NO833663L

NO833663L - Furaner

Info

Publication number: NO833663L
Application number: NO833663A
Authority: NO
Inventors: Paul Wenk; Werner Breitenstein; Marcus Baumann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1982-10-08
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1984-04-09
Also published as: GR78729B; PT77470B; DK463083D0; FI833610A0; IL69898A0; FI833610A; GB2128993B; DD212962A5; US4558043A; HUT35257A; GB8326566D0; GB2128993A; DK463083A; AU1995783A; PT77470A; ES8600265A1; ES526320A0; EP0106800A1

Description

Av oppfinnelsen fremgår fremgangsmåte til fremstilling av benzofuraner resp. 2,3-dihydro-benzofuraner.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis nye benzofuraner resp. 2,3-dihydro-benzofuraner med formel

hvori betyr hydrogen eller en alifatisk rest,

R2betyr en med en toverdig, eventuelt med minst ett heteroatom avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe og

den aromatiske ring

A kan i tillegg være substituert

og deres salter.

Den stiplede linje i formel I skal bringe til uttrykk at såvel omfattes benzofuraner, dvs. i furandelen er en dobbeltbinding lokalisert mellom ringposisjonene 2 og 3 som også 2,3-dihydrobenzofuraner, dvs. furandelen foreligger i 2,3-dihydroform.

En alifatisk rest er i første rekke laverealkyl, videre laverealkenyl eller laverealkinyl.

En med en toverdig, eventuelt med minst et heteroatom avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe R2betyr eksempelvis laverealkylenamino eller laverealkenylenamino med en eller to dobbeltindinger, hver gang f.eks. med 3 til og med 8, spesielt 5 eller 6, ringledd, idet laverealkylenamino i tillegg kan ha en eller to resp. laverealkenylenamino med en dobbeltbinding et orto-anelert benzosystem. R2betyr likeledes f.eks. laverealkylenamino resp. laverealkenylenamino med en dobbeltbinding, hvori laverealkylen- resp. laverealkenylendelen hver gang er avbrutt med minst et heteroatom, spesielt aza, laverealkylaza, oksa eller tia, i første rekke med et slikt heteroatom, f.eks. med 3 til og med 8, spesielt med 5 eller 6 ringledd. Laverealkylen resp. laverealkenylen er i forbindelse med

R 2 forgrenet eller i første rekke uforgrenet og har f.eks.

2 til og med 10, spesielt 3 til og med 6, C-atomer. Slike rester er eksempelvis aziridin-l-yl, azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, 1-piperidyl, perhydroazepin-l-yl, indolin-l-yl, isoindolin-2-yl, karbazol-9-yl, 2- eller 3-pyrrolin-l-yl, indol-l-yl, pyrrol-l-yl, imidazolidin-l-yl, oksazolidin-3- yl, tiazolidin-3-yl, piperazin-l-yl, morfolih-4-yl, tiomorfolin-4-yl, 2-imidazolin-l-yl, 4-oksazolin-3-yl, 4- tiazolin-3-yl.

Den aromatiske ring A kan i tillegg være en eller flere ganger substituert, f.eks. med en alifatisk rest som laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl eller 2 naboplaserte C-atomer overbroende alkylen, som laverealkylen, f.eks. med 3 eller 4 kjedeledd, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, eller være usubstituert, unntagen .

Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med saltdannende grupper er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter,

som farmasøytisk anvendbare addisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, med sterke organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, eventuelt umettede dikarboksylsyrer eller hydroksykarboksyl-syrer, eller med sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer. Slike syre-addisjonssalter dannes vanligvis bare med slike forbindelser med formel I, som har en basisk aminogruppe R2. Videre er det omfattet for farmasøytisk anvendelse uegnede salter

da sistnevnte eksempelvis kan anvendes for isolering resp. rensning av frie forbindelser ifølge oppfinnelsen samt deres farmasøytisk anvendbare salter.

De ovenfor og i det følgende anvendte generelle defini-sjoner har, hvis intet annet er angitt, i første rekke følgende betydninger.

Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende betegnede organiske grupper eller forbindelser fortrinnsvis inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptyl-rester, mens laverealkenyl f.eks. betyr vinyl, allyl eller metallyl og laverealkinyl f.eks. propargyl.

Laverealkylen som substituent aminogruppen R^ er f.eks. etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 2,3-dimetyl-l,4-butylen, 1,5-pentylen eller 2,5-heksylen, mens - tilsvarende laverealkenyl f.eks. er 1,4-but-l-enylen eller l,4-but-2-enylen og laverealkadienylen er f--eks. 1, 4-buta-l, 3-dienylen.

Hydroksylaverealkyl er f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl.

Halogenlaverealkyl er f.eks. klormetyl, trifluormetyl, eller 1,1,2-trifluor-2-kloretyl.

To naboplaserte C-atomer overbroende laverealkylen med 3 eller 4 kjedeledd har f.eks. 3 til og med 10, spesielt 3 til og med 8, i første rekke 3 eller 4, C-atomer og betyr f.eks. 1,3-propylen eller 1,4-butylen.

Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy eller tert.-butyloksy.

Laverealkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- eller tert.-butyltio.

Laverealkansulfinyl resp. -sulfonyl er f.eks. metan-,

etan-, n-propan- eller isopropansulfinyl resp. -sulfonyl.

Halogen er f.eks. halogen av atomnummer til og med 35,

som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy, mens laverealkanoyl f.eks. betyr formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget antiinflammatorisk virkning, som f.eks. lar seg påvise ved reduksjon av det ved karragenin frembragte podeødem ved rotte av en dose på ca. 0,1 mg/kg p.o. analogt den av Pasquale et al, Agents and Actions, 5, 256, (1975),

omtalte metode samt i adjuvans-artritis-modell på rotter av en dose på ca. 1 mg/kg p.o. analogt L. Risterer et al., Pharmacology, 2, 288 (1969). Dessuten hemmer forbindelsene med formel I in vitro fra en konsentrasjon på ca. 10^,u mol/l prostaglandinsyntesen av arakidonsyre analogt den av H.L. White et al, Prostaglandins, 1_, 123 (1974), omtalte metode.

Videre har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en tydelig antinociceptiv virkningskomponent som f.eks. lar seg avlede fra den av L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959), omtalte reduksjon av det ved fenyl-p-benzokinon induserte Writhing-Syndrom på mus fra en dose på ca. 0,1 mg/kg p.o.

Ifølge dette lar de virksomme stoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen seg anvende som antiinfiammatorika og/eller (perifere) analgetika.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, R^betyr laverealkylenamino, som i tillegg kan ha en eller to orto-anellerte benzosystemer, laverealkenylenamino med en eller to dobbeltbindinger, idet laverealkenylenamino med en dobbeltbinding i tillegg kan ha et orto-anellert benzosystem, hver gang i laverealkylen-resp. laverealkenylendelen med minst en aza, laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylenamino resp. laverealkenylenamino med en dobbeltbinding, f.eks. i alle tilfelle med 3 til og med 8 ringledd og 2 til og med 10 C-atomer,

og den aromatiske ring A kan i tillegg med en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, to naboplaserte C-atom-overbroende alkylen med 3 eller 4 kjedeledd, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/ eller nitro eller være usubstituert unntatt R^, samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med-formel I, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr laverealkylenamino, som i tillegg kan ha en eller to orto-anellerte benzosystemer, laverealkenylenamino med en eller to dobbeltbindinger, idet laverealkenylenamino med en dobbeltbinding kan ha i. tillegg et orto-anellert benzosystem hver gang med 3 til og med 7 ringledd, hver gang i laverealkylen- resp. laverealkenylendelen med et aza, laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylenamino med 5 eller 6 ringledd resp. laverealkenylenamino med en dobbeltbinding og 5 ringledd, og den aromatiske ring A kan i tillegg være en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, to naboplaserte C-atomer overbroende laverealkylen med 3 eller 4 kjedeledd, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/ eller nitro eller med unntak av R2, være usubstituert, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel

hvori betyr hydrogen eller laverealkyl, R2betyr hver gang 5- til 8-leddet laverealkylenamino, laverealkenylenamino, azalaverealkylenamino, N'-laverealkylaza-laverealkylenamino, azalaverealkenylenamino, N<1->laverealkylaza-laverealkenylenamino, oksa- resp. tia-laverealkylenamino, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolin-l-yl eller indol-1-yl og R^, R^samt Rcbetyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy,

halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl eller nitro eller R^ betyr sammen med R^ 3- eller 4-leddet alkylen og Rchar den ovenfor for Rcangitte betydning, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med

formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl, f.eks. med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr laverealkylenamino med 5 eller 6 ringledd og 4 til og med 10 C-atomer, f.eks. pyrrolidin-l-yl eller 1-piperidyl, laverealkenylenamino med en eller to dobbeltbindinger og 5 eller 6 ringledd og 4 til og med 10 C-atomer, som 2- eller 3-pyrrolin-l-yl

eller pyrrol-l-yl eller 4-oksalaverealkylenamino med 6 ringledd og 4 til og med 10 C-atomer, f.eks. morfolin-4-yl, og Ra og Rcbetyr hver hydrogen R^betyr hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, f.eks. hver med til og med 4 C-atomer, som metyl, hydroksymetyl, trifluormetyl, metoksy, eller metyltio, hydroksy, halogen, f.eks. atomnummer til og med 35 som klor, eller laverealkanoyloksy f.eks. med 2 til og med 5 C-atomer, som pivaloyloksy, eller Ra og R^betyr sammen laverealkylen med 3 eller 4 kjedeledd, f.eks. med 3 eller 4 C-atomer, som 1,4-butylen, og Rc betyr hydrogen, og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel Ia, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr 1-pyrrolyl, 4-morfolinyl, 3-pyrrolin-l-yl eller forgrenet 4- til 6-leddet alkylenamino, R^ og Rc betyr hver hydrogen og R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller halogen til og med atomnummer 35, som metyl eller klor, eller Rc betyr hydrogen og R a og R d sammen betyr 3 til 4-leddet alkylen eller en av restene R^ og R^betyr halogen til og med atomnummer 35 og den andre laverealkyl med inntil 4 C-atomer som klor eller metyl, samt deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke på den ene

side forbindelser med formel

eller på den annen side forbindelser med formel

hvori hver gang betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R2betyr pyrrolidin-1-yl, 1-piperidyl, pyrrol-l-yl eller morfolin-4-yl og R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor og deres salter.

Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel Ic, hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, R2betyr pyrrol-l-yl og R^betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte

nye forbindelser og deres salter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper kan, f.eks. fremstilles på i og for seg kjent måte, idet eksempelvis (a) i en forbindelse med formel

hvori betyr en til R2overførbar rest resp. med R2erstattbar rest overføres til R2resp. erstattes med R2, eller (b) for fremstilling av 2,3-dihydrobenzofuraner med formel I i en forbindelse med formel hvori X2er R^, en av restene og X^betyr en med hydrogen erstattbar rest og den andre betyr hydrogen resp. X^ og X^betyr sammen en ekstrabinding erstattes X^eller X^ med hydrogen resp. den ekstra med X^ og X^dannede binding reduseres eller hvis R^er hydrogen, X2og X^ sammen betyr en toverdig med 2 hydrogenatomer erstattbar gruppe og X^betyr hydrogen, erstattes X2og X^hver gang med 1 hydrogenatom, eller (c) til fremstilling av benzofuraner resp. 2,3-dihydro-benzof uraner med formel I, hvori R, betyr en alifatisk rest,

i en forbindelse med formel

ved omsetning med en forbindelse med formel R^-X,-' (IVb), hvori en av restene X<- og X,- 1 eventuelt betyr reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, hvori X,, og X,-1 hver betyr halogen, og under avspaltning av X^-X^' innføres resten R^, eller (d) en forbindelse med formel

i hvori Xg betyr gruppen med formel -CH(R^)-CH2~Xg, idet Xg betyr en avspaltbar rest og X^er hydroksy, eller hvori, hvis R^i formel I betyr en alifatisk rest, Xg betyr diazoniumgruppen eller halogen og X_, betyr gruppen med formel -0-CH2-CH - R| , idet R| er en til resten R^svarende dobbeltbundet alifatisk rest, cykliserer til en 2,3-dihydrobenzofuranforbindelse med formel I, resp. en forbindelse med formel V, hvori Xg betyr hydrogen og X_, betyr en gruppe med formel -O-CK^-C(=0)-R^ eller en derivatisert form herav,

eller hvori Xg betyr gruppen med formel -C(R^)=CH-Xg

idet X^ betyr en avspaltbar rest, og X_ betyr hydroksy, cykliseres til en benzofuranforbindelse med formel I, eller

(e) til fremstilling av benzofuraner med formel I,

i en forbindelse med formel

hvori en av restene XeQ s og X y betyr en med hydrogen erstattbar rest og den andre er hydrogen eller, hvis Xg betyr en fra hydrogen forskjellig Rest R^, erstattes Xg resp. X^med hydrogen, eller

(f) til fremstilling av benzofuraner med formel I,

fra en forbindelse med formel

hvori en av restene X^ og X^ betyr en avspaltbar rest og den andre betyr hydrogen, eller hvori X^ og X^ hver betyr halogen, karboksy eller hydrogen, avspaltes under dannelse av en ekstrabinding, en forbindelse X^Q- , eller (g) til fremstilling av benzofuraner med formel I, hvori R^betyr en alifatisk rest isomeriseres en forbindelse med formel

hvori R| betyr en til resten R^svarende fra hydrogen forskjellig dobbeltbundet alifatisk rest, og

hvis ønsket overføres en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen

til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller hvis ønsket overføres et dannet salt i den frie forbindelse og/eller hvis ønsket overføres en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper til et salt og/ eller hvis ønsket oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.

De ovenfor og i det følgende i variantene a) - g) omtalte omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte, hvis ikke anført annet, ifra eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av disse, idet man arbeider under avkjøling ved værelsetemperatur eller under oppvarming f.eks. i et temperaturområde på ca. -10°C til ca.'250°C, fortrinnsvis fra ca. 40°C til ca. 150°C, og hvis nødvendig i et lukket kar eventuelt under trykk i en inertgass-atmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Ovenfor og i det følgende oppførte utgangsmaterialer med formlene II, III, IVa, IVb, V, VI, VII og VIII kan likeledes fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Variant ( a):

En til overførbar rest betyr eksempelvis aminogruppen eller gruppen med formel -NH-alk-Z^, hvori alk betyr en til resten R 2 svarende toverdig, eventuelt med minst et heteroatom avbrutt alifatisk rest og Z^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig, spesielt f.eks. med en mineralsyre eller sulfonsyre, videre karboksylsyre, forestret hydroksy.

Z^kan følgelig eksempelvis bety halogen, som klor eller brom, sulfato eller eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkan-sulfonyloksy, som p-toluen-, p-bromfenyl-, metan- eller trifluormetan-sulfonyloksy, videre eventuelt substituert laverealkanoyloksy, som acetyl- eller trifluor-acetyloksy.

Overføringen av X., til foregår på vanlig måte i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som en syre eller spesielt en base. Som syrer kommer det eksempelvis på tale sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovel- eller en fosforsyre, eller sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfon-

syrer, mens som egnede baser anvendes eksempelvis alkalimetallhydroksyder, f.eks. natronlut, alkali-metallaverealkanolater, som natriummetylat, eventuelt cykliske tertiære nitrogenbaser, f.eks. trietylamin, etyldiisopropylamin, piperidin, kollidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en(DBU), videre litiumdilaverealkylamider, f.eks. litium-dietyl- eller litium-diisopropyl-amid.

I en ytterligere utførelsesform til fremstilling av forbindelsene med formel I, hvori R., betyr morfolin-4-yl resp. tiomorfolin-4-yl går man eksempelvis ut fra utgangsstoffer med formel II, hvori X^betyr gruppen med formel' -N(CH2-CH2-OH) resp. -N(CH2"CH2-SH)2, og kondenserer dette eksempelvis i nærvær av en sterk protonsyre, som svovelsyre. Likeledes kan man komme til forbindelser med formel I, hvori R2betyr morfolin-4-yl resp. tiomorfolin-4-yl, idet man omsetter utgangsmaterialer med formel II, hvori X er amino, f.eks. med en 2,2'-di-halogen-dietyleter resp. 2,2'-dihalogendietyltioeter som 2,2'-dibrom-dietyl (tio)eter i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. ett av de ovennevnte, som N-etyl-diisopropylamin. Derved dannes intermediært en forbindelse med formel II, idet X^betyr gruppen med formel -NH-C2H^-0-C2H^-Hal resp. den tilsvarende tioform. Hensiktsmessig isoleres ikke slike utgangsforbindelser men viderekondenseres under tilsvarende reaksjonsbetingeIser.

For fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R2betyr pyrrol-l-yl, går man i første rekke ut fra utgangsforbindelser med formel II, hvori X^betyr amino, og omsetter disse, f.eks. med 2,5-dilaverealkoksy, som 2,5-dimetoksy- tetrahydrofuran, et 4-laverealkoksy-, som 4-metoksy-but-3-en-l-in eller den eventuelt acetaliserte suksindialdehyd resp. dens tautomere enolform.

Betyr X^f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, og er

i orto-stilling til X^minst en substituent med sterk -I-eller -M-effekt, lokalisert som halogen, nitro eller trifluormetyl, kan X^ erstattes med R^• Erstatningen kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse med formel F^-H resp. F^-Me, idet R^betyr en basisk, med en toverdig eventuelt med minst et heteroatom avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe og Me betyr en metallisk rest, som alkalimetall, f.eks. litium. I enkelte tilfelle er det ved denne omsetning av fordel å arbeide under trykk og/eller ved forhøyet temperatur. Fortrinnsvis anvender man aminene i overskudd.

For fremstilling av benzofuraner med formel II, hvori X^ betyr aminogruppen eller gruppen med formel -NH-alk-Z^, går man eksempelvis ut fra en 3-nitrofenol og omsetter dette f.eks. med en forbindelse med formel R^-CO-Cr^-Hal, hvori Hal betyr halogen resp. et tilsvarende ace-al herav, f.eks. kloraceton eller 2-klor-l,1-dioksy-etan, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, og under oppvarmning til en forbindelse med formel

eller et acetal derav. Etter reduksjon av nitrogruppen f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som Raney-nikkel, kan den resulterende amino-forbindelse cykliseres, f.eks. ved hjelp av et surt kondensasjonsmiddel,som konsentrert svovelsyre, til tilsvarende forbindelse med formel II hvori X1betyr amino, som hvis ønsket, f.eks. ved omsetning med maksimalt ett mol

av en forbindelse med formel Z^-alk-Z^, kan overføres til en forbindelse med formel II, hvori X^betyr gruppen med formelen -NH-alk-Z^. Fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel II, hvori X^ betyr halogen, kan foregå analogt, gående ut f.eks. fra et 3-halogenfenol, over kondensasjonen med en forbindelse med formel R^-CO-CI^-Hal resp. et acetal herav og cyklisering.

2,3-dihydrobenzofuraner med formel II er eksempelvis tilgjengelig idet man f.eks. acylerer et 3-halogen-l-laverealkoksy-benzen-derivat i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, med et acetylhalogenid. Derved kan samtidig laverealkyletere spaltes til tilsvarende fenol.

Denne foretres igjen hensiktsmessig på vanlig måte. I

neste reaksjonstrinn omsettes f.eks. acetofenonderivatet analogt Willgerodt- resp. Kidler-reaksjonen, f.eks. med svovel og morfolin, og det f.eks. resulterende tiomorfolid overføres ved syrebehandling i forbindelsen med formel

hvori Z«betyr laverealkyl. Ved omsetning med et halogenid med formel R-^-Hal i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumamid, kan det innføres en fra hydrogen forskjellig rest R^. Den etterfølgende reduksjon av karboksygruppen ved hjelp av et hydrid-overførende reagens, f.eks. litiumaluminiumhydrid, føres f.eks. til forbindelser med formel

Ved omsetning med en Lewis-syre, f.eks. bortribromid, kan etter forholdsregler og tilsvarende konsentrasjonsforhold eteren avspaltes og hydroksygruppene substitueres med tilsvarende halogenatom. I neste reaksjonstrinn foregår kondensasjon ved hjelp av en base, som 1,8-diazabicyklo[5,4, 0]-undec-7-en, cyklisering til 2,3-dihydrobenzofuraner med formelen II, hvori betyr halogen. For fremstilling av tilsvarende aminoforbindelser med formel II (X^= amino) går man f.eks. ut fra l-laverealkoksy-3-nitrobenzen-forbindelser og gjennomfører reaksjonssekvensen på analog måte, idet dens forløp reduseres nitro- til aminogruppe og denne igjen kan forbigående beskyttes, eventuelt f.eks. ved acylering.

Variant ( b):

En med hydrogen erstattbar rest X^ resp. X^betyr eksempelvis hydroksy, forestret, f.eks. med en mineralsyre, sulfonsyre eller organisk karboksylsyre, hydroksy, foretret hydroksy, substituert tio resp. seleno eller disubstituert amino. Som eksempler for slike rester skal det nevnes: halogen, som klor eller brom, eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkansulfonyloksy, som p-toluen-, p-bromfenyl-, metan- eller trifluormetansulfonyloksy, laverealkoksy, eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkyltio resp. -seleno, som fenyl- eller metyltio resp. -seleno, dilaverealkylamino, som dimetylamino, di-sulfonyl-oksyamino, som di-toluensulfonyloksy-amino, eller laverealkanoyloksy, som acetyloksy.

