[go: up one dir, main page]

NO823556L - 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-(substituert)-piperaziner og -piperidiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler - Google Patents

1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-(substituert)-piperaziner og -piperidiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler

Info

Publication number
NO823556L
NO823556L NO823556A NO823556A NO823556L NO 823556 L NO823556 L NO 823556L NO 823556 A NO823556 A NO 823556A NO 823556 A NO823556 A NO 823556A NO 823556 L NO823556 L NO 823556L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
fluoro
compound
lower alkyl
propyl
Prior art date
Application number
NO823556A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry Davis
Joseph Thomas Klein
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/366,244 external-priority patent/US4390544A/en
Priority claimed from US06/366,248 external-priority patent/US4536578A/en
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO823556L publication Critical patent/NO823556L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]piperaziner og-piperidiner med formel I
hvori R er et piperazinderivat med formelen
hvori er laverealkyl, benzyl, 2-hydroksyetyl, pyridyl eller fenyl som kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl,
eller R er et piperidinderivat med formelen
hvori R2er hydrogen eller laverealkyl, X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som er anvendbare for behandling av psykoser, lindring av smerte og redusering av blodtrykk, alene eller i kombinasjon med inerte psykosebehandlings-, smertelindrende og blodtrykksreduserende hjelpemidler.
Foretrukne forbindelser med formel I er {1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-propyl]-4-(2-okso-l-benzimidazolinyl}piperidiner, hvori R2er hydrogen, videre 1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl) propyl]-4-piperaziner, hvori R-^usubstituert fenyl eller fenyl substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, spesielt de piperaziner, hvori er fenyl substituert med laverealkoksy, mest foretrukket i 2-stilling i benzenringen.
Slik det brukes i beskrivelsen og de medfølgende krav, refererer uttrykket "alkyl" til en lineær eller forgrenet hydrokarbonradikal inneholdende "ikke-umettede" og som har 1-7 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-hexyl, 4-heptyl og lignende, uttrykket "alkoksy" refererer til en enverdig substituent som består av en alkylgruppe bundet via et eteroksygen og med sin frie valensbinding fra eteroksygenet som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, 1,1-dimetyletoksy, pentoksy, 3-metylpentoksy, 2-etylpentoksy og lignende. Uttrykket "halogen" refererer til et klor, fluor, brom eller jod. Uttrykket "lavere" slik det anvendes på en av de forannevnte grupper, refererer til en gruppe med et karbon-skjelett inneholdende opp til og omfattende 5 karbonatomer.
De forbindelser ifølge oppfinnelsen som mangler et symmetri-element, eksisterer som optiske antipoder og som racemiske former derav. Den optiske antipode kan fremstilles fra de tilsvarende racemiske former ved hjelp av standard optiske oppløsningsteknikker, omfattende eksempelvis separering av diasteromere salter av de oppnådde forbindelser som erkarakterisert vednærvær av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre, eller ved syntesen fra optisk aktive forløpere.
Foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske isomerer og racemiske former derav. De formler av forbindelsene som er vist her er ment å omfatte alle mulige optiske isomerer av de således avbildede forbindelser.
De nye forbindelsene med formel I, forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles ved å kondensere
3-(3-klorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoksazol med formel II
hvis syntese er beskrevet i US-patent ans. nr. 257.698, innlevert 27.april 1981, og i den tilsvarende europeiske patentsøknad nr. 82103432.9, med lett tilgjengelige piperaziner med formel III hvori R1er laverealkyl, benzyl, 2-hydroksyetyl, pyridyl eller fenyl, som kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller med et også lett tilgjengelig 4-(2-okso-l-benzimidazo-linyl)-piperidin med formel IV
hvori R 2 er hydrogen eller laverealkyl, og X er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl. Kondensasjonen utføres hensiktsmessig ved å behandle halo-genidet II med piperidinet III eller IV i nærvær av en syre-akseptor, en forflytningsfremmer og et passende løsnings-middel. Blant syreakseptorer kan det nevnes alkalimetall-karbonater og alkalimetallbikarbonater som f.eks. lithium-karbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, og lithiumbi-karbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Kaliumkarbo-
nat og natriumbikarbonat er foretrukket. Blant forflytnings-fremmere kan det nevnes alkalimetallhalogenider som f.eks. natriumjodid og kaliumjodid, og natriumbromid og kalium-bromid. Kaliumjodid er foretrukket. Blant passende løs-ningsmidler kan det nevnes polare, aprotiske substanser som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid og hexametylfosfor-amid. Dimetylformamid er foretrukket. Temperaturen ved hvilken kondensasjonen gjennomføres er ikke strengt kritisk. Det er imidlertidønskelig å utføre kondensasjonen ved en temperatur innenfor området fra ca. 50°C til ca. 130°C for å sikre en passende omdannelseshastighet. En reaksjonstempera-tur innenfor området fra,-ca. 70°C til 110°C er foretrukket.
