[go: up one dir, main page]

NO823659L - Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater

Info

Publication number
NO823659L
NO823659L NO823659A NO823659A NO823659L NO 823659 L NO823659 L NO 823659L NO 823659 A NO823659 A NO 823659A NO 823659 A NO823659 A NO 823659A NO 823659 L NO823659 L NO 823659L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidyl
carbon atoms
substituted
atom
general formula
Prior art date
Application number
NO823659A
Other languages
English (en)
Inventor
Dante Nardi
Gianni Motta
Rodolfo Testa
Gabriele Graziani
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of NO823659L publication Critical patent/NO823659L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituert-4 -substituert-4-(eventuelt substituert)-2,3- eller 4-piperidyl N-(7- eller 8-substituert-4-kinolyl)-antraniloyloksyalkanoat med den generelle formel I
hvori R representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkenyl eller alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, benzyl, fenetyl, 4-nitrofenetyl eller 4-aminofenetyl, eller en fenacyl-,benzoyletyl-,beta-hydroksyfenetyl eller alfa-hydroksyfenylpropyl-gruppe, eventuelt substituert i fenylringen med ett eller flere halogenatomer, trifluormetyl, nitro- eller amino-grupper, en alkylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, idet hver av R2og R^uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, idet en av R^og R^representerer et kloratom eller en trifluormetylgruppe og den annen av R q . og R representerer et hydrogenatom, eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik ester, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et substituert piperidin med den generelle formel
hvori X representerer et halogenatom og R, R^ og R^
har den ovennevnte betydning, reageres med et antranilsyrederivat med den generelle formel III
hvori R^og R,_ har den ovennevnte betydning og M representerer et hydrogenatom eller et alkalimetallatom, i et løsningsmiddel i nærvær av et alkalimetallkarbonat ved fra 20 til 100°C.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten fremgår av patentkravet.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er blitt funnet å fremvise kraftige analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper og er også sterke inhibitorer for blodplate-aggregasjon og anti-depressive midler.
Utgangsforbindelsene II er nye og kan oppnås ved å reagere en piperidinol med den generelle formel IV
eller et hydroklorid derav.
hvori R og R^har den ovennevnte betydning, med et halo-alkanoylklorid med den generelle formel V hvori , R, og X har den tidligere angitte betydning. Kondensasjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som dimetylformamid. Reaksjonskomponentene anvendes vanligvis i ekvimolare mengdeforhold idet temperaturen er fra 20 til 50°C. Piperidinolene IV oppnås lett fra piperidinoler med den generelle formel VI
hvori har den tidligere angitte betydning, ved at man på vanlig måte knytter en passende substituent R
til nitrogenatomet.
Antranilsyrederivatene III er vel kjent og kan anvendes
som den fri syre eller som alkalimetallsaltene. Når den fri syre anvendes gjennomføres reaksjonen med piperidin-derivatet II i nærvær av et løsningsmiddel som dimetylformamid. Når et alkalimetallsalt anvendes gjennomføres reaksjonen foretrukket i dimetylformamid. Både når man anvender den fri syre og alkalimetallsaltet, tilsettes alltid et alkalimetallkarbonat som syrebindende middel og
temperaturen kan være fra 20 til lOOoc, foretrukket fra 50 til 100°C. Ved avslutning av reaksjonen kan den således blandede ester renses på konvensjonelle måter, f.eks. ved kromatografering og krystallisering. Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kari anvendes som sådanne eller omdannes til farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter. Disse salter kan fremstilles fra de fri baser ved hjelp av konvensjonelle metoder som f.eks. tilsetning av en syre til basen oppløst i et passende løsningsmiddel.
Forbindelsene kan ved anvendelse i farmasøytiske preparater anvendes i blanding med farmasøytisk tålbare fortynnings-midler eller bærere.
De aktive forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen fremviser en god analgetisk og anti-inflammatorisk virkning, med liten giftighet. Der er også sterke inhibitorer for blodplateaggregasjon og anti-depressive midler. Verdiene for LD5 0, bestemt pr.os i mus, er på mer enn 3000 mg/kg for mange av de testede forbindelser, mens andre verdier er "større enn 1000 mg/kg. Den analgetiske virkning,
bestemt i mus ved hjelp av den såkalte vridningstest
(Sigmund et al, Proe. Soc. Exp.Biol. med 95, 729, 1957)
og gitt som ED^q mM/kg, er fra 0,06 til 0,1. Den anti-inf lammatoriske aktivitet, bestemt i rotter ved hjelp av carragenin-testen (Winter et al, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) og gitt som ovenfor, er fra
0,08 til 0,4. Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er meget aktive som antidepressive midler,
og kan anvendes for behandling av sykdommer som innbefatter økt blodplateaggregasjon, f.eks. ved cerebral trombose, cerebral infarkt, kardial-infarkt og arterio-sklerotiske forstyrrelser.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av følgende ek sempelmateri ale.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av utqanas- material II
11.3 g kloracetylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 11.4 g N-metyl-3-piperidinol i 200 ml dimetylformamid ved 20 til 25°C. Produktet, som dannet seg øyeblikkelig, fikk stå ved denne temperatur i 24 timer. Det ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol til å
gi 12,4 g N-metyl-3-piperidyl kloracetat-hydroklorid
(II, R=CH3, R1=R2=R3=H, X=C1), smeltepunkt 168°C.
Ved å arbeide som beskrevet i det foregående men
ved å anvende N-metyl-4-piperidinol, N-etyl-4-piperidinol, N-butyl-4-piperidinol, N-benzyl-4-piperidinol, N-metyl-4-fenyl-4-piperidinol, N-fenetyl-4-piperidinol, og N-propargyl-4-piperidinol i stedet for N-metyl-3-piperidinol ble det oppnådd henholdsvis N-metyl-4-piperidyl-kloracetat-hydroklorid (II, R=CH3, R^R^R^H, X=C1), smeltepunkt 177-179^C; N-etyl-4-piperidyl-kloracetat hydroklorid
(II, R=<C>2<H>5,<r>i=r2=r3=h, X=C1) med smeltepunkt 176-178°C; N-butyl-4-piperidyl-kloracetat-hydroklorid (II, R.^C^Hg, R1=R2=R3=H, X=C1) smeltepunkt 205-206°C; N-benzyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid (II, R=C6H5CH2, R^R^R^H, X=C1), smeltepunkt 2<14-205°C; N-metyl-4-fenyl-4-piperidyl-kloracetat hydroklorid (II, R=CH3, R1=C6H5, R2=R3=H, X=C1), smeltepunkt 181-183°C; N-fenetyl-4-piperidyl kloracetat-hydroklorid (II, R=C6H5CH2CH2,R1=R2=R3=H, X=C1), smeltepunkt 211-213°C, henholdsvis N-propargyl-4-piperidyl-kloracetathydroklorid (II, R=CH-C=CH2, R1=R2=R3=H, X=C1), smeltepunkt 15 3-15 4°C.
EKSEMPEL 2
N- metyl- 3- piperidyl N- ( 7- klor- 4- kinolyl)- antraniloyol-oksyacetat ( I, R=CH-), R- L=R2=R3=R^ =H, R,. =C1)
4,56 g N-metyl-3-piperidyl kloracetat hydroklorid fremstilt som beskrevet i eksempel 1, videre 6,4 g av natriumsaltet av N-(7-klor4-kinolyl)-antranilsyre og 2,8 g vannfritt kaliumkarbonat ble.oppvarmet sammen under omrøring i 40 ml dimetylformamid ved 80°C i 5 timer. Oppløsningen ble så avkjølt og filtrert. Løsningsmidlet
ble avdampet under vakuum ved 50-70°C. Den således oppnådde oljeaktige rest ble behandlet med vann og natriumkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetatet ble avdampet og produktet ble renset med kromatografering på en aluminiumoksydkolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene ble samlet og inndampet til å gi 2,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse, smeltepunkt 135-137°C.
EKSEMPEL 3
N- metyl- 4- piperidyl- N-( 7- klor- 4- kinoly1)- antraniloyl-oksyacetat ( I, R=CH3, R^ R^ R^ R^ H, R,- =C1)
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 2 men under anvendelse av N-metyl-4-piperidyl-kloracetat-hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, istedet for N-metyl-3-piperidyl-kloracetat-hydroklorid, ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd med smeltepunkt 150-151°C.
EKSEMPEL 4
N- metyl- 4- fenyl- 4- piperidyl- N-( 7- klor- 4- kinolyl)- antraniloyl-
oksyacetat (I, R=CH-,, R.,=C,H,., R0=R0=R,,=H, R =C1)
' O " ; - L D 3 Z6- t3
I
15,2 g N-metyl-4-fenyl-4-piperidyl-kloracetat hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 16 g av natrium-
saltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre og 7 g vannfritt kaliumkarbonat ble oppvarmet sammen i 100 ml dimetylformamid ved å følge metoden beskrevet i eksempel 2. 10,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd og ble omkrystallisert fra metanol, smeltepunkt 148-149°C.
EKSEMPEL 5
N- etvl- 4- piperidyl- N-( 7- klor- 4- kinolyl)- antraniloyl-.oksyacetat (I., . R=C2H5,.; R1=R2=R3=R4=H,R5=C1)
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 2, men ved å anvende N-etyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, istedet for N-metyl-3-piperidyl-kloracetat-hydroklorid ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd med smeltepunkt 132-134°C.
EKSEMPEL 6
N- butvl- 4- piperidyl- N( 7- klor- 4- kinolyl)- antraniloyl-oksyacetat ( I,, R=C. 4H9, R- L=R2=R3=R4=H, R5=C1)
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 2, men ved å
anvende N-butyl-4-piperidyl-klc-racetat hydroklorid,
fremstilt som beskrevet i eksempel 1, istedet for N-metyl-3-piperidyl kloracetat hydroklorid, ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd, smeltepunkt 111-112°C.
EKSEMPEL 7
N- metyl- 4- piperidyl N-( 7- trifluormetyl- 4- kinolyl)- antra-niloyloksyacetat ( I, R=CH3,<R1=R>2=R3=<R>4<=H,><R>5=CF3)
En blanding av 9,12 g N-metyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 14,5 g
av natriumsaltet av N-(7-trifluormetyl-4-kinolyl)-antranil-
syre og 5,6 g vannfritt kaliumkarbonat ble oppvarmet
ved 80°C i 5 timer i 80 ml dimetylformamid. Blandingen
ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet under ;•• vakuum. Vann ble tilsatt til den oppnådde oljeaktige rest og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket på vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med dietyleter. Eterfasen ble renset kromatografisk på en aluminiumoksydkolonne under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Den i overskriften nevnte forbindelse, smeltepunkt 101-102°C ble.omkrystallisert fra heksan.
E KSEMPEL 8
N- benzyl- 4- piperidvl N-( 7- klor- 4- kinolyl)- antraniloyl-oksyacetat (I, R=C/.HCCH0, R,=R-=R-.=H, Rcr=Cl)
Ved å arbeide som i eksempel 7 men ved å begynne med oppvarming av 12,16 g N-benzyl-4-piperidyl-kloracetat hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1,
med 12,8 g av natriumsaltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre og 5,6 g vannfritt kaliumkarbonat i 80 ml dimetylformamid, ble det oppnådd 9,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse, smeltepunkt 125-126°C.
EKSEMPEL 9
N- fenetyl- 4- piperidyl N-( 7- klor- 4- kinolyl)- antranil-oyloksyacetat (I, R=C6H5CH2CH2, R1=R2=R3=R4=H, R =C1)
Den i overskriften nevnte forbindelse, smeltepunkt 118-120°C, ble fremstilt (utbytte 6g) fra 15,9 g N-fenetyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og 16 g av natriumsaltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 7.
E KSEMPEL 10
N-fenacyl-4-piperidyl N-(7-klor-4-kinolyl)-antraniloyl-oksyacetat (I, R=C6H5COCH2, R1=R2=R3=R4=H, R5=C1).
En blanding av 20 g N-fenacyl-4-piperidyl-kloracetat hydroklorid, 19,2 g av natriumsaltet av Um~. (7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre, 8,4 g kaliumkarbonat og 120 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer.
Ved avsluttet oppvarming ble de uorganiske salter frafiltrert og oppløsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Den således oppnådde rest ble behandlet med vann og faststoffet samlet ved filtrering ble renset på
en silikagel-kolonne under anvendelse av etylacetat som e1ueringsmiddel. Mellomliggende fraksjoner inneholdende den i overskriften nevnte forbindelse ble inndampet til tørrhet og det således oppnådde faststoff ble krystallisert fra aceton, Smeltepunkt 154-155°C. Utbytte 9 g( 27%).
EKSEMPEL 11
N-( p- nitro- fenetyl)- 4- piperidyl- N-( 7- klor- 4- kinolyl)-antraniloyloksyacetat (I, R=4-nitrofenetyl, R^=C1, R]_=R2 =
R3" ' 4'
En blanding av 18,1 g N-(p-nitrofenetyl)-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, 16 g av natriumsaltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre og 7 g kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 5 timer ved 80°C. Ved avsluttet reaksjon ble de uoppløselige uorganiske salter frafiltrert og blandingen ble inndampet til tørrhet ved 50 til 70°C. Den oljeaktige rest ble behandlet med vann og faststoffet, samlet ved filtrering, ble renset på
en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. •,• Fraksjonene inneholdende den rene i overskriften nevnte forbindelse ble samlet, løsningsmidlet avdampet under vakuum og resten krystallisert fra etylacetat. Smeltepunkt 135-136°C. Utbytte 19,5 g (66%).
i
0,2 g 5% palladium-på-karbon ble tilsatt til 5,9 g av dette produkt i 100 ml eddiksyre og hele blandingen ble hydrogenert. Ved avsluttet hydrogenabsorpsjon ble katalysatoren frafiltrert, oppløsningen ble fortynnet med 150 ml vann, en 20% oppløsning av natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH 8 og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Løsningsmidlet ble så avdampet og resten kromatografert på en silikagel-kolonne under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. De første fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet ble avdampet og resten renset ved omdannelse til hydrokloridet.
NMR (CDC13)
Smeltepunkt: 214-216°C (med spaltning). I formel I, R=4-amino-fenetyl.
EKSEMPEL 12
N- allyl- 4- piperidyl N-( 7- klor- 4- kinolyl) antraniloyl-oksyacetat ( I, R=CH2- CH=CH2, R5=C1, R-^ R^ R-^ R^ H)
En blanding av 12,7 g N-allyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, 16 g av natriumsaltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre og 7 g vannfritt kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 80°C
i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon ble uoppløselige uorganiske salter frafiltrert og blandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum ved 50 til 70°C. Den oljeaktige rest ble behandlet med vann, og faststoffet, samlet ved
filtrering, ble renset på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende den i overskriften nevnte forbindelse ble samlet, løsningsmidlet avdampet under vakuum og resten krystallisert fra etanol. Smeltepunkt 115-117°C, utbytte 7,4 g (31%).
Under anvendelse av N-propargyl-4-piperidyl..kloracetat istedet for N-allyl-4-piperidyl kloracetat, ble den tilsvarende ester oppnådd, ved krystallisering fra etylacetat, smeltepunkt 111-113°C, utbytte 10,5 g (44%)
under anvendelse av samme mengder utgangsmaterialer
(I, R=CH2-C=CH).
EKSEMPEL 13
N- benzyl- 4- piperidyl N( 8- trifluormetyl- 4- kinolyl) - antraniloyloksyacetat (I, R=benzyl, R-^=R2=R3=R^=H, r4=cf3).
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 12, men ved å gå
ut fra 17,7 g N-benzyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, 15,2 g av natriumsaltet av den tilsvarende antranilsyre og 7 g kaliumkarbonat ble 17 g av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd. Smeltepunkt 99-100°C, utbytte 60 %.
EKSEMPEL 14
N-metyl-4-fenyl-4-piperidyl N-(8-trifluormetyl-4-kinolyl)-antraniloyloksyacetat (I, R=CH3> R^=pH, R2=R3=R5=H, R4=CF3)
En blanding av 1,5 2 g N-metyl-4-fenyl-4-piperidyl kloracetat hydroklorid, 1,77 g av natriumsaltet av N-(8-trifluormetyl-4-kinolyl)-antranilsyre og 0,7 g kaliumkarbonat i 10 ml dimetylformamid ble omrørt i 48 timer vei d 20-25 oC. Ved avsluttet reaksjon ble de uorganiske salter frafiltrert. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og behandlet med vann og faststoffet samlet ved filtrering. Dette faststoff ble så kokt under til-bakeløp med heksan, filtrert og omkrystall isert fra heks? til å gi den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt 144-145°C, utbytte lg ( 35%).
EKSEMPEL 15
N-metyl-4-piperidyl a-/ j$- (7-klor-4-kinolyl) -antraniloyl-oksy^-propionat (1/R=CH3, R1=R2=R3=H, R3=CH3, R5=Cl)
En blanding av natriumsaltet av N-(7-klor-4-kinolyl)-antranilsyre, 2,5 g N-metyl-4-piperidyl-ø-brompropionat og 20 ml dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet ved 80°( i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon, ble de uorganiske salter etter avkjøling frafiltrert og løsningsmidlet avdampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble renset på en aluminiumoksydkolonne under anvendelse av kloroforr som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskec produkt ble samlet og løsningsmidlet avdampet. Utbytte 4 g ( 85%) .
Strukturen av det oljeaktige produkt ble bestemt ved hje; av NMR (CDClj)

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte 4-substituerte-4-eventuelt substituerte 2-, 3- eller 4-piperidyl N-(7- eller 8-substituerte 4-kinolyl)-antraniloyloksyalkanoater med den generelle formel I
hvori R representerer rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, alkenyl eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer, benzyl, fenetyl, 4-nitro-fenetyl, eller 4-amino-fenetyl, eller fenacyl, benzoyl etyl, beta-hydroksyfenetyl eller alfa-hydroksyfenyl-propyl, eventuelt substituert i fenylringen med 1 eller flere halogenatomer, trifluormetyl, nitro- eller aminogrupper, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, R^ representerer et hydrogenatom eller en fenylgruppe, hver av R2 og R^ representerer uavhengig et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en av R^ og R^ representerer et kloratom eller en tri fluormetylgruppe og den annen av R^ og R,- representerer et hydrogenatom, eller et farmasøytisk tålbart salt av en slik ester, karakterisert ved at et substituert piperidin med den generelle formel II
hvori X representerer et halogenatom og R, R^ , R2 , R^ har den ovennevnte betydning, reageres med et antranilsyrederivat med den generelle formel III
hvori R^ og R,, har den ovennevnte betydning og M representerer et hydrogenatom eller et alkalimetallatom, i et løsningsmiddel i nærvær av et alkalimetallkarbonat ved temperatur 20 til 100°C.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som løsnings-middel anvendes dimetylformamid.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 2, karakterisert ved at det som alkalimetallkarbonat anvendes kaliumkarbonat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3, karakterisert ved at reaksjonen gjennom-føres ved 50 til 100°C.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, kiarakterisert ved at ant rani lsyrederi våtet har den generelle formel III hvori M representerer et natriumatom og R4 og R5 er som definert i krav 1.
NO823659A 1981-11-14 1982-11-03 Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater NO823659L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8134398 1981-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823659L true NO823659L (no) 1983-05-16

Family

ID=10525904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823659A NO823659L (no) 1981-11-14 1982-11-03 Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4482561A (no)
EP (1) EP0079740B1 (no)
JP (1) JPS58135882A (no)
AT (1) ATE16490T1 (no)
AU (1) AU9045382A (no)
CA (1) CA1193260A (no)
DE (1) DE3242196A1 (no)
DK (1) DK485282A (no)
ES (1) ES8404685A1 (no)
FI (1) FI823723L (no)
GR (1) GR77367B (no)
HU (1) HU188224B (no)
IL (1) IL67194A (no)
IT (1) IT1196425B (no)
NL (1) NL8204384A (no)
NO (1) NO823659L (no)
NZ (1) NZ202320A (no)
PT (1) PT75834B (no)
ZA (1) ZA828234B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3742580C1 (de) * 1987-12-16 1989-05-11 Schaper & Bruemmer Gmbh Verwendung des alpha,alpha-Diphenyl-alpha-(3-carboxy-propionyloxy)-essigsaeure-4-(N-methylpiperidyl)-esters zur Behandlung hypertoner Funktionszustaende im Bereich der Harnblase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL250478A (no) * 1959-04-15
FR6103M (no) * 1967-02-22 1968-06-10
FR6195M (no) * 1967-04-11 1968-07-22
FR2434808A1 (fr) * 1978-09-01 1980-03-28 Science Union & Cie Nouveaux esters du methyl-1 piperidinol-4, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2467846A1 (fr) * 1979-10-22 1981-04-30 Dufour J C Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle

Also Published As

Publication number Publication date
FI823723L (fi) 1983-05-15
HU188224B (en) 1986-03-28
ES517062A0 (es) 1984-05-16
FI823723A0 (fi) 1982-11-01
AU9045382A (en) 1983-05-19
EP0079740B1 (en) 1985-11-13
IT1196425B (it) 1988-11-16
ES8404685A1 (es) 1984-05-16
IT8224204A0 (it) 1982-11-11
IL67194A (en) 1986-04-29
DE3242196A1 (de) 1983-05-26
GR77367B (no) 1984-09-11
ATE16490T1 (de) 1985-11-15
ZA828234B (en) 1983-09-28
IL67194A0 (en) 1983-03-31
DK485282A (da) 1983-05-15
PT75834A (en) 1982-12-01
US4482561A (en) 1984-11-13
CA1193260A (en) 1985-09-10
PT75834B (en) 1985-11-12
JPS58135882A (ja) 1983-08-12
NZ202320A (en) 1985-05-31
NL8204384A (nl) 1983-06-01
EP0079740A1 (en) 1983-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
EP1274685B1 (en) A pyridine-n-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
AU2001254997A1 (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
JPS62187440A (ja) ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
NO823659L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater
US4507308A (en) Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
US4540701A (en) 2-Nitroxymethyl and 2,6-bis-nitroxymethyl-pyridine compounds having vasodilating activity
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
SK288016B6 (sk) Use of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide or its salt as hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment of Irritable Bowel Syndrome.
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US3055888A (en) 2-alkylmercapto-9-[2&#39;-(n-alkylpiperidyl-2&#34; and pyrrolidyl-2&#34;)-ethylidene-1&#39;]-thiaxanthenes
JPS6368568A (ja) ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4568690A (en) 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity
KR900002051B1 (ko) N-(2-할로프로피오닐)-프롤린
US4791199A (en) Process for antiarrhythmic 1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
DE3882677T2 (de) Kardiovaskulaer aktive verbindungen.
EP0100257A2 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
KR900002050B1 (ko) 프롤린 화합물의 제조방법
US5220019A (en) Process for the preparation of diethyl 2-]2-cyano-5-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylpentyl]propandioate
GB1597886A (en) Propanolamine derivatives