Den reduktive utveksling av X^ resp. X^med hydrogen foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, ved reduksjon med et hydridoverførende reagens eller med et metallisk reduksjonssystem av metall og protonavspaltende middel.

Som hydrogeneringskatalysatorer skal det eksempelvis

nevnes elementer fra det Periodiske Systems VIII, bigruppe eller deres derivater, som palladium, platina, platinoksyd, kobolt, Raney-Nikkel, Rhodium eller tris-(trifenylfosfin)-

rhodium(I)halogenid, f.eks. -klorid, som eventuelt er opptrukket på et egnet bærematerial, som aktivkull, jordalkalimetallkarbonat resp.-sulfat eller en kiselgel.

Til de hydrid-overførende reagenser hører eksempelvis egnede alkalimetallaluminiumhydrider resp. -borhydrider eller tinnhydrider som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, litiumtrietylborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller trietyltinnhydrid. Metallbestanddelen av det metalliske reduksjonssystem er eksempelvis et uedelt metall som alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. natrium, litium, magnesium, kalsium eller overgangsmetall, f.eks. zink,

tinn, jern, titan, mens det som protonavspaltende middel kommer på tale f.eks. protonsyrer, som salt- eller eddiksyre, laverealkanoler, f.eks. etanol og/eller aminer resp. ammoniakk. Slike systemer er eksempelvis natrium/ammoniakk, zink/salt eller eddiksyre eller zinkOetanol.

I foretrukne utførelsesformer av denne fremgangsmåte reduseres eksempelvis hydroksy, med en laverealkankarboksylsyre forestret hydroksy, substituert tio resp. seleno disubstituert amino ved hydrogenering med hydrogen og f.eks. følgende rester ved hjelp av hydridoverførende reagenser: halogen (f.eks. med tributyltinnhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid), sulfonyloksy (f.eks. med natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller litiumtrietylborhydrid), laverealkanoyloksy (f.eks. med litiumaluminiumhydrid), di-sulfonyloksy-amino (f.eks. natriumborhydrid).

Fortrinnvis erstattes benzyliske med hydrogen erstattbare rester (X^) reduktivt med hydrogen.

Idet det gåes ut fra forbindelser med formel III, hvori de variable X2og X3spesielt betyr substituerte tiogrupper, f.eks. slike av ovennevnte type, spesielt laverealkyltio, kan disse eksempelvis hver gang ved hydrogenering med hydrogen i nærvær av en av de nevnte hydrogeneringskatalysatorer, spesielt av Raney-Nikkel, erstattes med hydrogen, idet in situ kan dannes en forbindelse med formel III hvori og X4betyr hydrogen og X3betyr tilsvarende substituert tio.

I forbindelser med formel III, hvori X2og X^sammen

betyr en toverdig, med to hydrogenatomer erstattbar gruppe, og X^er hydrogen, betyr denne toverdige gruppe eksempelvis okso- eller en eventuelt substituert hydrazonogruppe.

Oksogruppen kan eksempelvis analogt til Clemmensen-reduksjonen med amalgamert zink i nærvær av en protonsyre, som saltsyre, erstattes direkte med to hydrogenatomer. Oksogruppen kan videre overføres med hydrazin i nærvær

av et alkalimetallhydroksyd, ifølge Wolff-Kishner, eller i et høytkokende oppløsningsmiddel, spesielt med tilsvarende eter, ved forhøyet temperatur, ifølge Huang-Minlon eller i nærvær av et alkalimetallalkanolat, spesielt kalium-tert.-butylat i dimetylsulfoksyd ifølge Gram. Dermed kan intermediært dannes hydrazoner (X2, X3sammen:=N-NH2)

som hensiktsmessig ikke isolerer og hvorav under reaksjonsbetingelsene avspaltes nitrogen.

Betyr X2og X^sammen eksempelvis substituert hydrazono,

som sulfonylhydrazono, f.eks. p-toluen-sulfonylhydrazono,

så kan det eksempelvis med et hydrid-overførende reagens, som et av de ovennevnte, spesielt natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid, erstattes med to hydrogenatomer.

I løpet av utvekslingen av de med hydrogen erstattbare rester resp. grupper kan det som bireaksjoner opptre eliminering av H-X^ resp. H-X^. Disse kan tilbaketrenges etter forholdsregler med pH-forhold. Således kan spesielt arbeides i nøytralt medium, som f.eks. fåes ved egnede buffersystemer. Likeledes kan det ved valg av utgangsstoffer med formel

III, hvori X^og X^betyr enverdig, f.eks. med baser eliminerbare grupper som forestret hydroksy, arbeides for trinnsvis i surt miljø og reduksjonen av slike forbindelser med formel III, hvori de tilsvarende med hydrogen erstattbare rester kan elimineres i en bireaksjon under sure betingelser i første rekke hydroksy, fortrinnsvis gjennomføres i alkalisk miljø.

En ytterligere med hydrogen erstattbar rest resp. X4

er karboksygruppen. Dekarboksyleringen av tilsvarende forbindelser med formel III kan vanligvis gjennomføres

ved forhøyede temperaturer, eksempelvis fra en temperatur på ca. 50°C, spesielt i et temperaturområde fra 100° til ca. 300°C. Dekarboksyleringen kan eksempelvis under-støttes i nærvær av baser, eksempelvis av høytkokende nitrogenbase, f.eks. kollidin, og/eller i nærvær av edelmetaller, som kobber.

Reduksjonen av de i forbindelsen med formel III ved

hjelp av X^ og X^dannede ekstrabinding foregår i første rekke ved hydrogenering i nærvær av en av de nevnte hydrogeneringskatalysatorer, videre.ved hjelp av en hydridoverførende reagens, f.eks. et alkalimetallborhydrid som kaliumborhydrid.

I løpet av ovennevnte reduksjonsreaksjon, spesielt ved hydrogenering, kan eventuelt tilstedeværende flere gangers bindinger, f.eks. slike ved tilsvarende rester R^,

R^ samt substituenter av Ringen A, likeledes reduseres.

Utgangsmaterialet med formel III, hvori X^er R^, R^

betyr hydroksy resp. hvori X^og X^sammen betyr oksogruppen og X^hver gang er hydrogen kan f.eks. fremstilles idet man acetylerer 3-nitrofenoler i nærvær av en Lewis-syre med acetylklorid, deretter reduserer nitrogruppen ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator til aminogruppen og overfører denne ifølge fremgangsmåte-variant (a) til R2• De således oppnåelige forbindelser med formel

bromeres f.eks• og cykliseres i nærvær av en base, som natriumacetat, til forbindelser med formel III, hvori

og X^danner oksogruppen og X^er hydrogen. Disse mellomforbindelser kan på den ene side omsettes med forbindelser med formel R^-Mg-Hal, idet er forskjellig fra hydrogen, analogt Grignard-reaksjonen, til forbindelser med formel III, hvori X2er fra hydrogen forskjellig R^, X^betyr hydroksy og X^er hydrogen, eller på den annen side reduseres med en hydrid-overførende reagens, f.eks. natriumborhydrid, til forbindelser med formel III, hvori X2betyr hydrogen, X^er hydroksy og X^betyr hydrogen.

Ytterligere forbindelser med formel III, hvori en av restene X^og X^betyr en med hydrogen erstattbar rest,

kan eksempelvis fåes idet det gåes ut fra forbindelser med formel III, hvori en av restene X^og X^betyr hydroksy. Hydroksygruppene kan eksempelvis ved hjelp av vanlig uorganiske syrehalogenider, som fosforhalogenidene, forsfortriklorid, -bromid, fosforoksyklorid eller trio-nylklorid, substitueres med halogen med behandling med en sulfonsyre eller organisk karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav, forestres til sulfonyloksy resp. acyloksy, eller ved reaksjon med et merkaptan i nærvær av en Lewis-syre omsettes til en substituert tiorest. Halogen kan igjen f.eks. ved behandling med kobber(I)cyanid overføres til cyano, hvorav det ved hydrolyse kan fåes karboksygruppene X^, videre X^. Karboksyforbindelsene på sin side kan over omleiring f.eks. ifølge Curtius, Lossen, Schmidt eller Hofmann, overføres til amino og deretter disubstitueres, f.eks. ved vanlig alkylering.

De med hydrogen erstattbare rester X^resp. X4kan også innføres i et tidligere stadium av reaksjonssekvensen.

Variant ( c):

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X,, resp. X^ betyr f.eks. en spesielt med en mineralsyre, i første rekke halogenhydrogensyre, forestret hydroksygruppe og betyr i første rekke halogen, som klor, brom eller jod, videre for med en sulfonsyre eller organisk karboksylsyre forestret hydroksy, f.eks. (trifluor-)metan- eller p-toluen-sulfonyloksy.

Foretret hydroksy betyr i første rekke laverealkoksy.

En metallisk rest X,, resp. X,<L>betyr f.eks. et- eller toverdig metall, som et alkalimetall, spesielt litium, eller en toverdigmetallrest, som en kadmiumrest eller spesielt magnesium- f.eks. magnesiumhalogenidresten.

Fortrinnsvis anvendes slike forbindelser med formel IVa resp. IVb, hvori X<- resp. X^ betyr halogen.

Ved anvendelse av alkalimetall-, spesielt litiumforbindel-ser med formel IVa resp. IVb arbeides fortrinnsvis ved lave temperaturer, f.eks. mellom 10°C og -78°C-.

Omsetningen av benzofuraner med formel IVa med forbindelser med formel IVb, hvori X^ betyr eventuelt foretret hydroksy og X^ betyr et alkalimetall, spesielt litium, gjennomføres hemsiktsmessig under tilsetning av nikkel- eller palladium-forbindelser, f.eks. Nikkel(II)klorid.

Reaksjonen av forbindelser med formlene IVa og IVb, hvori X,, og X^ hver betyr halogen, kan eksempelvis foregå i tilknytning til Wurtz- resp. Fittig-reaksjonen, eksempelvis i nærvær av et alkalimetall som natrium. Fremstillingsmåten av utgangsmaterialet med formel IVa omtales eksempelvis i forbindelse med fremstilling av utgangsforbindelser med formel III resp. VI (Variant b) resp. e)) resp. foregår etter i og for seg kjente metoder.

