*>", om nødvendig foreligger i beskyttet form, og om ønsket, etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppene. Utgangsforbindelsene med formel X er kjente eller kan oppnås f.eks. ved ringslutning av en forbindelse med formel XXVII eller et aktivert karboksylsyrederivat derav,

hvor Z har den ovennevnte betydning, under den forutsetning av at frie, funksjonelle grupper som er tilstede der, om nødvendig er beskyttet, analogt fremgangsmåte b) og avspalt-

ning av beskyttelsesgruppene.

Ringslutningen av en fri syre med formel XXVII lykkes i mange tilfeller ved oppvarming til 200-250°C uten løsnings-middel og kulerør-destillasjon.

Fremgangsmåte d) (knytting av en peptid - henholdsvis ester-binding): Reaksjonsdyktige karboksylsyrederivater av en forbindelse med formel XII er reaksjonsdyktige estere, anhydrider eller amider analogt de som er nevnt ved fremgangsmåte d).

Som nevnt ved b) kan derivater av syrer med formelen XII også dannes in situ. Således kan eksempelvis N,N<1->disubstituerte amidinoestere dannes in situ, idet blandingen av utgangsmaterialet med formel XIII og syren med formel XII bringes til reaksjon i nærvær av et egnet, stor N,N'-disub-stituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid. Videre kan det dannes amino- eller amido-estere av syrer med formel XII i nærvær av det utgangsmateriale med formel XIII som skal acyleres, idet blandingen av de tilsvarende syre- og amino-utgangsstoffer omsettes i nærvær av et N,N'-disubstituert karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid og et N-hydroksy-amin eller N-hydroksy-amid, f.eks. N-hydroksy-succinimid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f.eks. 4-dimetylamino-pyridin.

Et derivat av forbindelsen med formel XIII, hvor den aminogruppe som deltar i reaksjonen, foreligger i reaksjonsdyktig form, kan f.eks. fremstilles ved omsetning med et fosfit, f.eks. et av de som er nevnt ved fremgangsmåte b). En reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel XIII er f.eks. også et karbaminsyrehalogenid eller et isocyanat, hvorved den aminogruppe i en forbindelse med formel XIII som deltar i reaksjonen, er bundet til halogenkarbony1, f.eks. klor-karbonyl, henholdsvis foreligger som isocyanatogruppe, hvor ved i det sistnevnte tilfellet bare forbindelser med formel I er tilgjengelige, som har et hydrogenatom ved nitrogenatomet i den amid-gruppe som er dannet ved reaksjonen. En ytterligere reaksjonsdyktig form av en forbindelse med formel XIII, hvor r står for 0, er f.eks. et urinstoff med formel

XXVIII,

12 13

hvor R og R har de ovennevnte betydninger, eller dimetylformamid når R og R 13 betyr metyl.

Eksempelvis oppnås forbindelsene med formel I i godt utbytte ved oppvarming av ekvimolare mengder av slike urinstoffer og de frie syrene med formel XII.

Acyleringen av en forbindelse med formel XIII eller et reaksjonsdyktig derivat derav med en forbindelse med formel XII eller et reaksjonsdyktig syrederivat derav, kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, hvorved reaksjonsbetingelsene i første rekke avhenger av arten av det anvendte acyleringsmiddel, vanligvis i nærvær av et egnet løsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, og om nødvendig, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks. ved anvendelse av et anhydrid som acyleringsmiddel, evt. også kan være et syre-bindende middel, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -30 til ca. +150°C,

i et lukket reaksjonskar og/eller i en inertgass atmosfære, f.eks. nitrogen.

Utgangsstoffene med formlene XII og XIII er kjente eller

kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i denne søknad.

Fremgangsmåte d) omfatter også den utførelsesform, hvor først en karboksylsyre med formel XII, hvor n og p står for 1, omsettes med en forbindelse med formel XIII, hvor r står for 0, under dannelse av et ammoniumsalt av karboksylsyren med formel XII, og det på denne eller på en annen måte oppnådde ammoniumsaltet dehydratiseres termisk under dannelse av en forbindelse med formel I, f.eks. analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i GB-PS 1.309.692.

Fremgangsmåte e) (N-alkylering av en forbindelse med formel

I) :

Et alkyleringsmiddel som innfører restene R^, R<4>, R^, R^,

10 12 13

R , R eller R , er spesielt en forbindelse, hvor en

av disse restene er bundet til den ovennevnte nukleofile avgangsgruppe Y.

Forbindelsen med formel I bringes som regel først i en reaksjonsdyktig form ved hjelp av en base. Fortrinnsvis anvendes ekvimolare mengder base, f.eks. en av de baser som er nevnt ved fremgangsmåte a). Som regel er det unødvendig, men det kan også anvendes sterkere baser, f.eks. metallhydro-karbyl-forbindelser, som alkalimetall lavere alkyl-forbindelser, f.eks. butyllitium, eller aktiveringen kan gjennomfø-res ved hjelp av svakere baser under faseoverføringsbetingel-ser eller i nærvær av egnede kompleksdannere for base-katio-net, som troneetere, f.eks. 18-krone-6.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert, organisk løsningsmiddel, om ønsket eller nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca.

-80 til ca. +150°C, hovedsakelig mellom 0 og 100°C.

Ved valg av løsningsmiddel, må det spesielt tas hensyn til arten av den base som anvendes. Reaksjoner under anvendelse av alkalimetall-hydroksyder gjennomføres fortrinnsvis i dimetylsulfoksyd eller i alkoholer, som lavere alkanoler, f.eks. vannfri etanol med koketemperatur, reaksjoner under anvendelse av alkoholater, gjennomføres fortrinnsvis i etere, spesielt cykliske etere, ved anvendelse av natrium-tert.-butylat, f.eks. i dioksan ved romtemperatur. Alkyleringsreaksjoner ved hjelp av f.eks. 2-okso-pyrrolidin-natrium kan bl.a. gjennomføres i en blanding av en cyklisk eter og et aromatisk hydrokarbon, f.eks. en dioksan-toluen-bland-

ing, ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C. Den egentlige alkyleringsreaksjonen kan foregå ved den samme eller en annen temperatur enn aktiveringen med basen. Spesi-

elt ved anvendelse av meget sterke baser, som litium-diiso-propylamid eller butyllitium, foregår aktiveringen av utgangs-forbindelsen med formel I med basen ("metallisering") ved lavere temperatur (f.eks. -80°C) enn den egentlige alkyler-

ing. I dette tilfellet kan alkyleringsmidlet tilsettes til reaksjonsparet først etter avsluttet metallisering og la dette oppvarmes langsomt. Slike metalliseringsreaksjoner med meget sterke baser gjennomføres i et inert, aprotisk løsningsmiddel og under beskyttelsesgass, eksempelvis i et hydrokarbon, f.eks. heksan, benzen, toluen eller xylen,

en svakt polar eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller et syreamid, f.eks. heksametylfosfor-

syre triamid, eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -80° og ca. romtemperatur, i hovedsak avhengig av smeltepunktet for løsningsmidlet eller løsnings-middelblandingen og av reaktiviteten til metalliseringsrea-genset i det valgte løsningsmiddel, men også av løseligheten og reaktiviteten til substratet.

Amidgruppen -CO-NH- i en forbindelse med formel I, som ikke

skal alkyleres, kan beskyttes på i og for seg kjent måte,

f.eks. i form av N-difeny1-metyl-derivater eller et N-metoksy-benzyl-derivat, f.eks. et 2,4-dimetoksy- eller 2,4,6-tri-metoksy-benzy1-derivat.

Ytterligere enkeltheter for gjennomføring av metalliserings-

og alkyleringsreaksjoner, som er analoge med de ovenfor

beskrevne, er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XIII/I, Thieme Verlag, Stuttgart 1970 .

Fremgangsmåte f) (reduksjon av en ketogruppe i resten Z): Slike regioselektive reduksjonsmidler kan anvendes, som under reaksjonsbetingelsene reduserer en isolert ketogruppe tilstrekkelig raskere enn amidgrupper.

I første rekke skal nevnes mange borhydrider, som alkalime-tallborhydrider, spesielt natriumborhydrid, litiumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, eller noen aluminiumhydrider, som sterisk hindrede alkalimetall lavere alkoksy-aluminiumhydrider, f.eks. litium-tris-tert.butoksy-aluminiumhydrid.

Reduksjonen kan også gjennomføres med hydrogen i nærvær

av bestemte tungmetallkatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platina- eller palladium-katalysatorer, eller etter Meerwein-Ponndorf-Verley ved hjelp av aluminiumalkanolater, foretrukket aluminium-2-propanolat eller -etanolat.

Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis med støkiometriske mengder eller, når det på grunn av uønskede bireaksjoner, f.eks. med løsningsmidlet, er nødvendig, med et nøyaktig målt overskudd av reduksjonsmidlet i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 og +180°C, fortrinnsvis mellom -20 og +100°C, om nødvendig, under beskyttelsesgass, f.eks. argon.

Utgangsforbindelsene kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. de som er beskrevet i denne søk-nad. Derved kan 2,3- henholdsvis 2,4-diokso-pyrrolidin-ringen f.eks. fremstilles ved en Dieckmann-kondensasjon utgående fra en forbindelse med formel XXXI, henholdsvis XXXII,

20 hvor R betyr en rest med formelen XXXIII

eller en egnet,fullstendiggjort del av denne, og alle øvrige substituenter ahr de ovennevnte betydninger.

