NO831473L

NO831473L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzoazacykloalkyl-spiro-imidazolidiner

Info

Publication number: NO831473L
Application number: NO831473A
Authority: NO
Inventors: Charles Malen; Jean-Louis Peglion; Jacques Duhault; Michelle Boulanger
Original assignee: Adir
Priority date: 1982-04-27
Filing date: 1983-04-26
Publication date: 1983-10-28
Also published as: DE3315106A1; GR78481B; PT76595B; AU1395383A; ZA832927B; PT76595A; SE8302347D0; DK183583D0; DD209833A5; LU84770A1; GB2133401A; FR2525603A1; IL68497A0; GB2133401B; MA19783A1; ES521895A0; BE896572A; JPS5910584A; ATA125383A; FR2525603B1

Description

-Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av benzoazacykloalkyl-spiro-imidazolidiner.

Bjenzoazacykloalkyl-spiroTimidazolidiner har den generell a formel:

hvori:

betyr et hydrogen eller et halogenatom, en hydroksy eller en metoksyrest,

1*2 betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest, en fenyl-lavere alkylrest, en lavere alkanoylrest eller en p-toluen-._sylfonylrest, og n er 1 eller 2 ;samt deres salter fremstilt med farmasøytisk akseptabelt mineral eller organisk basis, eller deres addisjonssalter ;(unntatt når R2er alkanoyl eller p-toluenSulfonyl) fremstilt i ;méd farmasøytisk akseptable mineralsyrer. ;Fordi forbindelsene I har et asymmetrisk karbonatom (spiro-binding) kan de foreligge i racemisk form eller som optiske isomere, hvilke danner en del av oppfinnelsen. ;De lavere alkyl eller alkanoylrester har 1-4 karbonatomer. Foi retrukne forbindelser er slike hvori R„ 2 representerer Tet hydrogenatom. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kondensa-sjon av et ketonderivat med formel ;ii J _ ; ; hvori R' har samme betydning som R„ bortsett fra hydrogen, ;I ;-og R^ og n har samme betydning som i formel I, med et alkalimetallcyanid i nærvær av ammoniakk eller ammoniumsalt, hvilket gir et spirohydantoin med formelen ; I ;hvori n, R^og R'2har samme betydning som i formel II, ;som, om nødvendig, debenzyleres til en forbindelse med formel I hvori R^ er H, og sistnevnte kan acyleres ved hjelp av et lavere alkansyrehalogenid eller p-toluensulfonylhaloge-Jid, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel I hvori R2 er en lavere alkanoylrest eller p-toluensulfonyl. ;Kondensasjonsreaksjonen av ketonderivatet (II) med alkalicya-ni 'idet utføres under vanlige betingelser for StreckerreaksjorIt<->en i nærvær av ammoniakk eller et ammoniumsalt i et polart løsningsmiddel, så som alkohol ved kokepunktet og om nød-vendig under trykk. ;I ;i ;D^ebenzyleringen av spiro-hydantoin (I') kan utføres med hydrogen i nærvær av en katalysator så som Pd/C i et polart løsningsmiddel. ;Acyleringen utføres i nærvær av en syreakseptor, som kan ;tjene som et løsningsmiddel, f.eks.'pyridin. ;I I ;Mellomproduktketonene med formel II hvori n = 1 (isoquinolon-er) er beskrevet i literaturen (The Chemistry of Hetero-cyclic compounds, bind 38.1, sidene 215-16, Interscience, Wiley Editor), eller de kan fremstilles ut fra benzosyre-estere ifølge det følgende reaksjonsskjerna: ; —I disse forskjellige formler har R^ og R'2 de samme betyd-ninger som i formel II og X betyr et halogenatom, fortrinns-vis Br. Benzosyreesteren (V) kondenseres med et N-substitu-ert etylglycinat i nærvær av en syre akseptor så som trietylamin ved tilbakeløp, og deretter cykliseres diesteren (IV) til et keton (III) ved hjelp av et alkalialkoholat så som njatriumetylat i etanol ved tilbakeløp. Ketonet (III) dekarboksyleres med en sterk syre i et vandlig medium og dette girketonderivatet (II; n = 1). "Mellomproduktene med formel II hvor n er 2 (benzazepinoner) kan lettere fremstilles fra de tilsvarende alkoholer med formelen ; hvori har samme betydning som i formel I og der synteser ejr beskrevet ved M. LENNON et al, (J. Chem. Soc. 1975, 622). Djisse forbindelser, acyleres, alkyleres eller aralkyleres på nitrogenet, deretter oksyderes hydroksylet slik at man får en tilvarende forbindelse (II; n = 2). ;De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;6!-klor-2-benzyl-l ,2,3 , 4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4 1 - imidazolidin-2',5'-dion. ;a) Etyl N-(4-klor-2-etoksykarbonyl benzyl N-benzyl glycinat). 55,5 g (0,2 M) etyl 5-klor 2-brommetylbenzoat oppløses ;i 270 ml etyloksyd ved tilbakeløp og 34,78 g(0,18 M) etyl N-benzyl-glycinat samt 18,62 g (0,184 M) trietylamin tilsettes i suksessive porsjoner gjennom 12 timer og får stå ved t!ilbakeløp i tilsammen 35 timer. Etter avkjøling tilsettes 1|50 ml vann og 80 ml 2,5 N NaOH. Den organiske fasen dekanteres og behandles med syre/base. Det oppnås 43,8 g produkt ;i form av en olje (Utbytte 61%). ;ij.R. : C = 0 1730 cm"<1>; b.j1 ) 6-. klo,r-3-etoksykarbonyl-2-benzyl-l ,2,3 , 4-tetrahydro-4-isoquinolon. 2,6,9 g (0,069 M) rå ester fremstilt under a) ovenfor opp-løses i 350 ml benzen og i løpet av 90 min. helles denne liøsning i en løsning av 2,1 g natriumetylat i 50 ml etanbl. Reaksjonsblandingen holdes på tilbakeløp i 1 time, og avkpøles deretter og behandles med fortynnet saltsyre inntil nøytral reaksjon. Benzenfasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fordampes. 22,9 g krystallisert produkt oppnås. ;Etter omkrystallisering fra 40 ml etanol får man 19 g produkt (utbytte 80%), smp. = 75-77°C (M.K.) ;I.R. : C = O (ester) 1640 cm"<1>C = C-OH 1610 cm"<1>;NMR : Enolformen bekreftes; 1H utskiftbar ved 11,6 ppm. ;_c) 6-klor 2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydro 4-isoquinolon. ;2<*>6,1 g (0,076 M) av forbindelsen fremstilt ved b) settes til 130 ml etanol og 400 ml 10N (vandig) HC1 og holdes på tilbakeløp i 12 timer. Etterat størstedelen av etanolet pr fjernet, utkrystalliserer hydrokloridet av denønskede fbr-

i I bindelse. Etter separasjon, vasking og tørking får man 13 g rått produkt.

Basen oppnås ved fordeling mellom diklormetan og 5 N natriurr hydroksyd.

Omkrystallisering fra 35 ml isopropyloksyd gir

ii ! 14,2 g (utbytte 69%) Smp. 83-85°C (M.K.)

i

di) 6-klor-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4i' -imidazolidin-2 1 , 5 1 -dion .

13,8 g (0,051 M) isoquinolon fremstilt ved c), 4,97 g (0,0765 M) kaliumcyanid og 24,48 g (0,255 M) ammoniumkarbo-nat i 170 ml etanol plasseres i en autoklav og holdes på 115°C i 22 timer. Etter avkjøling og fordampning av løsnings-midlet, opptas resten i 50 ml vann. Løsningen surgjøres til 1 pk 1, og ved separasjon, vasking med vann og deretter mek metanol får man 13,2 g produkt.

I I

j

Eksempel 2;

6-klor-l ,2,3, 4-tetrahydro isoquinolin-4-spiro-4 ' -imidazoLidiri' 2<1>,5<1->dion.

3,1 g (0,009 M) spiro-hydantoin oppnådd i eksempel 1 hydiro-geinolyseres i 60 ml eddiksyre ved 60°C under normalt try<k og i nærvær av 500 mg 10% Pd på kull.

Etter absorpsjon av det teoretiske volum hydrogen, filtreres løsningsmidlet og inndampes. Resten krystalliseres fra en vann-etanolblanding. 1,4 g produkt oppnås.

i

■ Eksempel 3:

6-klor-2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro isoquinolin-4--spiro-4<1->imidazolidin-2<1>,5<1>-dion.

2,51 g (0,01 M) av forbindelsen fremstilt i eksempel 2 acetyleres med acetylklorid i nærvær av pyridin ved romtemperatur. Det rå acylerte produkt isoleres og krystalli-ijseres fra metanol. 1,4 g oppnås.

Smp. = 252-254°C (M.K.)

i I.R. (DMSO) : NH 3500-2500 cm"<1>

i C = 0 1700 og 1765 cm 1 (imidazolinon)

j~"C = 0 1640 cm<-1>(acetyl)

i

I

Eksempel 4

3.-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-benzo [d] l-H-azepin-5-spiro-4 ' - imidazolidin-2',5<1->dion. ! a!) l-hydroksy-3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-benzo [d] 1-H- azepin. I I 7 g (0,043 M) 1-hydroksybenzo [d] perhydroazep. in, fremstiltI<,>ifølge LENNON and al (J. Chem. Soc. 1975, 622) acyleres \ aed acetylklorid ved romtemperatur. Det acetylerte derivat isoleres og krystalliseres fra acetonitril.

1 o

Man får 5,5 g (utbytte 63%) Smp. = 113-116 C (M.K.)

I.R. OH 3200 cm"1 CO 1620 cm"1

bj) 3-acetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro benzo [d] 1-H-azepin-l-

one.

I

4(,5 g (0,002 M) acetyl-benzazepinol oppnådd ved a) oksyderes med 15,4 g av komplekse CrO^, 2 pyridin i 200 ml aceton. Etter den vanlige behandling isoleres 3 g produkt etter vaku-umdestillasjon.

K.p. : 0,01 mm (trykk) = 180°C.

I.R. : CO (amid) 1650 cm<-1>CO (keton) 1690 cm<_1>

c) 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro benzo [d] l-H-azepin-5-spiro-4' imidazolidin-2<1>,51-dion.

Ved å gå frem som i eksempel 1 d) men starte med 3,5 g

(|0,017 M) perhydroazepinon fremstilt under b) (istedet for isoquinolon) får man 1,67 g (0,026 M) KCN og 8,16 g (0,085

M) (NH.) CO,., 2,4 g av det ønskede produkt etter krystallisering fra metanol.

Smp. = 268-276°C (M.K.)

I.R. : CO (hydantoin) 1770_cm<-1>og 1720 cm"1

CO (acetyl) 1660 cm .

Eksempel 5

i

Optiske isomere av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->imidazolidin-2',5'-dion.

I

Il

a) Kamfosulfonat av (d) isomeren.

I

100 g (0,336 M) av den racemiske forbindelse fremstilt ifø3 lge! eksempel 2, 78 g (0,33 M) (1)-10-kamfosulfonsyre, 1300 cm våni 3 og 400 cm etanol tilbakeløpskokes inntil alt er fullstendig

I

oppløst, Den fremstilte løsning konsentreres til tørrhet, hvilket gir 16 2 g av detønskede produkt som krystalliseres fra3200 cm 3metanol og 70,7 g utfelles etter en natt i kjøle-skapet ved 3 o C. En andre krystallisering fra 2950 cm 3metanol får man etter 24 timer fryser ved -18°C et utbytte påj

54,6 g (d)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4'-imidazolidin-2', 5'-dion, (1)-10-kamfosulfonat.

b) (d)-isomere 13,8 g (0,0285 M) av 3 det ovenfor fremstilte kamfosulfonat1 oppslemmes i 145 cm av en vandig løsning av 2% trietylamin. Suspensjonen oppvarmes på et vannbad inntil man får en pH no øytral løsning, som får stå natten over i kjøleskapet ve^d 3 C; hvorved 6,8 g (d)-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->imidazolidin-2<1>, 5'-dion utfelles. c) Hydroklorid i (d)-isomere 6,4 g (0,0255 M) av den ove-n 1>for fremstilte fri base oppslemmes i 15,4 cm 3 1,65 N saltsyre. Etter 20 min. kontakt og deretter 3 timer i kjøleskapet (3 o C) får man 6,7 g hydroklori1<d>I ! I OpIerasjone<n>er nøyaktig den samme som for fremstillingen av (d)-isomeren ovenfor, men man starter fra (d)-10-cafosulfonisk syre (istedet for (1)) slik at man får (1)-6-kloro-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-4-spiro-4<1->Iimidazolidin-2',5'-dion, (d)-10-camfosulfonat. De fysikalske,jdata er selvfølgelig de samme som for (d)-isomeren idet I dreiningen er snudd. i i j-De' n optiske renhet av ..isomerene ble bekreftet og funnet åI !være høyere enn 98 %. ; i i De erholdte forbindelser fra de foregående eksempler samt; •<!>jandre forbindelser med formel I som er gitt som ikke-be-]' grensende eksempler og fremstilt på lignende måte er sammen-satte i den følgende tabell. Formelen til hver av forbind- j eisene er bekreftet ved sammensetningsanalyse og struktur gjennom I.R. og NMR. . i

| Farmakologiske studier av forbindelsene fremstilt ifølge 1 oppfinnelsen 1. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt !med hensyn til inhiberende virkning på aldose-reduktase jekstrahert fra krystallinsk linse fra rotter ifølge den jmetodikk som er beskrevet av S. Hayman og J.H. Kinoshita, jj.. Biol. Chem. 2_40 (1965) 877 , modifisert ved S.D. Warnalog . JjL^ H.Kinoshita, Biochemical Pharmacology5<_>(1976) 2505-26! 13.!.Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppløst i en pH|6,2ijpuffer inkuberes ved 25°C i en lukket recipient inneholdendej jaldose-reduktase ekstrahert fra krystallinsk linse av CDi River rotter. Etter 10 minutters kontakt tilsettes substrate/t og enzymets aktivitet måles ved at ko-faktoren Nicotinamiid<->i. ad' enin-difosforsyre (N. ADPH) forsvinner fra mediet ved føli-!gende reduksjonsreaksjon: | i i i i ! jEnzymaktiviteten beregnes ved å måle den mengde NADPH som er forsvunnet. Resultatene uttrykkes som en prosentdel av en-zymaktiviteten til preparatet uten noen inhibitor. Under.|disse betingelser kan den minimumsdose som inhiberer aldose-i i !reduktasen med 100 % og det minimum som inhiberer enzym-' ;aktiviteten med 50 % måles. Forbindelsen fremstilt ifølge<:>i i oppfinnelsen er undersøkt i konsentrasjoner som varierer — 8 —5 ' ' Imellom 10 og 10 M. I alminnelighet oppnås 50 % in- ! ihibering av enzympreparatet med en konsentrasjon på 10 | M. j.

ii i

.2. Toksisiteten til forbindelsen fremstilt ifølge opp-i finnelsen er meget lav og LD^-q målt på sveitsiske mus er 'større enn 1 g/kg ad intraperitoneal vei. !

! !

;3. Aktiviteten in vivo til forbindelsene er studert på i rotter som er gjort diabetiske med intravenøs injeksjon av streptozotocin ved 6 5 mg/kg. |

! De 1 undersøkte produkter gis i suspensjon<.>i en gummiløsning (2i 0 %) ad oral vei morgen og kveld. Dyrene induseres til I å

spise sitt for mellom 8 og 16 timer.

Etter 7 dagers behandling, avlives dyrene ved halshugging. Blodet samles for å måle glykemi ved glukose-oksydasemetoden. De i krystallinske linser fjernes umiddelbart efter død, veies raskt og slippes i flytende nitrogen. De frosne krystallinske linser pulveriseres i en vandig løsning av sedoheptulosej anvendt som intern standard for måling ved kromatografi i jgassfase. Proteinene utfelles. Etter sentrifugering isoleresj<1>supernatanten og frysetørkes. Det tørkede ekstraktet sily- j jleres med TMCS/HDMS og opptas i heptan for kromatografi ved ihjelp av en "Hewlett Packard 5710" kromatograf under følf!i !gende betingelser: |

Jåvisning FID, kolonne 2,5 m, 3 mm, 9 % E.G.S.krom G AWDMCS '■ 801 -100 mesh (0,15 - 0,18 mm) temperatur 170°C, bæregass:I!jnitrogen (30 ml/min.).(i ""I'Resultatet viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i daglig dose på 2 x (1 til 5) mg/kg p.o., reduserer med 70 til 100 % innholdet av sorbitol i de krystallinske loiU nsegr /lh) o. s rotter som er gjort diabetiske. (Glykemi 4,0 yI -

i ijForbindelsene ifølge oppfinnelsen har derfor anvendelige i jfarmakologiske egenskaper. Spesielt viser de inhiberende; i ;egenskaper for aldose-reduktaseenzymet, hovedenzymet som i kontrollerer reguleringen av metabolismen til aldosene og'spesielt aldoheksosene såsom glukose og galaktose ved å overføre dem i den tilsvarende polyol (sorbitol eller galak-j ititol f.eks.) i den menneskelige organisme. i i:For sterk funksjon av et slikt enzym i nærvær av et over- j skudd substrat kan forårsake en unormalt høy produksjon av

! i galaktitol eller sorbitol hos galaktosemiske individer, j Abnormale konsentrasjoner av polyoler forårsaker akkumulering av disse substanser i den krystallinske linse, i de perifere!

I nerver og i nyrene til diabetiske individer. Inngrep av : aldose-reduktase som er til stede i vevet er lite påtagelig i jI et individ med normal glykemi. Dets rolle blir mye ster!ker<e>hoisdiabetiske individer som har en mye høyere glykemi.

i o På denne måte forklares en modifikasjon av kapilarfunksjonene av nerveledningsforstyrrelser og opptreden av en diabetisk katarakt med tap av transparens i den krystallinske linse.

jFormålet for oppfinnelsen er å redusere eller fullstendig i 'un' ngå disse alvorlige komplikasjoner. ! '

jVidere reduserer forbindelsen ifølge oppfinnelsen den pro-jlaktine sekresjon av rottens hypofyse in vitro i en konsen-i ! trasjon fra 10 -6 M og in vivo i doser fra 2 til 20 mg/kg.! iGrunnsekresjonen av veksthormonene modifiseres ikke under ; jdii sse tilstander, med .'den frembrakte hypersekres jon av eti Isympatetisk stress inhiberes, og denne egenskap kan være;av :særlig interesse ved behandling av diabetikere. j '

iFølgelig er den terapeutiske hovedanvendelse av forbindelsene i

.fremstilt ifølge oppfinnelsen behandling, av diabetikere, j spesielt for å bekjempe økningen i den kapilare permeabili-<:>i i !tet med opprinnelse i retinooati og trofiske forstyrrelser, i forhindre behandling av diabetisk neuropati ved perifere 'eller viskerale manifestasjoner og forhindring og behandling

av katarakt og av diabetisk nefropati.

ii

i 1 I en foretrukket form gis forbindelsene oralt eller parente-ralt. De farmasøytiske former som er mest egnet for slik; . i administrering er løsninger eller suspensjoner som kan ini ji-!i seres, fremstilt i ampuller eller i auto-injiserbare ;sprøyter, enkle eller overtrukne tabletter, sukkerglaserte i tabletter, kapsler, piller, drikkbar sirup eller emulsjoner/

■ salver, dråper, kollyria, 6'ptalmiske geler, eller poser : j (for øynene). ■ ; il Epnahseietnsdtoenses ne alvdear rieog rer styavrkheen ngiav g daev n adtmerinapiestutreirskine gsivnediikenas, joi in.1<1>' ! ,Den kan ligge mellom 25 og 250 mg pr. enhetsdose. Den daglige dose kan variere mellom 50 og 500 mg hos en voksen.

Eksempel på en kapsel :

Claims

l|I<.>Fremgangsmåte ved fremstilling av benzoazacykloalkyl- i spiro-imidazolidiner med den generelle formel:
I hvor j i j ~j R2. ketyr et halogen eller et hydrogenatom, en hydroksy ! eller metoksyrest, i i I-, R2betyr et hydrogenatom, en lavere alkylrest, en fenyl ' i lavere alkylrest, en lavere alkanylrest, eller en p-tolu-i ensulfonylrest, i! og • i i n er 1 eller 2 , i i i i !i' jracemisk form eller som optiske isomere, i I samt deres salter fremstilt med farmasøytisk akseptable ' mineral eller organiske baser eller deres addisjonssalter < (unntatt når R2 er alkanoyl eller p-toluensulfonyl) frem-;stilt med farmasøytisk akseptable mineralsyrer, karakterisert vedat et ketonderivat med <!>I • formelen i I ,hy1 or R<1>2har samme betydning som R2botset' t fra-hydrogenI jogI R^ og n har samme betydning som i formel I, j kondenseres med et alkalimetallcyanid i nærvær av ammoniakk eller et ammoniumsalt under dannelse av et spirohydantoin med foirmel:
hvor n,R1og R' har samme betydning som i formel II, I ihvilket om nødvendig debenzyleres til en forbindelse med jformel I hvor R2er H, og den siste kan acyleres med halo-jgenid av en lavere alkansyre eller p-toluensufonyl til den jtilsvarende forbindelse med formel I hvor R2er lavere'alkanoyl eller en p-toluensulfonylrest. i 1 i j2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert!vied at kondensasjonen utføres i nærvær av ammoniakk jeller et ammoniumsalt i et polart løsningsmiddel ved koke-punkt og, om nødvendig under trykk. ;''"I I I ' : I I ' 31i . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert!1|V,e d at debenzyleringen utføres i nærvær av katalys-: atoren Pd/C i et polart løsningsmiddel. j M !
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert; ;v,e d at acyleringen utføres i nærvær av en syreakseptor. j i i i : I li