Variant ( d):

I utgangsmaterialer med formel V, hvori Xg betyr gruppen med formel -CH(F^)-CH2~Xg og X? betyr hydroksy, betyr avgangsgruppen Xg eksempelvis eventuelt reaksjonsdyktig, f.eks. med en mineralsyre, sulfonsyre eller organisk karboksylsyre, forestret hydroksy, som halogen, sulfato, eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkansulfonyloksy eller eventuelt substituert laverealkanoyloksy. Spesielt er å nevne klor, brom, sulfato, p-toluensulfonyloksy eller acetyloksy.

Cykliseringen gjennomføres eksempelvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et av de ovennevnte sterke protonsyrer eller spesielt en av de ovenfor oppførte baser.

Således kan eksempelvis utgangsforbindelser med formel V, hvori Xg betyr gruppen med formel -CH(F^)-CH2~Xg og Xg betyr halogen, som brom, cykliseres i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. DBU.

Ved cykliseringen av utgangsforbindelser med formel V, hvori Xg betyr diazoniumgruppene og X^betyr en gruppe med formel -0-CH2-CH=R|, arbeides eksempelvis i nærvær av reduserende systemer, som av titan(III)halogenider, f.eks. titan(III)klorid, eller av systemer av metall, som alkalimetall, og laverealkanol. Hvis Xg betyr halogen, spesielt jod, gjennomføres cykliseringen fortrinnsvis i nærvær av et hydridoverførende reagens spesielt tributyltinnhydrid.

Cykliseringen av forbindelser med formel V, hvori Xg betyr hydrogen og X-, betyr gruppen med formel -0-CH^CO-R^, kan eksempelvis gjennomføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel som en av de nevnte sterke protonsyrer, f.eks. p-toluen-sulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre, eller et titan(III) halogenid, f.eks. titan(III)klorid. Derved kan det også anvendes slike forbindelser med formel V hvori karbonylgrup-pen av resten foreligger i derivatisert, f.eks. acetalisert form. Tilsvarende acetaler dannes eksempelvis fra laverealkanoler eller laverealkandioler f.eks. tilsvarende merkaptaner.

Gruppen med formel -0-CH2~C0-R^ X^ kan også foreligge i

den tilsvarende tautomere enolform (X^= -0-CH=C(OH)-R^).

I forbindelse med formel V, hvori Xb, til gruppen med formel -C(R^)=CH-Xg og X^ betyr hydroksy, betyr avgangsgruppen X" i første rekke laverealkoksy, har videre den for X' angitte betydning.

Den tilsvarende cyklisering kan gjennomføres likeledes som den umiddelbart ovenfor beskrevne cyklisering i nærvær av et- spesielt surt kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis ved hjelp av perklorsyre.

For fremstilling av utgangsmateriale med formel V, hvori X^betyr gruppen med formel -CH (R-^) -CP^-Xg og X^betyr hydroksy går man eksempelvis ut fra et l-laverealkoksy-3--nitro-benzen og acylerer dette i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. med et acetylhalogenid. Derved kan etergrupperingen spaltes; den dannes imidlertid hensiktsmessig igjen. I det således oppnåelige l-acetyl-2-laverealkoksy-4-nitro-benzen kan nitrogruppen eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator overføres i aminogruppen og denne analogt Variant (a) i resten R2 • En således oppnåelig forbindelse med formel

kan i følgende reaksjonstrinn omsettes i tilknytning til Willgerodt- resp. Kindler-reaksjonen f.eks. med svovel og morfolin til tilsvarende tiomorfolid som deretter hydro-lyseres. Ønsket kan det ved omsetning med et halogenid med formel R^-Hal i nærvær av en sterk base, som natriumamid, innføres den fra hydrogen forskjellig rest . Deretter spaltes eteren, f.eks. ved behandling med en sterk halogenhydrogensyre eller en Lewis-syre, idet det samtidig kan foregå cyklisering i forbindelser med formel Laktonringen åpnes deretter, f.eks. v-d behandling med en base. I resulterende forbindelser med formel

kan karboksygruppen reduktivt, f.eks. med litiumaluminiumhydrid overføres i hydroksymetylgruppen. Hvis ønsket over-fører man i f.eks. oppnåelig utgangsforbindelser med formel V, hvori Xg betyr gruppen med formel -CH(R^)-CH2-Xg og

X<g>er hydroksy, disse til andre avgangsgrupper Xg, eksempelvis i halogen, f.eks. ved omsetning med et egnet halogener-ingsreagens, som et bortrihalogenid.

Til utgangsmaterial med formel V, hvori Xg betyr diazoniumgruppen resp. halogen og X^betyr gruppen med formel

-0-CH2-CH=R|, kan man eksempelvis komme idet man i et 3-aminofenol analogt variant (a) innfører resten R^ og nitrerer den resulterende forbindelse med formel

overfører nitrogruppen ved reduksjon, f.eks. med jern i saltsyre eller hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator til aminogruppen. Omsetningen med en forbindelse med formel Hal-CI^CH-R.^ i nærvær av en base kan eksempelvis føre til forbindelser med formel eller isomere av denne. Aminogruppen diazoteres deretter, f.eks. med salpetersyrling og diazoniumgruppen behandles, hvis ønsket, f.eks. analogt Sandmeyer-reaksjonen med et kobber(I)halogenid og utveksles således med et halogenatom. For fremstilling av utgangsforbindelser med formel V, hvori Xg er hydrogen og X^betyr gruppen med formel -0-CH2-C0-R^, går man eksempelvis ut fra en forbindelse med formel Vd og omsetter denne f.eks. med en forbindelse med formel Hal-CH2-C0-R1.

Utgangsmateriale med formel V, hvori Xg betyr gruppen med formel -CCR-^CH-Xg og X£ og X^ er hydroksy, kan eksempelvis fåes, idet man f.eks. overfører en forbindelse med formel Vc i karboksylsyrehalogenidet, f.eks. med oksalyl-klorid og overfører halogenkarbonylgruppen, f.eks. etter Rosenmund, ved hydrogenering i nærvær av palladium på bariumsulfat, eller med litium-tri-tert.-butoksy-aluminium-hydrid, ved lave temperaturer til formylgruppen, som står i likevekt med den tautomere enolgruppe.

Variant ( e):

I forbindelse med formel (VI)kan de med hydrogen erstattbare rester Xg resp. Xg eksempelvis ha for de i variant (b) for X^resp. X^angitte betydning. De betyr imidlertid spesielt hydroksy, forestret hydroksy resp. substituert tio, samt i første rekke karboksy. Tilsvarende kan slike rester, f.eks. angitt i variant (b) erstattes med hydrogen. Foretrukket er tilsvarende fra karboksy forskjellige rester lokalisert i stilling 3 av ringsystemet og karboksy spesielt i stilling 2.

Forbindelser med formel VI, hvori Xg betyr karboksy og

Xg betyr hydrogen, er eksempelvis tilgjengelig idet man f.eks. omsetter en forbindelse med formel Vd i nærvær av en base i første rekke med en forbindelse med formel Hal-Cr^-COC^ og deretter med en oksalsyrediester.

Etter hydrolyse av esterfunksjonen og cyklisering ved hjelp av en sterk protonsyre kan således oppnåelige forbindelser med formel

på vanlig måte dekarboksyleres til tilsvarende forbindelse med formel VI, hvori Xg betyr karboksy og Xg er hydrogen.

Til utgangsforbindelsen med formel VI, hvori Xo„ betyr hydrogen og Xg betyr karboksy, kan man komme, idet man eksempelvis omsetter en forbindelse med formel hvori Z^betyr hydrogen, i nærvær av en base med en ester med formel Hal-CH(COOH)2og under oppvarming og hydro-lyserer den resulterende forbindelse med formel

hvori Z2f•eks. betyr laverealkyl, under dannelse av den frie syre.

Variant ( f):

Avspaltbare rester X, resp. X^ i forbindelse med formel VII er eksempelvis eventuelt f.eks. med en mineralsyre,

som halogenhydrogen- eller svovelsyre, sulfonsyrer, som eventuelt substituerte fenyl- resp. laverealkansulfonsyrer eller organiske karboksylsyrer, som eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer, forestret hydroksy, foretret hydroksy, som laverealkoksy, disubstituert sulfonium, som dilaverealkylsulfonium, tri-substituert ammonium, som trilaverealkylammonium, substituert sulfinyl, som eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkansulfinyl, disubstituert N-oksydo-amino, som dilaverealkyl-N-oksydo-amino, eller laverealkyltio-tiokarbonyloksy.

Elimineringen av X^q - X^ fra tilsvarende forbindelse med formel VII kan eksempelvis foregå i nærvær av en protonsyre, Lewis-syre eller sure uorganiske salter (X^q resp.=hydroksy) i nærvær av en base (X-^q resp. X^ = forestret eller foretret hydroksy, disubstituert sulfonium eller trisubstituert ammonium) eller termisk (X, resp. X^^= substituert sulfinyl, disubstituert N-oksydoamino eller laverealkyltio-tiokarbonyloksy). Som syrer resp. baser kommer det spesielt på tale slike av ovennevnte type, videre som baser litiumdilaverealkylamider, som litiumdietyl- eller litiumdipropylamid. Den termiske eliminering foregår f.eks. i et temperaturområdet mellom ca. 50°C til ca. 300°C.

Betyr X^ Q og X med formel VII hver gang hydrogen, kan

ett molekyl hydrogen avspaltes under dannelse av en ekstra binding f.eks. i nærvær av et dehydrogeneringsmiddel. Slike dehydrogeneringsmidler er eksempelvis hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. slike av ovennevnte type, som eventuelt kan være trukket opp på et egnet bærematerial f.eks. kinoner, som p-benzokinoner, f.eks. tetraklor-p-benzokinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, antrakinoner eller fenantren-9,10-kinon. Likeledes kan det anvendes selen resp. selenderivater som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.

Betyr X^Qog X^ av formel VII hver gang halogen som klor, brom eller jod, kan et molekyl halogen elimineres under dannelse av en ekstra dobbeltbinding f.eks. under reduktive betingelser, som i nærvær av uedle metaller, f.eks. zink eller magnesium, av metallorganiske reduksjonssystemer,

som alkalimetallsalt av dimetylsulfoksyd, eller natriumjodid, f.eks. i aceton.

Betyr X^ og X^ i formel VII hver gang karboksy, inn-

føres dobbeltbindingen, f.eks. ved oksydering med et egnet oksydasjonsmiddel som bly(V)-acetat, f.eks. i nærvær av en base som piperidin.

Utgangsforbindelsene med formel VII resp. deres forstadier kan fremstilles analogt fremstillingen av forbindelser med formel III (variant b).