Når R"*"4 og R"*"^ står for hydrogen, er en egnet, fullstendig-gjort del av en rest med formelen XXXIII fortrinnsvis etoksykarbonylmetyl.

Fremgangsmåte g) (overføring av en cyanogruppe til amid): Overføringen kan foregå ved partiell hydrolyse, som en Graf-Ritter-reaksjon eller via karboksylsyreesterimid-saltet. Betingelsene for hydrolysen av en forbindelse med formel XVII må velges slik, at reaksjonen kan stanses på amid-trinnet og at den frie karboksylsyren ikke dannes. I denne hensikt er hydrolysen med syrer generelt best egnet, hvorved det avhenger av de substituenter som er tilstede i en forbindelse med formel XVIII kan velges mellom 80%-ig svovelsyre (under oppvarming), polyfosforsyre (ved 110-150°C), bromhydrogen/iseddik (romtemperatur), maursyre (uten løs-ningsmiddel), klorhydrogengass i eterløsning fulgt av tilsetning av vann eller vandig saltsyre, eller borhalogenider/

1 ekvivalent vann.

Fortrinnsvis anvendes en ionevekslerharpiks, f.eks.

Lewatite ® M 504 (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576) eller Amberlite ® IRA-400.

I noen tilfeller lykkes også den alkaliske hydrolysen, dog er metoden til Radziszewski med hydrogenperoksyd i nærvær av alkali ved moderate temperaturer mest vellykket.

Ved hjelp av Graf-Ritter-reaksjonen lykkes det å fremstille N-substituerte amider fra nitriler med formelen XVII.

For å oppnåd dette, omsettes nitrilene i nærvær av en sterk syre, fortrinnsvis 85-90%-ig svovelsyre, eller også polyfosforsyre, maursyre, bortrifluorid eller andre Lewis-syrer,

dog ikke aluminiumklorid, med forbindelser, som kan danne karbeniumioner i det sure mediet, altså f.eks. med olefiner eller alkoholer.

Det kan istedet for med en sterk syre også katalyseres med kvikksølv(II)-nitrat og deretter reduseres med natriumborhydrid.

Karboksylsyreesterimider oppnås f.eks. ved syrekatalysert tilleiring av alkoholer til nitrilene. Fra esterimidene oppnås amidene ved hjelp av en Pinner-spaltning.

Nitriler med formel XVII kan eksempelvis fremstilles ved

en Kolbe-syntese fra de tilsvarende primære halogenider med cyanidioner i form av en nukleofil substitusjon.

Fortrinnsvis omsettes f.eks. et primært halogenid med kobber-cyanid i dioksan (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576). De primære halogenidene oppnås f.eks. fra de primære alkoholene ved hjelp av tionylklorid (smlgn. DE-off.skrift 2.507.576). Fortrinnsvis oppnås nitriler med formel XVII med en endestå-ende cyanometylengruppe ved reaksjon mellom en forbindelse med formel XII, hvor p står for 1 og, dersom n likeledes står for 1, betyr A resten Wcl, og aminoacetonitril, som kan oppnås i handelen, ifølge de metoder som er beskrevet for fremgangsmåte d).

Fremgangsmåte h) (Beckmann-omleiring):

13 Omleiringen av forbindelser med formel XXII, hvori R betyr lavere alkyl, kan gjennomføres under de kjente betingelsene ved Beckmann-omleiringen, f.eks. med konsentrert svovelsyre, halogenhydrogener, polyfosforsyre, tionylklorid, maursyre, tosylkorid i pyridin, kobber, alkalimetallklorider, jern(III)-eller aluminiumklorid, trifluoreddiksyre eller "Japanese acid earth". Det startes imidlertid fortrinnsvis fra oksimer hvor R står i trans-stilling til hydroksygruppen i oksim-grupperingen, og det anvendes i dette tilfellet katalysatorer, som forårsaker så liten isomerisering som mulig, som fosfor-(V)-klorid i eter eller benzen ved lav temperatur.

13 Omleiringen av forbindelser med formel XXII, hvor R be-

tyr hydrogen, gjennomføres best ved hjelp av polyfosforsyre eller bortrifluorid. I dette tilfellet spiller oksimets konfigurasjon ingen rolle.

Oksimene med formel XXII er tilgjengelig ved hjelp av i

og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende aldehyd eller keton med hydroksylaminer.

Fremgangsmåte i) (omdannelser innenfor definisjonen av sluttforbindelsene): Forbindelsene med formel (I) som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan overføres til andre forbindelser med formel (I)

på i og for seg kjent måte.

I forbindelsene med formel (I), som oppviser minst en fri hydroksylgruppe, kan denne foreteres eller forestres (acyleres) på i og for seg kjent måte. Fri karboksy kan forestres eller amideres. Fri amino kan alkyleres eller acyleres, hvorved alkyleringen gjennomføres analogt med foreteringen og acyleringen analogt med forestringen av en hydroksylgruppe.

Egnede midler for foretering av en hydroksylgruppe eller forestring av en karboksylgruppe er eksempelvis tilsvarende diazoforbindelser, som eventuelt substituerte diazo lavere alkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butan eller difenyldiazometan. Disse reagenser bringes til anvendelse i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, som en di-lavere-alkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en løs-ningsmiddelblanding, og, avhengig av diazoreagenset, under avkjøling, ved romtemperatur eller under lett oppvarming, videre om nødvendig, i et lukket kar og/eller under en inert gass - f.eks. nitrogenatmosfære.

Andre egnede midler for foretering av en hydroksylgruppe eller for forestring av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I, er estere av tilsvarende alkoholer, i første rekke slike med sterke, uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydro-gen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyre, f.eks. fluorsvovelsyre, eller sterke, organiske sulfonsyrer, som benzensulfonsyrer som eksempelvis eventuelt er substituert med lavere alkyl, som metyl, halogen, som brom, og/eller nitro, f.eks. metansul-fon-, trifluormetansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er bl.a. lavere alkylhalogenider, di-lavere alkyl-sulfater, som dimetylsulfat, videre fluorsulfonsyreestere, som -lavere alkylestere, f.eks. fluorsulfonsyre metylestere, eller eventuelt halogen-substituerte metansulfonsyre-laverealkylestere, f.eks. trifluormetan sulfonsyre metylestere.

De anvendes vanligvis i nærvær av et inert løsningsmiddel, som et eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydrofuran, eller en blanding. Derved anvendes fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler,

som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som vanligvis sterisk hindrede tri-lavere alkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ety1-amin (fortrinnsvis sammen med halogen-sulfonsyre-lavere alkylestere eller eventuelt halogensub-stituerte metansulfonsyre-lavere alkylestere), hvorved det arbeidet under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20 til ca.

50°C og, om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Ved faseoverførings-katalyse (se f.eks. Dehmlow, Angewandte Chemie, 86, 187 (1974)), kan den ovenfor beskrevne forete-ringsreaksjon akselereres betydelig. Som faseoverførings-katalysatorer kan det anvendes kvartære fosfoniumsalter og spesielt kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituerte tetra-alkylammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutyl-ammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietylammoniumklorid, i katalyttiske eller opp til ekvimolare mengder. Som organisk fase, kan tjene ethvert løsnings-middel som ikke er blandbart med vann, eksempelvis en av de eventuelt halogenerte, som klorerte, lavere alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbonene, som tri-eller tetrakloretylen, tetrakloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, toluen eller xylen. De alkalimetallkarbonater eller

-hydrogenkarbonater som er egnet som kondensasjonsmidler, f.eks. kalium- eller natriumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater, f.eks. kaliumfosfat og alkalimetall-hydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan ved basefølsomme forbindelser tilsettes til reaksjonsblandingen titrimetrisk, f.eks. ved hjelp av en titreringsautomat, slik at pH-verdien

under foreteringen blir liggende mellom ca. 7 og ca. 8,5.

Andre midler for foretering av en hydroksylgruppe eller

for foretering av en karboksylgruppe i en forbindelse med formel I, er tilsvarende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalte Meerwein-salter), eller disubstituerte karbenium-eller halogeniumsalter, hvor substituentene er de foreterende rester, eksempelvis tri-lavere alkyl oksoniumsalter, såvel som di-lavere alkoksykarbenium- eller di-lavere alkylhalo-geniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse, fluorholdige syrer, som de tilsvarende tetrafluorborater, heksafluorfosfater, heksafluorantimonater, eller heksaklor-antimonater. Slike reagenser er f.eks. trimetyl-oksonium-eller trietyloksonium-heksafluorantimonat, -heksakloranti-monat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksy-karbenium heksafluorfosfat eller dimetylbromonium heksafluorantimonat. Disse foresteringsmidler anvendes fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, som en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding derav, om nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. et, sterisk hindret, tri-lavere alkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin, og under avkjøling, ved romtemperatur eller under lett oppvarming, f.eks. ved ca. -20 til ca. 50°C, om nødven-dig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Andre egnede foreteringsmidler er endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriazenforbindelser, hvor substituenten betyr den foreterende rest, og aryl fortrinnsvis betyr eventuelt substituert fenyl, f.eks. lavere alkylfenyl, som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavere alkyltriazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyl-triazen, 3-(4-metylfenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser anvendes vanligvis i nærvær av inerte løsningsmidler, som eventuelt halogenerte hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen, eller løsnings- middelblandinger, og under avkjøling, ved romtemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20 til ca. 100°C, om nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inert gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Omdannelsen av fri karboksyl i en forbindelse med formel

(I) til forestret karboksyl, kan videre eksempelvis foregå ved at en forbindelse med formel (I), hvor andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt karboksyderivat, inkludert et salt derav, omsettes med en tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav.