Forbindelsene med formel I er anvendbare som smertestillende midler på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr, hvilket demonstreres i fenyl-para-quinon-vridnings-forsøket hos mus, en standardprøve for smertestillende midler [Proc.Soc.Exptl. Biol.Med., 95, 729 (1957)]. Den smertestillende virkning av noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i Tabell I uttrykt som den subcutane dose ved hvilken 5 0% av den fenyl-para-quinon-induserte vridning inhiberes hos dyrene, dvs. ED^q.
Analgesi-produksjon oppnås når de foreliggende forbindelser administreres til en person som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,1 til 5 0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt effektiv mengde er ca. 10-25 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Det skal imidlertid forstås at for en spesiell person kan spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelsen til personen som administrerer eller har oppsyn med administrasjonen av den forannevnte forbindlse. Det skal videre forstås at de doseringer som er angitt her er bare eksempler og at de ikke begrenser området eller praktiseringen av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbare som antihypertensider på grunn av deres evne til å redusere blodtrykk hos pattedyr.
Antihypertensiv aktivitet måles hos den spontant hyperten-sive rotte ved den indirekte halemansjett-metoden beskrevet av A. Schwartz, Ed., "Methods in Pharmacology", vol. 1, Appleton-Century-Crofts, New York, N.Y., 1971, side 135. Ifølge" denne fremgangsmåte administreres testforbindelsen intraperitonealt til en gruppe på 4 rotter i 3 dager. Minskningen i blodtrykk måles på den 3. dag etter administrasjonen. Den ant.ihypertensive aktivitet, uttrykt som minskningen i det midlere arterielle blodtrykk (mm kvikksølv) i denne fremgangsmåte for noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell II. Blodtrykkreduksjon oppnås når foreliggende 1-[(1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-piperaziner administreres til en person som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 5,0 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for en spesiell person skal spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov, og den profesjonelle bedømmelsen til den personen som administrerer eller står for administrasjonen av den forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de doseringer som er angitt her bare er eksempler og at de ikke i noen grad begrenser området eller praktiseringen av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling av psykoser i kraft av deres evne til å blokkere apomorfin-indusert klatring hos pattedyr.
Antipsykotisk aktivitet måles i den klatrende mus-prøven
ved en metode som er lik de som er beskrevet av P.Protais,
et al., Phsychopharmacol., 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J.Pharmacol., 50, 39 (1978).
De CK-1 hann-mus (23-27 g) som skal behandles, plasseres i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres enkeltvis i trådnettingbur (10x10x25 cm) og får-være én time i buret for tilvenning og undersøkelse av de nye omgivelsene. Så injiseres apomorfin subcutant i en mengde av 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring hos alle dyrene i 30 minutter. De forbindelser som skal testes på antipsykotiske aktivitet injiseres intraperetonealt 30 min. før tilsetning av apomorfinet i en dose på 10 mg/kg.
For bedømmelse av klatringen gjøres det 3 avlesninger, 10,
20 og 30 minutter etter apomorfinadministrasjonen ifølge følgende skala:
Mus som konstant klatrer før injeksjon av apo-morf in tas ikke i betraktning.
Med fullt utviklet apomorfin-klatring henger dyrene på bur- veggene, ganske ubevegelige, i lengere tidsperioder. I mot-setning til dette varer klatringer som er forårsaket bare av motorstimulering vanligvis bare noen få sekunder.
Klatrepoengene summeres for hver enkelt (maksimalpoeng:
6 pr. mus i 3 avlesninger) og totalpoeng for kontrollgruppen
(løsningsmiddel intraperitonealt - apomorfin subcutant)
settes til 100%. ED5Q-verdier med 95% pålitelighetsgrenser beregnes ved hjelp av en lineær regresjonsanalyse. Antipsykotisk aktivitet uttrykt som prosent minskning i klatre-poent for noen av de foreliggende 1-[l (1, 2-benzioksazol-3-yl)-propyl]-piperaziner så vel som for standard antipsykotika vises i Tabell III.
Antipsykotisk aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises også ved deres evne til å blokkere betinget unngåelse hos pattedyr i Sidam Avoidance Paradigm ved en metode som er lik den beskrevet av M. Sidman, Science 118, 157 (1953).
Forsøksdyrene er hann-ekornaper (Saimiri sciureus). De er plassert i individuelle hjemmebur i dyreboliger i minst
6 uker før trening. Når de ikke er i forsøkskamrene,
holdes dyrene i sine hjemmebur med vann som er tilgjengelig ad libitum og for tilgjengelig to ganger daglig.
Apparatet består av testbur (BRS/LVE) med en enkelt spak og huslys. Dette er innelukket i et lydsvekkende kammer (BRS/ LVE) med vifte og kamrene er i et isolert rom utstyrt med en høyttaler som avgir en hvit-lyd hørebakgrunn. Testburene har et gittergulv av stålstenger som er festet til en blandet sjokkilde (Coulbourn Instruments). Huslysene, sjokkildene og svarspakene kontrolleres av BRS/LVE elektromekanisk ur og kontroller. Opptak av svar og sjokk opptas på Coulbourn-utskriftstellere og Gerbrands-kumulative opptakere.
Apene trenes til å unngå et usignalisert sjokk ved gjentatte spakpressende responser. Et sjokk (1,0 mA i 0,5 sekunder) avgis til gittergulvet hvert 20. sekund dersom det ikke fåes noen responser„(sjokk-sjokk-intervall på 20 sekunder: SS-20"). Et trykk på spaken (respons) vil forsinke det kommende sjokk i 20 sekunder (respons-sjokk-intervall på 20 sekunder: RS-20"). Responsene akkumulerer ikke forsink-elser av sjokk. Et sjokk vil avleveres 20 sekunder etter den siste respons.
Hvert 15. minutt akkumuleres totalantalle sjokk som er mottatt og totalantallet responser som er gjort og utgjør grunn-data. Dyrene trenes inntil de vedlikeholder en stabil respons-rate og ikke mottar mer enn 50 sjokk pr. 4 timers testsesjon. Etter å ha nådd disse ytelseskriterier, administreres forsøksforbindelsene og deres virkninger på ytelsen
ved denne tillærte unngåelsesoppførsel bedømmes.
Medisinens virkning på hvert dyrs ytelse sammenlignes med
de ytelsesdata som er oppnådd i den tidligere sesjon uten medisin. Hvert dyr tjener derved som sin egen kontroll. Grunnmålingene for ytelse iløpet av et spesifikt tidsinter-vall, responser og sjokk, anvendes for bedømmelsen. Responser er' rapportert både som total og som prosent av kontroll-responser. Sjokk rapporteres som totaler og som sjokk-unngått (SHA) i prosent av kontrollen. Dette siste mål oppnås ved å subtrahere antallet sjokk oppnådd fra det totale antall av mulige sjokk, dersom det ikke gjøres noen responser. Iløpet av en 15 minutters periode er eksempelvis en total på 4 5 sjokk mulig, og dersom et dyr oppnådde et under kontrollsesjonen og 23 da det ble behandlet med medisin, =(45-l)/45 x 100 = 98% SHA i kontroll og (45-23)/45 x 100 = 49% med medisin og 49/98 x 100 = 50% SHA som prosent av kontroll. Siden alle apene er gode opptredere og mottar få sjokk i ikke-medisin tilstander, dersom medisinvirkningen på mottatt sjokk ble uttrykt som prosent forandring av sjokk, ville de rapporterte resultater ikke være i forhold til den aktuelle virkning. Det ovenstående eksempel ville uttrykkes som en 2200% økning i sjokk ](23-l)/l x 100 = 2200%].
Forsøks forbindelsene administreres ved oral intubering like før testing i volumer på 1,0 mm/kg kroppsvekt. Forbindelsene oppløses i destillert vann eller suspenderes med tilsetning av en dråpe "Tween-80" pr. 10 mm oppløsning.
I den opprinnelige "screening" av forsøksforbindelser er resultatene oppført i form av totalvirkningen under en 4-timers test. Et ED^q kan imidlertid fastslås iløpet av en representativ tid av toppaktivitet.
Antipsykotisk aktivitet uttrykt som ED^Q-verdier for to representative forbindelser ifølge oppfinnelsen og to standardforbindelser er oppført i Tabell IV.
Den antipsykotiske aktivitet for de foreliggende 1-[(1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]piperaziner med formel I økes som et resultat av deres uventet reduserte tilbøyelighet til å forårsake uønskede ekstra pyramidale bivirkninger (extrapyramidal symptomatology) hos pattedyr ved hjelp av en metode som er lik den som er beskrevet av J. Liebman og R. Neale, Psychopharmazology, 68, 25 (1980).
Voksne hann-ekornaper (Saimiri sciurens) plasseres i individuelle hjemmebur og mates to ganger daglig med vann tilgjengelig "ad libitum" når de ikke er i testkamrene.
Testapene er "instruert" med orale doser av haloperidol
en gang i uken inntil de gjentatt demonstrerte dyskinetiske reaksjoner ved medisinadministrasjon. På dette punkt ble apene innblandet i testgruppen og dosert oralt med flere standard-medisiner og forsøksforbindelser for å se om de opp-viste lignende typer av motordysfunksjoner.
På testdagen administreres medisiner ved oral intubering
like før testen i volumer på 1,0 mm/kg kroppsvekt. Forbindelsene oppløses i destillert vann eller suspenderes ved tilstening av en dråpe av "Tween-80" pr. 10 mm løsning.
Etter doseringen plasseres apene i observasjonskammere i et isolert rom. To erfarne forskere observerer apene på dys-kinetisk symtomatology 2, 4 og 6 timer etter dosering.
De gir apene poeng for følgende spesifikke dyskinetiske symptomatologi: 1. Sirkulering - når apen sirkulerer raskt på bur-gulvet. 2. "Ande-gang" - når apen går i en sittende stilling med armene krøllet og holdt tett inntil siden. 3. Utstrekning av lemmer - en unormal, forlenget utstrekning av ett eller flere lemmer, lik men av lengere varighet enn en strekkebevegelse. 4. Dytting - apen vil dytte mot burveggen med hode eller legeme, ofte ved slutten av en sirkulerings-episode. 5. Vridning - langsom, vridende bevegelse av hele kroppen, ofte i forbindelse med en dytteepisode. 6. Orale dyskinesier - tygging, gnaging og unormale tungefremstrekninger.
Normalt oppviser apen mer enn en type dyskinesi under en testsesjon, men om en enkelt dyskinsi noteres under en observasjonsperiode, gis apen et totalt positivt E.P.S.-poeng. Følgende poengindeks brukes for å kvantifisere symptomenes alvor:
Ekstra pyramidal symptomatologi for et representativt 1-[(1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-piperazin ifølge oppfinnelsen og to standardforbindelser er gitt i Tabell V. Antipsykotisk aktivitet oppnås når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til en pasient som krever slik behandling som en oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 5 0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er ca. 1 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for en spesiell pasient, kan spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behovet og den profesjonelle bedømmelsen til den person som administrerer eller overvåker administrasjonen av forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at doseringene som er angitt her bare er eksempler og de begrenser ikke i noen grad området eller praktiseringen av oppfinnelsen.
Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av en av forskjellige metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parente-ralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile løsninger.
Mens sluttproduktene i form av frie baser er effektive i seg selv, kan de sammensettes og administreres i form av deres farmasøytisk godtagbare addisjonssalter for å oppnå stabili-tet, hensiktsmessighet eller krystallisasjon, øket løselighet og lignende.
Foretrukne farmasøytiske godtagbare addisjonssalter omfatter salter av mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende, salter av enverdige karboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av to-verdige karboksylsyrer, som f.eks. maleinsyre, fumar-syre, oksalsyre og lignende, og salter av tre-verdige karboksylsyrer som f.eks. karboksyravsyre, sitronsyre og lignende.
De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. Når det gjelder oral terapeutisk administrasjon, kan de forannevnte forbindelser sammen-blandes med bindemidler og brukes i form av tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummier og lignende. Disse preparater skal inneholde 0,5% aktiv forbindelse, men kan varieres avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være mellom 4 til ca. 75% av vekten av enheten. Mengden av foreliggende forbindelse i slike preparater er slik at det vil oppnås en passende dosering. Foretrukne blandinger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles slik at en oral doserings-enhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pillene, kapslene, dragéene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin,
et bindemiddel som f.eks. stivelse eller laktose, et des-integreringsmiddel som f.eks. alginsyre, maisstivelse og lignende, et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, et glide-middel som f.eks. colloidalt siliciumdioksyd, og et søtnings-middel som f.eks. sucrose eller saccharin eller et smaks-stoff som f.eks. peppermynte, metylsalicylat eller appelsin-smak, kan tilsettes. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenstående type inneholde en flytende bærer, som f.eks. en fet olje. Andre doseringsenhetsformer inneholder andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten,
f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller be-legges med sukker, shellac eller andre innvollsbelegnings-midler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sucrose som søtningsmiddel og visse konserverings-midler, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer som brukes ved fremstilling av disse forskjellige preparatene skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de brukte mengder.
Når det gjelder parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen innblandes i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av den forannevnte forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og ca. 5 0% av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i et slikt preparat er slik at det vil oppnås en passende dosering. Foretrukne blandinger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en parenteral dose-ringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg av den aktive forbindelse.
Løsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende bestanddeler: et sterilt fortynningsmiddel som f.eks.
vann for injeksjon, saltløsning, faste oljer, polyetylen-glykoler, glycerol, propylen-glycol eller andre syntetiske løsningsmidler, antibakterielle midler som f.eks. benzyl-alkohol eller metyl-parabener, antioksidanter som f.eks. ascorbinsyre eller natriumbisulfit, gelateringsmidler som f.eks. etylendiamintetraeddiksyre, buffere som fieks. acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten som .f.eks. natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, kast-bare sprøyter eller medisinglass med flere doser laget av glass eller plast.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter ved siden av eksemplene: {l-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(3-metyl-2-okso-l-benzimidazolinyl)}piperidin,
{1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(5-klor-2-okso-l-benzimidazolinyl)}piperidin,
{1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(6-metoksy-2-okso-l-benzimidazolinyl)}piperidin,
{1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(6-klor-2-okso-l-benzimidazolinyl)}piperidin,
{1-[3-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(2-okso-5-trifluormetyl-1-benzimidaolinyl)}piperidin
{1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(5-klor-3-metyl-2-okso-l-benzimidazolinyl)Ipiperidin og
{1-[3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl]-4-(6-klor-3-metyl-2-okso-l-benzimidazolinyl)}piperidin.
De følgende eksempler skal bare illustrere oppfinnelsen og skal ikke ansees som noen begrensning.
Eksempel 1
1-[ 3-( 6- flubr- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4 -( 2- metoksy-fenyl) piperazih- dihydroklorid
Til 30 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,9 g 4-(2-metoksyfenylpiperain), 3,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g. natriumbikarbonat og noen få. krystaller kaliumjodid. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer med omrøring. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til en olje. Oljen ble oppløst i eter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi et salt. Saltet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/eter for å gi 2,8 g (42%) av produkt, smp. 208-210°C (spaltning).
Analyse: C21H24<F>N30.2HC1
Eksempel 2
1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- fenylpiperazin- oksalat
Til 35 ml tørt dimetylformamid ble det til-
satt 1,6 g 4-fenylpiperazin, 2,1 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonåt og noen få krystaller kaliumjodid.Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer ved omrøring. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningen omdannet til 4,0 g (70%) av produkt, ved behandling med eterholdig oksalsyre. Omkrystallisering to ganger fra etylacetat/metanol/eter ga den analytiske prøve, smp. 188-190°C (spaltning).
Analyse: C20H22FN3O.(C02H)2
Eksempel 3
1-[ 3-( 6- fluor- r, 2- benzisoksazor- 3- yl) propyl]- 4-( 4- fluor-fenyl) piperazin- oksalat
En blanding av 5,0 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 4,0 g 1-(4-f luorf enyl) piperazin, 10 g kaliumkaribonat og noen få krystaller kaliumjodid i 70 ml dimetylformamid ble omrørt'ved 80°C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje som ble omrørt med vann og ekstrahert med etylacetat-eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, tetrahydrofuran) for å gi en olje. Oljen ble omdannet til 4,5 g (45%) produkt ved behandling med oksalsyre. To omkrystalliseringen fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøven, smp. 186-187°C (spaltning).
Analyse:<C>20<H>21E2N3<O.>(C02H)2
Eksempel 4
4-( 2- klorofenyl)- 1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl)-propy1] plp era z in- hydroklo r i d
Til 40 ml dimetylformamid ble det tilsatt 5,0 g l-(2-klor-fenyl)piperazin-hydrokloridhydrat, 6,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g malt kaliumkarbonat og 0,01 g kaliumjodid, og blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningen sur-gjort til pH 1 med eterholdig hydrogenklorid og bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 5,7 g (70%) produkt, smp.
195°C (spaltning). To omkrystalliseringer fra etylacetat/ metanol (5:1) ga den analytiske prøven, smp. 228°C (spaltning) .
Analyse:<C2>0H21C1FN3O.HC1
Eksempel 5
1-[ 3-( 6- fluor- l, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4-( 3- trifluormetyl f enyl) piperazin- hydroklorid
En blanding av 6,5 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 5,8 g N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-piperazin, 7,0 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 80 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70-75°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje som ble omrørt med vann og ekstrahert med eter-etylacetat.
De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og konsentrert til en olje, som ble omdannet til et salt ved behandling med eterholdig hydrogenklorid. Saltet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol for å gi 4 g (35%) produkt, smp. 208-209°C.
Analyse: C21<H>21<F>4<N>3°<*H>C1
Eksempel 6
1- [ 3- ( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazor- 3- yr) propyl] -4 - (2-me tyl-fenyl) piperazin- oksalat
Til 4 0 ml dimetylformamid ble det tilsatt 5,0 g 4-(2-metyl-fenyl)piperazin-dihydroklorid, 6,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10,0 g malt kåliumkarbonat og 0,01 g kaliumjodid. Blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer, av-kjølt, filtrert, og så inndampet til en olje. Oljen ble om-rørt med 100 ml vann i 10 minutter og ekstrahert med eter., Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter, filtrering ble eterholdig oksalsyre tilsatt og det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket for å gi 2,4 g (27%) produkt. To omkrystalliseringer fra etylacetat/metanol/ eter ga den analytiske prøven, smp. 177-179°C.
Analyse: C21H24FN30.(C02H)2
Eksempel 7
1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4-( 3- metoksy-fenyl) piperazin- oksalat
Til 40 ml dimetylformamid ble det tilsatt 5,3 g 4-(3-metoksy-fenyl)piperazin-dihydroklorid, 6,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10,0 g malt kåliumkarbonat og 0,01 g kaliumjodid. Blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer, av-kjølt, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 10 minutter og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eterholdig oksalsyre tilsatt og det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket for å gi 3,8 g (41%) produkt. To omkrystalliseringer fra etylacetat/metanol/eter (10:1:5), ga den analytiske prøven, smp. 168°C (spaltning).
Analyse: C^H^FRjO^,».(C02H) 2
Eksempel 8
1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzlsoksazol- 3- yl) propyl] 4-( 4- metoksy-fenyl) piperazin- oksalat
Til 4 0 ml dimetylformamid ble det tilsatt 4,3 g 3-(3-klor-pro<p>yl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 4,0 g 4-(4-metoksyfenyl)-piperazin-dihydroklorid, 10,0 g malt kåliumkarbonat og 0,01 g kaliumjodid. Blandingen ble omrørt ved 90°C i 2 timer, avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eterholdig oksalsyre tilsatt. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 3,0 g (44%) produkt. To omkrystalliseringer fra etylacetat/metanol/eter (10:1:5) ga den analytiske prøven, smp. 188-189°C (spaltning).
Analyse:<C>2lH24<F>N3°2*^C02H^2
Eksempel 9
1- [ 3- ( 6- f luor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl] - 4- ( 2- hydroksyetyl) piperazin- dihydroklorid
Til 50 ml dimetylformamid ble det tilsatt 2,6 g 4-(2-hydroksyetyl)piperazin, 6,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-benzisoksazol, 10,0 g malt kåliumkarbonat, og 0,01 g kaliumjodid. Blandingen ble omrørt ved 90°C i 5 timer, avkjølt, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 10 minutter og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eterholdig hydrogenklorid tilsatt og bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 4,3 g (57%) produkto To omkrystalliseringer fra etylacetat/metanol, ga den analytiske prøven, smp. 228°C (spaltning).