Variant ( g):

Mellomforbindelser med formel VIII dannes på vanlig måte

in situ og kan f.eks. isomeriseres under reaksjonsbetingelser for deres fremstilling til tilsvarende forbindelser med formel I. Isoleres forbindelser med formel VIII så kan man isomerisere disse, eksempelvis i nærvær av en base, en syre eller termisk. Denne isomeriseringen kan likeledes gjennom-føres i nærvær av egnede rhodiumforbindelser, som rhodium-(III)halogenider, f.eks. rhodiumtriklorid.

Dannelsen av mellomforbindelser med formel VIII kan eksempelvis foregå idet det gåes ut fra forbindelser med formel III, hvori X_ og X^sammen betyr oksogruppene og X^er hydrogen, idet man omsetter disse f.eks. analogt til Wittig-Reaksjon resp. Horner-variant med forbindelser med formlene (C6H5)3P=R| resp. (Z20)2P(=0)-R1, idet R| betyr en til resten R^svarende dobbeltbindundet alifatisk rest og Z2f.eks. betyr laverealkyl.

Mellomproduktene med formel VIII kan likeledes dannes idet man omsetter eksempelvis en forbindelse med formel III, hvori X2og X^betyr hydrogen og X^betyr halogen, spesielt brom, i første rekke på den ene side med trifenylfosfin resp. på den annen side med en fosforsyrlingeser med formel (Z20)3P=0 og deretter hver gang med en sterk base, som n-butyl-litium, natriumamid eller natrium-metylsulfinyl-metanid, overfører i den eventuelle alkylidenfosforan resp. fosforsyrlinesteren. Disse reaktive fosfororganiske forbindelser omsettes i neste reaksjonstrinn med et aldehyd med formel R^-CHO, hvori R£ betyr en til resten R^svarende med et C-atom forminsket alifatisk rest resp. hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene viste fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse kan på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Har den aromatiske ring A som substituenter et hydrogenatom, så kan dette ved hjelp av halogeneringsmidler på vanlig måte erstattes med et halogenatom, f.eks. ved bromering med brom, hypobromsyre, acylhypobromitter eller andre organiske bromforbindelser, f.eks. N-bromsuccinimid, N-brom-acetamid, N-bromftalimid, pyridiniumperbromid, dioksan-dibromid, 1,3-dibrom-5,5-dimetyl-hydantoin, 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cykloheksandien-l-on, resp. ved klorering, fortrinnsvis med elementært klor, f.eks. et halogenert hydrokarbon, kloroform, og under avkjøling, f.eks. til ca.

-10 til ca. +10°C.

Videre kan benzodelen av ringsystemet eksempelvis alkyleres med en laverealkanol resp. laverealkylhalogenid eller en fosforsyrelaverealkylester i nærvær av Lewis-syrer (Friedel-Crafts-alkylerin). I en forbindelse med formel (I), hvori den aromatiske ring A inneholder brom, kan eksempelvis brom ved omsetning med et laverealkylbromid i nærvær av et alkalimetall erstattes med laverealkyl.

Inneholder den aromatiske ring A som substituent et hydrogenatom, så kan dette på i og for seg kjent måte utveksles med en acylgruppe. Således kan eksempelvis inn-føringen av acylgruppen gjennomføres analogt Friedel-Crafts-acylering (kfr. G.A. Olah, Friedel-Crafts an Related Reactions, Vol.I, Intersience, New York, 1963-1965), f.eks. ved omsetning av et reaktivt funksjonelt acylderivat, som et halogenid eller anhydrid, en organisk karboksylsyre i nærvær av en Lewis-syre, som aluminium-, antimon-(III)-eller (V)-, Jern(III)-, Tinn(II)-, zink(II)-klorid eller bortrifluorid.

Inneholder den aromatiske ring A som substituenter hydroksy, så lar denne seg foretre etter kjent måte. Omsetningen med en alkoholkomponent, f.eks. med en laverealkanol, som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre, som svovelsyre eller av dehydratiseringsmidler, som dicykloheksylkarbodiimid, fører f.eks. til laverealkoksy. Omvendt kan man spalte eter i fenoler, idet man gjennomfører eterspaltningen ved hjelp av syrer, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som bromhydrogensyre eller som Lewis-syrer, f.eks. halogenider fra elementene fra 3. hovedgruppe, som bortribromid, eller ved hjelp av pyridin-hydroklorid eller tiofenol.

Videre lar hydroksy seg omdanne i laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre som en protonsyre, f.eks. klor-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre, i nærvær av en Lewissyre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, eller i nærvær av et vann-

bindende middel, som dicykloheksylkarbodiimid. Omvendt kan forestret hydroksy, f.eks. ved hjelp av base-katalyse, solvolyseres til hydroksy.

Hvis ringen A er substituert med laverealkyltio, kan man oksydere denne på vanlig måte til tilsvarende laverealkan-sulf inyl resp. -sulfonol. Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjonen til sulfoksydtrinnet kommer det eksempelvis i betraktning uorganiske persyrer, som persyre av mineralsyrer, f.eks. perjodsyre, eller persvovelsyre, organiske persyrer, som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, som permaursyre , pereddiksyre, trifluor-pereddiksyre, m-klorperbenzosyre resp. perbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blandinger av hydrogenperoksyd med eddiksyre.

Ofte gjennomfører man oksydasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, idet det som katalysatorer skal nevnes egnede syrer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangsmetall-oksyder, som oksyder av elementene fra VII. bigruppe, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd.

Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra -50 til ca. +100°C.

Oksydasjonen til sulfontrinnet kan man også gjennomføre med dinitrogentetroksyd som katalysator i nærvær av oksygen ved lave temperaturer på tilsvarende måte, likeledes som den direkte oksydasjon av laverealkyltio til laverealkan-sulf onyl. Imidlertid anvender man herved vanligvis oksydasjonsmiddel i overskudd.

Hydrogen kan eksempelvis ved alkylering, f.eks. med en reaksjonsdyktig forestret alkohol med formel R^-OH, f.eks.

et tilsvarende halogenid eller et sulfonyloksy-derivat, spesielt i nærvær av en sterk base, overføres til alkyl R^. Alkyleringen kan også f.eks. foregå ved en forlagret substitusjon av hydrogen R^ ved halogen og etterfølgende omsetning med metallforbindelser med formel R^-Me, idet Me f.eks. betyr et alkalimetall, jordalkalimetallhalogenid eller Li-Cu.

Inneholder forbindelsene med formel (I) umettede rester,

som laverealkenyl eller laverealkenylengru<p>peringer, kan disse på i og for seg kjent måte overføres i mettede rester. Således foregår eksempelvis hydrogeneringen av fleregangers bindinger ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, idet det hertil, f.eks. er egnet edelmetaller resp. deres derivater, f.eks. oksyder, som nikkel Raney-nikkel, palladium, platinoksyd, som eventuelt kan være opptrukket på bærematerialet, f.eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydrogeneringen kan fortrinnsvis gjennom-føres ved trykk mellom 1 og ca. 100 atmosfærer og ved temperaturer mellom ca. -80 til ca. 200°C, fremforalt mellom værelsetemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensikts-

messig i et oppløsningsmiddel som vann, en laverealkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-butanol, en eter, f.eks. dioksan, eller en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre.

Omvendt kan de cykliske systemer R~innføres en eller flere fleregangers bindinger. Hertil anvender man egnede dehydrogeneringsmidler, eksempelvis bigruppeelementer, fortrinnsvis slike fra det periodiske systems VIII. bigruppe, f.eks. palladium eller platina, eller tilsvarende edelmetallderivater, f.eks. rutenium-trifenylfosfittklorid, idet midlene kan være opptrukket på egnede bærematerialer. Ytterligere foretrukkede dehydrogeneringsmidler er eksempelvis kinoner, som p-benzokinoner, f.eks. tetraklor-p-benzokinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, eller som antrakinoner eller fenantren-9,10-kinon. Videre kan det anvendes N-halogensuksinimider som N-klorsuksinimid, manganforbindelser, som bariummanganat eller mangandioksyd, og selenderivater, som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.

Salter av forbindelser med formel(I) kan fremstilles på i

og for seg kjent måte. Således får man eksempelvis syre-addisjonssalter av forbindelser med formel (I) ved behandling med en syre eller en egnet ioneutvekslerreagens.

Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, syreaddisjonssaltene f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Alt etter fremgangsmåte resp. reaksjonsbetingelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen med saltdannende, spesielt basiske egenskaper fåes i fri form eller i form av salter.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er i foregående og følgende med fri forbindelser eller deres salter også å forstå de tilsvarende salter resp. de frie forbindelser.

De nye forbindelser inbefattende deres salter av saltdannende forbindelser kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte andre til krystallisasjon anvendte oppløsnings-midler.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer

og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blandinger av disse, f.eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomere som antipoder, eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av bestanddelenes fysikalsk-kjemiske forskjeller oppdeles på kjent måte i de rene isomere, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved overføring i diastereomere salter eller estere, f.eks. ved omsetning av et surt sluttstoff med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktiv base eller en optisk aktiv karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, og adskiller den på denne måte dannede diastereomer-blanding, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløse-ligheter i de diastereomere, hvorav denønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomere.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat resp. salt og/eller deres racemat resp. antipoder, eller spesielt danner utgangsstoffene under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer, som spesielt ble utviklet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, deres anvendelse og fremgangsmåte til deres fremstilling omfattes også av oppfinnelsen, idet R , R2og A har den for de hver gang foretrukne forbindelsesgrupper med formel I angitte betydninger.

Forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, anvendes spesielt som farmakologiske, i første rekke antiinflammatorisk, analgetiske og/eller antipyretisk virksomme, virksomme stoffer. Derved kan man anvende dem fortrinnsvis i form av farmasøytisk anvendbare tilberedninger, i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av det dyriske eller menneskelige legeme, spesielt til behandling av sykdommer av rheumatisk genesis.

Ved farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvendbare salter herav, dreier det seg om slike til enteral som ori eller rektal og parenteral administrering, videre til topisk anvendelse på varmblodsdyr, idet det farmakologisk virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige dosering av det virksomme stoff avhenger av alder og den individuelle tilstand, samt applikasjonsmåte.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral, resp. parenteral administrering er f.eks. slike i dosis-enhetsformer som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blandings- granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpe-stoffer til tabletter eller drage-kjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker,

f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklister, under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønsket, sprengmidler som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrkryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flyte-, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiesel-syre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner utstyres med egnede, eventuelt mavesaft-resistente overtrekk, idet man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske opp-løsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av mavesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Til tablettene eller dragééne kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller til karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet de eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffinhydrokarbon, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med et grunnmassestoff. Som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokar-boner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktig injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran, og eventuelt også stabilisatorer.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til 5% av det virksomme stoff og likeledes kan fremstilles på

i og for seg kjent måte.

Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblods-typen, alder og den individuelle tilstand samt applika-sjonsmåten. I normaltilfelle er det for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr ved oral applikasjon å foreslå en omtrentlig dagsdose fra ca. 100 til ca. 600 mg, fortrinnsvis i flere like deldoser.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturen angis i Celsiusgrader.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 2,50 g (7,8 mMol) l-brom-2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-etan i 50 ml abs. metylenklorid settes ved 0°C 1,2 ml (8,0 mMol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og omrøres deretter i 3 timer.ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, den organiske fase forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmidlet metylenklorid. Omkrystallisering fra petroleter gir 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzof uran av smp. 38-40°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

I en til 0°C avkjølt suspensjon av 173,3 (1,3 mol) aluminium-triklorid i 600 ml abs. metylenklorid settes forsiktig 177 g (1,0 mol) 3,4-dikloranisol [H.Jamarlik et al, Comptes Rendus Acad. Sei. Ser. C 273 (25), 1756 (1971]. Deretter tildryppes 85 ml (1,2 mol) acetylklorid og hensettes 90 minutter ved 0°C under omrøring. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natrium-sulf at og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter omkrystallisering fra eter/petroleter eller metanol/vann får man 4,5-diklor-2-metyoksyacetofenon av smp. 93-95°C.

En oppløsning av 76,7 g (0,35 mol) 4,5-diklor-2-metoksy-acetofenon i 750 ml piperidin holdes i 7 timer ved 170°C

i autoklav. Reaksjonsblandingen inndampes, opptas i eddikester og vaskes med vann. Eddikester-ekstraktehe forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid. Man får således 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon av smp. 68-70°C.

En oppløsning av 32,5 g (128 mmol) 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon i 75 ml (166 mmol) av en ca. 40%-ig metanolisk oppløsning av benzyltrietylammonium-hydroksyd (Triton B) i 65 ml tetrahydrofuran avkjøles ved 0°C. I løpet av ca. minutter tildryppes 14,6 ml (154 mmol) dimetylsulfat således at den indre temperatur ikke stiger over 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ennu 1 time ved 0°C, kokes deretter i løpet av ca. 30 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen helles nu på 400 ml vann og ekstraheres med eddikester. De forenede eddikester-faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotas jonsfordamper. Residuumet oiti-krystalliseres fra metylenklorid/heksan og man får 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon av smp. 119-120°C.

En oppløsning av 18,2 g (68 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon og 4,36 g (136 mmol) svovel i 68 ml morfolin holdes i 5 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med eddikester og fortynnes med vann. De forenede eddikesterekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyltioeddiksyre-morfolinamid av smp. 137-139°C.

En oppløsning av 11,07 g (30 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyltioeddiksyremorfolinamid i 120 ml iseddik og 30 ml kons. saltsyre kokes i 22 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes med vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes på vakumrotasjonsfordamper. Etter kromatografering på kiselgel med kloroform/metanol

(19:1) får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl-eddiksyre, som etter omkrystallisering med metylenklorid/ heksan smelter ved 120-122°C.

Til en suspensjon av 1,6 g (42 mmol) litiumaluminiumhydrid

i 90 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes i løpet av ca.

15 minutter en oppløsning av 14,2 g (50 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyre i 50 ml abs. tetra-hydrof uran. Deretter etteromrøres ennu 2 timer ved 50°C. Etter tilsetning av 50 ml vann filtreres over "Hyflo" og ettervaskes med THF. Oppløsningsmidlet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper og residuumet fordeles mellom eter og vann. Eterfåsene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med elueringsmiddel kloroform/ eddikester (1:1). Omkrystallisering fra eter/petroleter gir 2-[5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etanol av smeltepunkt 56-57°C.

Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 2,70 (10 mmol) 2-[5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-etanol i 70 ml abs. metylenklorid, dryppes i løpet av ca. 5 minutter 5,0 ml bortribromid. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ennu i 5 timer ved værelsetemperatur, helles på is, den dannede suspensjon innstilles med fast natriumkarbonat på pH 6-7

og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Omkrystallisering fra petroleter gir l-brom-2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl) -fenyl]-etan, smp. 115-116°C.

Eksempel 2

En oppløsning av 1,4 g (5,2 mmol) 5-klor-3-hydroksy-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran i 20 ml eddiksyre/5N saltsyre 1:1 holdes i løpet av en time ved 85°C. Reaksjonsblandingen inndampes på vakuumrotasjonsfordamper, residuumet blandes med vann, innstilles med mettet natriumkarbonat-oppløsning på pH 7 og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter kromatografering på kieselgel med elueringsmidlet kloroform får man 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran, som etter omkrystallisering fra petroleter smelter ved 82-84°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles fom følger:

Til en oppløsning av 25,2 g (0,10 mol) 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon i 240 ml kloroform dryppes i løpet av ca. 5 min. -,0 ml (0,12 mol) brom. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur, blandes med vann og innstilles med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning på pH 6-7. Den organiske fase adskilles,

vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmiddel toluen. Etter omkrystallisering fra isopropanol/petroleter får man 5-klor-2-hydroksy-4- (piperidin-l-yl)-bromacetofenon av smeltepunkt 92-94°C.

Til en til -10°C avkjølt oppløsning av 10,0 g(30 mmol) 5- klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-bromacetofenon i 80 ml dimetylformamid has 10,0 g (120 mmol) natriumacetat og omrøres en time ved 0°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og ekstraheres tre ganger med eddikester. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper.

Man får således 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-3(2H)-on som olje med en Rf på 0,3 (kiselgel/metylenklorid), som anvendes uten ytterligere rensning for de neste omsetninger. Til en ny-fremstillet Grignard-oppløsning av 750 mg (30,8 mmol) magnesium-spon og 4,0 g(28,2 mmol) metyljodid i 30 ml absolutt eter dryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 5,03 g (20,0 mmol) rå 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-3(2H)-on i 30'ml abs. eter. Deretter kokes i 4 5 minutter under tilbakeløp og helles på is/ammoniumklorid. Eterfasen adskilles og vannfasen ekstraheres ennu to ganger med eter.

De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndamper på vakuumrotasjonsfordamper.

Etter kromatografering på kiselgel med kloroform/eddikester (10:1) får man 5-klor-3-hydroksy-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran som olje med en Rf på 0,24 [kiselgel: kloroform/eddikester (10:1)].

Eksempel 3

En oppløsning av 2,40 g (9,4 mmol) 5-klor-3-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran i 25 g polyfosforsyre holdes i 20 minutter ved 60°C, blandes deretter med is og vann og innstilles med fast natriumkarbonat på pH 7. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med metylen-

klorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes,

tørkes over magnesiumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmidlet metylenklorid (Rf = 0,63). Man får således 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran som olje, som destillerer ved 96-97°/l,5 torr.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en til

0°C avkjølt oppløsning av 3,3 g (13,1 mmol) 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-3(2H)-on ifølge eksempel 2 i

80 ml metanol has 528 mg (13,1 mmol) natriumborhydrid. Deretter videreomrøres ennu 4 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, innstilles med fortynnet ammoniumkloridoppløsning på pH 6-7 og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter kromatografering på kisel gel med elueringsmiddel i metylenklorid (Rf = 0,12) får man 5-klor-3-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzof uran som olje.

Eksempel 4

En oppløsning av 1,38 g (5,5 mmol) 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-3(2H)-on i 20 ml etanol blandes med 200 mg platinoksyd og hydrogeneres ved 3 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet metylenklorid. Omkrystallisering fra et petroleter gir 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydrobenzo-furan av smeltepunkt 38-40°C.

Eksempel 5

En oppløsning av 2,37 g (10,0 mmol) 5-klor-6-(piperidin-l-yl )-2,3-dihydro-benzofuran og 2,27 g (10,0 mmol) 2,3-diklor-5,6dicyan-l,4-benzokinon i 200 ml dioksan kokes i 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmiddel metylenklorid (Rf = 0,63). Man får således 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran som olje, som destillerer ved 96-97°C/l,5 torr.

Eksempel 6

En oppløsning av 1,42 g (5,60 mmol) 5-klor-3-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran i 20 ml etanol blandes med 200 mg platinoksyd og hydrogeneres ved 3 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet metylenklorid. Omkrystallisering fra petroleter gir 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran av smeltepunkt 38-40°C.

Eksempel 7

En oppløsning av 25,3 g (0,10 mol) 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon, 18,4 g (0,11 mol) bromeddik-syreetylester og 13,8 g (0,10 mol) kaliumkarbonat i 500 ml abs. aceton kokes i 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og acetonet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet opptas i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Kortfiltrering på kiselgel med elueringsmidlet metylenklorid/petroleter (5:1) gir 2-[2-acetyl-4-klor-5-(piperidin-l-yl)-fenoksy]-eddiksyre-etylester, som uten ytterligere rensning blandes med 100 ml 2N natronlut og 100 ml etanol og kokes i 15 minutter under tilbakeløp. Med fortynnet saltsyre innstilles på pH 5-6

og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet opptas i 100 ml eddiksyreanhydrid, blandes med 16 g (0,20 mol) natriumacetat og kokes 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann, innstilles med fortynnet natriumkarbonat-oppløsning på pH 6-7 og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Etter kromatografering på kiselgel med elueringsmiddel kloroform får man 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran, som etter omkrystallisering fra petroleter smelter ved 82-84°C.

Eksempel 8

En oppløsning av 2,51 g(10,0 mmol) 5-klor-6-(piperidin-l-yl) -benzofuran-3(2H)-on i 15 ml eddiksyreanhydrid og 15 ml iseddik holdes i 24 timer ved 100°C. Deretter hellse reaksjonsblandingen på is og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper.

Det således dannede rå 3-acetoksy-5-klor-6-(piperidin-l-yl)- benzofuran oppløses i 15 ml abs. metanol, blandes med 250 mg platinaoksyd og hydrogeneres ved 3 atmosfærer og værelsetemperatur. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmiddel metylenklorid (Rf = 0,63). Man får således 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran som olje, som destillerer ved 96-97°C/l,5 torr.

Eksempel 9

En oppløsning av 250 mg (1,00 mmol) rå 5-klor-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran i 2,5 g polyfosforsyre holdes i 20 minutter ved 60°C, blandes deretter med is og vann og innstilles med fast natriumkarbonat på

pH 7. Reaksjonsblandingen ekstraheres to ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med elueringsmiddel metylenklord (Rf = 0,63). Man får således 5-klor-6(piperidin-l-yl)-benzofuran som olje, som destillerer ved 96-97°C/l,5 torr.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 8,5 g (30 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyre i 150 ml 48%-ig bromhydrogensyre kokes i 15 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og innstilles med mettet natriumbikarbonatoppløsning på pH 3-4. Deretter ekstraheres med eddikester, de forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Man får således et mørkegrått skum av 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyre, som omsettes uten rensning til 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on.