Foresteringen av fri karboksyl med den ønskede alkohol gjen-nomføres i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl, N,N'-dipropyl-, N,N<1->dicykloheksy1- eller N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazolium-forbindelser, f.eks. 2-ety1-5-fenyl-1,2-oksazo-lium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolium-per-klorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran og, om nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, og/eller i en inertgass atmosfære.

Egnede reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av de karbok-sylforbindelser med formel (I) som skal foresteres, er f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider, og aktiverte estere.

Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer,

som halogenhydrogensyrer, f.eks. de tilsvarende syrehaloge-nider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre nitrogen-

hydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syreazider, såvel som fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller fosforsyrling, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre, eller cyanhydrogensyre. Blandede anhydrider er videre f.eks. slik med organiske karboksylsyrer, som med lavere alkankarboksylsyrer, som f.eks. er substituert med halogen, som fluor eller klor, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt lavere alkyl halvestere av kullsyre, som etyl- eller isobutyl halvestere av kullsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Aktiverte estere av en forbindelse med formel I med minst

en karboksylgruppe som er egnet for reaksjon med en alkohol, er f.eks. estere med vinylogene alkoholer (dvs. enoler),

som vinylogene lavere alkenoler, eller iminometylester-halogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstilt fra karboksylsyren og dimetylklormetyliden-iminium-klorid med formelen [ (CH3 ) 2N=CHC1]®C1®) , eller arylestere, som pentaklorfenyl-, 4-nitrofeny1- eller 2,3-dinitrofenylestere, heteroaromatiske estere, som benztriazol-, f.eks. 1-benz-triazolestere, eller diacyliminoestere, som succinylimino-eller ftalyliminoestere.

Reaksjonen mellom et slikt syrederivat med formel I, som

et anhydrid, spesielt et syrehalogenid, og en alkohol gjen-nomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organiske amin, f.eks.

et tertiært amin, som tri-lavere alkylamin, f.eks. trimetyl-amin, trietylamin eller ety1-diisopropylamin, eller N,N-di-lavere alky1-anilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, eller et cyklisk, tertiært amin, som et N-lavere alkylert morfolin, som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksyran,

eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.

Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den alkohol som skal foresteres, er i første rekke en tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterk, uorganisk eller organisk syre og er spesielt et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller en tilsvarende lavere alkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfenylsulfonyloksy-forbindelse.

En slik reaksjonsdyktig ester av en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelsen med formel (I) eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt derav, hvorved det ved anvendelse av den frie syren fortrinnsvis arbeidet i nærvær av et syrebindende middel.

De ovenstående foresteringsreaksjoner foretas i et inert, vanligvis vannfritt løsningsmiddel eller løsningsmiddelbland-ing, eksempelvis i et karboksylsyreamid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, en keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -40 til ca. +100°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. 40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Videre kan syrederivatet om ønsket dannes in situ. Således oppnås f.eks. et blandet anhydrid ved behandling av karboksy lsyreforbindelsen med tilsvarende beskyttede, funksjonelle grupper eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetallsalt med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehalogenid av en eventuelt substituert lavere alkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av et kullsyre-halv- halogenid, f.eks. klormaursyre halvester eller -isobutylester, eller med et halogenid av en di-lavere alkyl fosforsyre, f.eks. dietyl-fosforbromidat, og det således oppnåelige blandede anhydrid anvendes uten isolering.

For forestering (acylering) av en hydroksygruppe i en forbindelse med formel I, behandlet utgangsmaterialet med formel (I) med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acyl-resten av en organisk karboksylsyre. Derved anvendes den tilsvarende karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav, spesielt et anhydrid, inkludert et blandet eller indre anhydrid av en slik syre. Blandede anhydrider er f.eks. slike med halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, spesilet -klorider, videre med cyanhydrogensyre, eller også slike med egnede kullsyrehalvderivater,

som tilsvarende -halvestere (som de blandede anhydrider som f.eks. dannes med en halogen-maursyre-lavere alkyl,

som klor-maursyre-etylester eller -isobutylester), eller med eventuelt substituerte, f.eks. halogen, som klor, inne-holdende lavere alkankarboksylsyrer (som blandede anhydrider som er dannet med pivalinsyreklorid eller trikloreddiksyre-klorid). Indre anhydrider er f.eks. slike av organiske karboksylsyrer, dvs. ketener, som keten eller diketen, eller slike av karbamin- eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocyanater eller isotiocyanater. Andre reaksjonsdyktige derivater av organiske karboksylsyrer som er anvendbare som acylerings-midler, er aktiverte estere, som egnet substituerte lavere alkyl-, f.eks. cyanmetylestere, eller egnet substituerte fenyl-, f.eks. pentaklorfeny1-, eller 4-nitro-fenylestere. Foresteringen kan om nødvendig gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, ved anvendelse av frie karboksylsyrer, f.eks. i nærvær av karbodiimid-forbindelser, som dicykloheksylkarbodiimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og ved anvendelse av reaksjonsdyktige syrederivater, f.eks. i nærvær av basiske midler, som tri-lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres

i fravær eller i nærvær av et løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, og om nødvendig, i et egnet lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede løsningsmidler er f.eks. eventuelt substituerte, spesielt eventuelt klorerte, alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen, hvorved egnede foresteringsreagenser, som eddiksyreanhydrid, også kan anvendes som fortynningsmidler.

En hydroksygruppe som er foresteret med en organisk sulfonsyre, f.eks. lavere alkansulfonsyre, som metansulfonsyre, eller en aromatiske sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre,

kan fortrinnsvis dannes ved behandling av utgangsmaterialet med formel (I) med et reaksjonsdyktig sulfonsyrederivat,

som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, om nødvendig,

i nærvær av et syrenøytraliserende basisk middel, f.eks.

en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som de tilsvarende estere med organiske karboksylsyrer.

I en forbindelse med formel I, som har minst en karboksylgruppe eller et reaktivt derivat av denne, kan denne amideres med et amin analogt med det som er beskrevet ved fremgangsmåte d) for syrene med formel XII eller deres syrederivater.

De utgangsstoffer som er nødvendige for utførelse av de fremgangsmåter a) til i) som er beskrevet foran, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. etter eller analogt med de som er beskrevet i denne søknad.

Funksjonelle grupper i utgangsstoffene kan beskyttes med

de samme beskyttelsesgrupper, som de som er nevnt for tilsvarende funksjonelle grupper i sluttstoffene med formel I i denne søknad. Også innføringen og avspaltningen av disse beskyttelsesgruppene kan skje på den måte, som er beskrevet i de siterte litteraturhenvisninger.

I en oppnådd forbindelse med formel (I), hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede karboksyl-, og/eller hydroksygrupper, frigjøres på

i og for seg kjent måte, ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller i noen tilfeller også ved hjelp av forsiktig reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig. Silyl beskyttelsesgrupper avspaltes fordelaktig med fluorider, f.eks. tetraetylammonium-fluorid.

Salter av forbindelser med formel (I) med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel (I) med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a-etyl-kapronsyren, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organiske amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkio-metriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) med minst en basisk gruppe, f.eks. en fri aminogruppe, oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet ionevekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel (I), som f.eks. inneholder en fri karboksylgruppe og en fri aminogruppe, kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med flytende ionevekslere.

Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f. eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Blandinger av isomerer kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatofi osv., oppdeles

i de enkelte isomerer.

Racemater kan spaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. etter overføring av de optiske antipodene i diastereomerer, eksempelvis ved omsetning med optisk aktive syrer eller baser.

Oppfinnelsen gjelder også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ved hvilke det utgås fra en oppnåelig forbindelse på et hvilket som helst trinn som mellomprodukt, og de mang-lengde trinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller en forbindelse som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, dannes under fremgangsmåtebetingelsene og videreforarbeides in situ.

Nye utgangsstoffer og/eller mellomprodukter såvel som fremgangsmåter, for fremstilling av dem er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser som er angitt som spesielt foretrukne i foreliggende søknad, oppnås.

De farmakologisk anvendbare forbindelser i foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøy-tiske preparater, som inneholder en virksom mengde av den aktive substansen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer.

Når det gjelder de farmasøytiske preparatene, handler det

om slike for enteral, som oral eller rektal, såvel som parenteral, som intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs, tilførsel til varmblodige, som inneholder det farmakologiske aktive stoffet alene eller sammen med et farmasøytisk an-vendbart bærermateriale. Doseringen av aktivstoffet avhenger av arten av varmblodig, kroppsvekten, alder og den indivi-

duelle tilstanden av den sykdom som skal behandles, såvel som av tilførselsmåten.

Doseringen ligger mellom ca. 0,1 og ca. 100 mg/kg daglig, fortrinnsvis mellom ca. 0,1 og ca. 40 mg/kg daglig, f.eks. ved ca. 10 mg/kg daglig.

De doser som skal tilføres til varmblodige, f.eks. mennesker, av ca. 70 kg kroppsvekt, ligger mellom ca. 10 mg og ca. 10 g, fortrinnsvis mellom ca. 100 mg og 2 g, f.eks. ved 600 mg, pr. varmblodig og dag, fordelt på opptil ca. 12, fortrinnsvis 2-4, f.eks. 3, enkeltdoser, som f.eks. kan være like store. Doseringen ved enterel og parenteral applikasjon er i det vesentlige lik. Doseringens avhengighet av kroppsvekten er ikke lineær, men heller svakt utpreget, slik at den ovennevnte dosering også kan anvendes ved lavere eller høyere kroppsvekt enn 70 kg, f.eks. 35 kg henholdsvis 100 kg. Barn får imidlertid vanligvis halvparten av den voksende dose.