Analyse: C16H22FN3°2*2HC1
Eksempel 10
1-[ 3-( 6- fluor- l, 2- benzisoksazdl- 3- yl) propyl]- 4-( 2- pyridyl)-piperazin- dihydroklorid
Til 30 ml tørt dimetylformamid. ble det tilsatt 2,45 g 1-(2-pyridyl)piperazin, 3,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og noen få krystaller kaliumjodid. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 1,5 timer, filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann (2x), mettet natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet inndampet til en olje som ble oppløst i eter, og omdannet til et salt ved behandling med eterholdig hydrogenklorid. Slatet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/eter for å gi 3,0 g (48%) produkt.
To omkrystalliseringer fra etylacetat/metanol/eter ga den analytiske prøven, smp. 235-240°C (spaltning).
Analyse: CigH21FN40.2HC1
Eksempel 11
1- [ 3- ( 6- f luor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yr) propyl'] - 4- metyl-pipera z in- d ihydroklorld
Til 3 0 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,0 g 4-metylpiperazin, 4,2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og noen få krystaller kaliumjodid. Etter omrøring ved 100°C i 1,5 timer ble blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til en olje, som ble oppløst i eter og omdannet til et salt ved behandling med eterholdig hydrogenklorid. Omkrystallisering fra etylacetat/metanol/eter ga 3,2 g (46%) produkt, smp. 240°C (spaltning). Omkrystalliseringen fra etylacetat/metanol/ eter ga den analytiske prøve, smp. 245°C (spaltning).
Analyse:<C>15<H>20<FN>3O.2HC1
Eksempel 12
1- [ 3 - ( 6- fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)<p>ropyl]- 4- n-<p>rbpyl-piperazin- dihydroklorid
En blanding av 8,1 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g 1-n-propylpiperazin-dihydrobromid, 15 g kåliumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 80 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje, som ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi 10 g (77%) produkt, smp. 250°C (spaltning). Den analytiske prøven ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat/metanol/eter og hadde smp. 262°C (spaltning).
Analyse:<C>17H24<F>N30.2HC1
Eksempel 13
1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazOl- 3- yl) propyl]- 4- n- butylpiperazin- dihydroklorid
En blanding av 12 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g 1-n-butylpiperazin-dihydroklorid, 21 g kåliumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 80 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70°C i 3 timer, avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble omdannet til et salt ved behandling med eterholdig hydrogenklorid. Omkrystalliseringen fra etylacetat/metanol ga 3,2 g (18%) produkt, smp. 260°C (spaltning)
Analyse:<C>1Q<H>26<FN>30.2HC1
Eksempel 14
1-[ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4- benzyl-pipera zin- dihydroklorid
En blanding av 13 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g 1-benzylpiperazin, 10 g kåliumkarbonat og noen få krystaller kaliumjodid i 80 ml dimetylformamid ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og så ved 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje, som ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble omdannet til 13 g (54%) produkt, smp. 235-240°C ved behandling med eterholdig hydrogenklorid. Den analytiske prøven ble oppnådd ved omkrystallisering fra acetat/metanol .
Analyse:<C>21H24FN30.2HC1
Eksempel 15
{ l-{ 3-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl) propyl]- 4-( 2- okso- l-benzimidazollnyl)} piperidin- hydroklorid
Til 25 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,6 g 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)piperidin, 2,78 g 3-(3-klor-propyl)-6-fluor-l,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og et kaliumjodid-krystall. Etter omrøring ved 100°C i
1 time ble blandingen avkjølt, filtrert og dimetylformamid-løsningen inndampet til'en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og ekstrahert med eter/etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering med løsningsmidlene fordampet til en olje, som ble oppløst i eter og omdannet til et salt ved behand ling eterholdig hydrogenklorid. Omkrystallisering fra etylacetat/metanol (5:1) ga 2,7 g (52%) produkt, smp. 255-257°C.
Analyse: C22H23FN4°2,HC1

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen I
hvori R er et piperazino-radikal med formelen
hvori R^ er hydrogen eller laverealkyl, X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, de optiske antipoder derav, eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er et radikal med formelen hvori R-^ er usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R, er fenyl substituert med laverealkoksy.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R^ er fenyl substituert med metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er et radikal med formelen
hvori R2 er hydrogen eller laverealkyl, X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R2 er hydrogen.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori R er et piperazino-radikal med formelen hvori R, er laverealkyl, benzyl, 2-hydroksyetyl, pyridyl eller fenyl som kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R er et piperidino-radikal med formelen
hvori R2 er hydrogen, eller laverealkyl, X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, de optiske antipoder derav eller farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvori R^ er som tidligere definert eller med en forbindelse med formel IV hvori X og R2 er som tidligere definert.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av en syre-akseptor, en forflytningspromotor og et passende løsnings-middel ved en temperatur på fra 50 til 130°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved . at syreakseptoren er et alkalimetall-karbonat- eller -bikarbonat, forflytningspromotoren er et alkalimetall-halogenid og lø sningsmidlet er en polar, aprotisk substans.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens omfatter en forbindelse med formel I som krevet i krav 1 i forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer.
11. Forbindelse med formel I som krevet i krav 1 for anvendelse som et medikament.
NO823556A 1982-04-09 1982-10-26 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-(substituert)-piperaziner og -piperidiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler NO823556L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/366,244 US4390544A (en) 1982-04-09 1982-04-09 {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p
US06/366,248 US4536578A (en) 1982-04-09 1982-04-09 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823556L true NO823556L (no) 1983-10-10

Family

ID=27003274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823556A NO823556L (no) 1982-04-09 1982-10-26 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-(substituert)-piperaziner og -piperidiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0091511B1 (no)
KR (1) KR880002013B1 (no)
AT (1) ATE34170T1 (no)
CA (1) CA1209146A (no)
DE (1) DE3278471D1 (no)
DK (1) DK474382A (no)
ES (1) ES516830A0 (no)
FI (1) FI823433L (no)
GR (1) GR77706B (no)
HU (1) HU191075B (no)
IE (1) IE54065B1 (no)
IL (1) IL66866A (no)
NO (1) NO823556L (no)
NZ (1) NZ202044A (no)
PH (1) PH18252A (no)
PT (1) PT75726A (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5055476A (en) * 1990-08-13 1991-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
ATE231505T1 (de) * 1991-03-28 2003-02-15 Eisai Co Ltd Neue heterocyclische/cyclische amine
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
BR112015013971B1 (pt) * 2012-12-19 2021-11-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Método para amortecimento de som e/ou isolamento de som de componentes metálicos e/ou componentes plásticos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI60390C (fi) * 1975-03-05 1982-01-11 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska butyrofenoner
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL66866A0 (en) 1982-12-31
DK474382A (da) 1983-10-10
NZ202044A (en) 1987-04-30
DE3278471D1 (en) 1988-06-16
ES8400431A1 (es) 1983-10-16
IE54065B1 (en) 1989-06-07
KR880002013B1 (ko) 1988-10-12
GR77706B (no) 1984-09-25
EP0091511A2 (en) 1983-10-19
ATE34170T1 (de) 1988-05-15
PT75726A (en) 1982-11-01
PH18252A (en) 1985-05-13
CA1209146A (en) 1986-08-05
KR840001974A (ko) 1984-06-07
FI823433A0 (fi) 1982-10-08
EP0091511A3 (en) 1984-12-12
EP0091511B1 (en) 1988-05-11
ES516830A0 (es) 1983-10-16
HU191075B (en) 1987-01-28
FI823433L (fi) 1983-10-10
IE822558L (en) 1983-10-09
IL66866A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2039057C1 (ru) Бензизотиазол- или бензизоксазол-3-карбоксамиды или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью
EP0079564B1 (en) 3-(1-substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and their use as medicaments
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
NO823556L (no) 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-(substituert)-piperaziner og -piperidiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler
NO170582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser
EP0091512B1 (en) 6-fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
RU2038355C1 (ru) Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов
US4536578A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
US4396770A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
US4604395A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4610988A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
US4390544A (en) {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p
US4609658A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted) piperazines useful for reducing blood pressure
NO126693B (no)
NO821361L (no) Nye 1-(3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl)-4-hydroksy-4-fenylpiperidiner, fremgangsmaate og mellomprodukter for deres fremstilling og deres bruk som legemidler
US4598152A (en) 6-fluoro-3-[3-(oxoheterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
KR880002511B1 (ko) 1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)프로필]-4-(치환된)-피페리딘 및 이의 제조방법
US4415581A (en) 1-[3-6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines to treat psychoses
US4591586A (en) 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
US4416887A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxyl-4-phenylpiperidines to treat pain
CS252828B2 (en) Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production
PT87461B (pt) Processo para a preparacao de 1-{n-(2-alquiltio-10h-fenotiazin-10-il)alquil}-4-benzoilpiperidinas e de composicoes farmaceuticas que os contem