En oppløsning av 8,1 g (30 mmol) rå 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyre i 50 ml abs. metylenklorid blandes ved værelsetemperatur i løpet av ca. 3 minutter med en oppløsning av 6,5 g (31,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 40 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen om-røres i 30 minutter ved værelsetemperatur. De utfelte dicykloheksylurinstoff frasuges og vaskes med metylenklorid. Filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper og residuumet kromatograferes på kieselgel med elueringsmiddel metylenklorid/heksan (1:1). Omkrystallisering fra heksan gir 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on av smp. 129-131°C.

En oppløsning av 251 mg (1,00 mmol) 5-klor-6-(piperidin-l-yl )-benzofuran-2(3H)-on i 5 ml abs. tetrahydrofuran avkjøles under nitrogenatmosfære til -78°C, og blandes med 0,84 ml (1,00 mmol) av en 20%-ig diisobutylaluminium-hydrid-oppløsning i toluen og omrøres i 30 minutter ved -78°C. Deretter tilsettes 2 ml 2N svovelsyre og omrøres 15 minutter ved -40°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Man får 5-klor-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran som olje, som uten rensning anvendes for de neste omsetninger. Rf [kiselgel, kloroform/eddikester (3:1)] = 0,48.

Eksempel 10

En oppløsning av 250 mg (1,00 mmol) rå 5-klor-2-hydroksy-6-(piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran i 5 ml abs. etanol blandes med 5 mg platinoksyd og hydrogeneres ved værelsetemperatur og 3 atmosfærer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamper. Residuumet kromatograferes på kiselgel med elueringsmiddel metylenklorid. Omkrystallisering fra petroleter gir 5-klor-6- (piperidin-l-yl)-2,3-dihydro-benzofuran av smeltepunkt 38-40°C.

Eksempel 11

En blanding av 9,98 g (50 mmol) 1-(3-amino-4-klorfenoksy)-2-propanon, 22,9 g (0,10 mol) 1,5-dibrompentan, 12,9 g (0,10 mol) N-etyldiisopropylamin og 60 ml etanol kokes i 18 timer under tilbakeløp. Det etter inndampning i vakuum dannede residuum opptas i metylenklorid og vaskes to ganger med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase tørkes, inndampes, råproduktet opptas i 250 ml etanol, blandes med 40 ml konsentrert saltsyre og kokes i 30 timer under tilbakeløp. Etanol inndampes på vakuumrotasjonsfoo-damper, residuumet fortynnes med isvann, innstilles alkalisk med 6N natronlut og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumro-asjonsfordamper. Etter kromatografering på kiselgel med elueringsmiddel kloroform får man 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzo-furan, som etter omkrystallisering fra petroleter smelter ved 82-84°C.

Eksempel 12

En blanding av 9,1 g (50 mmol) 6-amino-5-klor-3-metyl-benzofuran, 11,8 ml (0,1 mol) 1,4-dibrombutan, 17,1 ml

(0,1 mol) N-etyl-diisopropylamin og 60 ml etanol kokes

24 timer under tilbakeløp og inndampes deretter i vakuum. Residuumet deles mellom metylenklorid og mettet- natrium-bikarbonatoppløsning. Det etter tørkning og inndampning av metylenkloridet dannede råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kieselgel. Etterfølgende destillasjon i kulerør (150°C/10 torr) gir 5-klor-3-metyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran av smeltepunkt 50-52°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En blanding av 14,2 g (82 mmol) 4-klor-3-nitrofenol, 12,4 g (90 mmol) malt kaliumkarbonat, 8,2 g (55 mmol) natriumjodid, 8,3 g .(90 mmol) kloraceton og 220 ml dimetylformamid om-røres i 3 timer ved værelsetemperatur. Deretter filtreres residuumet, ettervaskes med dimetylformamid, den organiske fase inndampes i vakuum og det dannede råprodukt fordeles mellom vann og metylenklorid. Det etter tørkning og fjerning av metylenklorid gjenblivende faste legeme omkrystalli-seres fra metylenklorid/petroleter. Man får l-(4-klor-3-nitrofenoksy)-2-propanon av smeltepunkt 92-94°C.

En blanding av 23,8 g (0,104 mol) 1-(4-klor-3-nitrofenoksy)-2-propanon, 2 g Raney-Nickel og 240 ml dioksan, hydrogeneres ved normaltrykk og værelsetemperatur. Etter 20 timer (hydrogenopptak: 103%) suges over "Celite", ettervaskes

med dioksan og inndampes i vakuum. Kromatografisk:-rensning av råproduktet med petroleter/eter på kiselgel og etter-følgende omkrystallisering fra eter/petroleter gir l-(3-amino-4-klorfenoksy)-2-propanon av smp. 49-51°C.

En blanding av 11,4 g (57 mmol) 1-(3-amino-4-klorfenoksy)-2-propanon, 10 ml kons. saltsyre og 150 ml etanol kokes i 14 timer under tilbakeløp og inndampes deretter i vakuum. Residuumet blandes med isvann, gjøres alkalisk med 3N natronlut og ekstraheres med eter. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase dannede råprodukt kromato-graf eres med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Omkrystallisering av de rene fraksjoner fra eter/petroleter gir 6-amino-5-klor-3-metylbenzofuran av smp. 73-75°C.

Eksempel 13

En blanding av 7,5 g (4 6,5 mmol) 6-amino-3,5-dimetylbenzo-furan, 7,5 ml (58 mmol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 150 ml dioksan blandes med 5 ml 6 N saltsyre og kokes' 40 minutter under tilbakeløp. Deretter inndampes i vakuum, residuumet opptas i metylenklorid og vaskes tre ganger med vann. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase dannede råprodukt .kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etterfølgende destillasjon av de rene fraksjoner i kulerør (120°C/4-10 2 torr) gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran av smp. 43-45°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 61,25 g (0,4 mol) 4-metyl-3-nitrofenol, 60,8 g (0,44 mol) malt kaliumkarbonat, 39,9 g (0,267 mol) natriumjodid og 900 ml dimetylformamid dryppes ved værelsetemperatur under omrøring i løpet av 30 minutter 40,7 g (0,44 mol) kloraceton. Etter ytterligere 3 timer ved værelsetemperatur frasuges og residuumet ettervaskes med dimetylformamid. Den organiske oppløsning inndampes i vakuum og det dannede råprodukt fordeles mellom metylenklorid og vann. Det etter tørkning og fjerning av metylenkloridet gjenblivende residuum kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Etterfølgende omkrystallisering av metylenklrodi/petroleter gir 1-(4-metyl-3-nitrofenoksy)-2-propanon av smp. 84-86°C.

En blanding av 96,2 g (0,46 mol) 1-(4-metyl-3-nitrofenoksy)-2-propanon, 10 g 5% Pd/C og 960 ml dioksan hydrogeneres i 6 timer ved værelsetemperatur. Deretter frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Det dannede residuum opptas i 2,5 1 etanol, blandes med 400 ml kons. saltsyre og kokes i 30 timer under tilbakeløp. Etanolen fjernes i vakuum, residuumet fortynnes med isvann, innstilles alkalisk med 6N natronlut og uttrekkes med eter. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase dannede råprodukt kromatograferes med metylenklorid/aceton på kiselgel. Omkrystallisering av de rene fraksjoner fra petroleter gir 6-amino-3,5-dimetylbenzofuran av smp. 64-65°C=

Eksempel 14

En blanding av 22,8 g (0,141 mol) 6-amino-3,5-dimetyl-benzofuran, 65,8 g (0,283 mol) 2,2'-dibrom-dietyleter,

36,1 g (0,279 mol) N-etyl-diisopropylamin og 210 ml etanol kokes i 16 timer under tilbakeløp. Det etter fjerning av etanol i vakuum dannede residuum opptas i metylenklorid og vaskes to ganger med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes, inndampes og råproduktet kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Overskuddet

av 2,2<1->dibromdietyleter fjernes på vannstrålevakuum over en Vigreux-kolonne og residuumet renses ved hjelp av faststoffdestillering (110-115°C/4•10~<2>torr). Man får 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran av smeltepunkt 69-70°C.

Eksempel . 15

En blanding av 8 g (49,6 mmol) 6-amino-3,5-dimety1-benzo-furan, 23 g (0,1 mol) 1,5-dibrompentan, 12,9 g (0,1 mol) N-etyl-diisopropylamin og 60 ml etanol kokes i 18 timer

under tilbakeløp. Det etter inndampning i vakuum dannede residuum opptas i metylenklorid og vaskes to ganger med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes, inndampes og råproduktet kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Ved destillering av de rene fraksjoner i kulerør (130°C/10 ^ torr) får man 3,5-dimetyl-6-piperidino-benzofuran av smp. 64-66°C.

Eksempel 16

En blanding av 9,1 g (50 mmol) 6-amino-5-klor-3-metyl-benzofuran, 10 ml (78 mmol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 200 ml dioksan blandes med 7 ml 5 N saltsyre og om-

røres i 16 timer ved værelsetemperatur. Deretter inn-

dampes i vakuum og residuumet kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Krystallisering av det dannede produkt fra petroleter gir 5-klor-3-mety1-6-(pyrrol-l-yl ) -benzof uran av smp.49-52°C.

Eksempel 17

En blanding av 10 g (43,2 mmol) 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran, 2 g 5% Pd/C og 200 ml eddiksyre-etylester hydrogeneres ved værelsetemperatur og et trykk på 4 bar.

For fullstendiggjøring av omsetningen tilsettes under hydrogeneringen ennu fire ganger hver gang 2 g 5% Pd/C.

Etter tilsammen 58 timer frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Ved rensning av residuumet ved hjelp av Flash-kromatografi (kiselgel, petroleter/eter) og destillering av de rene fraksjoner i kulerør (130-140°C/6'10 2 torr) får man 3,5-dimetyl-6-morfolino-2,3-dihydrobenzofuran av smp. 57-58°C.

Eksempel 18

En blanding av 8 g (37,9 mmol) 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran, 1,6 g 5% Pd/C og 80 ml dioksan hydrogeneres ved 35°C og et trykk på 4 bar. For fullstendiggjøring av omsetningen tilsettes under hydrogenering ennu tre. ganger hver gang 0,8 g 5% Pd/C. Etter tilsammen 100 timer frafiltreres katalysatoren og det inndampes i vakuum. Ved kromatografi av residuumet på kiselegel (petroleter/ metylenklorid) og destillering av de rene fraksjoner i kulerør (120°C/2•10~<2>torr) får man 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl) -2,3-dihydrobenzofuran som farveløs olje.