De nye farmasøytiske preparatene inneholder en signifikant mengde, spesielt fra ca. 1% til ca. 99%, hovedsakelig fra ca. 10% til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 90%

av det aktive stoffet. Farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge i doseenhetsform, som drageer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.

De farmasøytiske preparatene fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved at aktivstoffet kombineres med faste bærerstoffer, en oppnådd blanding eventuelt granuleres og blandingen henholdsvis granulatet, om ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, forarbeides til

tabletter eller dragé-kjerner. Derved kan de også innbygges i plastbærere, som avgir de aktive stoffene i dosert form

eller lar dem diffundere.

Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukkere, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellu-losepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler,

som stivelseklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav,

som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsen-trerte sukkerløsninger, som eventuelt inneholder gummi arabi-cum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, løsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metyl celluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilføyes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å kjennetegne forskjellige doser av de aktive stoffene.

Fremstillingen av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte under anti-mikrobielle betingelser, likeså fyllingen i ampuller eller medisinglass, såvel som lukkingen av behol-derne .

For fremstillingen av injeksjonspreparatene, anvendes fortrinnsvis løsninger av de aktive stoffene, dessuten også suspensjoner, og spesielt isotoniske, vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substans alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterili-sert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere, og fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle løsnings-, eller lyofiliseringsfremgangsmåter. De nevnte løsninger eller suspensjoner kan inneholde viskositetsøkende stoffer, som natrium-karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.

Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i °C, R^-verdier bestemmes, når ikke annet er angitt, på silikagel tynnsjiktsplater (Merck, Darm-stadt, Tyskland).

Eksempel 1.

36 g (0,088 mol) 2-(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddik-syrepentaklorfenylester og 14,7 g (0,088 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid innrøres i 250 ml dimetylformamid og tilsettes 13 ml (0,088 mol) trietylamin. Suspensjonen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og avsuges så. Det klare filtratet røres med 1,5 liter etyleter, hvorpå det utfaller en olje, som krystalliseres etter 1 times omrøring. Krystallene avsuges, oppløses i 100 ml vann og føres så på en søyle med 400 g "Amberlite" IR 120 (H+<->form, sterkt sur kationveksler). Det vandige eluatet inndampes på en rotasjonsfordamper (60°/12 min.) Den halvfaste resten oppløses i 300

ml varm etanol, filtreres og får krystallisere i isbad.

Råproduktet med smeltepunktet 133-9° krystalliseres en gang til fra etanol, avsuges og tørkes i en eksikator ved 120°/

12 Torr, hvorpå det oppnås N-[(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycy1-glycinamid med smp. 138-141°C.

Den ester som anvendes som utgangsprodukt oppnås på følgende måte: 4,0 g (0,034 mol) 4-amino-3-hydroksy-smørsyre smeltes ved 200-250°C. Smeiten destilleres ved 180°C/0,02 Torr i kule-rør.

Destillatet oppløses i varm etanol, avkjøles og tilsettes etyleter. De oppnådde krystaller av 4-hydroksy-2-okso-pyrrolidin avsuges og vaskes med etyleter, hvoretter de smelter ved 118-120°C.

1.0 g (0,01 mol) 4-hydroksy-2-okso-pyrrolidin og 1,1 g (0,015 mol) etylvinyleter i 6 ml kloroform røres ved romtemperatur. Til denne suspensjonen tilsettes en liten spatelspiss (ca. 30 mg) trikloreddiksyre. Suspensjonen oppvarmes i 10 minutter ved 50°C, hvorpå det oppstår en klar løsning, som omrøres ved romtemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ekstraheres med 10 ml mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Kloroformfasen vaskes med mettet, vandig natriumklorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og destilleres i kulerør, hvorpå det oppnås 4-(1-etoksyetoksy)-2-okso-pyrrolidin som klar, fargeløs olje med R^= 0,40 (Toluen:etanol = 8:2, silikagel).

1.1 g (0,0064 mol) 4-(1-etoksy-etoksy)-2-okso-pyrrolidin i 10 ml toluen og 0,3 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, omrøres i 1 time ved romtemperatur.

Så tildryppes under avkjøling i isbad og omrøring i løpet

av 10 minutter en løsning av 2,5 g (0,0064 mol) bromeddiksyre pentaklorfenylester i 5 ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Den brunaktige suspensjonen fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natrium-klorid-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og

inndampes ved 65°/12 Torr, hvorpå det oppnås en seigtflytende olje, som tilsettes 20 ml metanol og filtreres.

Filtratet som inneholder 2-[4-(1-etoksy-etoksy)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-pentaklorfenylester, tilsettes 0,2

g p-toluensulfonsyre-monohydrat og får stå i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter inndampes det og det oppnådde faststoffet kokes med heksan, for å befri det fra mineralolje. Den del som er uløselig i heksan, omkrystalliseres fra etylacetat, hvorpå 2-(4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester med smp. 182-186°C oppnås.

Den anvendte bromeddiksyreester oppnås på følgende måte:

14,0 g (0,1 mol) bromeddiksyre og 32 g (0,12 mol) pentaklor-fenol oppløses i 250 ml absolutt tetrahydrofuran. Den gulaktige løsningen omrøres i isbad og tilsettes dråpevis en løsning av 22,7 g (0,11 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 75 ml absolutt tetrahydrofuran, hvorved temperaturen holdes under 10°. Deretter omrøres i enda 1 time i isbad og 2 timer ved romtemperatur.

Det utfelte dicykloheksylurinstoffet avsuges, og filtratet inndampes ved 60°/12 Torr. Resten oppløses i 500 ml etyleter og filtreres. Det klare filtratet ekstraheres med 50 ml kald IN natriumhydroksydløsning, vaskes med natrium-kloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Den faste resten omkrystalliseres fra heksan, hvorpå det oppnås bromeddiksyre pentaklorfenylester med smp. 113-115°C.

Eksempel 2.

9,0 g (0,04 mol) glycyl-glycy1-glycinamid-hydroklorid og

9,6 g (0,04 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester innrøres i 400 ml absolutt DMF

og tilsettes 1 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Den største delen av DMF avdestilleres på en rotasjonsfordamper ved 12 Torr og 70°. Resten tilsettes absolutt etanol og avsuges. Det oppnådde produktet oppløses i 100 ml vann for fjerning av trietylammoniumklorid og vaskes gjennom en søyle med 60 ml "Amberlite" IR-120 (sterkt sur kationveksler, H+<->form). Det vandige eluatet inndampes på en rotasjonsfordamper, oppløses i 20-

22 ml vann, tilsettes 100 ml etanol og stilles i et kjøle-skap (5°). De dannede fargeløse krystaller av N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl )-acetyl]-glycyl-glycyl-glycinamid har etter avsuging og avtrekking av løsningsmidlet ved 80°/13 Torr et smeltepunkt på 230-232°.

De anvendte utgangsproduktene oppnås som følger:

En løsning av 14 g (0,08 mol) N-tert.-butyloksykarbony1-glycin (oppnådd fra firma Fluka) i 240 ml DMF tilsettes først 22 ml (0,16 mol) trietylamin, deretter tildryppes 10,4 ml (0,08 mol) klormaursyreisobutylester. Etter 30 minutteres omrøring ved romtemperatur tilsettes 13,4 g (0,08 mol) fast glycyl-gylcyl-glycinamid-hydroklorid og 10,4 ml (0,08 mol) trietylamin og det omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Løsningen avsyres med 6N alkoholisk saltsyre til fargeomslag av indikatoren kongorødt og det inndampes på en rotasjonsfordamper ved 60°/12 Torr. Resten oppkokes i 300 ml etanol og det faststoff som inneholdes deri, avsuges. Dette faststoffet oppløses i 400 ml vann, løsningen filtreres, fortynnes med 1000 ml etanol og stilles i et kjøleskap. De utskilte krystallene av glycy1-glycyl-glycinamind-hydroklorid har etter avsugning og fjerning av løsningsmidlet ved 100°/12 Torr et smp. på 240-243°.

Til en suspensjon av 25,6 g (0,18 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre og 20,6 g (0,18 mol) N-hydroksysuccinimid i 450 ml dioksan innrøres 37,6 g (0,18 mol) dicykloheksylkarbodiimid i porsjoner under avkjøling med isvann. Deretter omrøres i 18 timer ved romtemperatur og det utfelte dicykloheksylurinstoff avsuges. Filtratet inndampes på en rotasjonsfordamper ved 60°/12 Torr. Resten krystalliseres fra etylacetat/dietyleter. Den oppnådde 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester smelter ved 128-130°.

Eksempel 3.

6,6 g (0,02 mol) 2-(4-[4-fluorfenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester og 3,35 g (0,02 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid innrøres i 400 ml absolutt DMF, hvoretter det tilsettes 6,11 ml trietylamin i løpet

av 10 minutter under omrøring. Suspensjonen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum (vannstrålepumpe). Den gulaktige, faste resten røres med 200 ml vann, avkjøles i isvannbad og avsuges. Den ennå fuktige, fargeløse filterresten oppløses i 140 ml vann ved 90°. Løsningen filtreres og plasseres i et isbad, hvorpå N- {.( 4- [ 4-f luor-f enyl ] - 2-okso-l-pyrrolidinyl) -acetyli -glycyl-glycinamid med smeltepunkt 200-202° utkrystalliserer.

De anvendte utgangsstoffene oppnås som følger: I en løsning av 35,6 g (0,15 mol) 2-(4-[4-fluorfenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre og 17,25 g (0,15 mol) N-hydroksysuccinimid i 570 ml dioksan innrøres porsjonsvis

i løpet av 10 minutter 31,5 g dicykloheksylkarbodiimid, hvorved reaksjonstemperaturen holdes under 30° ved avkjøling med isvann. Etter 18 timers omrøring ved romtemperatur avsuges det oppnådde dicykloheksylurinstoff og det klare filtratet inndampes til tørrhet. Den oljeaktive resten opptas i 200 ml etylacetat og tilsettes heksan til løsningen blir uklar, hvorpå fargeløs 4-(4-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksysuccinimidester med smeltepunkt 120-123° utkrystalliserer.

Eksempel 4.

Til en løsning av 4,9 g (0,031 mol) 5-metyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre i 75 ml DMF (purissimum) tilsettes under omrøring ved 10° 4,4 ml trietylamin. Det avkjøles til -

15° og det tilsettes under omrøring dråpevis 4,23 g (0,031 mol) klormaursyre-isobutylester. Etter 20 minutters omrøring tilsettes først ved -10° 5,2 g (0,034 mol) glycy1-glycinamid-hydroklorid og deretter 4,4 ml (0,035 mol) trietylamin. Det omrøres i 1 time ved 0-5° og 22 timer ved 20°, hvorved det oppstår en suspensjon. Reaksjonsløsningen fortynnes med 250 ml eter og det krystallinske råproduktet avsuges,

som deretter innrøres i 120 ml absolutt etanol, for å vaske ut trietylammoniumklorid. Det avsuges, vaskes med dietyleter, filterresten løses i 200 ml metanol i varmen, den på forhånd filtrerte løsning inndampes til 50 ml, avsuges, vaskes med etanol og eter og det som filterrest oppnådde N-[(5-mety1-2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-glycinamid med smp. 197-198° tørkes.

Eksempel 5.

6,0 g (0,042 mol) 2-okso-pyrrolidiny1-eddiksyre og 5,3 ml (0,042 mol) N-etylmorfolin oppløses i 100 ml dimetylformamid og tilsettes ved -15° 5,5 ml (0,042 mol) klormaursyre isobutylester. Etter 10 minutter ved -15° tilsettes dråpevis en løsning av 7,8 g (0,051 mol) glycyl-alaminconid-hydroklorid og 5,3 ml N-etyl-morfolin i 200 ml dimetylformamid på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -10°.

Etter ytterligere 1 time ved -10° og 10 timer ved 20°, inndampes reaksjonsblandingen, resten opptas i vann og føres gjennom en søyle av sterkt basisk ioneveksler (i fri form, dvs. med frie dialkylaminogrupper (Merck III). Eluatet inndampes og resten omkrystalliseres fra metanol-eter, hvorpå et oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-glycyl-(L)-alaninamid med smp. 196-198° [a] = -22° (c = 1,204, vann) og R f = 0,40 (elueringsmiddelsystem A, dvs. n-butanol/ pyridin/eddiksyre/vann = 42/24/4/30).

Analoge oppnås:

N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(D)-alanjnamid

med smp. 195-196°, "[a = +24 (c = 0,873 , vann) og Rf = 0,40 ('system A) ,

N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N-etyl-amid med smp. 195-196°, [a] 2 0= -35° (c = 0,858, vann) og Rf = 0,48 /system A),

N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetylJ-glycyl-(D)-alanin-N-etyl-amid med smp. 202-203°, [a] 2 0= +38° (c = 0,916, vann) og Rf = 0,48 ('system A), såvel som

N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(L)-alanin-N,N-dietyl-amid og

N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-(D)-alanin-N,N-dietyl-amid, begge som olje og med R^ = 0,52 /system A).

Peptidet glycyl-(L)-alaninamid-hydroklorid som anvendes

som utgangssubstans, oppnås på følgende måte:

Til 13,51 g (0,065 mol) N-benzyloksykarbonylglycin, 8,0

g (0,0645 mol) alaninamid-hydroklorid og 8,15 ml (0,068

mol) N-etylmorfolin i 200 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° 14,65 g (0,071 mol) dicykloheksylkarbodiimid og 10,88

g (0,08 mol) 1-hydroksybenzotriazol. Etter 15 timer ved 20° filtreres det, filtratet inndampes, resten opptas i etylacetat og denne løsning vaskes med 0,5N vandig sitron-syreløsning, 0,5N vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering av resten fra metanol/ eter oppnås N-benzyloksykarbonyl-glycyl-(L)-alaninamid med smp. 181-182° og [o]^°= -10° (c = 0,781 metanol).

På analog måte oppnås:

N-benzyloksykarbonyl-glycyl-(D)-alaninamid med smp. 182-

2 0

183° og [a] = +12° (c = 1,283, metanol),

N-benzyloksykarbonyl-gylcyl-(L)-alanin-N-etylamid med smp.

2 n

134-136° og [a] = -27° (c = 1,126, metanol),

N-benzyloksykarbony1-gylcyl-(D)-alanin-N-etylamid med smp.

2 0

138-140° og [a] = +29° (c = 0,896, metanol),

N-benzyloksykarbony 1-gylcyl - (L)-alanin-N, N-die ty lami d me^d smp. 92-93° og [a] 2 0= -9° (c = 1,627, kloroform) såvel som

N-benzyloksykarbonyl-glyely-(D)-alanin-N,N-dietylamid med smp. 90-92° og = +9° (c = 1, 724, kloroform).

En løsning av 11,7 g (0,042 mol) N-berzyloksykarbony1-glycyl-alaninamid i 400 ml metanol og 41,9 ml 1,0N saltsyre hydre-res i nærvær av 1,2 g palladiumkull, (10% Pd) ved 22°/840 Torr, hvorved det CO^som oppstår, absorberes i et andre hydreringskar med IN, vandig kaliumhydroksydløsning. Etter avsluttet hydrogenopptak (ca. 40 minutter) frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes.

På analog måte avspaltes benzyloksykarbony1 beskyttelsesgruppen i de andre ovennevnte peptider.

De oppnådde glycyl-alaninamin-hydroklorider anvendes direkte for den reaksjon som er beskrevet i begynnelsen av dette: eksempel.

Eksempel 6.

4,4 g (0,011 mol) 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester og 1,7 g (0,01 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid i 100 ml DMF tilsettes 2,8 ml trietylamin og omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Den faste rest som blir igjen etter inndamping på en rotasjonsfordamper, utrøres ed 500 ml vann, avsuges og vaskes med 10 ml vann. Den faste filterresten, som smelter etter tørking ved 204-208°, oppkokes i 200 ml vann, får stå ved romtemperatur i 3 timer, avsuges og tørkes.

Det oppnådde N-{(4-[4-klorfenoksy]-fenyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid smelter ved 211-213°.

Den succinimidester som anvendes som utgangssubstans, oppnås på følgende måte: 38,5 g (0,111 mol) 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre 12,7 g (0,111 mol) N-hydroksy-succinimid og 25,1 g (0,122 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 1500 ml dioksan omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Det dannede dicykloheksylurinstoff avsuges og filtratet inndampes til tørrhet. Den amorfe, faste resten krystalliseres fra etyl acetat-dietyleter. Etter avsuging og tørking oppnås 4-(4-klorfenoksy)-fenyl-2-okso-pyrrolidinyl-eddiksyre-N-hydroksy-succinimidester med smp. 132-134°.

Eksempel 7.

7,2 (0,027 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-(2,5-diokso-1-pyrrolidinyl)-ester, 4,5 g (0,027 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 7 ml trietylamin omrøres i 90 ml absolutt dime:tylformamid i 48 timer ved romtemperatur.

Det utfelte trietylamin-hydroklorid avsuges oo filtratet inndampes til tørrhet ved 70°/14 Torr. Den rest som utfaller som viskøs olje, kromatograferes over 200 g silikagel 6C (Merck A.G.) Den ønskede substans elueres med metanol, eluatet inndampes og krystalliseres fra etanol-eter, hvorpå det oppnås N-[(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycinamid med smp. 138-140°.

Den succinimidester som anvendes som utgangsprodukt, oppnås på følgende måte: 27,8 g (0,162 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre og 18,6 g (0,162 mol) N-hydroksy-succinimid opp-løses i 400 ml dioksan og tilsettes porsjonsvis 34 g (0,162 mol) N, N ' -dicykloheks y 1 karbodiimid. Temperaturer, holdes ved 27-30°. Etter 20 time:rs omrøring ved romtemperatur avsuges det oppnådde dicykloheksylurinstoff. Filtratet inndampes ved 60°/14 Torr. Den gule, viskøse olje som oppnås som rest, oppløses i 100 m?. etylacetat oo tilsettes 100 ml eter. I et isbad krystalliserer 2-(5,5-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-eddiksyre-(2,5-diokso-1-pyrrolidinyl)-ester med smp. 100-105°.

Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:

53,2 g (0,287 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre etylester kokes med 19 g (0,287 mol) 85%-ig vandig kaliumhydroksydløsning i 300 ml metanol i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Resten oppløses i 500 ml vann, innstilles på pH 4 med konsentrert saltsyre og inndampes. Resten ut-røres i 200 ml etanol. Det avsuges og filtratet inndampes til tørrhet, oppløses i 100 ml etanol og fortynnes med 400 ml eter. Ved henstand i isbad krystalliserer 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre med smp. 128-130°.

Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:

Av 11,5 g (0,5 gramatom) natrium fremstilles med 350 ml metanol en natriummetanolat-løsning. I denne løsning inn-røres 56,5 g (0,5 mol) 5,5-dimetyl-2-pyrrolidon (Org. Syn-thesis IV, 357 (1963)). Etter 3 timers forløp, inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Det tørre natriumsaltet av pyrrolidon suspenderes i 250 ml toluen og tilsettes dråpevis 53 ml bromeddiksyre metylester i 50 ml toluen. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 20 timer.

Reaksjonsblandingen ekstraheres med 200 ml vann. Det organiske sjiktet tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten fraksjoneres i høyvakuum. Fraksjonen med kokepunkt 104°/0,005 Torr består av 2-(5,5-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinyl)-eddiksyreetylester.

Eksempel 8.

En blanding av 14,6 g (0,04 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ]-eddiksyre-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyl)-ester, 6,7 g (0,04 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 8,1 g (11 ml) trietylamin i 150 ml dimetylformamid omrøres ved 50°C i 20 timer. Den største delen av det dannede trietylamin hydroklorid avsuges. Det klare filtratet inndampes ved 70°/14 Torr. Den oljeaktige resten innrøres i 50 ml vann og får stå i 20 timer ved 5°C. Det krystalline bunnfallet avsuges og omkrystalliseres 3 ganger fra dimetylformamid/eter, hvorpå N-[[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-acetyl}-glycly-glycinamid med smp. 206-208° oppnås.

Succinimidesteren som anvendes som utgangsprodukt, oppnås

på følgende måte:

En blanding av 11,5 g (0,043 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ]-eddiksyre, 4,9 g (0,043 mol) N-hydroksy-succinimid og 8,9 g (0,043 mol) dicykloheksylkarbodiimid omrøres i 200 ml absolutt dioksan ved romtemperatur i 20 timer.

Det utskilte dicykloheksy1 urinstoffet avsuges. Det klare filtratet inndampes ved 60°/14 Torr, hvorpå 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-(2,5-diokso-l-pyrrolidinyt-ester oppnås i form av en olje, som anvendes direkte videre.

Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:

19,2 g (0,065 mol) 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-etylester oppløses i 100 ml metanol og tilsettes 65 ml vandig IN natronlut. Blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og inndampes så til tørrhet ved 60°/14 Torr. Resten opptas i 100 ml vann og innstilles på pH 1 med 6N HC1. Den utfelte 2-[4-(1-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl ] -eddiksyre utkrystalliserer i isbad og avsuges.

Etter omkrystallisering fra 350 ml metanol smelter den ved 212-214°.

Utgangsstoffet oppnås på følgende måte:

42,4 g (0,2 mol) 4-(1-naftyl)-2-okso-pyrrolidin oppløses i 300 ml dimetylformamid og tilsettes ved romtemperatur porsjonsvis 8,8 g (0,2 mol) av en 55%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Etter avsluttet tilsetning, omrøres ytterligere 2 timer ved romtemperatur.

Til denne blanding tildryppes en løsning av 22,4 ml (0,2

mol) bromeddiksyre etylester i 120 ml toluen i løpet av 20 minutter ved 15°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 18

timer ved romtemperatur og 8 timer ved 80°.

Reaksjonsblandingen befris fra toluen og dimetylformamid

ved 70°/14 Torr. Den oljeaktige resten fortynnes med etylacetat og vaskes med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping, utrøres den oljeaktige resten 2 ganger med 50 ml heksan, for å fjerne mineral-oljen.. Resten destilleres i høyvakuum. Fraksjonen ved 190°/0,005 Torr er en gulaktig, klar olje, som består av 2-[4-(l-naftyl)-2-okso-l-pyrrolidinyl]-eddiksyre-etylester.

Eksempel 9.

I 300 ml tørt dimetylformamid innrøres 11,7 g (30 mmol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester og 10,2 g (30 mmol) glycy1-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid og tilsettes så 4,6 ml (33 mmol) trietylamin. Suspensjonen oppvarmes i løpet av 30 minutter til 70°C og omrøres i 1 time ved denne temperatur. Den hvite suspensjonen avkjøles til 10° og avsuges ved 13 Torr. Filter-godset vaskes med etanol og eter og omkrystalliseres 2 ganger fra hver gang 300 ml kokende vann, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid med spaltningområde >300°.

Utgangsproduktet oppnås som følger:

Til en løsning av 23,2 g (0,1 mol) N-tert.-butyloksykar-bonyl-glycyl-glycin med 14 ml trietylamin i 700 ml dimetylformamid tildryppes ved -10°C 13,7 g (0,1 mol) klormaursyre-isobutylester. Etter avsluttet tilsetning omrøres i ytterligere 10 minutter og så innrøres ved uforandret temperatur (-10°C) 22,5 g (0,1 mol) glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid. Etter tilsetning av 14 ml trietylamin oppvarmes langsomt til romstemperatur og det røres så i 18 timer ved 40°C .

For avspaltning av beskyttelsesgruppen tilsettes nå 20 ml 21%-ig etanolisk saltsyreløsning og 1 ml vann, og det omrøres i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen inndampes til tørr-het ved 70°/14 Torr. Resten oppkokes i 600 ml etanol og avsuges varmt. Filterresten oppvarmes i 250 ml vann til 90°. Det tilsettes vandig 2N saltsyre til omslagspunktet for indikatoren kongoblått (pH <4), behandles med aktivt kull og filtratet tilsettes 700 ml etanol. I isbad krystalliserer glycy1-glycy1-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid med et spaltningsområde >300°.

Eksempel 10.

En blanding av 5,6 g (0,02 mol) glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid, 3,1 ml (0,022 mol) trietylamin og 11,7

g (0,02 mol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-eddiksyre-pentaklorfenylester omrøres i 400 ml dimetylformamid under nitrogen atmosfære ved 60° i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 15° og avsuges. Den krystalline massen på filteret utrøres med 96%-ig etanol, avsuges og vaskes med eter. Filterresten oppløses i 100 ml vann ved 90°. Den lett uklare løsningen filtreres og avkjøles langsomt til romtemperatur. Det utfelte produktet avsuges og vaskes med etanol og eter, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid med spaltningområde 268-272°.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

I 700 ml dimetylformamid innrøres 23,2 g (0,1 mol) N-tert.-butyloksy-karbonyl-glycy1-glycin. Løsningen avkjøles til

-10°C og tilsettes 14 ml (0,1 mol) trietylamin. Ved -10° tildryppes 13,7 g (0,1 mol) klormaursyre isobutylester. Etter 10 minutters omrøring tilsettes ytterligere 14 ml

(0,1 mol) trietylamin, og så tilsettes 16,8 g (0,1 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid som faststoff. Reaksjonsblandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur.

For avspaltning av beskyttelsesgruppen tilsettes den uklare, gulaktige suspensjonen 1 ml vann og innstilles på pH 1 med etanolisk saltsyre (21%-ig). Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Det oppnådde faststoff opp-løses i 200 ml vann ved 80°, behandles med aktivt kull og avsuges. Det klare filtratet fortynnes med 700 ml etanol og omrøres i isbad. Det produkt som faller ut avsuges, oppløses i 100 ml vann ved 80° og løsningen tilsettes 500 ml etanol. Etter avsuging og tørking, oppnås glycyl-glycyl-glycyl-glycinamid-hydroklorid i krystallinsk form, som smelter over 280°.

Eksempel 11.

3,3 g (0,01 mol) N-tert.-butyloksykarbony1-L-proly1-glycy1-glycinamid omrøres i 10 ml IN HC1 i 2 timer ved 80°. Den klare løsningen inndampes ved 70°/13 Torr og inndampes ennå

2 ganger med hver gang 50 ml toluen. Resten opptas i 60

ml dimetylformamid, og tilsettes 3,91 g (10 mmol) 2-(2-okso-pyrrolidin-l-y1)-eddiksyrepentaklorfenylester og 1,4 ml (10 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 50°C og inndampes så til tørrhet ved 70°/13 torr. Den viskøse resten utrøres i varmen med 50 ml eddiksyreetylester. Etylacetatsjiktet inneholder pentaklorfenol.

Den glassaktige resten kromatograferes på 100 g silikagel ("Kieselgel" 60, 70-230 mesh, Merck AG). De fraksjoner som elueres med kloroform/metanol = 20/1 forenes. Det rå-produkt som oppnås etter fordampning av løsningsmidlet, opptas i 25 ml vann og vaskes gjennom en kort søyle med 10g "Dowex" 50 (kationveksler, H+<->form). Det vandige eluatet inndampes til tørrhet, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl )-acetyl]-L-prolyl-glycy1-glycinamid i form av et amorft faststoff.

100 MHz-<1>H-NMR (dimetylsulfoksyd-dg):<5 = 1,7-2,4 (8H), 3,3-3,6(4H), 3,8 (4H), 4,1 (2H), 4,35 (1H), 6,7 (1H), 6,95 (1H), 7,9 (1H) og 8,6 (1H).

Mellomproduktet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 23,2 g (0,05 mol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolinpentaklorfenylester (smp. 113-115°), 5,8 g (0,05 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid og 7 ml (0,05 mol) trietylamin i 250 ml dimetylformamid omrøres ved 60° under nitrogenatmosfære. Etter 15 timers omrøring, inndampes reaksjonsblandingen til 80 ml ved 70°/13 Torr og omrøres igjen i 20 timer ved 80°. Etter akjøling til romtemperatur, avsuges det utskilte trietylamin hydroklorid. Filtratet inndampes til tørrhet ved 70°/15 Torr. Den oppnådde viskøse olje utrøres med 100 ml toluen og 100 ml eter. Etter 90 minutters omrøring oppnås et amorft faststoff, som er løslig i varmt dioksan og krystalliseres fra dioksan/etylacetat/ eter = 7/10/10, hvorpå det oppnås N-tert.-butyloksykarbonyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid med smp. 171-172°.

Eksempel 12.

På analog måte som beskrevet i denne søknad, oppnås N-[4-hydroksy-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-butyryl]-glycyl-glycinamid.

Eksempel 13.

Resept for en tablett:

Eksempel 14.

Fremstilling av 1000 tabletter, som her inneholder 100 mg N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-glycyl-glycyl-glycinamid:

Sammensetning:

Det aktive stoffet blandes med laktosen og 60 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkoholisk løsning av gela-tinet og granuleres gjennom en sikt. Etter tørkingen til-blandes resten av potetstivelsen, talken, magnesiumstearatet og det høydisperse silisiumdioksydet, og blandingen presses til tabletter på hver 289,6 mg vekt og det ovenfor angitte innhold av aktivt stoff, som på mennesket kan tilpasses til finere anpasning av doseringen ved å utstyres med delingslinj er.

Eksempel 15.

20,7 g (0,1 mol) 2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-propionsyre-natriumsalt (beskrevet i DE-off.skrift 2.747.369)

og 16,8 g (0,1 mol) glycyl-glycinamid-hydroklorid omrøres i 10 minutter i 150 ml dimetylformamid og tilsettes så 32,1

g (0,105 mol) trifenylfosfit. Deretter oppvarmes under nitrogenatmosfære og omrøring i 2h timer til 90-95°, hvorved det dannes en gul suspensjon. For opparbeiding avkjøles til 5° og tilsettes 300 ml dietyleter. Det utfelte råproduktet avsuges, oppvarmes i isopropanol, frigjøres ved fil-trering fra uløselige, uorganiske salter og inndampes så

til begynnende krystallisasjon. Det utkrystalliserte N-[2-(5,5-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinyl)-propionyl]-glycyl-glycinamid avsuges og tørkes i vakuum ved 80°, smp. 218-220° .

Eksempel 16.

3,17 g (0,01 mol) N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid i 25 ml heksametyldisilazan og oppvarmes under omrøring til koking. Etter kort tid danner det seg en klar løsning. Den oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp og den rå reaksjonsblandingen inndampes så i høyvakuum. Resten oppløses i 30 ml metanol og omrøres ved romtemperatur. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt kald metanol.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

10,3 g (0,10 mol) 4-amino-smørsyre, 28 g (0,20 mol) kaliumkarbonat og 17,2 g (0,05 mol) N-bromacetyl-L-proly1-glycy1-glycinamid omrøres i 300 ml etanol i 8 timer ved 50°. Deretter nøytraliseres forsiktig med 2N saltsyre og inndampes så forsiktig i vannstrålevakuum. Resten tilsettes 250 ml isopropanol og oppvarmes til koking. De uløselige saltene avsuges og filtratet inndampes til begynnende krystallisasjon på en rotasjonsfordamper. Således oppnås det rå N-(3-karboksy-propyl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid, som videreforarbeides direkte.

Eksempel 17.

3,9 g (0,01 mol) N-(4-klor-butyry1)-glycyl-L-proly1-glycyl-glycinamid og 1,5 g (0,011 mol) kaliumkarbonat oppvarmes under omrøring i 120 ml etanol i 5 timer til koking. Derpå inndampes det i en rotasjonsfordamper, resten digereres i 200 ml kokende isopropanol, frafiltreres fra de uløselige uorganiske saltene og inndampes til begynnende krystallisasjon i vannstrålevakuum. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -acetyl ] -L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt isopropanol.

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

Til en blanding av 3,1 g (0,01 mol) glycy1-L-proly1-glycyl-glycinamid-hydroklorid og 2,0 g (0,02 mol) trietylamin i 50 ml dimetylformamid tildryppes under omrøring ved en reak-sjonstemperatur av 5° 1,5 g (0,011 mol) 4-klor-smørsyreklorid. Etter avsluttet tilsetning for blandingen utreagere i enda 1 time ved 5-20°. Så avdestilleres dimetylformamidet i høyvakuum. Resten oppslemmes med 200 ml etanol og det uløse-lige N-(4-klorbutyryl)-glycyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid avsuges.

Eksempel 18.

Til en løsning av 1,7 g (0,02 mol) 2-okso-pyrrolidini 50

ml dimetylformamid tilsettes under omrøring og nitrogenatmosfære 0,86 g (0,02 mol) av en 57%-ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje, hvorved det finner sted en sterk hydro-gengassutvikling. Blandingen får utreagere i løpet av 30 minutter ved romtemperatur og det tilsettes så 6,94 g (0,02mol) N-(bromacetyl)-L-prolyl-glycyl-glycinamid. Reaksjonsblandingen omrøres så i 15 timer ved romtemperatur. For opparbeiding inndampes dimetylformamidet i høyvakuum og resten digereres i 250 ml varm etanol. De utløselige, uorganiske saltene avsuges og filtratet inndampes i vannstråle-

vakuum til begynnende krystallisasjon. Det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, avsuges og ettervaskes med litt etanol.

Eksempel 19.

2,97 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycin og 1,1 g (0,01 mol) glycinamid-hydroklorid tilsettes i 50 ml dimetylformamid under omrøring og nitrogenatmosfære etter hverandre 1,1 g (0,011 mol) trietylamin og 3,26 g (0,0105 mol) trifenylfosfit. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer til 85-90°, hvorved det oppstår en klar løsning. Så avkjøles til 5° og det tilsettes 30

ml dietyleter. Bunnfallet avsuges, oppslemmes i 20 ml etanol for å utskille trietylamin-hydroklorid og avsuges så igjen, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, som er beskrevet i eksempel 11.

Eksempel 20.

3,67 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycin-metylester oppløses i 150 ml metanol og under omrøring innledes ammoniakkgass. Blandingen får reagere i alt i 15 timer ved romtemperatur, så avsuges det utfelte N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid som er beskrevet i eksempel 11, og dette omkrystalliseres fra metanol.

Eksempel 21.

I et kromatografi-kar med 2,5 cm diameter, innføres 50 ml fuktig-oppslemmet "Amberlite" IRA 400 (sterkt basisk ione-vekslerharpiks på polystyren-basis) i kloridform og over-siktes med en blanding av 20 ml trietylamin, 20 ml etanol og 60 ml vann. Blandingen gjennomslippes dråpevis og spyles så med destillert vann til fluenten er nøytral.

Det på denne måte aktiverte og vaskede "Amberlite" IRA 400 overføres til en rundkolbe og vannet avdekanteres. En vandig løsning (150 ml) av 3,35 g (0,01 mol) N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -acetyl ] -L-prolyl-glycin-N-cyanometylamid kokes med den aktiverte anioneveksler under magnetisk omrøring i 5 timer under tilbakeløp. Ved romtemperatur avsuges ionevekslere på et filter og det klare, vandige filtratet inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr. Det i resten gjenværende, i eksempel 11 beskrevne N-[(2-okso-l-pyrrolidiny1)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid, renses ved omkrystallisasjon

fra metanol.

Eksempel 22.

8,6 g (20,2 mol) N-tert.-butyloksykarbonyl-L-proly1-L-proly1-glycyl-glycinamid omrøres i 2 timer ved 60° i 20,2 ml IN vandig saltsyre. Løsningen inndampes til tørrhet ved 80°/ 14 Torr, inndampes to ganger med 20 ml absolutt etanol og tørkes over natten ved 90°/14 Torr over kalsiumklorid.

Den glassaktige resten tilsettes 100 ml dimetylformamid

(DMF) og 2,82 ml trietylamin og omrøres ved 40° til det oppstår en klar løsning. Til denne løsningen tilsettes dråpevis en løsning av 9,0 g (23 mmol) 2-(2-okso-l-pyrrolidinyl ) -eddiksyre-pentaklorf enylester i 60 ml DMF. Tilset-ningen varer 3 timer ve en indre temperatur på 50°. Løs-ningsmidlet avdestilleres ved 60°/l Torr. Resten fordeles mellom 50 ml vann og 50 ml dietyleter og det vandige sjiktet vaskes igjen to ganger med dietyleter, for å fjerne all pentaklorfenol. Det vandige sjiktet fjernes med aktivt kull og filtreres. Den klare, fargeløse, vandige løsningen får acylere gjennom en søyle på 20 ml nøytralvasket "Dowex 50" (kaioneveksler), H+<->form, og ettervaskes med 50 ml vann. Det vandige eluatet inndampes til tørrhet ved 60°/14 Torr.

Etter lengre henstand ved romtemperatur, (20°) foregår spontan krystallisasjon. Krystallene oversjiktes med dietyleter, utdrives og avsuges, hvorpå det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl) -acetyl] -L-prolyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid med smp. 135-138° (vanntap ved 98-120°).

Utgangsmaterialet, N-tert.butyloksykarbonyl-L-prolyl-L-prolyl-glycyl-glycinamid oppnås fra 19,3 g (34 mmol)

N.-tert.butyloksykarbonyl-L-prolyl-L-prolyl-pentaklorfenylester (smp. 153-154°) og 3,9 g (34 mmol) glycyl-glycinamid-hydroklorid i 150 ml DMF i nærvær av 4,7 ml (34 mmol) trietylamin .

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av laktampeptider med formel I

hvor Z betyr en alkylenrest, som er usubstituert eller substituert med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy og/eller med aryl og som sammen med amidgrupperingen danner en fem-leddet ring, R''' betyr hydrogen, usubstituert eller med aryl eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert lavere alkyl eller aryl, X betyr oksygen eller gruppen NR <2> , hvor R <2> står for hydrogen eller lavere alkyl, R 3 betyr hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbonyl, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-2 3 yl substituert lavere alkyle eller aryl, eller R og R sammen betyr usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy substituert trimetylen, R 4betyr hydrogen eller lavere alkyl, W betyr en med karbony1-C-atomet til resten med formel II bundet rest med formlene III, IV, V eller VI,

hvor R^, R^ og R"^ uavhengig av hverandre står for hydrogen 5 7 9 11 eller lavere alkyl, R , R , R og R uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med fri eller funksjonelt omdannet hydroksy, aryl, aminokarbony1, merkapto, metyltio, fri, alkylert eller acylert amino, guanidino, fri, foresteret eller amidert karboksy eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl, eller aryl eller R 4 og R 5 sammen, 67 89 1011 R og R sammen, R og R sammen og/eller R og R sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med fri aller funksjonelt omdannet hydroksy substituert trimetylen, 12 13 og R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller 12 13 lavere alkyl, elelr R og R sammen betyr tetra- eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, og av salter av slike forbindelser, som minst inneholder en saltdannende gruppe, med unntagelse av slike forbindelser med formel I, hvor Z betyr usubstituert alkylen med 3 C-atomer og samtidig R <1> betyr hydrogen, usubstituert alkyl med 1-4 C-atomer, aryl eller aryl lavere alkyl, X betyr resten NH, R^ betyr aryl, usubstituert alkyl eller hydrogen,

4 R betyr hydrogen, W betyr en rest med formel III, hvor R~ <*> har en betydning som er identisk med resten R^, og „12 „13 .. , , R og R betyr hydrogen, og av salter av disse forbindelser med minst en saltdannende gruppe, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel VIII,

hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger 1 3 i restene Z, R , R eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidonringen, ellerb) en forbindelse med formel IX,

19 hvor R betyr en karboksylgruppe eller et aktivert derivat derav, og også den aminogruppe som deltar i reaksjonen, kan foreligge i aktivert form og de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene Z, r\ R^ eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ringsluttes intramolekylært under dannelse av pyrrolidon-ringen, ellerc) en forbindelse med formel X,

hvor Z har den ovennevnte betydning, med den forutsetning at funksjonelle grupper som foreligger deri, eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller en reaksjonsdyktig form av denne forbindelse, omsettes med en forbindelse med formel XI,

hvor Y betyr en nukleofil avgangsgruppe og de øvrige substituentene har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som foreligger i restene Z, R"*", R^ eller W eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, ellerd) en forbindelse med formel XII,

hvor n og p uavhengig av hverandre betyr tallet o eller 1 og A betyr resten W eler W a , hvorved W abetyr en rest med formlene III, IV eller V, og de øvrige substituenter har de ovenfor nevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene Z, R , R <3> og A eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat av forbindelsen med formel XII omsettes med en forbindelse med formel XIII,

hvor E står for resten med formelen

eller for resten Wtø , som er definert slik at ved sammenbinding av W a og WD oppnås resten W, og k og r uavhengig av hverandre står for tallene 0 eller 1, med den forutsetning at r og q står for

1 og E står for resten

når p står for 0 i reaksjons- partneren med formel XII, eller at r står for 1, q står for 0 og E for resten

når p står for 1 og n står for 0, eller at r står for 1, q står for 0 og E står for Wtø , når p står for 1, n for 1 og A for Wa, eller at r står for 0, når p og n står for 1 og A står for W, og hvor de øvrige substituenter har de ovennevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt foreligger i restene R <3> og E eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et derivat av forbindelsen med formel XIII, i hvilket gruppene H-X-,H-E- eller

foreligger i reaksjonsdyktig form, eler e) en forbindelse med formel I, hvor minst en av resteneR 2,R 4,R 6,R 8, R10, R12 og R <13> står for hydrogen og de øvrige substituentene har de ovenfor nevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som er tilstede i en forbindelse med formel I med unntagelse av den eller de reagerende amidgruppene eventuelt er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne forbindelse omsettes med et alkyleringsmiddel som innfører de ovennevnte rester R 2, R <4> , R <6> , R <8> , R10, R12 ogR<13> , ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor Z betyr 1- eller 2-hydroksy-l,3-alkylen, i en forbindelse med formel I, hvor Z står for en rest med formelen XV eller XVI som er bundet til nitrogenatomet med C(R 14)-atomet,

hvorved alle substituenter har de ovenfor nevnte betydninger, med den forutsetning at funksjonelle grupper som eventuelt er tilstede i restene R"*", R3, W, R~^ og R"*"7 eventulet er beskyttet med lett avspaltbare beskyttelsesgrupper, over-føres ketogruppen i formlene XV eller XVI, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller g) cyanogruppen i en forbindelse med formel XVII,

hvor U betyr en rest med formelen XVIII, XIX, XX eller XXI,

og hvor alle substituenter har de ovennevnte betydninger, overføres til en amidgruppe, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R 12 står for hydrogen, overføres oksimgruppen i en forbind- else med formel XXII,

hvor substituentene har de ovennevnte betydninger, til en amidgruppe ved hjelp av en Beckmann-omleiring, eller i) i en forbindelse med formel I, som minst oppviser en fri hydroksy-, karboksy- eller aminogruppe, foresteres eller foretres fri hydroksy, foresteres eller amideres fri karboksy eller alkyleres eller acyleres fri amino og etter utførelse av de fremgangsmåter som er beskrevet under a) til h) avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og, om ønsket, oppdeles oppnådde stereoisomerblandinger, og, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med minst en saltdannende gruppe til et salt eller et oppnådd salt overføres til den frie forbindelsen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr en alkylenrest med 3-14 C-atomer, som er usubstituert eller substituert med hydroksy, lavere alkanoyloksy og/eller naftyl eller med en fenylrest som er usubstituert eller substituert med halogen eller halogenfenoksy, og som sammen med amidgrupperingen danner en 5-leddet ring, R" <*> " betyr hydrogen eller usubstituert eller med hydroksy eller lavere alkanoyloksy substituert lavere alkyl, 2 2 X betyr oksygen eller gruppen NR , hvor R star for hydrogen eller C1 _4~ alkyl, R <3> betyr hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksy-fenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl leier fenyl, eller R 2 og R 3 sammen betyr usubstituert eller med hydroksy substituert trimetylen, R 4betyr hydrogen eller C^^ -alkyl, W en med karbonyl-C-atomet til resten med formel II bundet rest med formlene III, IV, V eller VI, hvori R <6> , R <8> og R <10> uavhengig av hverandre står for hydrogen eller C^ _4~ alkyl, R^, R7, R9 og R^ uavhengig av hverandre står for hydrogen, usubstituert eller med hydroksy, lavere alkanoyloksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, aminokarbonyl, amino, lavere alkanoylamino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller imidazol-4-yl substituert lavere alkyl eller fenyl, eller R <4> og R~ <*> sammen, R^ og R <7> sammen, R <8> og R <9> sammen og/elelrR "^ ogR ^ sammen uavhengig av hverandre står for usubstituert eller med hydroksy eller lavere alkanoyloksy substituert trimetylen, og

12 13 R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere 12 13 alkyl, eller R og R sammen betyr tetra- eller pentametylen, 3-oksa-l,5-pentylen eller usubstituert eller med okso eller metyl substituert 3-aza-3-metyl-l,5-pentylen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-2, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor X betyr gruppen NH, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor R <5> betyr hydrogen eller C^ _4~ alkyl, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor, når W står for en rest med formel IV, R7, når W står for en rest med formel V, R <7> og R <9> , og, nåo r W ståo <r> for en rest 7 9 11 med formel VI, R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ _4~ alkyl, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, som ved et asymmetrisk substituert C-R <3-> atom og ved alle asymmetrisentra i resten W oppviser (L)-konfigurasjonen, ved C-R 5 -atomet alternativt også ° oppviser (D)-konfigurasjonen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr trimetylen eller 2-hydroksy-trimetylen, R1, R , R4 og R betyr hydrogen, X betyr gruppen NH, W betyr en rest med formlene III eller IV, hvor R~* står for hydrogen eller 6 7= 13 metyl og R og R står for hydrogen, og R betyr hydrogen eller C. __.-alkyl, hvorved konfigurasjonen ved C-R" <*> , når R star for metyl, kan være (D) eller (L).

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr trimetylen, eller et salt av en slik forbindelse med minst en saltdannende gruppe.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik, at det oppnås en forbindelse med formel I, hvor Z betyr 1 2 2 trimetylen, R betyr hydrogen, X betyr gruppen NR , R 3 2 3 og R betyr hydrogen eller R og R sammen betyr trimetylen, R <4> betyr hydrogen, W betyr en rest med formlene III, IV, V eller VI, hvor R^ står for hydrogen eller C-^^ -alkyl eller R4 og R^ sammen står for trimetylen, R^, R7, R8, R9, R"^ og R 11 ståo r for hydrogen eller R <6> og R <7> sammen står for 12 13 trimetylen, R betyr hydrogen eller C-^^-alkyl og R betyr hydrogen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsstoffene velges slik at det oppnås N-[(2-okso-l-pyrrolidinyl)-acetyl]-L-prolyl-glycyl-glycinamid.