NO833681L - 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9,(2h,10h)-dion-1-oksimer og -1-hydrazonderivater, deres salter, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler som inneholder de og deres anvendelse - Google Patents
3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9,(2h,10h)-dion-1-oksimer og -1-hydrazonderivater, deres salter, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler som inneholder de og deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO833681L NO833681L NO833681A NO833681A NO833681L NO 833681 L NO833681 L NO 833681L NO 833681 A NO833681 A NO 833681A NO 833681 A NO833681 A NO 833681A NO 833681 L NO833681 L NO 833681L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- acridine
- dihydro
- gives
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 C 1 -C 4 -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- DJTIANXYHUNHQV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibutylhydrazine Chemical compound CCCCN(N)CCCC DJTIANXYHUNHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWHZKKVSUJJVNL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-10-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2h-acridine-1,9-dione Chemical compound C1C(=O)C=2C(=O)C3=CC(Cl)=CC=C3N(O)C=2CC1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AWHZKKVSUJJVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZRVZMZUBQJOQW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,4,10-tetrahydroacridine-1,9-dione Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1CC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C2=O)=C2C(=O)C1 PZRVZMZUBQJOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URJZMRYOVLWXHO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylamino)guanidine Chemical compound CNN(NC)C(N)=N URJZMRYOVLWXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetohydrazide Chemical compound CN(C)CC(=O)NN DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCEXZVLTZDWEFH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CN1CCOCC1 YCEXZVLTZDWEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REMFSEADKDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl n-aminocarbamate Chemical compound NNC(=O)OCCN1CCOCC1 REMFSEADKDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYRUJOSOEXZYLW-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NN UYRUJOSOEXZYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVUJTISUCSKKBS-UHFFFAOYSA-N dimethylaminothiourea Chemical compound CN(C)NC(N)=S PVUJTISUCSKKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVZFWZRCMLRFOM-UHFFFAOYSA-N dimethylaminourea Chemical compound CN(C)NC(N)=O SVZFWZRCMLRFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- COSDEZTULDESEV-UHFFFAOYSA-N 1-aminooxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound NOCC(O)CN1CCOCC1 COSDEZTULDESEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QENGROZZUNALCE-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)C(C)N1CCOCC1 QENGROZZUNALCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGBWMHAGQMAIMH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethylhydrazine Chemical compound NNCCN1CCCCC1 NGBWMHAGQMAIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 3
- SUUAFMDPHOXPLM-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(diethylamino)acetamide Chemical compound CCN(CC)N(N)C(C)=O SUUAFMDPHOXPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOUVHXQKCSEVSP-UHFFFAOYSA-N o-(2-piperidin-1-ylethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCN1CCCCC1 YOUVHXQKCSEVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound NN1CCN(CCO)CC1 XAOHWSFGKCJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUXFLPICTVEGND-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbohydrazide Chemical compound CN1CCN(C(=O)NN)CC1 TUXFLPICTVEGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGXJKJTJUBQSH-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothiohydrazide Chemical compound CN1CCN(C(=S)NN)CC1 JNGXJKJTJUBQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHAMDCHRUKAGDP-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)ethylamino]urea Chemical compound CN(C)CCNNC(N)=O AHAMDCHRUKAGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDTLZAUXLORZJQ-UHFFFAOYSA-N o-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCN1CCSCC1 IDTLZAUXLORZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)piperazine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCNCC1 ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NHCNLGHWNHJXBY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanehydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(=O)NN NHCNLGHWNHJXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJKUVSYIGOBAR-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCOCC1 WEJKUVSYIGOBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperazin-1-amine Chemical compound C1CN(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJMJMGVFFRSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAPEYABSDOBIP-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperazin-1-amine Chemical compound CCN1CCN(N)CC1 AHAPEYABSDOBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAURIJZNKHAJSE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperazin-1-amine Chemical compound C1CN(N)CCN1C1=CC=CC=C1 DAURIJZNKHAJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEOUMNFAUUDKU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3,4,10-tetrahydroacridine-1,9-dione Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1C2=O JQEOUMNFAUUDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000231697 Zelus means Species 0.000 description 1
- FLMCNCMHXSWZNT-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylamino)ethylamino]thiourea Chemical compound CCN(CC)CCNNC(N)=S FLMCNCMHXSWZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NRYJIKFQAFBQJF-UHFFFAOYSA-N o-(2-morpholin-4-ylethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCN1CCOCC1 NRYJIKFQAFBQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXHZSPWJIANNK-UHFFFAOYSA-N o-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCN1CCCC1 PYXHZSPWJIANNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMCTDDIJFNXOH-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCN(CCCC)CCCC ZAMCTDDIJFNXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-l-oksimer og -1-hydrazonderivater med formel. hvori R 1 og R 2 blant annet kan be-ty hydrogen, R 3 blant annet kan bety'klor eller trifluormetyl, X,. Y, Z kan blant annet bety en enkeltbinding, og R4 og R 5 kan sammen med nitrogenatomet blant annet bety en piperazinring som eventuelt er substituert med nitrogen. Det omtales deres fysiologisk tålbare syreaddisjons- og ammoniumsalter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.Forbindelsene er chemoterapeutika,. og virker mot protozoer, spesielt malaria-plasmodier.
Description
I DE-PS 2.337.474 omtales 3-aryl-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dioner som er egnet til bekjempelse av protozoer, spesielt Plasmodier (malaria) og Cocci-dier. I europeisk søknad med publiseringsnummer 36.718 omtales også overfor Protozoner virksomme 3-aryl-7-klor-10-hy.droksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-l-iminer.
Oppfinnelsen vedrører 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l , 9- ( 2H, 10H)-dion-l-oksimer og -1-hydrazonderivater
og deres fysiologisk tålbare syreaddisjons- og ammoniumsalter.
12r>
R , R og Rj betyr hydrogen, halogen, spesielt fluor, klor eller brom, C-^-C^-alkyl, spesielt metyl, trif luormetyl, C^-C^-alkoksy, spesielt metoksy, trifluormetoksy, difluormetoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, fenoksy, halogenfenoksy, spesielt klorfenoksy, C-^-C^-alkyl-, fenyl- og naftyl-tio, spesielt metyl-tio og fenyltio, C-^-C^-alkyl-, fenyl- og naf tyl-sulf inyl, spesielt metylsulf onyl og f enylsulf inyl, C-^-C^-alkyl-, fenyl- og naftyl-sulfonyl, spesielt metylsulfonyl og fenylsulfonyl, trifluormetyltio, karbamyl, sulfamyl, cyano eller nitro, idet R"<*>",
2 3
R og R er like eller forskjellige,
a) X betyr oksygen,
Y en enkeltbinding,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe,
b) X, Y og Z betyr en enkeltbinding,
c) X betyr -NR-gruppe hvori R betyr hydrogen eller
C1-C4-alkyl,
Y betyr en enkeltbinding,
Z. betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer, d) X betyr -NR-gruppe, hvori R betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl,
Y betyr karbonyl-, tiokarbonyl- eller iminokarbonyl-gruppen,
Z betyr en enkeltbinding,
e) X betyr -NR-gruppen, hvori R betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl,
Y betyr karbonamid-, tiokarbonamid- eller karbonamidingruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer, f) X betyr -NR-gruppen hvori R betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl,
Y betyr karbonylgruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede, med 1 til 3 karbonatomer, g) X betyr -NR-gruppen, hvori R betyr hydrogen eller C1-C4-alkyl,
Y betyr karboksygruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer,
R 4 og R 5 betyr hydrogen eller rettlinjet eller forgrenet c^-c4~alkyl som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, idet R 4 og R 5 er like eller forskjellige, eller R 4 og RD ^ betyr sammen en alkylenkjede med 4 til 6 karbonatomer, som i nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring, hvori en -CE^-gruppe kan være erstattet med et ytterligere heteroatom av gruppen nitrogen, oksygen eller svovel, og idet den heterocykliske ring på sin side kan være substituert med en eventuelt med en hydroksygruppe substituert alkylgruppe, med en til tre karbonatomer som metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, propyl, eller med fenyl- eller naftyl-C-^-C^-alkyl, som benzyl, eller med fenyl eller naftyl, eventuelt substituert med metyl, metoksy, klor eller trifluormetyl, som fenyl,tolyl, metoksyfenyl, klorfenyl, trifluormetylfenyl, spesielt pyrrolidin, 2-metyl-pyrrolidin, 2,5-dimetylpyrrolidin, piperidin, 2-metylpiperidin, 4-metylpiperidin, 2,6-dimetylmorofolin, tiomorfolin, piperazin, N-metylpiperazin, N-etyl-piperazin, N-benzylpiperazin, N-fenyl-piperazin, N-4-tolyl-piperazin, N-4-metoksypiperazin, N-4-klor-fenylpiperazin, eller N-3-trifluormetylfenyl-piperazin, og R<6>betyr hydrogen eller hydroksygruppen.