"""H-NMR- spektrum (250 MHz, CDC13, 6 i ppm) : 1,36 (d,J^7 Hz, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 3,57 (m, 1H) ; 4,12 (t, J^8 Hz, 1H) ; 4,72 (t, 8 Hz, 1H); 6,29 (m, 2H); 6,69 (s, 1H); 6,75

(m, 2H) ; 7,04 (s, 1H) .

Eksempel 19

En blanding av 2,95 g (20 mmol) 6-amino-5-metyl-benzo-furan, 3,17 g (24 mmol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 50 ml dioksan blandes med 2 ml 6N saltsyre og kokés 40 min. under tilbakeløp. Deretter inndampes i vakuum,- residuet opptas i metylenklorid og den organiske fase vaskes tre ganger med vann. Det etter tørkning og fjerning av metylenkloridet gjenblivende råprodukt komatograferes med eter/petroleter på kiselgel. Etterfølgende destillering av de rene fraksjoner i kulerør (105°C, 5*10 2 torr) gir 5-metyl6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran som blass gul olje.<1>H-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13, 6 i ppm): 2,23 (s, 3H); 6,32 (m, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) ; 7,65 (d, J^2Hz, 1H) . ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: ;En blanding av 15,3 g (0,1 mol) 4-metyl-3-nitrofenol, 16,8 g (0,11 mol) kloracetaldehyd-dietylacetal, 20,7 g (0,15 mol) malt kaliumkarbonat, 4,5 g(30 mmol) natriumjodid og 100 ml dimetylformamid kokes i 12 timer under tilbakeløp. Deretter frasuges residuumet, ettervaskes med dimetylformamid og oppløsningen inndampes i.vakuum. Ved kromatografi av residuumet på kieselgel (metylenklorid) og etterfølgende destillering av de rene fraksjoner (105-110°C/6•10 2 torr) får man 2-(4-metyl-3-nitrofenoksy)-acetaldehyd-dietylacetal som gulaktig olje. ;12,4 g (46,1 mmol) av denne olje opptas i 130 ml tetrahydrofuran, blandes med 4 g Raney-nikkel og hydrogeneres i 7,5 time ved værelsetemperatur. Deretter frafiltreres fra katalysatoren og inndampes. Destillering av residuumet i kulerør (130°C/ 5*10 torr) gir 2-(3-amino-4-metylfenoksy)-acetaldehyd-dietylacetal som blassgul olje.

2,39 g (10 mmol) av denne olje opptas i 75 ml etanol, blandes med 12 ml konsentrert saltsyre og kokes i 3,5 time under tilbakeløp. Deretter fjernes etanol i vakuum, residuumet fortynnes med isvann, gjøres alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres med eter. Det etter tørkning og inndampning av den organiske fase gjenblivende råprodukt destilleres i kulerør (130°C/6"10 2 torr). Destillatet kromatograferes med metylenklorid på kiselgel. Ved destillering av de rene søylefraksjoner i kulerør (120°C/6"10 torr) får man 6-amino-5-metyl-benzofuran av smp. 74-76°C.

Eksempel 20

Analogt som omtalt i eksempelene 1-19 får man 5-metyl-6-(pyrrol-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran.

1. Formuleringseksempel

Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran kan fremstilles som følger:

Bestanddeler (for 1000 tabletter):

Fremstilling:

Samtlige faste ingredienser drives i første rekke gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivelsesklister settes til hovedmengden og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til to-sidig konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.

2. Formuleringseksempel:

Tyggetabletter, inneholdende 30 mg virksomt stoff, f.eks. 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran, kan f.eks. fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter):

Fremstilling:

Alle faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,25 mm maskevidde. Manniten og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives igjen gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycin og sakkarin blandes omhyggelig, manniten, laktosegranulatet, stearinsyren og talkum tilsettes og det hele blandes grundig og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddrille på oversiden .

3. Formuleringseksempel:

Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter):

Fremstilling:

De faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes virksomt stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen godt. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykolet i 260 ml vann. Det dannede klister settes til de pulver-formede stoffer, det hele blandes og granuleres, hvis nød-vendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 10 mm diameter med bruddanvisning på oversiden.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzofuraner resp. 2,3-dihydrobenzofuraner med formel

hvori R^ betyr hydrogen eller en alifatisk rest, R2 betyr en med en toverdig, eventuelt med minst ett hetero atom avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe samt den aromatiske ring, A kan være ekstra substituert, samt deres salter,karakterisert vedat (a) i en forbindelse med formel

hvori betyr en til R«overførbar rest resp. med R^erstattbar rest, overføres X^til R2resp. erstattes med R2, eller (b) til fremstilling av 2,3-dihydrobenzofuraner med formel I, i en forbindelse med formel

hvori X2er R^, en av restene og X^betyr en med hydrogen erstattbar rest og den andre betyr hydrogen resp. X^og X^betyr sammen en ekstra binding, X^ eller X^erstattes med hydrogen, resp. en ekstra ved hjelp av X^ og X^dannede binding reduseres, eller hvis R^er hydrogen X2og X^sammen betyr en toverdig, med 2 hydrogenatomer erstattbar gruppe og X^er hydrogen, erstattes X2og X^hver med 1 hydrogenatom, eller (c) til fremstilling av benzofuraner resp. 2,3-dihydrobenzofuraner med formel I, hvori R^betyr en alifatisk rest, i en forbindelse med formel

innføres resten R^ved omsetning med en forbindelse med formel R^-X,.<1>(IVb), hvori en av restene X,- og X^<1>eventuelt betyr reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest eller hvori X,- og X,-<1>hver betyr halogen, og under avspaltning X[--Xj-1 eller (d) i en forbindelse med formel

hvori Xg betyr gruppen med formel -CH(R^)-CH2~Xg idet Xg betyr en avspaltbar rest, og X^ betyr hydroksy, eller hvori hvis R^i formel I betyr en alifatisk rest, Xg betyr diazoniumgruppen eller halogen og X^ betyr gruppen med formel -0-CH2~CH = R|, idet R^ er en til resten R^svarente dobbeltbundet alifatisk rest, cykliseres til en 2,3-dihydrobenzofuranforbindelse med formel I resp. en forbindelse med formel V, hvori Xg betyr hydrogen og X^betyr gruppen med formel -0-CH2-C(=0)-R eller en derivatisert form herav, eller hvori X, betyr gruppen med formel -C (Rj^) =CH-Xg, idet X^ betyr en avspaltbar rest og Xy er hydroksy, cykliseres til en benzofuranforbindelse med formel I, eller (e) for fremstilling av benzofuraner med formel I, i en forbindelse med formel

hvori en av restene Xg og Xg betyr en med hydrogen erstattbar rest og den andre betyr hydrogen eller, i tilfelle av Xg, betyr en fra hydrogen forskjellig rest R , erstattes Xg resp. Xg med hydrogen, eller (f) til fremstilling av benzofuraner med formel I, fra en forbindelse med formel VII

hvorav en av restene X^Qog X ^ betyr en avspaltbar rest og den andre betyr hydrogen, eller hvori X^Qog X^ hver betyr hydrogen, avspaltes under dannelse av en ekstra binding, en forbindelse X^Q- , eller (g) for fremstilling av benzofuraner med formel I, hvori R^betyr en alifatisk rest, isomeriseres en forbindelse med formel

hvori R| betyr en til resten R1svarende fra hydrogen forskjellig dobbeltblindet alifatisk rest, eller (h) en forbindelse med formel

cykliseres ved hjelp av et cykliseringsmiddel, som et titan(III)halogenid, f.eks. titan(III)klorid, i et spesielt inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, eventuelt under avkjøling eller oppvarming, til en forbindelse med formel

og/eller en forbindelse med formel (I') overføres ved reduksjon, som ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. et eventuelt komplekst hydrid, som med et alkalimetallborid, f.eks. kaliumborhydrid, i et oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan, eventuelt under avkjøling til en forbindelse med formel

og/eller, hvis ønskelig, overfører et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse, overføres analogt forbindelse med formel (I) til en annen fri forbindelse eller til et salt og/eller hvis ønsket oppdeler en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i dens komponenter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R, betyr hydrogen eller laverealkyl, R2betyr laverealkylenamino, som i tillegg kan ha en eller to orto-anelerte benzosystemer, laverealkenylenamino med en eller to dobbeltbindinger, idet laverealkenylamino med en dobbeltbinding i tillegg kan ha et orto-anellert benzosystem, hver gang med 3 til og med 7 ringledd, hver gang i laverealkylen- resp. laverealkenylendelen med et aza laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt laverealkylenamino med 5 eller 6 ringledd resp. laverealkenylenamino med en dobbeltbinding og 5 ringledd og den aromatiske ring A i tillegg kan være en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, to naboplaserte C-atom overbroende laverealkylen med 3 eller 4 kjedeledd, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller være usubstituert unntatt R2, samt deres salter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel

hvori R-^betyr hydrogen eller laverealkyl, R2betyr laverealkylenamino med 5 eller 6 ringledd og 4 til og med 10 C-atomer eller 4-oksa-laverealkylenamino med 6 ringledd og 4 til og med 10 C-atomer, og R og R hver betyr a c hydrogen og R^betyr hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, halogen eller laverealkanoyloksy eller Ra og Rtø sammen betyr laverealkylen med 3 eller 4 kjedeledd, f.eks. med 3 eller 4 C-atomer og Rcer hydrogen, samt deres salter.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel

hvori hver gang R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, R2betyr pyrrolidin-l-yl, 1-piperidyl, pyrrol-l-yl eller morfolin-4-yl og R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35, samt deres salter.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel

hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, R2betyr pyrrolidin-l-yl, 1-piperidyl, pyrrol-l-yl eller morfolin-4-yl og R^ betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35 og deres salter, spesielt slike hvori R^betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, R~betyr pyrrol-l-yl og R betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 5-klor-6-(piperidin-l-yl ) -2 , 3-dihydrobenzof uran eller et salt herav resp. 5-klor-3-metyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran eller et salt herav resp. 5-klor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran eller et salt herav resp. 5-klor-3-metyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran eller et salt herav resp. 3,5-dimetyl-6-morfolino-benzofuran eller et salt herav resp.5-klor-3-metyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran resp. 3,5-dimetyl-6-morfolino-2,3-dihydrobenzofuran eller et salt herav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl ) -2 , 3-dihydrobenzofuran.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 3,karakterisert vedat det fremstilles 5-metyl-6-(pyrrol-l-yl )-benzofuran.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 5-metyl-6-(pyrrol-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran.