NO822947L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-metoksy-pencilliner - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 6a-metoksy-penicilliner med den generelle formel I

og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, som kan anvendes som virkestoffer i legemidler.

I den ovenstående generelle formel I betyr

A en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienylgruppe,

R en cyklopropylgruppe, en gruppe med den generelle

formel -NH-R^, hvor R^betyr en alifatisk, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 4 karbonatomer som' eventuelt er substituert med en hydroksygruppe fra og med karbonatom 2; en eventuelt med en hydroksygruppe substituert cykloalkylrest med 3 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med en hydroksy-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller aminosulfonylgruppe substituert 3-pyridyl-, 2-furylmetyl-, 2- tienylmetyl-, 3-imidazolylmetyl-, 2-tiazolylmetyl- eller 3- pyridylmetylgruppe;

en gruppe med den generelle formel

n betyr tallet 0 eller 1, R£og R^, som er like eller forskjellige, kan betyr hydrogenatomer, hydroksy-, acetylamino-, nitro-, aminokarbonyl-, cyan-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, aminokarbonylmetylenaminosulfonyl-, 2'-hydroks<y>et<y>laminosulfon<y>l-, cyanamino-suifonyl-, aminokarbonylaminosulfonyl-, acetylaminosulfonyl-, metylsulfonylaminosulfonyl-.eller acetylhydrazinosulfonyl-gr upper; en gruppe med den generélle formel hvor m betyr tallet 2, 3 eller 4, eller en gruppe med formelen

Resten R har fortrinnsvis følgende betydninger:

en p-aminosulfonylanilino-, p-metylsulfinylanilino-, p-metyl-sulf onylanilino-, m-hydroksy-p-aminosulfonylanilino-, p-amino-karbonylmetylenamino-sulfonylanilino-, p-(4',5'-dihydro-imidazol-2 ' -yl) -aminosulf onylanilino- , p- ( 3 1 , 4 '., 5 ' , 6 ' -tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonylanilino-, p-(4,,5<l>,6',7'-tetrahydro-1,3-diazepin-2'-yl)-aminosulfonylanilino-, p-(4',5<1->dihydro-tiazol-2'-yl)-aminosulfonylanilino-, p-hydroksybenzylamino-, p-aminosulfonylbenzylamino-, Isopropylamino-, 4V-hydroksy-cykloheksylamino-, 5<1->aminosulfonyl-2'-tienylmetylamino-, 2 1-f urylmetylami.no-/ 3 1-pyridylmetylamino- eller 4'-hydroksy-3'-pyridylaminogruppe.

Penicillinforbindelsene med den generelle formel I kan foreligge i to tautomere former (nemlig av laktim- og av laktam-typen). Det er særlig avhengig av det aktuelle opp-løsningsmiddel og av arten av substituenten. R, hvilken av de to former I og I' som dominerer:

Det vil forståes at de innledningsvis angitte forbindelser

av type I alltid omfatter begge tautomerer.

Forbindelsene med den generelle formel I kan med hensyn til chiralitetssentret C * foreligger i begge de mulige R- og S-kon-figuras joner-, og også som en blanding av disse to konfigurasjoner. Særlig foretrekkes slike, forbindelser som har D=R-konfigurasjonen.

"Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger:

Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II,

hvor A er som ovenfor angitt, med ét eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt pyrimidinderivat med den generelle formel III eller

hvor

R er som ovenfor angitt,, og

B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen NHCOOH, som for eksempel

gruppene

hvor gruppen NHC0C1 er særlig foretrukket. Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formei III, hvor B dels har den ene og dels den annén av de ovenfor angitte betydninger, for eksempel gruppene -NCO og

-NC0C1 samtidig ved siden av hverandre.

I

H

Utgangsforbindelsene med den generelle formei II kan anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter, for eksempel som trietylammoniumsalt eller natrium.salt. Omsetningen . kan ut-føres i. passende blandinger av vann ved slike organiske opp-løsningsmidler som er blandbare med vann, såsom ketoner, for eksempel aceton, cykliske etere, for eksempel tetrahydrofuran eller■dioksan, nitriler, for eksempel aeetonitril, formamider, for eksempel dimetylformamid, dimetylsulf oksyd, eller alkoholer,

.for eksempel isopropanol eller i heksametapol. Herunder holder man reaksjonsblandingens pH-verdi ved tilsetning av baser ell.er ved anvendelse av bufferoppløsninger i et pH-område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom pH 6,5 og 8,0. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre omsetningen i vannfrie, organiske opp-løsningsmidler, for eksempel Kalogenerte hydrokarboner såsom kloro-

form eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin,' dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en sammensetning av vann og et ikke-vann-blandbart oppløsningsmiddel såsom etere, for eksempel dietyleter, halogenerte hydrokarboner, for eksempel kloroform eller metylenklorid, karbondisulfid, ketoner, for eksempel isobutyl-metylketon, estere, for eksempel eddiksyreetylester, aromatiske oppløsningsmidler, for eksempel benzen, idet det er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien i et område fra pH 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0, ved basetilset-ning eller ved anvendelse av bufferoppløsninger. Man kan også utføre omsetningen i bare vann i nærvær- av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av bufferstoffer.

Hvis man som utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel II (for'eksempel mono- eller di-trimetylsilyl-derivatene) og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel III resp. Illa, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksylgruppefrie oppløsningsmidler, for eksempel i halogenerte hydrokarboner, for eksempel metylenklorid, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Tilsetning av baser er her ikke nødvendig, men kan i enkelte tilfeller være fordelaktig for å forbedre utbyttet og renheten av produktene.

Som eventuelt tilsatte baser anvendes hensiktsmessig tertiære, alifatiske eller aromatiske aminer såsom pyridin eller trietylamin, eller sekundære aminer som på grunn av sterisk hindring ér vanskelige å acylere, såsom dicykloheksylamin.

Istedenfor silylestrehe kan også alle andre karboksylderivater av 6 a-metoksypenicillinderivatene med den generelle formel II, som er kjent i forbindelse med fremstilling av halvsyntetiske penicilliner, anvendes. Typiske eksempler er trietylestrene, p-riitrobenzylestr ene, f enacylestrene eller P , P , |3-trikloretyl-estrene. I tilknytning til omsetningene kan disse derivater om-dannes til de nye penicilliner vedkjente metoder. Mengden av de anvendte baser fastlegges for eksempel på grunnlag, ay en bestemt pH-verdi som skal opprettholdes. Når en pH-måling og -innstilling ikke foretas eller ikke er mulig eller praktisk på grunn av utilstrekkelige mengder vann i fortynningsmidlet, anvendes for de ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel II fortrinnsvis 1,0 til 2,0 molekvivalenter baser. Ved anvendelse av de silylerte forbindelser benytter man fortrinnsvis opp til"

en molekvivalent base,

Som baser kan'prinsipielt anvendes alle de organsike og. uorganiske baser som vanligvis anvendes i den organiske kjemi, såsom alkali- og jordalkalihydroksyder, jordalkalioksyder, •alkali- og jordalkalikarbonåter.og -hydrogenkarbonater, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære, alifatiske og aromatiske aminer såvel som heterocykliske baser. For eksempel kan nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalisumoksyd, natrium- og kalium-karbonat, natrium- og kaliumhydrogenkarbonat,. etylamin, metyl-etylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, pyridin og p.iperidin. Ved anvendelse av silylerte utgangsmaterialer må man imidlertid ta hensyn til de ovennevnte begrensninger med hensyn, til arten av baser.

Som buffer-systemer kan man anvende alle vanlige buffer-blandinger, for eksempel f osf atbuf f ere., citratbuf f ere og tris-(hydroksymetyl)amino-metan-buffere.

Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et stort område.

Vanligvis arbeider man mellom ca. -20 og ca. +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C.

Reaksjonskomponentene med de generelle formler II og III resp. Illa kan uten videre omsettes med hverandre i ekvimolare mengder. I enkelte tilfeller kan imidlertid være hensiktsmessig å anvende den ene av de to reaksjonskomponenter i overskudd for dérved å lette rensningen.av sluttproduktet eller for å heve utbyttet.

Opparbeidelsen av réaksjonsblandingen efter avsluttet omsetning foretas i henhold til metoder som er vanlige for 3-laktam-antibiotika, og det samme gjelder for isolering og rensning av sluttproduktene, for eksempel for frigjøring av syren fra dens salter, og overføring av den frie syre til andre salter ved hjelp av uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium-eller natriumsaltene er det særlig hensiktsmessig å felle disse salter fra en alkoholisk-etrisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium- eller natrium-2-etylheksanoat eller tilsetning av ekvimolare mengder av kalium- eller natriumhydrogen-karbonat og påfølgende frysetørking.

De som utgangsmaterialer anvendte 6 a-metoksy-peniciliin-derivater med den generelle formel II er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med metoder som' er kjent fra litteraturen (se for eksempel Bentley et al. J, Chem. Soc. 1979, S. 2455, US-patent 4.044 000 eller US-patent 4 035 359)..

Utgangsmaterialene med den generelle formel III resp. Illa kan'for eksempel fremstilles ved omsetning av de passende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel IV

hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas fortrinnsvis i et ikke-hydroksyl-gruppeholdig oppløsnings-middel såsom tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dimetoksy-etan eller heksametapol,• ved temperaturer mellom -40° og +60°C> fortrinnsvis mellom -10° og +20°C. Det anbefales da å binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av en inert, organisk base såsom trietylamin eller pyridin. Som opplø.sningsmiddel kan også anvendes pyridin i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel IV skulle

være tungtløselige i et av de.nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen også foretas i heterogen fase. Videre kan amino-pyrimidiriene med den generelle formel IV ved behandling med et silyleringsmiddel såsom heksametyldisilazan eller trimetylklor-silan/trietylamin eller trimetylsilyldietylamin, overføres til et vanligvis i de nevnte oppløsningsmidler meget lettløselig, enkelt- eller, i henhold til de tilstedeværende utskiftbare hydrogenatomer, fler-silylert aminopyrimidin, som derefter rea-gerer med fosgen til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel III resp. Illa. Alt efter arten av oppløsningsmiddel, temperaturen og mengden og arten av den anvendte base, dannes enten overveiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyre-halogenid eller en blanding av disse to forbindelser.

De ved fosgenering dannede utgangsmaterialer med den generelle formel III, Illa resp. deres blandinger ér vanligvis godt opp-løselige i de ovennevnte, oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen, -uten ytterligere rensning omsettes di-rekte med de passende penicillinderivater.med den generelle formel II, Syntesen av aminopyrimidinene med den generelle formel IV

er beskrevet' i US-patent 4 241 05 6.

I den følgende tabell er angitt typiske, spesielt aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Mens 7a-metoksycefalosporin-derivater i de senere år har fått en stor betydning innen kjemoterapien, har man hittil neppe lyktes i å syntetisere. 6a-metoksypenicilliner som ved siden av en høy p-laktamase^-stabilitet også har god antibakteriell virkning.

Slike 6a-metoksypenicilliher er for eksempel beskrevet i

EP-A-0 029 871 og EP^A-0 015 690 og i DE-OS 2 732 104, Som-utviklingsstoff er tidligere kjent 6a-metoksyderiyatet av ticarcillin med formelen

(Temocill.in).; (se for eksempel J. Antimicrobial Agents and Chemothera.py 20, 3 8-4 6 [1981]) .

Det er nu funnet at en rekke av penicillin-derivatene med den- generelle formel I er i besittelse av en meget god antibakteriell virkning, særlig mot gram-negative bakterier såsom E. coli, Kl. pneumoniae, E. cloacae, Proteus species, Serratla marcescens og også Pseudomonas-arter, som klart overgår virkningen av Temocillin in vitro og in vivo.

Dessuten har de en meget god stabilitet mot forskjellige 3-laktamaser og er derfor virksomme mot 3-laktamase-aktive bakterier.

Dessuten er de nye virkestoffer meget godt forlikelige, og de kan anvendes til forebyggelse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og dyre-medisinen. Som sykdommer som kan forhindres helbredes ved hjelp av de nye forbindelser-, kan for eksempel nevnes slike i luftveiene, munn-hulen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumonia, peritonitt, pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt og vanlige systemiske infeksjoner.

Dette muliggjøres, som angitt ovenfor, ved at forbindelsene med den generelle formel I både in vitro og in vivo virker meget sterkt mot skadelige mikroorganismer, særlig mot gram-positive. og gråm-negative bakterier og bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg spesielt ved et bredt virkningsspektrum..

Med disse penicillin-derivater kan man for eksempel behandle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske sykdommer som for-årsakes av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av

disse:

Micrococcaceae,. såsom stafylokokker;

Lactobacteriaceae, såsom streptokokker;

Neisseriaceae, såsom neisserier;

Corynebacteriaceae, såsom corynebakterier;

Enterobacteriaceae, såsom escherichiaé-bakterier av coli-gruppen;

Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae;

Proteae-bakterier av Proteus^-gruppen, f .eks. Proteus vulgaris;

Salmonella-bakterier, f.eks. S.thyphimurium;

Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae;

Pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudomonas aéruginosa;

Aeromonas-bakter.ier, f.eks.. Aeromonas lique faciens;

Spirillaceae, såsom Vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio cholerae;

Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, såsom Pasteurella-bakterier; Brucella-bakterier, f.eks. ,Brucella abortus;

Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae;

Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis;

Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata;

Bacteroidaceae, såsom Baeteroides-bakterier;

Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiformé;

Sphaerophoris-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus;

Bacillaceae, såsom aerobe sporedannere, f .:eks. Bacillus anthracis; anaerobe sporedanner-Chlostridier, f.eks. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, såsom Borrelia-bakterier;

Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum;

Leptospira-bakterier, såsom Leptospira intérrogans.

Den ovenstående liste over mikroorganismer er kun eksempler

og representerer ingen begrensning.

Virkningen av de nye 6a-metoksypenicilliner kan for eksempel illustreres ved de følgende undersøkelser:

1. In vitro- forsøk

For undersøkelsen ved metoden med rekkefortynningsprøve i mikrotitersystem anvendt. Undersøkelsen av forbindelsene med hensyn til bakteriostase ble foretatt i flytende medium.'Bakteriostasevirkningen ble undersøkt med følgende, konsentrasjoner: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,12; 0,06 ug/ml.

Det ble benyttet et næringsmedium med følgende sammensetning:

10 g pepton, 8 g kj.øttekstrakt^oksoid > 3 g natriumklorid. og 2 g

sek. natriumfosfat fortynnes, med destillert vann til 100 ml (pH 7,2-7,4). Primær^-kulturenes alder var ca, 20 timer. Innstilling av bakteriesuspensjonen ble foretatt på et fotometer

(ifølge "Eppendorf"):. (reagensglass-tverrsnitt 14 mm, filter

.54 6 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenlignings-

suspensjon, som ble oppnådd med en bariumsuifat-oppslemming

fremstilt ved at 3,0 ml 1 %ig barium-kloridoppløsning ble satt : til 97 ml 1 %ig svovelsyre.. Efter innstillingen ble Strepto-coccus Afonson i forholdet 1:15 og de øvrige prøvebakterier i forholdet 1:1500 fortynnet videre med en koksalt-oppløsning.

16 mg av prøveforbindelsehe ble innveiet i 10 ml målekolber

og fortynnet- med oppløsningsmidlet til merket. Den videre

fortynningsrekke ble foretatt ved destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.

Fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøvefor-.bindelsen og en dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml) og dyrket i 18 til .20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.

Avlesningen ble foretatt makroskopisk, slik at man fikk dén aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste, ennu bakteriostatisk virksomme konsentrasjon).

Som prøveorganismer ble benyttet:

Escherichia coli ATCC 11 775, Serratia marcescens ATCC 13 880,

Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri BC 7, Enterobacter cloacae ATCC 13 04 7,

E. coli R+T.EM (3-Lactamase-bærer) og K. pneumoniae 1088 E (3-Lactamase-bærer).

I den følgende tabell 1 er angitt de fundne minimale hemmende konsentrasjoner (MHK) for typiske representanter for. de nye forbindelser. Det er tale om natriumsaltene av forbindelse med den generelle formel I med A=p-hydroksyferiyl og følgende betyd--ning for R:

For å demonstrere den særlig gode virkning av en av de nye 6a-metoksypenicilliner, ble analogt med den beskrevne fremgangs-, måte in vitro-virkningen av forbindelse A undersøkt overfor 20 3-laktamasebærende Serratia marcesc. sammenlignet med Temocillin (f orbindel.se E)

Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene ifølge tabell 1 og 2 til hvite laboratoriemus i stigende doser.

LD,-Q er den dose som medfører at 50 % av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viste ved oral administrering en.LD^ og over 4 g/kg, ved subkutan. administrering LD^1 på over '2 g/kg, dvs. ved 2 g/kg døde ingen dyr, og forbindelsene er dermed i praksis ugiftige.

En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo ved - eksperimentelle infeksjoner på mus. Man anvendte som patogene bakterier E.coli ATCC 11775. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med 0,2 ml av en bakteriesuspensjon (med 5 % Mucin).

6 Dette svarer til ca. 1,4 x 10 E. coli-bakterier pr. mus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt i gru<p>per.på hver 10 dyr, to grupper ble"ubehandlet, og de.øvrige grupper ble behandlet.^ubkutånt med forskjellige doser av de aktuelle nye penicilliner for å bestemme EDcn (dose hvor 50 % av dyrene overlever). Behandling

Du -

ble foretatt en gang (1 time.efter infeksjon).

Observasjonstiden utgjorde i begge tilfeller 7 dager. Resul-tatene fra disse forsøk- med 2 representative penicillinderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i den følgende tabell 3 sammenlignet -med Temocillin;

De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og dyr.

Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, dragéér, kapsler, granulater, stikkpiller,.oppløsninger, suspen-sjoner, emulsjoner, salver, geléer, kremer, puddere og spray-preparater. Fordelaktig administreres virkestoffet eller en blanding av forskjellige virkestoffer med den generelle formel I i human- eller veterinær-medisin, i en dosering mellom 5 og

500 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt,

pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkelt-administreringer. En.enkelt-administrering inneholder virkestoffet eller virke-stoffene i mengder på fortrinnsvis fra ca. 1 til ca..250, særlig 10 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, og særlig avhengig av arten på kroppsvekten hos individet som skal behandles, arten og graden av sykdommen, arten av preparatet og administreringsformen for legemidlet, og dessuten det tidsrom resp. intervall i løpet av hvilket administreringen skjer.' Således kan de enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengde virkestoff, mens det i andre tilfeller er nødvendig med mer enn den angitte virkestoff-mengde. Fastleggelse av den til enhver tid optimale dosering og administreringsform for virkestoffet kan lett foretas av enhver fagmann på grunnlag av hans fagkunnskap.

Når det anvendelse som f 6rrtilsetningsmidler,' kan de nye. forbindelser anvendes x de vanlige konsentrasjoner og. tilbered-ninger sammen med f6rstoffet resp. ffirstoff-preparater eller

med drikkevannet, Derved kan en infeksjon av gram-negative eller gram-positive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes, og likeledes kan man oppnå en forbedring, av veksten og en;for-

bedring av f6r-utnyttelsen.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1 Natrium-63-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-sulfamoylanilino-5-pyrimidinyl)-ureldo]- ben. zylamino}- 6a- metoksy- penicillansyre

1,9 g (0,005 mol] 6a—metoksy-ampicillin-monohydrat suspenderes i 100 ml 80 %ig vandig tetrahydrofuran og bringes i opp-løsning med trietylamin under isavkjøling.. Ved 5°C tilsettes porsjonsvis 1,55 g l-hydro-5-(4-sulfanilamido)-oksazolo-[5,4-d]-pyrimidin-2-on (0,005 mol) som fast stoff. pH-verdien holdes ved 7,5 med trietylamin. Omrøring foretas i 1 time ved romtemperatur, 30 ml vann tilsettes, og tetrahydrofuran fjernes ved 25°G i' vakuum. Den vandige oppløsning vaskes to ganger med etylacetat ved pH 7,0 og innstilles- derefter på pH 2,8 med 1 n saltsyre under, isavkjøling. Bunnfallet avsuges og tørres. Produktet bringes i oppløsning med en ekvimolar mengde natrium-2-etyl-heksanoat i 30 ml metanol, og natriumsaltet utfélles umiddelbart ved tilsetning av 200 ml dietyleter.

Utbytte: 1,85 g natriumsalt (52 %);

IR-spektrum: 1765, 1660, 1600, 1540 cm<-1>;

NMR-spektrum (DMSO, CD3OD) signaler ved ppm: 1,0+1,25 (2s, 6H), 3,4 5 (s, 3H)_, 3,9 (s, 1H) , 5,3 5 (s, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 7,2 - 7,6 (m, 5H), 7,8 (q, 4H), 8,3 (s, 1H).

Eksempel 2 Natrium-63-{D-a - [3 - (4-hydroksy-2 - (5 ' -sulf amoyl-2.' - tienylmetyl-amino)-5-pyrimidinyl)-ureidoj-benzylamino}-6a-metoksy-penicillan-syre

900 mg 5-amino-4-hydroksy-2-(5'-sulfamoyl-21-tienylmetylamino)-pyrimidin (0,003'mol) suspenderes i 50 ml vannfri tetrahydrofuran og omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur efter.tilsetning

av 5 ml trimetylsilyldietylamin. Derefter inndampes blandingen til tørrhet ved 3 0°C og tørres i 3 0 minutter i høy-vakuum. Resi-duet opptas i 50' ml vannf ritt tetrahydrof uran og settes dråpevis ved 0 til 5°c til 3,75 ml av en fosgen-oppløsning som inneholder 20 g fosgen i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen om-røres i 30 minutter ved romtemperatur og inndampes derefter ved maksimum- 3 0°C til et volum på ca. 4 0 ml (oppløsning I) ..

1,145 g (3,1 mmol). 6a-metoksy-ampicillin-monohydrat suspenderes i.80 ml 80 %ig vandig tetrahydrofuran og bringes i oppløsning ved innstilling av pH-ver.dien på 8,3 (trietylamin). Ved 5 til 10°C tilsettes oppløsning I dråpevis, og pH-verdien holdes ved 7,5 ved tilsetning av trietylamin. Blandingen om-røres i 1 time ved romtemperatur, 3 0 ml vann tilsettes, og tetrahydrofuranet fjernes ved 3 0°C i vakuum. Den gjenværende, vandige oppløsning innstilles på pH 2,7 med 2 n saltsyre under avkjøling, bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørres. Produktet suspenderes i metanol og tilsettes natrium-2-etylheksanoat. Efter tilsetning av dietyleter får man 1,03 g (48 % av det teo-retiske) av tittélforbindelsen som fafveløst pulver.

IR-spektrum: 1765, 1660 cm

NMR-spektrum (DMSO + CD30D)

Signaler ved ppm: 1,0+1,25 (2 s, 6H) , 3,46 (s,' 3H) , 3,9 (s, 1H) ,

4,65 (s, 2H) , 5,4 (s, 1H) , 5,55 (s, 1H) ,.

7,05 (d, 1H), 7,45 (m, 5 + 1H), 8,15 (s, 1H).

På .analog måte fremstilte man de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med formelen

' Fremstilling av farmasøytiske anvendelsesformer

Forbindelsene med den generelle formel I og I' kan inn-arbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer såsom

tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller. Enkelt-dosen ut-gjør for voksne vanligvis mellom 50 og 800 mg, fortrinnsvis 200 til 500 mg, og den daglige dose mellom 150 og 2 500 mg, fortrinnsvis 600 til 1 500 mg.

Claims (3)

1, Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6a-metoksy-penicilliner med den generelle formel resp.

hvor A betyr en fenyl-, p-hydroksyfenyl-, 2- eller 3-tienylgruppe, R betyr en cyklopropylgruppe, en gruppe med den generellle formel -NH-R1 , hvor R^ betyr en alifatisk, forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroksygruppe fra og med karbonatom 2; en.eventuelt med en hydroksygruppe substituert cykloalkylrest med 3 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med en hydroksy-, metylsulfinyl-, metyl^ sulfonyl- eller aminosulfonylgruppe substituert 3-pyridyl-, 2-furylmetyl-, 2-tienylmetyl-, 3-imidazolylmetyl-, 2-tiazolylmetyl- eller 3-pyridylmetylgruppe; en gruppe med den generelle formel ■ ...

n betyr tallet 0 eller 1, R2 og R3 ,..som er like eller forskjellige, kan bety hydrogenatomer, hydroksy-, acetylamino-, nitro-, aminokarbonyl-, cyan-, metyl-sulf inyl-, metylsulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, aminokarbonylmetylenaminosulfonyl-, 2'-hydroksyetylamino-sulfonyl-, cyanaminosulfonyl-, aminokarbonylaminosulfonyl-, acetylaminosulfonyl^, metylsulfonylaminosulfonyl- eller acetyl-hydrazinosulfonylgrupper; en gruppe med den generelle formel

m betyr tallet 2, 3 eller 4, eller en gruppe med formelen . -

og salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at en.forbindelse med den generelle formel II

hvor A er som ovenfor angitt, omsettes med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt pyrimidinderivat med den generelle formel III eller ■

hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen NHCOOH, som for eksempel gruppene -NHC0C1, -NHC0C1, -NHCOBr eller -NH-COO-^"^)-N02' eller med blandinger av slike pyrimidiner med den generelle formel III hvor B dels har den ene og dels den annen av de ovenfbr angitte betydninger, i et oppløsningsmiddel og i et pH-område mellom 2,0 og 9,0 ved temperaturer mellom -20° og +50°C, og en således erholdt forbindelse med den generelle formel I resp. I' overføres derefter eventuelt til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6&-{ D- a-[3-H-hydroksy-^-p-(4 ' ,5" ,6' , 7 '-tetrahydro-l, 3-diazepin-2 1 -yl.) - • .aminosulfdnylanilino-5-pyrimidiiryl)-ureido]-p-hydroksy-benzyl-amido}-6a-metoksy-penicillansyre og dens natriumsalt, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A betyr p-hydroksyfenyl, og R betyr p-(4',5',6 <1> ,7 <1-> tetrahydro-l,3-diazepin-2'-yl)-aminosulfonylanilino.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 63-{D-a-[3'- (4-hydroksy-2-p-sulf amoylanilino-5-pyrimidinyl) ureido] -p-hydroksybenzylamido}-6a-metoksy-penicillansyre og dens natriumsalt, karakterisert ved . at det anvendes utgangsmaterialer hvor A betyr p-hydroksyfenyl, og R betyr p-sulfamoyl-anilino.