Alt etter definisjonen av leddet X-Y-Z har substituentene i 1-stilling av 3-aryl-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acri- din-l,9-(2H, 10H)-dion-l-oksimer eller -1-hydrazonderivat ifølge oppfinnelsen følgende formler:
Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel 13 3
I, hvori R og R betyr hydrogen, R betyr klor eller trifluormetyl, X, Y, Z betyr en enkeltbinding, og R^ og R^ betyr sammen med nitrogenatomet en piperazinring som eventuelt er substituert med nitrogen. Helt spesielt foretrukket er forbindelsene som har substituentene R"^ i 4-stilling.
Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte til fremstilling av 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)- dion-oksimer og -1-hydrazonderivater med formel I og deres salter, idet fremgagangsmåten erkarakterisert vedat et 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion med formel
1 "?3 fi
hvori R , R , R og R har den angitte betydning omsettes med en forbindelse med formel III
hvori X, Y, Z samt R 4 og R 5 har den angitte betydning eller deres salter, og reaksjonsproduktet overføres eventuelt med en fysiologisk tålbar syre i det angjeldende syreaddisjonssalt eller med et alkyleringsmiddel i det angjeldende ammoniumsalt.
Utgangsstoffer méd formel II er enten kjent (sammen-lign f. eks. DE-PS 2 337 474 og Arzneimittelforschung, Drug Res. 30 (II), hefte 7, side 1041-46 (1980)) eller fremstilles på analog måte som beskrevet i DE-PS 2 337 474 ved omsetning (reduksjon) av 3-aryl-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1, 9-(2Hr- 10H)-dioner med fosfortrihalogenider (f osf ortriklorid) eller ved omsetning av 5-klor-antranilsyrer resp. dens derivater som f. eks. estere eller anhydrider med 5-aryl-cyklohexan-l,3-dioner.
Utgangsstoffene med formel III er likeledes enten kjant eller fremstilles etter kjente i faglitteraturen omtalte metoder (sml. f. eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).
Som utgangsstoffer med formel II kommer det eksempelvis på tale:
3-.(2-, 3-, 4-fluor)fenyl, 3-(2-, 3-, 4-klor) f enyl-,
3-(2-, 3-, 4-brom)fenyl, 3-(2-, 3-, 4-jod)fenyl-,
3-(2,4-, 3,4-, 2,5-, 2,6-diklor)fenyl-,
3-(2-fluor-4-klor)fenyl-,
3-fenyl-, 3(2-, 3,4-metyl)fenyl-,
3-(2-metyl-4-klor)fenyl-, 3-(3-metyl-4-klor)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-trifluormetyl)fenyl-, 3-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl-, 3-(2-klor-4-trifluormetyl)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-metoksy)fenyl-, 3-(3,2-, 3,5-dimetoksy)fenyl-, 3-(2-klor-4-metoksy)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-trifluormetoksy)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-difluorklormetoksy)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy))-fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-fenoksy) f enyl, 3-.(2-, 3-, 4-klorf enoksy) f enyl-, 3-(2-, 3-, 4-metyltio)fenyl-, 3-(2-, 3-, 4-fenyltio)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-metylsulfinyl)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-metylsulfonyl)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-fenylsulfinyl-,
3-(2-, 3-, 4-fenylsulfonyl)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-trifluormetyltio)fenyl-,
3-(2-, 3-, 4-karbamyl)fenyl-, 3-(2-, 3-, 4-sulfamyl)fenyl-,
3- (2-, 3-, 4-cyano)fenyl-, 3-(2-, 3-, 4-nitro)fenyl-, -7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion resp. -7-klor-3,4-dihydro-acridin-, 1,9-(2H, 10H)-dion.
Som utgangsstoffer med formel III kommer det eksempelvis på tale: a) 0-(2-aminoetyl-, 2-aminopropyl-, 3-aminopropyl-, 4-aminobutyl)-,
0-(2-N-metylaminoetyl-, 2-N-metylaminopropyl-, 3-N-metylamino<p>ropyl-, 4-N-metylaminobutyl)-
0-(2-N-etylaminoetyl-, 2-N-etylaminopropyl-, 3-N-etylaminopropyl-, 4- N-etylaminobutyl)-
0-(2-N-n-propylaminoetv1-, 2-N-n-propylaminopropyl-, 3-N-n-propylaminopropyl-, 4-N-n-propylaminobutyl)-0-(2-N-n-butylaminoetyl-, 2-N-n-butylaminopropyl-, 3-N-n-butylaminopropyl-, 4-N-n-butylaminobutyl)-0-(2-N-dimetylaminoetyl-, 2-N-dimetylaminopropyl-, 3-N-dimetylaminopropyl-, 4-N-dimetylaminobutyl)-,
0-(2-N-dietylaminoetyl-, 2-N-dimetylaminorpopyl-, 3-N-dietylaminoprppyl-, 4-N-dietylaminobutyl)-0-(2-N-di-n-propylaminoetyl-, 2-N-di-n-propylaminopropyl-, 3-N-di-n-propylaminopropyl-, 4-N-di-n-propylaminobutyl)-
0-(2-N-di-n-butylaminoetyl-, 2-N-di-n-butylaminopropyl-, 3- N-di-n-butylaminopropyl-, 4-N-di-n-butylaminobutyl)-0-(2-pyrrolidinoetyl-, 2-pyrrolidinopropyl-, 3-pyrrolidono-propyl-, 4-pyrrolidinobutyl)
0-(2-piperidinoetyl-, 2-piperidinopropyl-, 3-piperidinopropyl-, 4- piperidinobutyl)-
0-(2-morfolinoetyl-, 2-morfolinopropyl-, 3-raorfolinopropyl-, 4-morfolinobutyl)-
0-(2-tiomorfolinoetyl-, 2-tiomorfolinopropyl-, 3-tiomorfolinopropyl-, 4-tiomorfolinobutyl)-
0-(2-piperazinoetyl-, 2-piperazinopropyl-, 3-piperazinopropyl-, 4-piperazinobutyl)-,
0-(2-metylpiperazinoetyl-, 2-N-metylpiperizinopropyl-, 3-N-metylpiperazinopropyl-, 4-N-metylpiperazinobutyl)-, 0-(2-N-etylpiperazinoetyl-, 2-N-etylpiperazinopropyl-, 3-N-etylpiperazinopropyl-, 4-N-etylpiperazinobutyl)-,
0-(2-N-benzylpiperazinoetyl-, 2-N-bensylpiperazinopropyl-, 3-N-bensylpiperazinopropyl-, 4-N-bensylpiperazinobutyl)-, 0-(2-N-fenylpiperazinoetyl-, 2-N-fenylpiperazinopropyl-, 3-N-fenylpiperazinopropyl-, 4-N-fenylpiperazinobutyl)-hydroksylamin
0-(3-amino-, 3-metylamino-3-N-etylamin073-N-n-propyl-amino-, 3-N-n-butylamino-, 3-N-dimetylamino-3-N-dietylamino-, 3-N-di-N-propylamino-, 3-N-di-n-butylamino-3 -pyrrolidino-,3-piperidino-3-morfolino-, 3-tiomorfolino-, 3-piperazino-3-N'-metylpiperazino-, 3-N'-etylpiperazinp-, 3-N'-fenylpiperazino-2-hydroksy-propyl)-hydroksylamin. b) N-metyl-, N-etyl-, N-n-propyl-, N-n-butyl, N,N-dimetyl-N,N-dietyl-m N,N-di-n-propyl-, N,N-di-n-butyl-hydrazin,
N-amino-pyrrolidin, -piperidin, -morfolin, -tiomorfolin, -piperazin, -N'-metylpiperazin, -N'-etylpiperazin, N-2-hydroksyetyl-piperazin, -N<1->bensylpiperazin, -N<1->fenylpiperazin, -hexametylen-imin, -N'-metylhomopiperazin
N-metylamino-, N-etylamino-, N-n-propylamino, N-h-butylamino-, N-dimetylamino-, N-dietylamino-, N-di-n-propylamino-, N-di-n-butylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, N'-metylpiperazino-, N<1->etylpiperazino-, N1 - bensylpiperazino-, N'-fenylpiperazino-etyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-hydrazin.
d) Hydrazinokarbonyl-, hydrazinotiokarbonyl-, hydrazino-karbimidopyrrolidin, -piperidin, -morfolin-, -tiomorfolin, -piperazin, -N<1->metylpiperazin, -N'-etylpiperazin, -N'-bensyl-piperazin, -N'-fenylpiperazin, -N'-2-hydroksyetylpiperazin. e) 1-metyl-, 1-etyl-, 1-propyl-, 1-butyl-, 1,1-dimetyl-1,1-dietyl-, 1,1-di-n-propyl-, 1,1-di-n-butyl-, 1-N-dimetylamino-, -dietylamino-, -di-n-propylamino-, -di-n-butylamino-, -pyrrolidino-, -piperidino-, -morfolino-, -tiomorfolino-, -pipera-zinp-, -N-metylpiperazino-, -N-etylpiperazino-, -N-bensylpipera-zino-, -N-fenylpiperazino-2-etyl-, -2-propyl-, -3-propyl-, -4-butyl)-semicarbazid, -tiosemicarbazid, -aminoguanidin. f) Amino-,N-metylamino-, N-etylamino-, N-n-propylamino-, N-n-butylamino-, N-dimetylamino-, N-dietylamino-, N-di-n-propylamino-, N-di-n-butylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morf olino-, tiomorfolino-, piperazino-, N'-metylpiperazino-, N'-etylpiperazino-, N'-2-hydroksy-etylpiperazino-, N'-bensylpiperazino-, N * - fenylpiperazino-eddiksyre-, -propionsyre-, -smørsyre-, -isosmør-syre-hydrazid,
trimetyl-, trietyl-, tri-n-propyl-, tri-n-butyl-ammonium-eddiksyre-, propionsyre-, smørsyre-, isosmørsyrehydrazid-klorid, -bromid
-jodid,
g)Hydrazinomaursyre-amino-, -N-metylamino-, -N-etylamino-, -N-n-propylamino-, -N-n-butylamino-, -N-dimetylamino-, -N-dietylamino-, -N-di-n-propylamino-, -N-di-n-butylamino-, -pyrrolidino-, -piperidino-, -morfolino-, tiomorfolino-, -piperazino-, -N'-metylpiperazino-, -N'-etylpiperazino-, -N'-bensylpiperazino-, -N<1->fenylpiperazino-etyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-ester.
Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelse med formel III, foregår hensiktsmessig i molare mengder. Omsetningen gjennomføres fordelaktig i et oppløsnings- eller fordelingsmiddel. Som oppløsnings- eller fordelingsmidler kommer det eksempelvis på tale: Alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, metoksyetanol, etoksyetanol, amider, som dimetylformamid, dimetylacetamid, videre dimetylsulfoksyd, halogen-hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, etere som 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan. Reaksjonstemperaturene ligger f. eks. mellom 4 0 og 120°C, for-trinnsvis mellom 6 0 og 8 0°C.
Reaksjonstidene utgjør alt etter reaksjonskomponenter og alt etter temperaturområdet på minutter til noen timer.
De ved omsetning dannede reaksjonsprodukter fremkommer for det meste som baser, og kan eventuelt med fysiologisk tålbare syrer overføres i de tilsvarende salter.
Som syrer for saltdannelse kommer det eksempelvis
på tale: Halogenhydrogensyrer, spesielt saltsyre, videre svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, sorbinsyre, salicylsyre, metyl-, fenyl-, 4-tolylsulfonsyre eller 1,5-naftalindisulfonsyre.
De fri baser overføres eventuelt i ammoniumsalter. Hertil egner det seg spesielt C-^-C^-alkylhalogenidene som metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, i-propyl-klorid-, bromid og -jodid, samt bensylhalogenidene.
Anvender man som utgangsforbindelser med formel III ammoniumsalter, så fremkommer forbindelsene I som ammoniumsalter.
Forbindelsene med fprmel I ifølge oppfinnelsen har verdifulle chemoterapeutiske egenskaper, og egner seg spesielt til bekjempelse av infeksjoner ved protozoer hos mennesker og dyr. De utmerker seg eksempelvis med en høy virkning overfor plasmodier, frembringeren av malaria. De har sammenlignet med forbindelsene ifølge DE-ES 2 337 474 en vesentlig sterkere virkning. Det betyr at en administrering av vesentlig mindre doser-inger oppnår samme effekt. Virkningen retter seg fremfor alt mot slike plasmodiestammer som ikke mere i tilstrekkelig grad reagerer på vanxiglegemidler, som f. eks. kloroquiner og andre aminochinoliner, dvs. er resistente. De nye forbindelser har ingen kryssresitent til kjente midler. Forbindelsene er også virksomme mot frembringere av Coccidiose hos høns, kalkuner, kani-ner, storfe og svin.
Oppfinnelsen omfatter derfor oqså farmasøytiske preparater på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som chemoterapeutika. De gunstige fysikals-ke egenskaper kan forbindelsene også anvendes som salter og mulig- gjør ved siden av den enterale (orale) applikasjon også en parenteral anvendelse.
Forbindelsene med formel I eller deres salter kan administreres enteralt eller parenteralt, hensiktsmessig i doser fra 0,5 til 100 mg/kg legemsvekt. De er også anvendbare i kombi-nasjoner med andre virksomme stoffer.
De kan appliseres i form av væsker, pulver, tabletter, kapsler. Forbindelsene blandes derved med hjelpestoffer, eksempelvis med farmasøytiske vanlige eller faste fyllstoffer, opp-løsningsmidler, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrigenser, farvestoffer og/eller pufferstoffer. Dessuten kan man ad-ministrere forbindelsene I også i blandinger med egnede forings-midler.
A. Fremstillingseksempler: (R^ =OH)
Eksempel 1
3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-di-hydro- acridin- 1, 9-( 2H, 10H)- dion- 1-( N- metyl- N'- piperazin)- imin
40,75 g (0,1 mol) 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion suspenderes i 500 ml etanol, tilsettes 11,5 (0,1 mol) N-metyl-N<1->aminopiperazin og reaksjonsblandingen oppvarmes 3 0 minutter til tilbake-løp. Derved danner det seg en klar orangerød oppløsning. Etter avkjøling avdestilleres på rotasjonsfordamper etanolen, og det faste residuu omkrystalliseres fra toluen-cyklohexan (1:). Man får således 43 g = 85 % av det teoretiske av tittelforbindelsen i form av orangegule krystaller ved smeltepunkt 213°C.
Fremstillingen av utgangsstoffer 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion er omtalt i DE-PS 2 337 474.
Analogt som i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser : a) 1. Av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydroacridin-1,9-(3H, 10H)-dion = A (fremstilling sammenlignet
DE-PS 2 337 474) og 0-(2N-dimetylaminoetyl)-hydroksylamin får man A-I-/ 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-oksim7 sm.p. 235°C
av A og 0-(3-N-dimetylaminopropyl/-hydroksylamin får man A-I-/ 0-(3-N-dimetylaminopropyl)-oksim7,
av A og 0-(2-N-dietylaminoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-N-dietylaminoetyl)-oksin/ sm.p. 197°C,
av A og 0-(3-N-dietylaminopropyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(3-N-dietylaminopropyl)-oksim//
fra A og 0-)2-pyrrolidinoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-pyrrolidinoetyl)-oksim7 sm.p. 203°C,
fra A og 0-(2-piperidinoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-piperidinoetyl)-oksim7 sm.p. 223°C,
fra A og 0-(2-morfolinoetyl)-hydroksylamin får man
A-l-/~0-(2-morfolinoetyl)-oksin/ sm.p. 248°C,
fra A og 0-(2-tiomorfolinoetyl)-hydroksylamin får man A-I-/ 0-(2-tiomorfolinoetyl)-oksim/,
fra A og 0-(2-N'-metylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man A-I-/ 0-(2-N<1->metylpiperazinoetyl)-oksim/,
fra A og 0-(2-N'-bensylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0- (2-N1 -bensylpiperazinoetyl) -oksin}7,
fra A og 0-(2-N<*->fenylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man A-I-/~0-(2-N<1->fenylpiperazinoetyl)-oksim7,
fra A og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får ma A-l-/~0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-oksin//
fra A og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydrokylamin får ma A-l-/~0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-oksim7/
fra A og 0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-oksin/,
fra A og 0-(3-N<1->metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
A-I-/ 0-(3-N'-metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-oksin/,
a) 2. av 3-(4-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l , 9- (2H, 10H)-dion = B (fremstilling ifølge DE-PS 2 337
474) og 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/ 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-oksin/ sm.p. 250°C,
fra B og 0-(3-N-dimetylaminoprppyl)-hydroksylamin får man B-l-/ 0- (3-N-dimetylaminopropyl) -oksin//
fra B og 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0- (2-N-dietylaminoetyl) -oksirr/,
fra B og 0-(3-N-dietylaminopropyl)-hydroksylamin får man B-l-/ 0-(3-N-dietylaminopropyl)-oksin//
fra B og I-(2-pyrrolidinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-pyrrolidinoetyl)-oksim/,
fra B og 0- (,2-piperidinoetyl) -hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-piperidinoetyl)-oksim/,
fra B og 0-(2-morfolinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-morfolinoetyl)-oksim/,
fra B og 0-(2-tiomorfolinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-tiomorfodinoetyl)-oksim7,
fra B og 0-(2-N'-metylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N<1->metylpiperazinoetyl)-oksim//
fra B og 0-(2-N<1->bensylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N'-bensylpiperazinoetyl)-oksim//
fra B og 0-(2-N<1->fenylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N'-fenylpiperazinoetyl)-oksim/,
fra B og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
fra B og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(3-N-dietylamino-2-hydroksypropyl)-oksim//
fra B og 0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
fra B og 0-(3-N'-metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(3-N<1->metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-oksim/.
b) 1. fra 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1, 9-( 2H. 10H)-dion = A og N ,N-dimetylhydraziiii
får man
A-l-N,N-dimetylhydrazon sm.p. 202°C.
av A og N,N-di-butylhydrazin får man
A-l-N,N-di-n-butylhydrazon,
av A og N-aminopyrrolidin får man
A-l-N-pyrrolidinimin,
fra A og N-aminomorfolin får man
A-l-N-morfolinimin sm.p. 243°C,
fra A og N-2-hydroksyetyl-N<1->aminopiperazin får man A-l-N-2-hydroksyetyl-N'-piperazinimin sm.p. 210°C,
fra A og N-benzyl-N'-aminopiperazin får man A-l-benzyl-N<*->piperazinimin sm.p. 24 0°C,
av A og N-fenyl-N<1->aminopiperazin får man A-l-N-fenyl-N<1->piperazinimin sm.p. 268°C, c) 1. av A og N-2-dimetylaminoetylhydrazin får man A-l-N-2-dimetylaminoetylhydrazon,
av A og N-2-dietylaminoetylhydrazin får man A-l-N-2-dietylaminoetylhydrazon, sm.p. 180°C,
av A og N-2-piperidinoetylhydrazin får man A-l-N-2-piperidinoetylhydrazon,
av A og N-2-N'-metylpiperazinoetylhydrazin får man A-1-N-2-N'-metylpiperazinoetylhydrazon,
b) 2. av 3-(4-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l, 9- (2H, 10H)-dion = B og N,N-dimetylhydrazin får man
B-l-N,N-dimetylhydrazon,
av B og N,N-di-n-butylhydrazin får man
B-l-N,N-butylhydrazon,
av B og N-aminopyrrolidin får man
B-l-N-pyrrolidinimin,
av B og N-aminomorfolin får man
B-l-N-morofolinimin,
av B og N-metyl-N'-aminopiperazin får man B-l-N-metyl-N<1->piperazinimin, sm.p. 228°C,
av B og N-2-hydroksyetyl-N'-aminopiperazin får man B-l-N-2-hydroksyetyl-N<1->piperazinimin sm.p. 225°C,
av B og N-bensyl-N<1->aminopiperazin får man B-l-N-bensyl-N'-piperazinimin,
av B og N-fenyl-N<1->aminopiperazin får man B-l-N-fenyl-N'-piperazinimin, c) 2. av B og N-2-dimetylaminoetylhydrazin får man B-l-N-2-dimetylaminoetylhydrazon,
av B og N-2-dietylaminoetylhydrazin får man B-l-N-2-dietylaminoetylhydrazon,
av B og N-2-piperidionetylhydrazin får man B-l-N-2-piperidinoetylhydrazon,
av B og N-2-N<1->metylpiperazinoetylhydrazin får man B-1-N-2-N'-metylpiperazinoetylhydrazon.
b) 3. Av 3-fenyl-7-klor-10-hvdroksy-3,4-dihydro-acridin-I, 9-(2H, 10H)-dion = D og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man
D-l-metyl-N<1->piperazinimin sm.p. 118°C,
4. Av 3-(4-fluorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l, 9- (2H, 10H)-dion = E og N-metyl-N<*->aminopiperazin får man
E-l-N-metyl-N'-piperazinimin sm.p. 210°C,
5. Av 3-(2-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l , 9-(2H, 10H)-dion = G og N=n)etyl-N '-aminopiperazin får man
G-l-N-metyl-N<1->piperazinimin sm.p. 147°C.
6. Av 3-(3-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l ,9-(2H, 10H)-dion = L og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man L-l-N-metyl-N'-piperazinimin, sm.p. 203°C. 7. Av 3-(2,4-diklorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l , 9- (2H, 10H)-dion = M og N-netyl-N<1->aminopiperazin får man
M-l-N-metyl-N<1->piperazinimin sm.p. 157°C.
8. Av 3-(3,4-diklorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-di-hydro-acridin-l, 9- (2H, 10H)-dion = Q og N-metyl-N'-aminopiperazin får man
Q-l-N-metyl-N'-piperazinimin sm.p. 241°C.
9. Av 3-(2-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = T og N-netyl-N'-aminopiperazin får man
T-l-N-metyl-N'-piperazinimin sm.p. 237°C.
10. Av 3-(2-klor-4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hy-droksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion = U og N-netyl-N'-aminopiperazin får man
U-l-N-metyl-N<1->piperazinimin sm.p. 205°C.
II. Av 3-(4-metoksyfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l , 9- (2H, 10H)-dion = V og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man
V-l-N-metyl-N'-piperazinimin, sm.p. 152°C.
12. Av 3-(4-nitrofenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l ,9-(2H, 10H)-dion = W og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man
W-l-N-metyl-N<1->piperazinimin, sm.p. 217°C.
d) 1. Av 2-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A og aminoguanidin får man
A-l-guanylhydrazon HCl sm.p. 222°C,
av A og 1,1-dimetyl-semikarbazid får man
A-I-(1,1-dimetyl)-semikarbazon,
av A og 1,1-dimetyl-tiosemikarbazid får man
A-I-(1,1-dimetyk)-tiosemikarbazon,
av A og 1,1-dimetyl-aminoguanidin får man
A-I-(1,1-dimetyl)-guanylhydrazon,
av A og N-hydrazinokarbonyl-N'-metylpiperazin får man A-I-(N<1->metylpiperazino-N-karbonyl)-hydrazon,
av A og N-hydrazinotiokarbonyl-N'-metylpiperazin får man A-I-(N<1->metylpiperazino-N-tiokarbonyl)-hydrazon, sm.p. 238°C,
av A og N-hydrazinokarbimido-N<1->metylpiperazin får man A-I-(N'-metylpiperazino-N-karbimido)-hydrazon, e) 1. av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-semikarbazid får man A-I-/ 1- (2-N-dimetylaminoetyl )_/-semikarbazon,
av A og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-semikarbazid får man A-l-/~l- (2-N-dietylaminoetyl)_/-semikarbazon,
av A og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-semikarbazid får man A-l-/~l-(2-N-metylpiperazinoetyl]_7-semikarbazon,
av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man A-l-/~l-(2-N-dimetylaminoetyl)7-tiosemikarbazon,
av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man A-l-/~l-(2-N-dietylaminoetyl )_/-tiosemikarbazon sm.p. 225°C,
av A og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-tiosemikarbazid får man A-I-/ 1- (2-N-metylpiperazinoetyl )_/-tiosemikarbazon,
av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-aminoguanidin får man A-I-/ 1- (2-N-dimetylaminoetyl )_/-guanylhydrazon,
av A og k-(2-N-dietylaminoetyl)-aminoguanidin får man A-l-/~l-(2-N-dietylaminoetyl)/-guanylhydrazon,
av A og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-aminoguanidin får man A-I-/ (2-N-metylpiperazinoetyl)_/-guanylhydrazon,
d) 2. Av 3-(4-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l, 9-(2H, 10H)-dion = B og aminoguanidin får man
B-l-guanylhydrazon HC1 sm.p. 236°C,
av B og 1,1-dimetyl-semikarbazid får man
B-l-(1,1-dimetyl)-semikarbazon,
av B og 1,1-dimetyl-tiosemikarbazid får man
B-l-(1,1-dimetyl)-tiosemikarbazon,
av B og 1,1-dimetyl-aminoguanidin får man
B-l-(1,1-dimetyl)-guanylhydrazon,
av B og N-hydrazinokarbonyl-N<1->metylpiperazin får man B-l-(N<1->metylpiperazino-N-karbonyl)-hydrazon,
av B og N-hydrazinotiokarbonyl-N<1->metylpiperazin får man B-l-(N<1->metylpiperazino-N-tiokarbonyl)-hydrazon,
av B og N-hydrazinotiokarbimido-N'-metylpiperazin får man B-l-(N'-metylpiperazino-N-karbimido)-hydrazon. e) 2. Av B og 1-(2-dimetylaminoetyl)-semikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-dimetylaminoetyl)_7'-semikarbazon,
av B og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-semikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-dietylaminoetyl]_/-semikarbazon,
av b og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-semikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-ne ty lpiperazinoe ty 1]_7_ semikarbazon,
av B og k-(2-N-dimetylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-dimetylaminoetyl)_7-tiosemikarbazon,
av B og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l-/ 1- (2-N-dietylaminoetyl)_7-tiosemikarbazon,
av N og 1-(2-N-netylpiperazinoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l--/~l- (2-N-me ty lpiperazinoe ty 1)_7_ tiosemikarbazon,
av B og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/ 1- (2-N-dimetylaminoetyl)_7_guanylhydrazon,
av B og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/ 1- (2-N-dietylaminoetyl]_7_guanylhydrazon ,
av B og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/ 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)/-guanylhydrazon,
f) 1. Av 3-(4-trifluornetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A og di-metylaminoeddik-;syre-hydrazid får man
A-I-(N-dimetylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av A og N-dietylaminoeddiksyrehydrazid får man
A-I-(N-dietylaminoeddiksyre)-hydrazon, sm.p. 248°C,
av A og morfolinoeddiksyrehydrazid får man
A-I-(morfolinoeddiksyre)-hydrazon,
av A og N-metylpiperazino-N'-eddiksyrehydrazid får man A-I-(N-metylpiperazino-N<1->eddiksyre)-hydrazon,
av A og 2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazon,
av A og 2-N-dietylaminopropionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-dietylaminopropionsyre)-hydrazon,
av A og 2-morfolinopropionsyrehydrazid får man
A-I-(2-morfolinopropionsyre)-hydrazon,
av A og 2-N-metylpiperazino-N<1->propionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-metylpiperazino-N'-propionsyre)-hydrazon,
av A og N-trimetylammmoniumeddiksyrehydrazid-klorid får man A-I-(N-trimetylammoniumeddiksyre)-hydrazon-klorid, sm.p. 244°C.
g) 1. Av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A og hydrazino-maursyre-2-N-dimetylaminoetylester får man
A-I-(2-N-dimetylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av A og hydrazinomaursyre-2-N-dietylaminoetylester får man A-I-(2-N-dietylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon HC1 sm.p. 300°C, av A og hydrazinomaursyre-2-morfolinoetylester får man A-I-(2-morfolinoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av A og hydrazinomaursyre-2-N-metylpiperazino-N'-etylester får man
A-I-(2-N-metylpiperazino-N'-etyloksykarbonyl)-hydrazon,
f) 2. Av 3-(4-klorfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l , 9- (2H, 10H)-dion = B og dimetylaminoeddiksyrehydrazid
får man
B-l-(N-dimetylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av B og N-dietylaminoeddiksyreanhydrid får man B-l-(N-dietylaminoeddiksyre)-hydrazon, sm.p. 262°C,
av B og morfolinoeddiksyrehydrazid får man
B-l-(morfolinoeddiksyre)-hydrazon,
av B og N-metylpiperazino-N<1->eddiksyrehydrazid får man B-l-(N-metylpiperazino-N<1->eddiksyre)-hydrazon,
av B og 2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazid får man B-l-(2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazon,
av B ig 2-N-dietylaminopropionysrehydrazid får man
B-l-(2-N-dietvlaminopropionsyre)-hydrazon,
av B og 2-morfolinopropionsyrehydrazid får man
B-l-(2-morfolinopropionsyre)-hydrazon,
av B og 2-N-metylpiperazino-N'-propionsyrehydrazid får man B-l-(2-N-metylpiperazino-N<1->propionsyre)-hydrazon,
av B og N-trimetylammoniumeddiksyrehydrazid-klorid får man B-l-(N-trimetylammoniumeddiksyre)-hydrazon-klorid, sm.p. 233°C,
g) 2. av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = B<g>g hydrazinomaursyre-2-N-dimetylaminoetylester får man
B-l-(2-N-dimetylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-N-dietylaminoetylester får man B-l-(2-N-dietylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-morofolinoetylester får man B-l-(2-morfolinoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-N-metylpiperazino-N'-etylester får man B-l-(2-N-metylpiperazino-N<1->etyloksykarbonyl)-hydrazon.
B. Fremstillingseksempler: (R^ = H)
Eksempel 1
3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1, 9-( 2H, 10H)- dion- 1-( N- metyl- N'- piperazin)- imin.
39,15 g (0,1 mol) 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion suspenderes i 500 ml etanol, 11,5 g (0,1 mol)" N-metyl-N'-aminopiperazin tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 90 minutter. Derved danner det seg en klar oppløsning. Etter avkjøling avdestilleres etanol på rotasjonsfordamper, og det faste residuu omkrystalliseres fra toluen-cyklohexan (1:1). Man får således 44 g = 90 % av det teoretiske av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller med sm.p. 246°C.
Fremstillingen av utgangsstoffet 3-(4-trifluor-metylf enyl ) -7-klor-3 , 4-dihydro-acridin-l , 9- ( 2H, 10H)-dioan av sm.p. 385°C foregår ved omsetning av 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-7-klor-10-hydroksy-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion av sm.p.330°C med fosfortriklorid i kloroform (dampbad) analogt det som er
angitt i DE-PS 2 337 474.
På analog måte som omtalt i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser: a) 1. Av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A (fremstilling sanmenl. DE-PS 2 337 474)
og 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-hydroksylamin får man
A-l-/~0-(2-M-dimetylaminoetyl)-oksim/ sm.p. 270°C,
av A og 0-(3-N-dimetylaminopropyl)-hydroksylamin får man A- l- fO- (3-N-dimetylaminopropyl) -oksim/,
av A og 0-(2-N-dietylaminoetyl)-hydrokaylamin får man A-l-/~0-(2-N-dietylaminoetyl)-oksim/,
av A og 0-(3-N-dietylaminopropyl/-hydroksylamin får man A-l-/~0-(3-N-dietylaminopropyl)-oksim/,
av A og 0-(2-pyrrolidinoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-pyrrolidinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(2-piperidinoetyl)-hydroksylamin får man
A-I-/ 0-(2-piperidinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(2-morfolinoetyl)-hydroksylamin får man
A-l-/~0-(2-morfolinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(2-tiomorfolinoetvl)-hvdroksvlamin får man A-l-/~0-(2-tiomorfolinoetvl)-oksim?»
av A o<q>0-(2-N<1->metylpiperazinoetvl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-N'-metylpiperazinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(2-N<1->bensylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(2-N<1->bensylpiperazinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(2-N<1->fenylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man A-1-/~I-(2-N<1->fenylpiperazinoetyl)-oksim/,
av A og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man A-I-/ 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
av A og 0-(3-N-dietylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man A-I-/ 0- ( 3-N-dietylamino-2-hydroksyp'ropyl) -oksim/,
av A og 0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man A-l-/~0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-oksim7,
av A og 0-(3-N'-metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
A-I-/ 0-(3-N1-metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
a) 2. Av 3-(3-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9- (2H, 10H)-dion = B (fremstilling ifølge DE-PS 2 337 474) og 0-(2-N-dimetylaminoetyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(2-N-dimetylaminoetyl)-oksim/, sm.p. 287°C
av B og 0-(3-N-dimetylaminorpopyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(3-N-dimetylaminopropyl)-oksim/,
Av B og 0-(2-N-dietylaminoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N-dietylaminoetyl)-oksim/,
av B og 0-(3-N-dietylaminopropyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(3-N-dietylaminopropyl)-oksim/,
av B og I-(2-pyrrolidinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0- (2-pyrrolidonoetyl) -oksim/,
av B og 0-(2-piperidinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-piperidinoetyl)-oksim/,
av B og I-(2-morfolinoetyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(2-morofolinoetyl)-oksim7,
av B og I-(2-tiomorfolinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-tiomorfolinoetyl)-oksim/,
av B og 0-(2-N'-metylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N<1->metylpiperazinoetyl)-oksim/,
av B og 0-(2-N'-bensylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N'-bensylpiperazinoetyl)-oksim/,
av B og 0-(2-N'-fenylpiperazinoetyl)-hydroksylamin får man B-l-/~0-(2-N'-fenylpiperazinoetyl)-oksim7,
av B og 0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
B-l-/~0-(3-N-dimetylamino-2-hydroksypropyl)-oksim7,
av B og 0-(3-N-dietylamino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man B-1-/-0-(3-N-dietylamino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
av B og 0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man B-l-/ 0-(3-morfolino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
av B ph 0-(3-N<1->metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-hydroksylamin får man
B-l-/ 0-(3-N1-metylpiperazino-2-hydroksypropyl)-oksim/,
b) 1. av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acri-din-l, 9- (2H, 10H)-dion = A og N,N-dimetylhydrazin får man
A-l-N,N-dimetylhydrazon, sm. p. 240°C
av A og N,N-di-butylhydrazin får man
A-l-N,N-di-n-butylhydrazon,
av A og N-aminopyrrolidin får man
A-l-N-pyrrolidinimin,
av A og N-aminomorfolin får man
A-l-N-morfolinimin,
av A og N-2-hydroksyetyl-N'-aminopiperazin får man A-l-N-2-hydroksyetyl-N<1->piperazinimin, sm.p.245°C,
av A og N-benzyl-N<1->aminopiperazin får man A-l-N-benzyl-N<1->piperazinimin,
av A og N-fenyl-N<1->aminopiperazin får man A-l-N-fenyl-N<1->piperazinimin, c) 1. av A og N-2-dimetylaminoetylhydrazin får man A-l-N-2-dimetylaminoetylhydrazon,
av A og N-2-dietylaminoetylhydrazin får man A-l-N-2-dietylaminoetylhydrazon, sn.p. 217°C,
av A og N-2-piperidinoetylhydrazin får man A-l-N-2-piperidinoetylhydrazon,
av A og N-2-N<1->metylpiperazinoetylhydrazin får man A-1-N-2-N *-metylpiperazinoetylhydrazon,
b) 2. av 3-(4-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion = B og N,N-dimetylhydrazin får man
B-l-N,N-dimetylhydrazon,
av B og N,N-di-n-butylhydrazin får man
B-l-N,N-butylhydrazon,
av B og N-aminopyrrolidin får man
B-l-N-pyrrolidinimin,
av B og N-aminomorfolin får man
B-l-N-morfolinimin,
av B og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man B-l-N-metyl-N'-piperazinimin, sm.p. 270°C,
av B og N-2-hydroksyetyl-N<1->aminopiperazin får man B-l-N-2-hydroksyetyl-N'-piperazinimin sm.p. 190°C,
av B og N-bensyl-N1-aminopiperazin får man B-l-N-bensyl-N<1->piperazinimin,
av B og N-fenyl-N'-aminopiperazin får man B-l-N-fenyl-N'-piperazinimin, c) 2. av B og N-2-dimetylaminoetylhydrazin får man B-l-N-2-dimetylaminoetylhydrazon,
av B og N-2-dietylaminoetylhydrazin får man
B-l-N-2-dietylaminoetylhydrazon,
av B og N-2-piperidinoetylhydrazin får man
B-l-N-2-piperidinoetylhydrazon,
av B og N-2-N'-metylpiperazinoetylhydrazin får man
B-1-N-2-N<1->metylpiperazinoetylhydrazin,
b) 3. av 3-fenyl-7-klor-3,4-dihydrq-acridin-">
1,9-(2H, 10H)-dion = D og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man
D-l-N-metyl-N<1->piperazinimin,
4 av 3-(4-fluorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(3H, 10H)-dion = E og N-metyl-N'-aminopiperazin får man E-l-N-metyl-N<1->piperazinimin,
5. av 3-(2-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-
(2H, 10H)-dion = G og N-metyl-N'-aminopiperazin får man G-l-N-metyl-N'-piperazinimin,
6. av 3-(3-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = L og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man L-l-N-metyk-N<1->piperazinimin, 7. av 3-(2,4-diklorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion = M og N-metyl-N'-aminopiperazin får man M-l-N-metyl-N<1->piperazinimin, sm.p. 195°C, 8. av 3-(3,4-diklorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = Q og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man Q-l-N-metyl-N'-piperazinimin, 9. av 3-(2-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l , 9-(2H, 10H)-dion = T og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man T-l-N-metyl-N'-piperazinimin, 10. av 3-(2-klor-4-trifluormetylfenyl)-7-klor-10-hy-droksy-3 , 4-dihydro-acridin-l, 9-(2H, 10H)-dion., = U og N-metyl-N'-aminopiperazin får man
U-l-N-metyl-N'-piperazinimin, sm.p. 242°C,
11. av 3-(4-metoksyfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion = V og N-metyl-N'-aminopiperazin får man V-l-N-metyl-N<1->piperazinimin, 12. av 3-(4-nitrofenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion = W og N-metyl-N<1->aminopiperazin får man W-l-N-metyl-N<1->piperazinimin,
d) 1. av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A og aminoguanidin får man
A-l-guanylhydrazon HC1 sm.p. 257°C,
av A og 1,1-dimetyl-semikarbazid får man
A-I-(1,1-dimetyl)-semikarbazon,
av A og 1,1-dimetyl-tiosemikarbazid får man
A-I-(1,1-dimetyl)-tiosemikarbazon,
av A og 1,1-dimetyl-aminoguanidin får man
A-I-(1,1-dimetyl)-guanylhydrazon,
av A og N-hydrazinokarbonyl-N'-metylpiperazin får man A-I-(N'-metylpiperazino-N-karbonyl)-hydrazon,
av A og N-hydrazinotiokarbonyl-N<1->metylpiperazin får man A-I-(N<1->metylpiperazino-N-tiokarbonyl)-hydrazon,
av A og N-hydrazinokarbimido-N'-metylpiperazin får man A-I-(N'-metylpiperazino-N-karbimido)-hydrazon, e) 1. Av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-semikarbazid får man A-I-/]"- (2-N-dimetylaminoetyl)_7-semikarbazon,
av A og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-semikarbazid får man A-l-/~l- (2-N-dimetylaminoetyl]_7_semikarbazon,
av A og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-semikarbazid får man A-I-/- (2-N-metylpiperazinoetyl)_7-semikarbazon,
av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man A-l-/~2- (2-N-dimetylaminoetyl)~/-tiosemikarbazon,
av A og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man A-l-/~l-(2-N-dimetylaminoetyl)/-tiosemikarbazon,
av A og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-tiosemikarbazid får man A-I-/ 1- (2-N-metylpiperazinoetyl]_/-tiosemikarbazon,
av A og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-aminoguanidin får man A-I-/ 1- (2-N-dimetylaminoetyl)_/-guanylhydrazon,
av A og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-aminoguanidin får man A-l-/~l- (2-N-dietylaminoetyl]_7~guanylhydrazon,
av A og k-(2-N-metylpiperazinoetyl)-aminoguanidin får man A-I-/ 1- (2-N-metylpiperazinoetyl )_7-guanylhaydrazon,
d) 2. av 3-(4-klorfenyl)-7-klor- 3,4-dihydro-acridin-l, 9- (2H, 10H)-dion = B oq amindguanidin får man
B-l-guanylhydrazon . HC1 sm.p. 27 0°C,
av B og 1,1-dimetyl-semikarbazid får man
B-l-(1,1-dimetyl)-semikarbazon,
av B og 1,1-dimetyl-tiosemikarbazid får man
B-l-(1,1-dimetyl)-tiosemikarbazon,
av B og 1,1-dimetyl-aminoguanidin får man
B-l-(1,1-dimetyl)-guanylhydrazon,
av B og N-hydrazinokarbonyl-N<1->metylpiperazin får man B-l-(N<1->metylpiperazino-N-karbonyl)-hydrazon,
av B og N-hydrazinotiokarbonyl-N'-metylpiperazin får man B-l-(N<1->metylpiperazino-N-tiokarbonyl)-hydrazon,
av B og N-hydrazinotiokarbimido-N'-metylpiperazin får man B-l-(N'-metylpiperazino-N-karbimido)-hydrazon, e) 2, av B og 1-(2-dimetylaminoetyl)-semikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-dimetylaminoetyl)_7-semikarbazon,
av B og k-(2-N-dietylaminoetyl)-semikarbazid får man B-l-/~l- (2-dietylaminoetyl)_7-semikarbazon,
av B og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-semikarbazid får man B-l-/-- (2-N-metylpiperazinoetyl]_7-semikarbazon,
av B og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l-/~l- (2-N-dimetylaminoetyl]_7~tiosemikarbazon,
av B og 1-(2-dietylaminoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l-/~l-(2-dietylaminoety1!7-tiosemikarbazon,
av B og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-tiosemikarbazid får man B-l-/ 1- (2-N-metylpiperazinoetyl)_7-tiosemikarbazon,
av B og 1-(2-N-dimetylaminoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/~l-(2-N-dimetylaminoetyl)-guanylhydrazon,
av B og 1-(2-N-dietylaminoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/ 1- (2-N-dietylaminoetyl)_7-guanylhydrazon,
av B og 1-(2-N-metylpiperazinoetyl)-aminoguanidin får man B-l-/ 1- (2-N-metylpiperazinoetyl)_7_guanylhydrazon,
f) 1. av 3-(4-trif luormetylf enyl)-; 7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A<p>g dimetylaminoeddiksyrehydrazid får man
A-I-(N-dimetylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av A og N-dietylaminoeddiksyrehydrazid får man
A-I-(N-dietylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av A og morfolinoeddiksyrehydrazid får man
A-I-(morfolinoeddiksyre)-hydrazon,
av A og N-metylpiperazino-N<1->eddiksyrehydrazid får man A-I-(N-metylpiperazino-N'-eddiksyre)-hydrazon,
av A og 2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazon,
av A og 2-N-dietylaminopropionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-dietylaminopropionsyre)-hydrazon,
av A og 2-morfolinopropionsyre)-hydrazon,
av A og 2-N-metylpiperazino-N'-propionsyrehydrazid får man A-I-(2-N-metylpiperazino-N'-propionsyre)-hydrazon,
av A og N-trimetylammoniumeddiksyrehydrazid-klorid får man A-I-(N-trimetylammoniumeddiksyre)-hydrazon-klorid, sm.p. 296°C.
g) i. Av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-/ dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A og hydrazinomaursyre-2-N-dimetylaminoetylester får. man
A-I-(2-N-dimetylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av A og hydrazinomaursyre-2-N-dietylaminoetylester får man A-I-(2-N-dietylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon HC1,
av A og hydrazinomaursyre-2-morfolinoetylester får man A-I-(2-morfolinoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av A og hydrazinomaursyre-2-N-metylpiperazino-N<1->etylester får man A-I-(2-N-metylpiperazino-N'-etoksykarbonyl)-hydrazon,f)2. Av 3-(4-klorfenyl)-7-klor- 3,4-dihydro-acridin-l , 9- (2H, 10H)-dion = B og dimetylaminoeddiksyrehydrazid.
får man B-l-(N-dimetylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av B og N-dietylaminoeddiksyrehydrazid får man B-l-(N-dietylaminoeddiksyre)-hydrazon,
av B og morfolinoeddiksyrehydrazid får man
B-l-(morfolinoeddiksyre)-hydrazon,
av B og N-metylpiperazino-N'-eddiksyrehydrazid får man B-l-(N-metylpiperazino-N'-eddiksyre)-hydrazon,
av B og 2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazid får man B-l-(2-N-dimetylaminopropionsyrehydrazon,
av B og 2-N-dietylaminopropionsyrehydrazid får man B-l-(2-N-dietylaminopropionsyre)-hydrazon,
av B og 2-morfolinopropionsyrehydrazid får man
B-l-(2-morfolinopropionsyre)-hydrazon,
av B og 2-N-metylpiperazino-N'-propionsyrehydrazid får man B-l-(2-N-metylpiperazino-N'-propionsyre)-hydrazon,
av B og N-trimetylammoniumeddiksyrehydrazid-klorid får man B-l-(N-trimetylammoniumeddiksyre)-hydrazon-klorid, sm.p. 28 0°C.
<g>) 2. av 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion=B Og hydrazinomaursyre-2-N-dimetylaminoetylester får man
B-l-(2-N-dimetylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-N-dietylaminoetylester får man B-l-(2-N-dietylaminoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-morfolinoetylester får man B-l-(2-morfolinoetyloksykarbonyl)-hydrazon,
av B og hydrazinomaursyre-2-N-metylpiperazino-N<1->etylester får man B-l-(2-metylpiperazino-N<1->etyloksykarbonyl)-hydrazon.
Claims (10)
1. 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H,10H)-
dion-l-oksimer og -1-hydrazonderivater med formel I
12 3
hvori R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, C^-C^ -alkyl, trifluormetyl, C^ -C^-alkoksy, difluormetoksy, difluorklormetoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, fenoksy, halogenfenoksy, C-^ -C^ -alkyl-, fenyl- og naftyl-tio, C-^- C^-alkyl-, fenyl- og naftyl-sulfinyl, C^-C^ -alkyl-, fenyl- og naftyl-sulfonyl, trifluormetyltio, karbamyl, sulfamyl, cyano eller nitro,
a) X betyr oksygen,
Y betyr en enkeltbinding,
C betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe, eller
b) X, Y og Z betyr en enkeltbinding eller
c) X betyr -NR-gruppe, hvori R betyr hydrogen eller Cl~ C4~ alky1'
Y betyr en enkeltbinding,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer eller
d) X betyr -NR-gruppe, hvori R betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl,
Y betyr karbonyl-, tiokarbonyl- eller iminokarbonyl-gruppen,
Z betyr en enkeltbinding eller
e) X betyr -NR-gruppe, hvori R betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl,
Y betyr karbonamid-, tiokarbonamid- eller karbonamidingruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer eller
f) X betyr -NR-gruppen, hvori R betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl,
Y betyr karbonylgruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 1 til 3 karbonatomer eller
g) X betyr -NR-gruppen, hvori R betyr hydrogen eller C1 -C4 -alkyl,
Y betyr karboksygruppen,
Z betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2 til 5 karbonatomer, og
R 4 og R 5 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en rett-4 5
linjet eller forgrenet C-^ -C^-alkyl, eller R og R er sammen en alkylenkjede med 4 til 6 karbonatomer som ved nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet heterocyklisk ring, hvori en -CH^ -gruppe kan være erstattet med et ytterligere heteroatom fra gruppen nitrogen, oksygen eller svovel, idet den heterocykliske ring på sin side kan være substituert med en, eventuelt med en hydroksygruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller fenyl- eller naf tyl, C-^ -C^ -alkyl eller fenyl, eller naftyl, eventuelt substituert metyl, metoksy, klor eller trifluormetyl ,
R^ betyr hydrogen eller hydroksylgruppen,
samt deres fysiologisk tålbare syreaddisjon- og ammoniumsalt.
2. En forbindelse ifølge krav 1, karakteri-
12 3
sert ved atR og R betyr hydrogen, R betyr klor eller trifluormetyl, X, Y og Z betyr en enkeltbinding, og R 4 ogR<R> sammen med nitrogenatomet betyr en piperazinring som eventuelt er substituert med nitrogen.
3. 3-(4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-(N-metyl-N <1-> piperazinf-imin.
4. 3- (4-trifluormetylfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-l-N-2-hydroksyetyl-N'-piperazinimin.
5. 3-(4-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion-l-N-metyl-N'-piperazinimin.
6. 3-(4-klorfenyl)-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion-l-N-2-hydroksyetyl-N'-piperazinimin.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-l-oksimer og -1-hydrazon-derivater ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-acridin-l,9-(2H, 10H)-dion med formel
idet R 1, R 2 , R 3 og R 6 har den i formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori X, Y, Z samt R 4 og R 5 har den under formel I angitte betydning, eller med deres salter, og reaksjonsproduktet over-føres eventuelt med en fysiologisk tålbar syre til et addisjons-salt eller med et alkyleringsmiddel til et ammoniumsalt.
8. Farmasøytisk preparat inneholdende forbindelse ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 bringes i en egnet applikasjons-f orm.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 som chemoterapeutikum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823237649 DE3237649A1 (de) | 1982-10-11 | 1982-10-11 | 3-aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h, 10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE19823247908 DE3247908A1 (de) | 1982-12-24 | 1982-12-24 | 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h,-10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833681L true NO833681L (no) | 1984-04-12 |
Family
ID=25805046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833681A NO833681L (no) | 1982-10-11 | 1983-10-10 | 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9,(2h,10h)-dion-1-oksimer og -1-hydrazonderivater, deres salter, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler som inneholder de og deres anvendelse |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593027A (no) |
| EP (1) | EP0106284B1 (no) |
| AU (1) | AU561449B2 (no) |
| CA (1) | CA1217491A (no) |
| DE (1) | DE3372094D1 (no) |
| DK (1) | DK465583A (no) |
| ES (1) | ES526354A0 (no) |
| FI (1) | FI833651A (no) |
| GR (1) | GR78732B (no) |
| HU (1) | HU190854B (no) |
| IL (1) | IL69941A (no) |
| JO (1) | JO1266B1 (no) |
| MA (1) | MA19925A1 (no) |
| NO (1) | NO833681L (no) |
| NZ (1) | NZ205906A (no) |
| PH (1) | PH19108A (no) |
| PT (1) | PT77476B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4626540A (en) * | 1983-11-08 | 1986-12-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 1-amino-4-nitro-acridinones and methods of treating bacterial infections and leukemia with them |
| IN164921B (no) * | 1986-07-22 | 1989-07-08 | Hoechst India | |
| US5180717A (en) * | 1988-08-16 | 1993-01-19 | The Upjohn Company | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol |
| US5182303A (en) * | 1988-12-27 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted semicarbazone arthropodicides |
| US5268388A (en) * | 1988-12-27 | 1993-12-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted semicarbazone arthropodicides |
| US5859028A (en) * | 1997-04-28 | 1999-01-12 | Potomax Limited Partnership | Carotenoid synthesis inhibiting herbicides and fatty acid synthesis inhibiting oxime herbicides as anti-Apicomplexa protozoan parasite agents |
| WO2007101710A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Cenix Bioscience Gmbh | Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases |
| EP2121681B1 (en) * | 2007-01-11 | 2015-04-15 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| CA2710039C (en) | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| CA2794952C (en) | 2010-04-01 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3184452A (en) * | 1965-05-18 | New aminoalkoxy compounds and process for theik manufacture | ||
| US2880210A (en) * | 1959-03-31 | Acridine n-oxides | ||
| BE618060A (no) * | 1961-05-26 | |||
| US3577558A (en) * | 1968-04-15 | 1971-05-04 | Sterling Drug Inc | 1-aminoalkylamino-4-alkoxymethylthioxanthene derivatives |
| DE1811409A1 (de) * | 1968-11-28 | 1970-06-18 | Bayer Ag | Mittel zur Bekaempfung von Insekten,Milben,Hasenartigen und Nagetieren |
| DE2337474C2 (de) * | 1973-07-24 | 1982-01-21 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel |
| DE2651084A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-12-14 | Hoechst Ag | Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2748333A1 (de) * | 1977-10-28 | 1979-05-03 | Hoechst Ag | Mittel gegen malaria |
| US4178451A (en) * | 1978-07-13 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides |
| US4266062A (en) * | 1978-09-18 | 1981-05-05 | Mcneilab, Inc. | (1-Methyl-2-pyridinylidene) derivatives of guanidine |
| US4447427A (en) * | 1979-01-04 | 1984-05-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method for treating bacterial infections with 2-acetyl- and 2-propionylpyridine thiosemicarbazones |
| US4291034A (en) * | 1980-03-20 | 1981-09-22 | Warner Lambert Company | 7-Chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2H,10H) and 10 hydroxy acridinedioneimines having antimalarial activity |
| US4440771A (en) * | 1982-02-12 | 1984-04-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Acetyl quinoline thiosemicarbazones useful in treatment of gonorrhea, malaria or bacterial infections |
-
1983
- 1983-10-07 EP EP83110035A patent/EP0106284B1/de not_active Expired
- 1983-10-07 FI FI833651A patent/FI833651A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-10-07 CA CA000438636A patent/CA1217491A/en not_active Expired
- 1983-10-07 DE DE8383110035T patent/DE3372094D1/de not_active Expired
- 1983-10-10 NZ NZ205906A patent/NZ205906A/en unknown
- 1983-10-10 HU HU833500A patent/HU190854B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-10 AU AU20004/83A patent/AU561449B2/en not_active Ceased
- 1983-10-10 ES ES526354A patent/ES526354A0/es active Granted
- 1983-10-10 DK DK465583A patent/DK465583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-10 GR GR72653A patent/GR78732B/el unknown
- 1983-10-10 PH PH29680A patent/PH19108A/en unknown
- 1983-10-10 MA MA20145A patent/MA19925A1/fr unknown
- 1983-10-10 PT PT77476A patent/PT77476B/pt unknown
- 1983-10-10 NO NO833681A patent/NO833681L/no unknown
- 1983-10-10 IL IL69941A patent/IL69941A/xx unknown
- 1983-10-11 JO JO19831266A patent/JO1266B1/en active
- 1983-10-11 US US06/540,647 patent/US4593027A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK465583A (da) | 1984-04-12 |
| DE3372094D1 (en) | 1987-07-23 |
| FI833651A (fi) | 1984-04-12 |
| ES8405616A1 (es) | 1984-06-16 |
| ES526354A0 (es) | 1984-06-16 |
| PT77476A (de) | 1983-11-01 |
| NZ205906A (en) | 1986-06-11 |
| EP0106284B1 (de) | 1987-06-16 |
| AU561449B2 (en) | 1987-05-07 |
| IL69941A (en) | 1988-06-30 |
| US4593027A (en) | 1986-06-03 |
| DK465583D0 (da) | 1983-10-10 |
| JO1266B1 (en) | 1985-04-20 |
| PT77476B (de) | 1986-04-16 |
| AU2000483A (en) | 1984-04-19 |
| HU190854B (en) | 1986-11-28 |
| FI833651A0 (fi) | 1983-10-07 |
| MA19925A1 (fr) | 1984-07-01 |
| PH19108A (en) | 1986-01-06 |
| CA1217491A (en) | 1987-02-03 |
| EP0106284A1 (de) | 1984-04-25 |
| GR78732B (no) | 1984-10-02 |
| IL69941A0 (en) | 1984-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69202243T2 (de) | 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen. | |
| US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
| NO833681L (no) | 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9,(2h,10h)-dion-1-oksimer og -1-hydrazonderivater, deres salter, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler som inneholder de og deres anvendelse | |
| US7582655B2 (en) | Antineoplastic compounds | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| US4232022A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP2018502146A (ja) | ビグアニド化合物及びその使用 | |
| US5874431A (en) | Benzazole compounds | |
| Dumas et al. | Synthesis and pharmacological characterization of a potent, orally active p38 kinase inhibitor | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| US3682933A (en) | Derivatives of benzoxazoline-2-one | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| DE69521745T2 (de) | Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat | |
| US3890323A (en) | Phenylketone derivatives | |
| US3167556A (en) | Basic derivatives of anilides | |
| US4011220A (en) | Pyridazinium compounds and a process for their production | |
| DE3237649A1 (de) | 3-aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h, 10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| US6071911A (en) | 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making | |
| US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides | |
| US4610991A (en) | Antihypertensive pyridylaminobenzamide compounds | |
| HUT57198A (en) | Process for producing diamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components utilizable in the onkology | |
| DE3410517A1 (de) | 1-amino-, 1hydrazino- und 1-n-hydroxylamino-3-aryl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9(10)-acridone, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |