NO832185L

NO832185L - ELECTROCHEMICAL PREPARATION OF MEDICINAL USE SULPHOXIDES OF TIOFORMAMIDE DERIVATIVES

Info

Publication number: NO832185L
Application number: NO832185A
Authority: NO
Inventors: Jean Bizot; Dominique Deprez
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1983-06-16
Publication date: 1984-12-17

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av sulfoksyd av tioformamidderivater med den generelle The present invention relates to a process for producing sulfoxide of thioformamide derivatives with the general

formel formula

der R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, Het betyr en heterocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende ett eller to nitrogenatomer valgt blant 3-pyridyl (eventuelt substituert med en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med ett halogenatom), 3-kinolyl/4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-tiazol, tieno[2,3-b]-5-pyridyl og tieno[3,2-b] -6-pyridyl, og Y betyr en valensbinding eller en metylgruppe. where R means a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms, Het means a heterocyclic group of aromatic character containing one or two nitrogen atoms selected from 3-pyridyl (optionally substituted with a straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms or with one halogen atom), 3-quinolyl/4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-thiazole, thieno[2,3-b]-5-pyridyl and thieno[3,2-b]-6-pyridyl, and Y means a valence bond or a methyl group.

Nærværet av et oksygenatom på svovelet skaper en usymmetri i molekylet som i kombinasjon med det tilgrensende assymetriske karbonatom teoretisk gir fire mulige stereoisomerer som eventuelt kan separeres til to racemiske par. Foreliggende oppfinnelse angår en selektiv fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ovenfor, det vil si forbindelser der sulfoksyd befinner seg i transstilling i forhold til tioamidgruppen. The presence of an oxygen atom on the sulfur creates an asymmetry in the molecule which, in combination with the adjacent asymmetric carbon atom, theoretically gives four possible stereoisomers which can eventually be separated into two racemic pairs. The present invention relates to a selective process for the preparation of the compounds of the general formula I above, that is to say compounds in which the sulfoxide is in the trans position in relation to the thioamide group.

Forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved elektrokjemisk oksydasjon av forbindelser med den generelle formel der Het, R og Y har den ovenfor angitte betydning, hvori ved oksydasjonen gjennomføres i en elektrolytt med høyt vanninnhold, ved en pH verdi mellom 7 og 7,5 og i nærvær av et spesifikt oksydasjonsmiddel X<+>oppnådd in situ på elektrokjemisk måte ved å gå ut fra et halogenid X og hvorved reaksjonen gjennomføres ved et- pålagt-elektrodepotensiale nær oksydasjonspotensialet for X . The compounds with the general formula I can, according to the invention, be produced by electrochemical oxidation of compounds with the general formula where Het, R and Y have the meaning indicated above, in which the oxidation is carried out in an electrolyte with a high water content, at a pH value between 7 and 7 ,5 and in the presence of a specific oxidizing agent X<+>obtained in situ electrochemically by starting from a halide X and whereby the reaction is carried out at an applied electrode potential close to the oxidation potential of X .

For å oppnå oksydasjonsmidlet X<+>er det i praksis spesielt hensiktsmessig å anvende et alkalimetalljodid slik som kalium-jodid, eller et ammoniumhalogenid slik som ammoniumjodid, trietyl-n-propyl-ammoniumjodid eller tetraetylammoniumbromid, eller et aryljodid, slik som fenyljodid og å arbeide ved et pålagt elektrodepotensial nær jodidets oksydasjonspotensial (0,6-0,8 volt i forhold til en referanseelektrode besåtende In order to obtain the oxidizing agent X<+>, it is in practice particularly appropriate to use an alkali metal iodide such as potassium iodide, or an ammonium halide such as ammonium iodide, triethyl-n-propyl-ammonium iodide or tetraethylammonium bromide, or an aryl iodide, such as phenyl iodide and to work at an applied electrode potential close to the oxidation potential of the iodide (0.6-0.8 volts relative to a reference electrode occupying

av en mettet kalomelelektrode).of a saturated calomel electrode).

Den elektrolytt hvori reaksjonen skjer har vanligvis følgende sammensetning: ett med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som til-later oppløsning av den forbindelse med formel II som skal oksyderes, slik som acetonitrid eller en alkohol, f. eks. metanol eller etanol; The electrolyte in which the reaction takes place usually has the following composition: a water-miscible organic solvent which allows dissolution of the compound of formula II to be oxidized, such as acetonitride or an alcohol, e.g. methanol or ethanol;

detsillert vann eller deionisert vann; destilled water or deionized water;

en vannholdig bufferoppløsning med pH 7, vanligvis bestående av en vannoppløsning inneholdende 0,1M ammoniumhydrogenfosfat og 0,1M ammoniumdihydrogenfosfat. an aqueous buffer solution of pH 7, usually consisting of an aqueous solution containing 0.1 M ammonium hydrogen phosphate and 0.1 M ammonium dihydrogen phosphate.

De relative andeler mellom vann og organisk oppløsningsmiddel avhenger av vannoppløseligheten av det sulfid med formel II som skal oksyderes. Det totale innhold av vann i elektrolytten kan variere mellom 10 og 99% og er vanligvis mellom 40 og 80%. The relative proportions between water and organic solvent depend on the water solubility of the sulfide of formula II to be oxidized. The total content of water in the electrolyte can vary between 10 and 99% and is usually between 40 and 80%.

Den elektrisitetsmengde som i praksis er nødvendig for å til- veiebringe oksydasjon av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I er 4-8 Faraday pr. mol. The amount of electricity that is practically necessary to provide oxidation of a compound of formula II to a compound of formula I is 4-8 Faraday per mol.

Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis i en elktrolysør med diafragma ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20 og 60°C. The oxidation is preferably carried out in an electrolyser with a diaphragm at a temperature between 0°C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature between 20 and 60°C.

Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten gjenn-omføres den elektrolytiske oksydasjon i en elktrolysør omfatt-ende en anode og en referanseelektrode, et anodekammer, et separerende diafragma, et katodekammer og en katode med følg-ende karakteristika. a) Anoden er et faststoff som ikke angripes ved det potensiale ved hvilken reaksjonen gjennomføres og består av et elektrisk ledende materiale, fortrinnsvis platina. På anoden skjer oksydasjonen av forbindelsen med formel II ved et potensiale som er lavere enn oksydasjonspotensialet for oppløsningsmidlets bestanddeler. Dette potensiale' måles i forhold til en referanseelektrode som består av en mettet kalomel-elektrode separert fra elektrolytten ved hjelp av en agar-agar-gel inneholdende KC1. b) Anodekammeret inneholder den overfor angitte elektrolytt og den forbindelse med formel II som skal oksyderes. c) Det separerende diafragma består av et porøst materiale slik som en plate, en ring eller et sylindrisk filter av frittet glass eller porselen eller av en ionebyttemembran, fortrinnsvis en kationbyttemembran. Det er spesielt hensiktsmessig å anvende en membran "NAFION 125" fra Dupont. d) Katodekammeret inneholder samme elektrolytt som anodekammeret . e) Katoden består av et elektrisk ledende materiale hvis natur ikke er vesentlig for gjennomføring av fremgangsmåten, og katoden kan således bestå av identisk samme materiale som anoden består av eller et annet materiale. According to a preferred embodiment of the method, the electrolytic oxidation is carried out in an electrolyser comprising an anode and a reference electrode, an anode chamber, a separating diaphragm, a cathode chamber and a cathode with the following characteristics. a) The anode is a solid which is not attacked at the potential at which the reaction is carried out and consists of an electrically conductive material, preferably platinum. On the anode, the oxidation of the compound of formula II takes place at a potential that is lower than the oxidation potential of the solvent's constituents. This potential' is measured in relation to a reference electrode consisting of a saturated calomel electrode separated from the electrolyte by means of an agar-agar gel containing KC1. b) The anode chamber contains the electrolyte specified above and the compound of formula II to be oxidized. c) The separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a ring or a cylindrical filter of fritted glass or porcelain or of an ion exchange membrane, preferably a cation exchange membrane. It is particularly appropriate to use a membrane "NAFION 125" from Dupont. d) The cathode chamber contains the same electrolyte as the anode chamber. e) The cathode consists of an electrically conductive material whose nature is not essential for carrying out the method, and the cathode can thus consist of identically the same material as the anode consists of or a different material.

Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anoden, katoden og den separerende diafragma anordnet i vertikale parallelle plan. Flere grunnelektrolys-ører kan dessuten forenes med hverandre på samme måte som i en filterpresse. According to a preferred embodiment of the method according to the invention, the anode, the cathode and the separating diaphragm are arranged in vertical parallel planes. Several basic electrolysis ears can also be joined together in the same way as in a filter press.

Sirkulasjon av analyten i lukket krets kan skje ved hjelp av en pumpe. Denne krets kan også omfatte hjelpeanordninger slik som varmevekslere eller ekspansjonskar. Et slikt ekspansjonskar gjør det spesielt mulig å mate analyten med sulfid med formel II og gjør det også mulig å gjennomføre en avtapp-ing for uttagning av sulfoksyd med formel I. Circulation of the analyte in a closed circuit can be done with the help of a pump. This circuit can also include auxiliary devices such as heat exchangers or expansion vessels. Such an expansion vessel makes it particularly possible to feed the analyte with sulphide with formula II and also makes it possible to carry out a draining to remove sulphoxide with formula I.

Katolyten kan også underkastes en sirkulasjon. I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen ligner katolyt-kretsen anolytkretsen, noe som gjør det mulig å utjevne trykk-et på begge sider av den separerende diafragma. The catholyte can also be subjected to a circulation. According to a preferred embodiment of the invention, the catholyte circuit is similar to the anolyte circuit, which makes it possible to equalize the pressure on both sides of the separating diaphragm.

I henhold til en annen spesiell utførelsesform av oppfinnelsen anbringes mellomlegg i anode- og katodekamrene. Ved slike mellomlegg unngås det formasjoner av ionebyttemembranen og dessuten unngås kontakt mellom ionebyttemembranen og elektrodene. Mellomleggene forbedrer videre homogeniteten av anolyt-konsentrasjonen. De skaper også turbulenser som fremmer elektrolysen..Disse mellomlegg tilvirkes vanligvis av syn-tetiske polymerer som er kjemisk inerte og ikke elektrisk ledende. Mellomleggene kan ha formen av sammenflettede, kors-lagte, knyttede eller sammensveisede tråder (vevnad, gitter-duk, nett) eller ha formen av plater som er utstyrt med hull eller slisser. I praksis er disse mellomlegg orientert i plan som er parallelle med planene gjennom elektrodene og dia-fragmaene . According to another special embodiment of the invention, spacers are placed in the anode and cathode chambers. With such spacers, formations of the ion exchange membrane are avoided and contact between the ion exchange membrane and the electrodes is also avoided. The spacers further improve the homogeneity of the anolyte concentration. They also create turbulences that promote electrolysis. These spacers are usually made of synthetic polymers that are chemically inert and not electrically conductive. The interlayers can take the form of interlaced, crossed, knotted or welded threads (woven fabric, grid cloth, net) or take the form of plates equipped with holes or slits. In practice, these spacers are oriented in planes that are parallel to the planes through the electrodes and diaphragms.

I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen kanAccording to another embodiment of the invention can

cellen ganske enkelt bestå av en parallell epipedisk eller sylindrisk beholder av et materiale som er inert mot elektro-lytens bestanddeler. Denne beholder inneholder arbeidselek-troden som har den art som er angitt ovenfor. Formen på denne arbeidselektrode tilpasses til beholderens form. the cell simply consists of a parallel epipedic or cylindrical container of a material which is inert to the constituents of the electrolyte. This container contains the working electrode of the type indicated above. The shape of this working electrode is adapted to the shape of the container.

Generelt kan man anvende en hvilken som helst elktrolytiskIn general, any electrolyte can be used

celle som omfatter en anode og en katode, adskilt via en eller flere diafragmaer og som sikrer ioneledningsevne. Anordningen av elementene er ikke vesentlig for gjennomføringen av fremgangsmåten. cell comprising an anode and a cathode, separated by one or more diaphragms and ensuring ion conductivity. The arrangement of the elements is not essential for the implementation of the method.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde produkterThe products obtained by the method according to the invention

kan renses ved vanlige fysikalske kjemiske metoder, spesielt krystallisering og kromatografi. can be purified by common physicochemical methods, especially crystallization and chromatography.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i den Europeiske patentsøknad som er publisert under nr. 0046 The compounds of the general formula I can be prepared by applying or adapting the methods described in the European patent application published under No. 0046

417. 417.

Indirekte elektrokjemisk oksydasjon under anvendelse av et jodoniumion I<+>er beskrevet av Tatsuya Shono er al., (Tetra-hedron Letters (1979), 165-168). Intet i denne publikasjon gjør det imidlertid mulig å forestille seg at fremgangsmåten skulle være anvendelig for oksydasjon av sulfider med den generelle formel II, ennu mindre selektiv oksydasjon av den-slags sulfider. Indirect electrochemical oxidation using an iodonium ion I<+> is described by Tatsuya Shono et al., (Tetra-hedron Letters (1979), 165-168). However, nothing in this publication makes it possible to imagine that the method would be applicable for oxidation of sulphides of the general formula II, still less selective oxidation of such sulphides.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den generelle formel I oppviser antihypertensive egen- skaper, dette gjør forbindelsene anvendelige som legemidler for behandling av hypertensjon. The compounds of the general formula I obtained by the method according to the invention exhibit antihypertensive properties, this makes the compounds usable as pharmaceuticals for the treatment of hypertension.

I orale doser på mellom 0,02 og 50 mg/kg senker disse forbindelser arterietrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR-rotter)av stammen Okamoto-Aoti. Anvendelsen av spontant hypertensive rotter for undersøkelsen av antihypertensive forbindelser er beskrevet av J.L. Roba, Lab. Anim. Sei., 26_, 305 (1 976). In oral doses of between 0.02 and 50 mg/kg, these compounds lower arterial pressure in spontaneously hypertensive rats (SHR rats) of the Okamoto-Aoti strain. The use of spontaneously hypertensive rats for the investigation of antihypertensive compounds is described by J.L. Roba, Lab. Animation Sei., 26_, 305 (1 976).

Ved oral inngivelse til mus er den letale dose, DLb rnU, forWhen administered orally to mice, the lethal dose, DLb rnU, is for

disse forbindelser vanligvis høyere enn 300 mg/kg.these compounds usually higher than 300 mg/kg.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende ikke-begrensende eksemp-ler. The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Eksempel 1.Example 1.

Man anvender en elektrolysecelle med et volum på 150 cm 3 om-fattende en arbeidselektrode bestående av et platinagitter med en flate på 16 cm 2, en motelektrode bestående av et platinagitter med en flate på 4,5 cm og en mettet kalomelelektrode som referanseelektrode, separert fra elektrolyten ved en agar-agar-gel med KC1. I cellen innføres i tur og orden 2 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid, 6 7,5 cm<3>An electrolysis cell with a volume of 150 cm 3 is used, comprising a working electrode consisting of a platinum grid with an area of 16 cm 2 , a counter electrode consisting of a platinum grid with an area of 4.5 cm and a saturated calomel electrode as a reference electrode, separated from the electrolyte by an agar-agar gel with KC1. 2 g of N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophene-2-carbothioamide, 6 7.5 cm<3> are introduced into the cell in turn

3 3 3 3

acetonitrxl, 7,5 cm deionisert vann, 75 cm vannholdig ammon-iumfosfatbuffer [0,1M NH4H2P04; 0,1M (NH4)2HP04] med pH 7 og 0,4 g trietyl-n-propylammoniumjodid. Reaksjonsblandingen som omrøres ved.hjelp av en magnetrører dekket med polytetrafluoreten, befries fra oksygen ved at en nitrogengasstrøm bobles gjennom blandingen. Man innstiller arbeidselektrodens potensiale på 0,8 volt i forhold til den mettede kalomelelektrode. Etter passasje av 1150 coulomb blir oppløsningen varm på grunn av Joule-effekten og temperaturen når opp i 42°C. Man senker da arbeidselektrodens potensiale til 0,65 volt i forhold til den mettede kalomelelektrode slik at temperaturen holdes på acetonitrxl, 7.5 cm deionized water, 75 cm aqueous ammonium phosphate buffer [0.1 M NH 4 H 2 PO 4 ; 0.1M (NH4)2HP04] with pH 7 and 0.4 g of triethyl-n-propylammonium iodide. The reaction mixture, which is stirred using a magnetic stirrer covered with polytetrafluoroethylene, is freed from oxygen by bubbling a stream of nitrogen gas through the mixture. The potential of the working electrode is set to 0.8 volts in relation to the saturated calomel electrode. After passing 1150 coulombs, the solution becomes hot due to the Joule effect and the temperature reaches 42°C. The potential of the working electrode is then lowered to 0.65 volts in relation to the saturated calomel electrode so that the temperature is kept at

ca. 45°C. Strømmen gjennom cellen er mellom 400 og 500 mA. about. 45°C. The current through the cell is between 400 and 500 mA.

Under elektrolysen tilsettes en ca. 5N vannoppløselig ammoni-akk slik at pH verdien holdes på en verdi nær eller over 7. Elektrolysen avbrytes når den elektrisitetsmengde som har passert igjennom cellen når opp i 3188 coulomb, d.v.s 3,93 Faraday per mol forbindelse som oksyderes. During the electrolysis, an approx. 5N water-soluble ammonium battery so that the pH value is kept at a value close to or above 7. The electrolysis is interrupted when the amount of electricity that has passed through the cell reaches 3188 coulombs, i.e. 3.93 Faraday per mole of compound that is oxidized.

Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Resten ekstraheres to ganger med tilsammen 140 cm 3 etyleter. Eterfasene vaskes med 50 cm 3destillert vann og kasseres. Vannfasene forenes og ekstraheres 20 ganger med 50 cm^ etylacetat hver gang. De organiske ekstrakter forenes og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningen filtreres og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås en første sats på 1394 mg N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiofen-2-karbotioamid-1-oksyd (transform) som et hvitt produkt som smelter ved 207°C etter omkrystallisering i etylacetat. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). The residue is extracted twice with a total of 140 cm 3 of ethyl ether. The ether phases are washed with 50 cm 3 of distilled water and discarded. The aqueous phases are combined and extracted 20 times with 50 cc of ethyl acetate each time. The organic extracts are combined and dried over sodium sulfate. The solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 40°C. Hereby, a first batch of 1394 mg of N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-thiophene-2-carbothioamide-1-oxide (transform) is obtained as a white product which melts at 207°C after recrystallization in ethyl acetate.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,24 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 75:25 som oppløsningsmiddel. The product gives an Rf value of 0.24 by thin-layer chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 75:25 as solvent.

Det vannsjikt som oppnås ved den ovenfor beskrevne ekstraher-ing med etylacetat ekstraheres tre ganger med tilsammen 180 cm 3butanol. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 4 50 mg av et urent produkt som renses ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 70:30 som elueringsmiddel. Etter skraping av den sone som inneholder produktet (denne sone bestemmes ved hjelp av ultrafiolett lys) desorberes produktet med en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 50:50. Man oppnår herved en andre sats på 155 mg N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahyrotiofen-2-karbotioamid-1- oxid (trans-form) med et smeltepunkt på 207°C. The aqueous layer obtained by the above-described extraction with ethyl acetate is extracted three times with a total of 180 cm3 of butanol. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 40°C. This gives 450 mg of an impure product which is purified by preparative thin-layer chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol in a volume ratio of 70:30 as eluent. After scraping the zone containing the product (this zone is determined using ultraviolet light), the product is desorbed with a mixture of ethyl acetate and methanol in a 50:50 volume ratio. A second batch of 155 mg of N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahyrothiophene-2-carbothioamide-1-oxide (trans form) with a melting point of 207°C is thereby obtained.

N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid kan fremstilles på den måte som er beskrevet i den Europeiske N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophene-2-carbothioamide can be prepared in the manner described in the European

Patentsøknad som er publisert under nr. 0046 417.Patent application published under no. 0046 417.

Eksempel 2.Example 2.

Man anvender en elektrolysecelle med volum 150 cm<3>omfattende en arbeidselektrode bestående av et platinagitter med en flate på 16 cm 2, en motelektrode bestående av et platinagitter med en flate på 8 cm 2 og en mettet kalomelelektrode som referanseelektrode, separert fra elektrolytten ved hjelp av en agar-agar-gel med KC1. I cellen innføres i tur og orden 2 g N-met-yl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid, 67,5 cm<3>An electrolysis cell with a volume of 150 cm<3> is used, comprising a working electrode consisting of a platinum grid with an area of 16 cm 2 , a counter electrode consisting of a platinum grid with an area of 8 cm 2 and a saturated calomel electrode as a reference electrode, separated from the electrolyte by using an agar-agar gel with KC1. 2 g of N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide, 67.5 cm<3>

3 3 3 3

acetonitril, 7,5 cm deionisert vann, 75 cm vannholdig ammon-iumfosfatbuf f er [0,1M (NH4)2HP04; 0,1M NH4H2PO"4] med pH 7 og 0,25 g ammoniumjodid. acetonitrile, 7.5 cm deionized water, 75 cm aqueous ammonium phosphate buffer [0.1 M (NH 4 ) 2 HPO 4 ; 0.1M NH4H2PO"4] with pH 7 and 0.25 g of ammonium iodide.

Reaksjonsblandingen som omrøres ved hjelp av en magnetstav dekket med polytetrafluoreten befries fra oksygen ved at en nitrogengasstrøm bobles gjennom blandingen. Man innstiller arbeidselektrodens potensiale til +0,8 V i forhold til den mettede kalomelelektrode. Strømmen gjennom cellen reduseres fra 700 mA til 150 mA. The reaction mixture, which is stirred using a magnetic rod covered with polytetrafluoroethylene, is freed from oxygen by bubbling a stream of nitrogen gas through the mixture. The potential of the working electrode is set to +0.8 V in relation to the saturated calomel electrode. The current through the cell is reduced from 700 mA to 150 mA.

Under elktrolysen tilsettes en ca. 5N vannoppløsning av ammon-iakk for at pH verdien skal holdes på en verdi nær eller over 7. Elektrolysen avbrytes når den elektrisitetsmengde som har passert gjennom cellen når opp i 5484 coulomb, d.v.s 7,15 Faraday pr. mol forbindelse som skal oksyderes. During the electrolysis, an approx. 5N water solution of ammonium-Iac so that the pH value is kept at a value close to or above 7. The electrolysis is interrupted when the amount of electricity that has passed through the cell reaches 5484 coulombs, i.e. 7.15 Faraday per moles of compound to be oxidized.

Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7.kPa). Resten ekstraheres tre ganger med tilsammen 50 cm 3 etyleter. Eterfasene vaskes tre ganger med 30 cm 3 destillert vann og kasseres. Vannfasene forenes og ekstraheres ti ganger med tilsammen 300 cm 3 etylacetat for fjerning av ikke polare biprodukter. De organiske The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa). The residue is extracted three times with a total of 50 cm 3 of ethyl ether. The ether phases are washed three times with 30 cm 3 of distilled water and discarded. The water phases are combined and extracted ten times with a total of 300 cm 3 of ethyl acetate to remove non-polar by-products. The organic ones

3 3

faser vaskes fem ganger med 50 cm destillert vann.phases are washed five times with 50 cm of distilled water.

Vannfasene forenes og ekstraheres tre ganger med tilsammenThe aqueous phases are combined and extracted three times together

150 cm 3 1-butanol. De organiske.faser forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 30°C. Herved oppnås 850 mg av et urent produkt som renses ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. Etter skraping av den sone som inneholder produktet (dennes sone bestemmes ved hjelp av ultrafiolett lys) desorberes produktet med en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 50:50. Herved oppnås 392 mg N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-1-oksyd (trans-form) med et smeltepunkt på 228°C. 150 cm 3 1-butanol. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm Hg; 2.7 kPa) at 30°C. This gives 850 mg of an impure product which is purified by preparative thin-layer chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol in the volume ratio 70:30 as eluent. After scraping the zone containing the product (this zone is determined using ultraviolet light), the product is desorbed with a mixture of ethyl acetate and methanol in a 50:50 volume ratio. This gives 392 mg of N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxide (trans form) with a melting point of 228°C.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,24 ved tynnsjiktkromatografiThe product gives an Rf value of 0.24 by thin-layer chromatography

på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og' metanol i volumforholdet 75:25 som oppløsningsmiddel. on silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol in the volume ratio 75:25 as solvent.

N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid kan fremstilles på den måte som er beskrevet i den Europeiske søknad som er publisert under nr. 0046 417. N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide can be prepared in the manner described in the European application published under No. 0046 417.

Claims

1. Process for the preparation of sulfoxides of thioformamide derivatives with the general formula

where R means a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms, Het means a heterocyclic group of aromatic character containing one or two nitrogen atoms selected from 3-pyridyl (optionally substituted with a straight or branched alkyl group containing 1-4 carbon atoms or with a halogen atom), 3-quinolyl, 4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-thiazolyl, thieno [2,3-b]-5-pyridyl and thieno[3,2-b]-6-pyridyl, and Y means a valence bond or a methylene group, characterized by electrochemically oxidizing compounds with the general formula

where the symbols R, Het and Y have the above meaning, whereby the oxidation is carried out in an electrolyte with a high water content at a pH value between 7 and 7.5 in the presence of a specific oxidizing agent X <+> obtained in situ electrochemically from a halide X , and at an applied electrode potential close to the oxidation potential of X , after which the obtained product is isolated.

2. Method according to claim 1, characterized in that the oxidizing agent X <+> is obtained from ammonium halide.

3. Method according to claim 2, characterized in that ammonium iodide is used as ammonium halide.

4. Method according to claim 2, characterized in that triethyl-n-propylammonium iodide is used as ammonium halide.

5. Method according to claim 1, characterized in that the applied electrode potential is set to between 0.6 and 0.8 V in relation to a saturated calomel electrode.

6. Method according to claim 1, characterized in that the electrolyte with a high water content contains a water-miscible organic solvent.

7. Method according to claim 6, characterized in that the water-miscible organic solvent is acetonitrile.