NO822032L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivaterInfo
- Publication number
- NO822032L NO822032L NO822032A NO822032A NO822032L NO 822032 L NO822032 L NO 822032L NO 822032 A NO822032 A NO 822032A NO 822032 A NO822032 A NO 822032A NO 822032 L NO822032 L NO 822032L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- formula
- alkyl
- radicals
- ylthiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 sulfinyl radical Chemical group 0.000 claims description 460
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 113
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical group O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-VMIGTVKRSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group [13CH2]1O[13CH2]O[13CH2]O1 BGJSXRVXTHVRSN-VMIGTVKRSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical group [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPEWNTLWCRYSRY-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=CO1 Chemical compound [CH2]C1=CC=CO1 IPEWNTLWCRYSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005335 azido alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VMPYZMFURVPIHK-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isothiocyanate Chemical compound S=C=NC#N VMPYZMFURVPIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003556 thioamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150103592 SCH9 gene Proteins 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylcyanamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC#N GKVMRGBSFNZSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MFKUCDYYBXPSLN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutoxyethylcyanamide Chemical compound CCCCOC(CNC#N)OCCCC MFKUCDYYBXPSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-imidazole Chemical class FC1=NC=CN1 LNFZAUNJFRYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKIASBLVRANDFE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-amine Chemical compound COC(C)(OC)C(C)N HKIASBLVRANDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJGLSFSOWLNKQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-ylcyanamide Chemical compound COC(C)(OC)C(C)NC#N QXJGLSFSOWLNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIORFNOBZMLCX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(2-methylpropoxy)ethylcyanamide Chemical compound CC(C)COC(CNC#N)OCC(C)C YIIORFNOBZMLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMZOTMWSJZNGO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethylcyanamide Chemical compound COC(OC)CNC#N KWMZOTMWSJZNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-one Chemical compound COC(C)(OC)C(C)=O UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporin-derivater med antibakterielle egenskaper.
I Europeisk patentpublikasjon nr. 31708 beskrives cefalosporin-derivater som har et imidazol-2-ylaminoradikal (eventuelt substituert), knyttet til 7-stillingen i cefalosporin-kjernen. Ifølge publikasjonen går den foretrukne metode for tilknytning av imidazolringen via omsetningen av et 7-aminocefalosporin-derivat med et eventuelt substituert 2-fluorimidazol. Fremstillingen av sådanne 2-fluorimidazoler er imidlertid vanskelig og omstendelig. Fremstillingen av 2-aminoimidazoler ved omsetning av cyanamid med et aminoacetal er beskrevet i J. Chem. Soc., 1956, 307. En lignende reaksjon hvor et p-aminoketon benyttes, er beskrevet i UK. patent nr. 1.132.013. Det er nå oppdaget at 7-(imidazol-2-yl)aminocefalosporin-derivatene i henhold til Europeisk patent-publikas jon nr. 31708 lett kan fremstilles dersom et cyanamido-aldehyd eller -keton, eller et maskert derivat av disse, omsettes med et 7-aminocefalosporin-derivat.
I henhold til oppfinnelsen oppnås en fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin-derivat med formel I:
(Formel I - som angitt på eget formelark)
hvor X er et svovel eller oksygenatom eller et sulfinylradikal;
er en av C-3 substituentene fra tidligere kjente antibakterielt virksomme cefalosporiner;
2
R er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 2-6C alkenylradikal;
R 3er et hydrogenatom eller et 1-6C halogenalkyl, 1-6C azido-alkyl, 2-6C cyanoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 3-8C alkoksykarbonylalkyl, 2-6C karbamoylalkyl, 3-8C alkylkarbamoylalkyl, 4-10C dialkylkarbamoylalkyl, 2-6C alkenyl, 2-6C nitroalkenyl, 8-15C arylalkenyl, 14-25C diarylalkenyl, 20-35C triaryl-alkenyl, 7-11C arylalkyl, 1-6C alkanoyl, 7-11C aroyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-8C dialkylkarbamoyl, 5-10C (dialkylaminoalkyl)karbamoyl, 7-11C arylkarbamoyl, tiokarbamoyl, 2-6C (alkyl)tiokarbamoyl, 3-8C (dialkyl)tiokarbamoyl, 7- 11C (aryl)tiokarbamoyl, 5-1OC (dialkylaminoalkyl)tiokarbamoyl , 2-6C alkoksyalkyl, 2-6C alkanoyloksyalkyl, 2-6C karbamoyloksyalky1, 3-8C alkylkarbamoyloksyalky1, 4-12C dialkylkarbamoyloksyalkyl, 2-6C alkanoylaminoalkyl, 3-8C halogenalkanoylaminoalkyl, 8-15C aroylaminoalky1, 2-6C ureidoalkyl, 3-8C (alkylureido)alkyl, 4-12C (dialkylureido)alkyl, 8- 15C (arylureido)alkyl, 2-6C formylalkyl, 2-1OC alkansulfonylaminoalkyl eller et 7-15C arensulfonylaminoalkyl-radikal,
et 2-6C alkyl substituert i forskjellige karbonatomer med
to radikaler valgt fra nitro, 2-8C dialkylamino, 7-15C (aryl)(alkyl)amino, 8-20C (arylalkyl) (alkyl)amino,
1- 6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 6-10C aryloksy, 6-10C
aryltio, 7-11C arylalkoksy og 7-11C arylalkyltioradikaler, et 2-6C alkylradikal substituert i et karbonatom med et nitro, 2-1OC dialkylamino eller 1-6C alkanoylamino-radikal og i et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra cyano,
2- 6C alkoksykarbonyl og 1-6C alkanoylradikaler,
et radikal med formel II, III , IV, V, VI, VII eller VIII:-(Formel II)
(Formel III)
(Formel IV)
(Formel V)
(Formel VI)
(Formel VII)
(Formel VIII)
hvor Y er et oksygen- eller svovelatom el4 ler et CH 1~-radikal,
m er 1-6, q er 0-6, n er 0-2, p er 1-4, R er 1-6C alkyl, 6-1OC aryl eller 7-11C aralkyl radikal, R 5 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 6-10C aryiradikal, R6 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl eller et heterocyklylradikal, R 7 er et hydrogenatom eller et
1-6C alkylradikal som eventuelt er substituert med et karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, karbamoyl eller cyanoradikal,
8 9
R er et heterocyklylradikal, R er et hydroksy eller amino-
10 1112 13
radikal, R er et pyridylradikal, R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C
14 15
alkyl eller 6-1 OC arylradikaler og R og R , som kan være like eller forskjellige, er cyano, nitro, 2-6C alkoksykarbonyl, 7 — 11C aryloksykarbonyl, 1-6C alkanoyl eller 7-11C aroylradikaler,
et heterocyklisk radikal som er bundet (til imidazolringen) ved en direkte binding eller via en metylen eller tiometylen (SCH2) bro,
et 1-6C alkyl, cyano, hydroksy, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 3-15C dialkylaminoalkyl eller 1-6C hydroksyalkylradikal,
eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med
1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og nitro,
hydroksy, karboksy, cyano, 1-6C alkyl og 2-6C alkoksykarbonyl radikal er ;
og de farmasøytisk akseptable syre- og base-addisjonssalter derav;
karakterisert vedomsetning av en forbindelse med
formel IX:
(Formel IX)
16 17
hvor hver av R og R har en av de betydninger som ovenfor
2 3
er angitt for R og R , eller et derivat av disse hvor karbonylgruppen er maskert, med en forbindelse med formel X:
(Formel X)
1 18
hvor X og R har de ovenfor angitte betydninger og R er et hydrogenatom eller en av de kjente grupper for cefalosporin-3-karboksylsyre-beskyttende grupper; hvorpå R 1 8, om den er forskjellig fra et hydrogenatom, erstattes av hydrogen etter konvensjonelle teknikker;
hvorpå forbindelsen med formel I, om den oppnås i form av den fri base eller et salt, og henholdsvis et farmasøytisk akseptabelt salt eller den fri base ønskes, enhver nødvendig omdannelse mellom fri base og salt utføres etter konvensjonelle
metoder.
I den ovenfor angitte formel I og i det etterfølgende
er stereoforholdene for den illustrerte cefem-kjerne med formel XI:
(Formel XI)
å forstå som den absolutte konfigurasjon. Det er også under-forstått at når X er et sulfinylradikal, kan oksygenatomet være i a eller 3 konfigurasjonen eller foreligge som en blanding av disse to. Det er videre klart at selv om dobbeltbindingen i imidazolringen er anbrakt i bestemte posisjoner, er andre tautomere former enkelte ganger mulige. Disse tautomere former omfattes også av foreliggende oppfinnelse. Det skal imidlertid bemerkes at posisjonen for delta-3 dobbeltbindingen i cefalosporin-kjernen er fiksert. Når forbindelsen med formel I foreligger som fri base, vil den i alminnelighet eksistere i form av zwitter-ionet.
En særskilt betydning av R er hydrogen eller halogen (f.eks. et fluor, klor eller bromatom), et hydroksy eller aminoradikal eller en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert 1-20C organisk gruppe. Når R i er en 1-20C organisk gruppe, kan dets betydning f.eks. være følgende: (a) 1-6C alkyl, benzyl, eventuelt substituert med fluor eller metoksy, 1-6C halogenalkyl, formyl, karboksy, 1-6C alkoksy, 1- 6C metyltio, 1-6C alkylamino, fenylamino, benzylamino,
3-6C cykloalkylamino, cyano, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 3-1OC alkoksykarbonylalkyl, 2-6C alkoksykarbonylamino, 2-6C alkyltiokarbonylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino, 2-6C alkanoylamino, ureido, 2-6C alkylureido,
3-8C dialkylureido, 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, heterocyklyl og heterocyklyltioradikaler hvor den heterocykliske ring er 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2- yl, som begge eventuelt er substituert i 5-stillingen, et 1H-tetrazol-5-yl-radikal, eventuelt substituert i 1-stillingen, eller et 1H-1,2,3-triazol-4-yl-radikal, eventuelt substituert i 1- eller 5-stillingen, hvor de eventuelle substituenter i hver av disse heterocykler er et 1-6C alkyl, et 1-6C sulfoalkyl, et 2-6'C karboksyalkyl, et 1-6C halogenalkyl eller et 3- 6C alkyltioalkylradikal eller et pyridazin-3-yl, oksazol-3-yl
eller tiazol-3-yl som hver eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra 1-6C alkyl, 1-6C halogenalkyl og 2-6C .alkoksykarbonylradikaler;.
(b) radikaler med formel XII:
(Formel XII)
19 2 0
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 5-7C cykloalifatisk, 6-12C aryl, 7-10C arylalkyl, (f.eks. benzyl, 2-fenyletyl), formyl, cyano, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, sulfo, 1-6C alkansulfinyl, 1- 6C alkansulfonyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, karbamoyl, nitro, 1-6C hydroksyalkyl, metylkarbamoyloksymetyl, benzylkarbamoyloksymetyl, 2-6C alkoksymetyl, 2-6C alkyltiometyl, 2- halogenetoksymetyl, cyklopentyloksymetyl, benzyloksymetyl eller 3-8C alkanoyloksymetylradikaler eller radikaler med formel CH2SHet 1 hvor Het 1 er 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-y1, begge eventuelt substituert i 5-stillingen med et metylradikal, et 1H-triazol-5-yl-radikal, eventuelt substituert i 1-stillingen med et metylradikal eller et 1H-1,2,3-triazol-4-yl-radikal;
(c) radikaler med formel XIII:
(Formel XIII)
hvor R 21er et cyano, karboksy eller 2-6C alkoksykarbonyl-radikal;
(d) radikaler med formel XIV:
(Formel XIV)
22 -23
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkylradikaler og e er 1-4;
(e) radikaler med formel Ct^Y hvor Y er et atom eller en gruppe som utgjør resten av et nukleofil eller et derivat av resten av et nukleofil, idet nukleofilet eller dets derivat er: A. 3-15C trialkylaminer; B. Heterocykliske aminer med mer enn ett heteroatom, hvorav minst ett heteroatom er nitrogen; C. Pyridiner som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 6-1OC aryl, 7-11C arylalkyl, 2-10C alkoksyalkyl, 3-10C alkanoyl-oksymetyl, formyl, karbamoyl, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 1-6C alkoksy, 6-10C aryloksy, 7-11C aralkoksy, 1-6C alkyltio, 6-1OC aryltio, 7-11C aralkyltio, cyano, hydroksy, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-10C dialkylkarbamoyl, 2-6C (hydroksyalkyl)karbamoyl og 2-6C karbamoylalkylradikaler; D. azidradikaler;
E. Amino, 1-6C alkanoylamino og 7-11C aroylaminoradikaler; F. Cyanid, pyrroler og substituerte pyrroler;
G. Nukleofiler som kan føre til R 1 med formel XV:
(Formel XV)
24 25
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogenatomer og cyano, 1-6C alkyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 8-20C mono- eller di-arylalkoksy-karbonyl, 2-6C alkanoyl, 7-11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksylradikaler, og fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkylamino, nitro og aminoradikaler og R 2 6 er valgt fra hydrogen, 1-6C alkyl, 7-11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksylradikaler, og fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, 1-6C alkyl., 1-6C alkoksy og 1-6C alkylaminoradikaler;
H. Tiourea som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl, 6-10C aryl, 5-7C alicyklisk eller et heterocyklisk radikal, ditiokarbamater, tioamider substituert med et 1-6C alkyl eller 6-10C arylradikal eller tiosemikarbazider, tiosulfater, aryltiosyrer og heterocykliske tiosyrer med opp til 10 karbonatomer og ditiosyrer med formel XVI:
(Formel XVI)
27 28
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 2-6C hydroksyalkyl, 3-8C alkylaminoalkyl, 4-1OC dialkylaminoalkyl eller fenylradikaler,
27 28
eller R og R er forenet under dannelse av en pyrrolidin, piperidin eller morfolin-ring eller en piperazin-ring som eventuelt er substituert i nitrogenatomet med ett eller to
(i kvaternær form) radikaler valgt fra 1-6C alkyl og 3-6C alkenylradikaler;
29
I. Forbindelser med formel R S(0),H hvor d er 0, 1 eller 2
29
og R er et 1-6C alkyl, 5-7C alicyklisk, 6-10C arylradikal eventuelt substituert med et karboksyradikal, eller et 7-11C arylalkylradikal eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring (helt eller delvis umettet) inneholdende 1-4 nitrogen-atomer og hvor ringen (om mulig) ytterligere kan innbefatte et oksygen og/eller svovelatom, hvor nitrogenatomet eller atomene kan være i oksydform, idet den heterocykliske ring kan være kondensert med en annen heterocyklisk ring innenfor samme definisjon eller kondensert med en benzenring, idet ovennevnte aryl, arylalkyl, heterocyklisk eller kondenserte benzenring eventuelt er substituert (hvor det er mulig) med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6C
alkyl, 1-6C halogenalkyl, 6-10C aryl, 2-6C alkenyl, 1-6C alkoksy, okso, hydroksy, merkapto, amino, karboksy, cyano, isotiocyanat, karbamoyl, sulfamoyl, 2-6C alkoksykarbonyl,
3-6C alkenyloksykarbonyl, 8-12C aralkylkarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 2-6C hydroksyalkyl, 3-6C dihydroksyalkyl, sulfamino og 1-6C alkansulfonylaminoradikaler og radikaler med formel B-R<3*>"<*>hvor B er en 2-8C rett eller forgrenet kjede som kan være avbrutt av et svovel eller oksygenatom eller et NH eller 1-6C N-alkylradikal og R<30>er et radikal valgt fra hydroksy, merkapto, cyano, 1-6C alkylamino, 2-6C dialkylamino, 2-6C alkanoylamino, karboksy, sulfo, karbamoyl, sulfamoyl, amidino, guanidino, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 2-6C dialkylkarbamoy1, 1-6C alkylsulfamoyl, 2-6C dialkylsulfa-moyl, sulfamino, ureido, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 1-6C alkansulfonyl, 2-6C alkanoyl og 2-6C alkanoyloksyradikaler og
31 31
radikaler med formel -S-R hvor R er et 1-6C alkylradikal eller en gruppe med formel B-R3<^ hvor B og R"^ har de ovenfor
32 33 32 angitte betydninger og radikaler med formel NR R hvor R
33
og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra 1- 6C alkylradikaler, grupper med formel B-R3^ hvor B og R"^ har de ovenfor angitte betydninger, 1-6C alkoksykarbonyl,
2- 6C alkanoyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl og 3-1OC dialkyl-. karbamoylradikaler;
34 34
J. Radikaler med formel R -0H hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 3-6C alkenyl, 3-6C alkynyl, 5-7C cyklo-alkyl, 6-12C cykloalkylalkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl eller furfurylradikal, som hver enkelt kan være substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, nitro, hydroksy, karboksy, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 1-6C alkansulfonyl, 1-6C alkoksysulfonyl, amino, 1-6C alkylamino og 2-6C alkanoylamino-
34
radikaler eller R er et karbamoylradikal;
35
K. Radikaler med formel R -Q-COOH hvor Q utgjør en direkte binding, et oksygen eller svovelatom eller et NH-radikal og R er: (i) et hydrogenatom eller et 1-6C alkylradikal som kan være avbrutt av et oksygen eller svovelatom eller en NH-gruppe eller substituert med et cyano, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, hydroksy, karboksy-karbonyl, eller aminoradikal, eller halogenatom; (ii) et 2-6C alkenylradikal som kan være avbrutt med et oksygen eller svovelatom eller en NH-gruppe; (iii) et fenyl, hydroksyfenyl, klorfenyl, fluorfenyl, tolyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, metyltio-fenyl, tienyl, pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, sydnonyl, naftyl eller etoksynaftylradikal; eller
36 36
(iv) R -(CH_) hvor R har den ovenfor under (i)
angitte verdi for R og g er 1-4;
eller
(f) radikaler med formel XVII:
(Formel XVII)
hvor R er
1) et 1-6C alkyl (f.eks. metyl), L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenylradikal; 2) et pyridylradikal eller N-oksydet av dette; 3) et pyridazin-3-yl-radikal substituert i 6-stillingen med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl), metoksy, amino eller 1-6C acylamino (f.eks. acetylamino)-radikal eller N-oksydet derav, eller et pyrimidin-2-yl eller tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-yl-radikal; 4) et 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1- radikal substituert i 4-stillingen; et 1 , 3 , 4-triazol-5-yl eller 2-alkoksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl-radikal hvor alkoksykarbonylet er 2-6C (f.eks. metoksykarbonyl), hver substituert i 1-stillingen: (a) med et 1-6C (f.eks. metyl)-radikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkoksy (f.eks. metoksy) , 1-6C alkyltio (f.eks. metyltio), fenyl, formyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl), 3-1OC dialkylkarbamoyl (f.eks. dimetylkarbamoyl),
1-6C alkanoyl (f.eks. acetyl), 2-6C alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl) eller tiazolidin-2-yl-radikal; (b) med et allyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1,3-dihydroksy-prop-2-yl, 2-formyl-2-hydroksyetyl, 3-formyloksy-2-hydroksypropyl, 2,3-bisformyloksypropyl eller 1,3-bis-formyloksyprop-2-yl-radikal; (c) med et 2-4C alkylradikal som er substituert med hydroksy, karbamoyloksy, 1-6C alkanoyl (f.eks. acetyl), (som selv eventuelt kan være substituert med et amino, 1- 6C alkylamino [f.eks. metylamino] eller 2-10C dialkylamino [f.eks. dimetylamino]-radikal), 1-6C alkansulfinyl (f.eks. metansulfinyl), 1-6C alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl), amino, 1-6C alkylamino (f.eks. metylamino), 2- 10C dialkylamino (f.eks. dimetylamino), sulfamino, 1-6C alkansulfonylamino (f.eks. metansulfonylamino),
sulfamoylamino, 1-6C alkanoylamino (f.eks. acetylamino), (som eventuelt selv kan være substituert med et hydroksy, amino, 1-6C alkylamino [f.eks. metylamino], eller 2-1OC dialkylamino [f.eks. dimetylamino]-radikal), 2-6C alkoksykarbonylamino (f.eks. metoksykarbonylamino), ureido, 2-6C alkylureido (f.eks. metylureido) eller 3-10C dialkylureido (f.eks. dimetylureido)-radikal; (d) med et radikal med formel XVIII, XIX eller XX:
(Formel XVIII)
(Formel XIX)
(Formel XX)
hvor alk er et 1-4C alkylen (f.eks. etylen)-radikal,
12
Y og Y er like og står for oksygen eller svovelatomer
33 39
R og R er like og står for 1-6C alkyl (f.eks. metyl)-1 2
radikaler eller.Y og Y er like eller forskjellige og står for oksygen eller svovelatomer og R og R3^ er forenet under dannelse av et 2-3C alkylenradikal, og R 4 o er et hydrogenatom eller et 1-3C alkyl (f.eks. metyl)-radikal;
(e) med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl)-radikal substituert med et 1-6C alkoksyimino (f.eks. metoksy-imino) eller hydroksyiminoradikal); 5) et 1,4-dialkyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin - 3-yl, 1-alkyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl eller 2-alkyl-5,6-diokso-1,2,5,6-tetra-hydro-1,2,4-triazin-3-yl-radikal i hvilke alkylet er 1-6C (f.eks . metyl) ; 6) et 1,3,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl-radikal hvor alkylet er 1-6C
(f.eks. metyl) som eventuelt er substituert i 3-stillingen
med et 2-6C alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl)-radikal; 7) a. et 1,3,4-tiadiazol-5-yl-radikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl), trifluormetyl, 1- 6C alkoksy (f.eks. metoksy), 1-6C alkyltio (f.eks. metyltio), 2- 4C hydroksyalkyltio (f.eks. 2-hydroksyetyltio), 1-6C alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl), hydroksy, 1-6C hydroksyalkyl (f.eks. hydroksymetyl), karboksy, 2-6C karboksyalkyl (f.eks. karboksymetyl), amino, 1-6C alkylamino (f.eks. metylamino), 2-10C dialkylamino (f.eks. dimetylamino), 1-6C aminoalkyl (f.eks. 2-aminoetyl) , 2-8C alkylaminoalkyl (f.eks i 2-metylaminoetyl), 3-12C dialkylaminoalkyl (f.eks. 2-dimetylaminoetyl), 1-6C alkanoylamino (f.eks. acetylamino) eller 2-8C alkanoylaminoalkyl (f.eks. acetylaminoetyl)-radikal, eller b. et 1,2,4-tiadiazol-5-yl-radikal substituert med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl) eller 1-6C alkoksy (f.eks. metyl)-radikal; 8) a. et 1,3,4-oksadiazol-5-yl-radikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl), trifluormetyl, fenyl, 1-6C aminoalkyl (f.eks. aminometyl), 2-8C alkylaminoalkyl (f.eks. metylaminometyl), 3-10C dialkylaminoalkyl (f.eks. 2-dimetylaminoetyl) eller 2-8C alkanoylaminoalkyl
(f.eks. acetylaminometyl)-radikal eller
b. et oksazol-2-yl-radikal eventuelt substituert
i 4-stillingen med et 1-6C alkyl (f.eks. metyl)-radikal;
9) et tetrazol-5-yl-radikal eventuelt substituert i 1-stillingen med: (a) et 1-6C alkyl (f.eks. metyl)-radikal som eventuelt selv er substituert med et 1-6C alkoksy (f.eks. metoksy), sulfo, karboksy, formyl eller sulfamoylradikal; (b) et 2-4C alkyl (f.eks. etyl)-radikal substituert med et hydroksy, amino, 1-6C alkylamino (f.eks. metylamino) , 2-8C dialkylamino (f.eks. dimetylamino), 1-6C alkanoylamino (f.eks. acetylamino), 2-6C karboksyalkylamino (f.eks. karboksymetylamino), sulfamoylamino, sulfoamino, ureido, 2-6C alkylureido (f.eks. metylureido) eller 3-8C dialkylureido (f.eks. dimetylureido)-radikal; (c) et 1-5C alkyl (f.eks. etyl)-radikal substituert med et hydroksyimino eller 1-6C alkoksyimino (f.eks. metoksyimino)-radikal; (d) et fenyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1,3-dihydroksy-prop - 2-yl, 2-formyl-2-hydroksyetyl, 3-formyloksy-2-hydroksypropyl, 2,3-bisformyloksypropyl eller 1,3-bis-formyloksy-2-propylradikal;
eller
(e) et radikal med ovenfor angitte formel XVIII
4 0
hvor R er et hydrogenatom, eller et radikal med ovenfor
1 2 38 3 9
angitte formel XIX, hvor Y , Y , R og R i begge er som ovenfor angitt.
En særskilt betydning av R 2 er et hydrogenatom eller et metyl eller allylradikal.
En særskilt betydning av R 3 er et fluormetyl, klormetyl, brom-metyl, difluormetyl, trifluormetyl, azidometyl, 3-azidopropyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, karboksymety1, 2-karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, karbamoylmetyl, 2-karbamoylety1, metylkarbamoylmetyl, dimetylkarbamoylmetyl, vinyl, allyl, 2-nitrovinyl, 2-fenylvinyl, 1-fenylvinyl, 2-fenylally1, 3-fenylallyl, 1,2-difenylvinyl, 2,2-difenylvinyl, 2,3-difenylallyl, 3,3-difenylallyl, 1,2,2-trifenylvinyl, 2,3,3-trifenylallyl, benzyl, formyl, acetyl, benzoyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, 2-dimetylaminoetylkarbamoyl, 3-dimetylamino-propylkarbamoy1, fenylkarbamoyl, tiokarbamoyl, (metyl)-tiokarbamoyl, (dimetyl)tiokarbamoyl, (fenyl)tiokarbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)tiokarbamoyl, metoksymety1, 3-metoksy-propyl, acetoksymetyl, 3-acetoksypropyl, karbamoyloksymetyl, metylkarbamoyloksymetyl, 3-(metylkarbamoyloksy)propyl, dimetylkarbamoyloksymetyl, acetylaminometyl, 2-acetylamino-etyl, 3-acetylaminopropy1, 2-trifluoracetylaminoetyl, 3-trifluoracetylaminopropyl, benzoylaminometyl, ureidometyl, 3-ureidopropyl, (3-metylureido)-metyl, 2-(3-metylureido)-
etyl, (3,3-dimetylureido)metyl, (3-fenylureido)metyl, formylmetyl, metansulfonylaminometyl, 2-(metansulfonylamino)etyl, 3-(metansulfonylamino)propyl eller benzensulfonylaminometyl-radikal;
eller et etyl eller propylradikal som er substituert i forskjellige karbonatomer med to radikaler valgt fra nitro, dimetylamino, (fenyl) (metyl)amino, (benzyl)(metyl)amino, metoksy, metyltio, fenoksy, fenyltio, benzyloksy og benzyltio-radikaler,
eller et etyl eller propylradikal som er substituert i et karbonatom med et nitro, dimetylamino eller acetylamino-radikal og i et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra cyano, metoksykarbonyl og acetylradikaler,
eller et radikal med ovenfor angitte formel II, III, IV, V, VI, VII eller VIII hvor Y står for et oksygen eller svovelatom eller et CH~-radikal, m er 1, 2 eller 3, q er 0, 1 eller 2, ^ 4
n er 0, 1 eller 2, p er 1-4, R er et metyl, etyl, fenyl eller benzylradikal, R^ er et hydrogenatom eller et metyl eller fenylradikal, R^ er et hydrogenatom eller et metyl, fenyl, benzyl eller heterocyklylradikal, R 7 er et hydrogenatom eller et metyl eller n-propylradikal som eventuelt er substituert med et karboksy, metoksykarbonyl, karbamoyl eller cyanoradikal, R 8 er et heterocyklylradikal R 9er et hydroksy eller aminoradikal, R1 er et pyridylradikal, R11, R12 og R13, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller metyl eller fenylradikaler, R 14 og R 15, som kan være like eller forskjellige, er cyano, nitro, metoksykarbonyl, fenoksy-
karbonyl, acetyl eller benzoylradikaler,
eller R 3er et heterocyklisk radikal som er bundet (til imidazol-ringen) med en direkte binding eller med en metylen eller tiometylen (SCH,,) bro,
3
eller R er et metyl, cyano, hydroksy, karboksy, metoksykarbonyl, dimetylaminometyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller pyridylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med
1 eller 2 radikaler valgt fra fluor, klor og bromatomer
og nitro, hydroksy, karboksy, cyano, metyl og metoksykarbonylradikaler.
En foretrukket gruppe av forbindelser som kan fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte er forbindelser med formel I hvor X er et svovelatom, R<2>og R 3er hydrogenatomer
1
og R er et hydrogen eller kloratom eller et metyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, hydroksymetyl, azidometyl, aminometyl, benzoyloksymetyl, acetylaminomety1, karbamoyloksymetyl eller 2-(1-metyltetrazol-5-yltio)-trans-vinyl-radikal eller et
29 29
radikal med formel CH2 „S(0) d ,-R hvor d og R 29 har de ovenfor angitte betydninger. Spesielt kan Cr^SfOj^-R representere et 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-(2-dimetylamino)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1- ( 2,2,2-trifluor)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-(2-metyltio)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1,3,4-tiadiazol-2-yltio-metyl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 1,2,3-tiadiazol-5-yltiometyl, 1H-1,2,3-triazol-4-yltiometyl, 5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-yltiometyl, 4,6-dimetylpyrimid-2-yltio-metyl, 2-tiazolin-2-yltiometyl, benzoksazol-2-yltiometyl, benztiazol-2-yltiometyl, 2-karboksyfenyltiometyl, (6-karboksymetyl-7-hydroksypyrrolo[1,2-b]pyridazin-2-yl)-tiometyl, 2-metyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yltiomety1, 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, 2-acetylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, 5-metyl-1,2,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 2-sulfometyl-1,2,4-oksadiazol-5-yltiometyl, 4-mety1-5-(3-karboksypropyl)-tiazol-2-yltiometyl, 2H-2-metyl-1,2,3-triazol-4-yltiometyl, 1H-1,2,4-triazol-2-yltiometyl, 4,5-dihydro-6-hydroksy-4-metyl-5-okso-1,2,4-triazin-3-yltiometyl,
2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-1,2,4-triazin-3-yltiometyl, 1-oksydopyrid-2-yltiometyl, imidazol [ 4,5-b]-pyrid-2-yltiometyl eller imidazol[4,5-d ] pyrimidin-2-yltio-metylradikal.
En spesielt foretrukket forbindelse som kan fremstilles etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har formel I hvor X er et svovelatom, R<2>og R<3>er hydrogenatomer og R<1>er et 1H-1,2,3-triazol-4-yl-tiometylradikal.
En spesiell betydning for R 1 8, når den er forskjellig fra hydrogen, er et t-butyl eller difenylmetylradikal (som kan erstattes av hydrogen ved hjelp av en syre som maursyre eller trifluoreddiksyre), et benzyl eller substituert benzylradikal, f.eks. et p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzylradikal (som kan erstattes av hydrogen ved hydrogenolyse) eller et 2,2,2-trikloretylradikal (som kan erstattes av hydrogen ved hjelp av sink/eddiksyre). Alternativt kan R 1 8 være en mer labil beskyttelsesgruppe som erstattes av hydrogen under reaksjonsforløpet slik at behovet for et separat trinn for fjerning av den beskyttende gruppe unngås. Eksempler på slike mer labile beskyttelsesgrupper er sådanne radikaler som innenfor denne teknikk tjener som biologiske forløpere for 4-karboksyradikalet i cefalosporiner. Spesielt skal nevnes gruppene med formel XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX,- XXXI eller XXXII:
(Formel XXI)
(Formel XXII)
(Formel XXIII)
(Formel XXIV)
(Formel XXV)
(Formel XXVI)
(Formel XXVII)
(Formel XXVIII)
(Formel XXIX)
(Formel XXX)
(Formel XXXI)
(Formel XXXII)
hvor R 4 1 er et hydrogenatom eller 1-6C alkylradikal,
42 " ■ 43
R er et 1-6C alkylradikal, R er et hydrogenatom, eller et 1-6C alkyl, 7-11C arylalkyl eller 2-6C alkoksykarbonyl-radikal, t er 0 eller 1, R 4 4 er et 1-6C alkyl, 6-10C aryl eller et 7-11C aralkylradikal, R 4 5 er et hydrogenatom eller ett, to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer og nitro, cyano, 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 1-6C alkylsulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkoksytiokarbonyl, 2-6C alkanoylamino, 6-1OC aryl, 6-1OC aryloksy, 6-10C aryltio, 6-10C arylsulfinyl, 6-10C arylsulfonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 7-11C aryltiokarbonyl og 7-11C aryloksytiokarbonylradikaler, R 46 er et hydrogenatom 44 47 eller en av de ovenfor angitte betydninger av R og R er et hydrogenatom eller ett, to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl og 1-6C alkoksyradikaler.
Et spesielt maskert derivat av forbindelsen med formel IX er derivatet med formel XXXIII:
(Formel XXXIII)
16 17
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, A og B er oksygen eller svovelatomer eller sulfinyl eller NH-radikaler
48 49
og R og R er forenet under dannelse av en etylen eller propylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-6C alkyl (f.eks. metyl)-radikaler, eller når A og B er oksygen eller svovelatomer eller sulfinylradikaler, R 4 8 og
49
R , som kan være like eller forskjellige, er 1-6C alkyl eller 1-6C alkanoylradikaler, eller når A og B begge er 16 4 8 4 9 oksygenatomer og R er et hydrogenatom, R og R er forenet under dannelse av en 1,3,5-trioksanring som er substituert i de øvrige to karbonatomer med radikaler med formel XXXIV:
(Formel XXXIV)
hvor R 1 7 har den ovenfor angitte betydning.
En spesiell betydning av R 4 8 og R 4 9er, nar de utgjør alkyl eller alkanoylradikaler, metyl, etyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller acetylradikaler.
En foretrukket betydning for A og B er oksygen. En foretrukket betydning av R og R er at de er ens og står for metyl, etyl, isopropyl, butyl eller isobutylradikaler.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan foretas
i et fortynnings- eller løsnings-middel som vann, et 3-8C alkylketon (f.eks. aceton) eller 1 ,2-dimetoksyetan, en blanding av to av disse eller en blanding av ett eller to av disse med et 1-6C alkanol (f.eks. metanol eller etanol), dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran eller andre vannløselige etere så som dioksan. Et foretrukket fortynnings- eller løsnings-middel er en blanding av vann og 1,2-dimetoksyetan.
Prosessen katalyseres fortrinnsvis med en syre så som en mineralsyre (f.eks. svovelsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre eller salpetersyre) eller en organisk syre så som sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre eller toluen-p-sulfonsyre) eller en karboksylsyre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre eller trifluoreddiksyre). Foretrukne syrer er toluen-p-sulfonsyre, svovelsyre eller saltsyre.
En egnet pH for prosessen er området 1-4 med området 1,5-3 som det foretrukne.
En egnet temperatur for gjennomføring av prosessen ligger innenfor området 0°C til kokepunktet for fortynnings- eller løsnings-midlet, spesielt 20-100°C. Det foretrukne området er fra romtemperatur til 70°C og særlig området fra 50 til 70°C.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennom-føres i løpet av et tidsrom fra 10 sekunder til noen dager, med 3 minutter til 8 timer som det foretrukne intervall.
Reaktantene med formel II og III kan benyttes i ekvimolare mengder, men det er fordelaktig å benytte et overskudd, fortrinnsvis ca. 3 mol ekvivalenter, av reaktant II.
Når R 1 8 er forskjellig fra hydrogen, kan radikalet erstattes med et hydrogenatom in situ uten isolasjon av mellomproduktet. Alternativt, kan mellomproduktet isoleres og avspaltning av den beskyttende gruppe skje separat.
Forbindelsen med formel IX og dens derivater hvor karbonylgruppen er maskert, er nye og utgjør således et ytterligere oppfinnelsesmoment.
Forbindelsen med formel IX med maskert karbonylgruppe, kan fremstilles ved omsetning av det korresponderende amin med bromcyan eller klorcyan, f.eks. som vist i eksemplene 1 og 8. Amin-mellomproduktet kan fremstilles etter standard-metoder. Utgangsmaterialet med formel IX, hvor R 1 7 har enkelte av de for R<3>ovenfor angitte betydninger, kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXXV:
(Formel XXXV)
med et elektrofilt reagens fulgt av transformasjon av det resulterende karbonylderivat til det korresponderende amin. Alternativt, kan forbindelsen med formel IX hvor karbonylgruppen er maskert, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XXXVI
(Formel XXXVI)
med cyanamid.
Fremgangsmåten skal i det etterfølgende illustreres ved eksempler, hvor spesielt de angitte utbytter ikke må opp-fattes som noen begrensning av oppfinnelsen. Eksemplene 1 og 8 beskriver fremstillingen av utgangsmaterialet med formel II. De omtalte n.m.r. spektra er angitt i delta-verdier i forhold til tetrametylsilan (delta = 0) som intern standard (s = singlet, d = dublett, t■= triplett,
q = kvartett, m = multippel, br = bred).
Eksempel 1
En løsning av bromcyan (2,12 g, 0,02 mol) i eter
(20 ml) ble i løpet av 35 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt is-avkjølt løsning av aminoacetaldehyd-dietylacetal (5,32 g, 0,04 mol) i eter (20 ml). Under tilsetningen ble
det dannet et hvitt presipitat. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0°C i ytterligere 1 time og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og ga 2,2-dietoksyetylcyanamid (3,47 g, 110%) som en farveløs oljeaktig væske med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,24 (t, 6H); 3,1 (d, 2H); 3,65 (m, 4H); 4,0 (br s, 1H);
4,57 (t, 1H) .
Eksempel 2
En suspensjon av 7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,36 g, 5 mmol) i en løsning av konsentrert svovelsyre (0,27 ml, 5 mmol) i vann (5 ml) ble hurtig oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt og samtidig tilsatt 2.2- dietoksyetylcyanamid (1,73 g, 10 mmol) dråpevis i løpet av 1 minutt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 minutt og deretter avkjølt. Mettet, vandig natriumacetat (5 ml) ble tilsatt, fulgt av vann (25 ml). Det resulterende orangefarvede presipitat ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Det gummiaktige residuum ble renset ved høytrykksvæske-kromatografi på en "LichroPrep" RP-18 ("LichroPrep" er et varemerke) kolonne med metanol/vann/eddiksyre 20:80:1 som eluent, hvilket ga 0,1505 g (9%) 7-(imidazol-2-yl)amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i dg dimetylsulfoksyd (dgDMSO): 2,1 (s, 3H);
3.3- 3,9 (m, 2H); 4,8 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,3 (d, 1H);
5,7 (d, 1H); 7,1 (s, 2H); 9,4 (d, 1H).
Eksempel 3
Til en løsning av t-butyl-7-amino-3-acetoksy-metylcef-3-em-4-karboksylat (1,64 g, 5 mmol) i en blanding av aceton (15 ml) og vann (5ml) ble det tilsatt toluen-p-sulfonsyre- monohydrat (0,95 g, 5 minol) og den resulterende løsning oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring samtidig med dråpevis tilsetning av 2,2-dietoksyetylcyanamid (1,73 g,
ca. 10 mmol) i aceton (10 ml) i løpet av 1,5 timer. Etter 4 timers tilbakeløpsbehandling ble reaksjonsblandingen avkjølt og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Det gummiaktige residuum ble fordelt mellom etylacetat (50 ml)
og mettet, vandig natriumbikarbonat (25 ml), det organiske lag fraskilt og ekstrahert med kald 1N vandig HC1 (25 ml).
Det sure lag ble fraskilt, vasket med etylacetat, gjort
basisk med et overskudd av natriumbikarbonat og ekstrahert méd etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann (25 ml).
Til etylacetatfasen ble det deretter tilsatt vann (25 ml) og deretter kons. vandig HC1 til pH av det vandige lag var 3,5. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med etylacetat og gjort basisk med et overskudd av natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (25 ml, 10 mmol) og de kombinerte ekstrakter tørket (MgSO^) og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk, hvilket førte til 0,33 g (16,8%) t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. i CDC13+ CD3OD: 1,6 (s, 9H); 2,15 (s, 3H); 3,3 (d, 1H); 3,7 (d, 1H); 4,8 og 5,15 (2d, 2H); 5,25 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,8 (s, 2H).
En løsning av produktet i trifluoreddiksyre
(1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og residuet utgnidd med eter, hvorved det ble oppnådd 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre med et n.m.r. spektrum som var identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 4
Til en løsning av t-butyl-7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (15,78 g, 0,048 mol) i en blanding av vann (48 ml) og aceton (144 ml) ble det tilsatt toluen-p-sulfonsyremonohydrat (9,12 g, 0,048 mol) og den resulterende løsning oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskjøling mens en løsning av 2,2-dietoksyetylcyanamid (15,88 g, 0,096 mol) i aceton (96 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 1,75 timer. Etter 4 timer ved tilbakeløpstemperatur ble det tilsatt mer 2,2-dietoksyetylcyanamid (7,94 g, 0,048 mol) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 3, og ga 6,83 g
(36 %) t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat.
Eksempel 5
Til en løsning av difenylmetyl-7-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat (0,479 g, 1 mmol) i aceton (5 ml) ble det tilsatt toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (0,19 g, 1 mmol) i vann (1 ml) og den resulterende løsning tilsatt 2,2-dietoksyetylcyanamid (0,34 g, 2 mmol) og blandingen omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Ytterligere 2,2-dietoksyetylcyanamid (0,17 g, 1 mmol) ble deretter tilsatt og oppvarmingen under røring fortsatt i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsnings-midlet fordampet under redusert trykk og det resulterende oljeaktige residuum løst i etylacetat (20 ml) og mettet vandig NaHCO^(20 ml). Det vandige lag ble fraskilt, ekstrahert med etylacetat, hvorpå de samlede organiske lag ble tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Det gummiaktige residuum ble renset ved kromatografi på kiselgel med CH2Cl2/eter/etanol/eddiksyre som eluent i volumforhold som varierte fra 50:50:15:1
til 10:10:10:1, hvorved det ble oppnådd 103,6 mg (19%) difenyImety1-7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat som et krystallinsk faststoff med følgende n.m.r. i CDC13+ CD3OD: 3,5 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,4
(s, 1 0H) ; 7,6 (s, 1H) .
En løsning av dette produkt i trifluoreddiksyre/anisol
1:1 volum/volum (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet utgnidd med eter, hvorved det ble oppnådd 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. spektrum i d^DMSO: 2,6 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,5(d,1H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,9 (s, 2H) ; 7,9 (s, 1H) ; 9,3 (d, 1H).
Eksempel 6
Til en løsning av 7-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (31,3 g, 0,1 mol) i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (250 ml) og konsentrert HCl
(12 ml, 0,138 mol) i vann (50 ml) ble det tilsatt 2,2-dietoksyetylcyanamid (52,05 g, 0,3 mol). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 51°C i 4 timer og den resulterende løsning inndampet under redusert trykk for å fjerne 1,2-dimetoksyetan. Den gjenværende olje ble fortynnet med vann (250.ml), hvorpå pH av den resulterende suspensjon ble justert til 4,8 med natriumbikarbonat og deretter filtrert. Filtratet ble applisert på en kolonne av "Amberlite" XAD-2 (500 ml)
("Amberlite" er et varemerke). Resinet ble vasket med vann (2000 ml) og deretter eluert med 40 volumprosent vandig metanol. De ønskede fraksjoner ble kombinert og inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (3,79 g , 10%) med et n.m.r. spektrum som var identisk med produktet fra eksempel 5.
Eksempel 7
Til en løsning av 7-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,565 g, 0,005 mol) i 1,2-dimetoksyetan (2,5 ml) og vann (17,5 ml) ble det tilsatt konsentrert vandig saltsyre (0,585 ml, 0,0067 mol) etterfulgt av 2,2-dibutoksyetylcyanamid (3,76 g, 0,015 mol). Blandingen ble omrørt og oppvarmet og holdt i 4 timer ved 55°C under en argon atmosfære. Analyse av den resulterende blanding ved høytrykks-væskekromatografi på "Hypersil" ODS ("Hypersil" er et varemerke) med acetonitril/metanol/eddiksyre/O,1M vandig fosforsyre i volumforholdet 25:25:25:425 som eluent viste tilstedeværelse av en hovedkomponent med kromatografiske karakteristika identiske med de for 7-(imidazol-2-yl)amino-3 - (1H-1 ,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre.
Den ovenfor beskrevne prosedyre ble gjentatt under anvendelse av ekvivalente mengder av 2,2-diisobutoksyetyl-cyanamid og 2,2-dimetoksyetylcyanamid i stedet for 2,2-dibutoksyetylcyanamid med identiske resultater.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av de passende acetaler i stedet for aminoacetaldehyd-dietylacetal, hvorved følgende forbindelser med de angitte n.m.r. spektra i CDCl^, ble oppnådd:
Eksempel 9
Til en løsning av t-butyl-7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (1,64 g, 5 mmol) og toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (0,95 g, 5 mmol) i en blanding av vann (5 ml) og aceton (15 ml) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, ble det i løpet av 3 timer dråpevis tilsatt en løsning av 2,2-dimetoksy-1-metylpropylcyanamid (2,4 g, 15 mmol) i aceton (10 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, residuet tatt opp i etylacetat og suspensjonen filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet (4,0 g) ble renset ved kromatografi på en kiselgel-kolonne (40 g) under middels trykk med Cf^C^, og deretter Cf^C^ inneholdende progressivt tiltagende mengder metanol, opptil 5 volumprosent, som eluent. Det ble derved oppnådd t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(4,5-dimetylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat som et brunt pulver (0,9 g, 30%) med følgende n.m.r. spektrum i CDC13+ CD^CC^D:
1,5 (s, 9H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 6H); 3,4 (d, 2H) ; 4,75 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,7 (d, 1H). En løsning av denne ester (58 mg, 0,1 mmol) i trifluoreddiksyre (1 ml) ble henstillet ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under redusert trykk og residuet utfelt med eter fra en løsning i minimal mengde C^C^. Det ble derved oppnådd 3-acetoksymetyl-7-(4,5-dimetylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre og en blanding av trifluoracetat og toluen-p-sulfonatsalter (42 mg, 84%) med følgende n.m.r. spektrum i dgDMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,6 (d, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5 ,1 5 (d , 1 H) ; 5 , 5 (d , 1 H) .
Utgangsmaterialene ble oppnådd på følgende måte:
Til en omrørt blanding av 3,3-dimetoksybutan-2-on
(J. Chem. Soc. 1953, 3135; 1,32 g, 10 mmol) og ammonium-acetat (7,7 g, 0,1 mol) i metanol (30 ml) ved 25°C ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (380 mg, 6 mmol) og blandingens pH redusert til 6,0 ved tilsetning av en løsning av HC1 i metanol. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann og pH regulert til 5 med 2N vandig HC1. Løsningen ble vasket med eter (3 x 20 ml) og pH av den vandige fase brakt over 10 ved tilsetning av natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med eter (5 x 20 ml) og de kombinerte ekstrakter tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd 1-metyl-2,2-dimetoksypropylamin (1,02 g, 77%) som en lysegul olje med følgende n.m.r. spektrum i CDCl^: 1,05 (d, 3H); 1,2 (s, 3H); 1,6 (m, 2H); 3,25 (s, 6H);
3,0-3,6 (m, 1H).
Bromcyan (424 mg, 4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2,2-dimetoksy-1-metylpropylamin (266 mg, 2 mmol) og KHCO^
(400 mg, 4 mmol) i en blanding av vann (2 ml) og metanol (4 ml). Etter 15 minutter ble blandingen helt over i vann (150 ml) og ekstrahert med CH-jCl,,. Ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd 2,2-dimetoksy-1-metylpropyl-cyanamid som en lysegul olje (280 mg, 88%) med følgende n.m.r. spektrum i CDC13:1,15 (s, 3H); 1,18 (d, 3H); 3,15 (s, 6H); 3,0-3,6 (m, 1H);.4,0 (m, 1H).
Eksempel 10
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 eller 5 kan gjen-tas med ekvivalente mengder av den passende 3-substituerte 7-aminocef-3-em—4-karboksylsyre eller av difenylmetyl eller t-butylesteren av denne, i stedet for henholdsvis 7-amino-3-(1H-1,2,3-triazo1-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre eller den korresponderende difenylmetylester, hvorved følgende forbindelser oppnås:
Fotnoter
1. n.m.r. av TFA salt i db,DMSO: 2 , 075 (s, 3H) ; 3,48 (q, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,5 (q, 1H); 7,07 (s, 2H); 9,45 (d, 1H). 2. n.m.r. i D20: 3,1 (s, 6H) ; 3,6-4,0 (m, 4H) ; 4.2 (m, 2H); 4,9 (m, 2H); 5,3-5,5 (2d, 2H); 6,9 (s, 2H). 3. sm<p>. 120-125°C og n.m.r. i d,DMS0: 3,7 (m, 2H) ; 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 7.0 (s, 2H) ; 9,4 (d, 1H) . 4. smp. 140-145°C og n.m.r. i dgDMS0: 2,6 (s, 3H) ; 3.4 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5.1 (d, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,9 (s, 2H); 9,2 (s, 1H). 5. smp. 175-180°C og n.m.r. i dgDMSO + CD3COOD: 3.5 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,0 "(s, 2H); 7,2-8,0 (m, 3H). 6. n.m.r. i CD30D + D20: 3,65 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4.3 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,25 (s, 1H);
5,5 (dd, 1H); 7,0 (s, 2K).
i
7. n.m.r. i dgDMSO + CD3COOD: 3,52 (d, 1H); 3,79 (d, 1H); 4,33 (d, 1H); 4,6 (d, 1H); 5,12 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,83 (s, 2H) ; 9,49 (s, 1H). 8. n.m.r. av dihydrat i D20 + TFA: 3,3 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,59 (s, 2H) ; 4,93 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 6,56 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,25 (d, 1H) . 9. n.m.r. av toluen-p-sulfonat i dgDMSO + CD^COOD: 2,32 (s, 3H); 3,64 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,46 (d, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,17 (d, 1H); 5,57 (d, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,54 (d, 2H). 10. smp. 244°C; n.m.r. i D20 + TFA: 3,03 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 6,32 (s, 2H). 11. hydrat, smp. 219-220°C (dekomp.) og n.m.r. i D20 + TFA: 1,5 (d, 6H); 3,6 (d, 1H); 3,83 (d, 1H); 4,2 (s, 2H); 4,6-5,1 (m, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,82 (s, 2H). 12. n.m.r. i D20 + TFA: 3,35 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,14 (s, 2H) ; 4,98 (d, 1H); 5,0 (q, 2H) ; 5,26 (d, 1.H) ; 6.64 (s, 2H). 13. n.m.r. i d,DMSO + CD^COOD: 2,05 (s, 3H) ; . 2,97 (t, 2H) ; 3,52 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,36 (bs, 2H) ; 4,51 (t, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,82 (s, 2H). 14. n.m.r. i d,DMSO + CD_.COOD: 3,47 (d, 1H);
b o
3,71 (d, 1H); 4,36 (s, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,58 (d, 1H);
6,81 (s, 2H); 8,88 (s, 1H). 15. n.m.r. i dgDMSO: 3,3 (s, 3H); 3,5 (d, 1H);
3,8 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,7
(m, 1H); 6,9 (s, 2H).
16. n.m.r. av TFA-salt i db,DMSO: 3,2 (s, 3H) ;
3.5 (m, 2H); 4,2 (s, 2H); 5,2 (d, 1K); 5,5 (d, 1H); 6,9
(d, 2H) .
17. n.m.r. av TFA-salt i d,DMSO + CD-.C0oD:
63 2
3.6 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 5,4
(d, 1H); 5,7 (d, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,4-8,1 (m, 5H).
18. n.m.r. av TFA-salt i dgDMSO + CD3C00D:
3.65 (s, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,55 (t, 1H);
7,0 (s, 2H).
19. n.m.r. av TFA-salt i d,DMSO + CD^COOD:
D 3
2,8 (s, 3H); 3,7 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,3 (d, 1H); 4,5
(d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 7,0 (s, 2H).
20. n.m.r. av TFA-salt i d,DMSO + CD-.COOD:
6 J
3,5 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 4,2 (d, 1H); 5,05
(d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,8 (s, 2H). 21. n.m.r. av TFA-salt inneholdende 20% av delta-2-isomeren i d^DMSO + CDoC0„D: 3,55 (d, 1H); 3,75 (d, 1H);
6 o£
4,0 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,75 (d, 1H);
7,0 (s, 2H).
22. n.m.r. av ditrifluoracetat inneholdende 30% av delta-2-isomer i d6 ,DMSO + CD3^COOD:3,2-3,8 (m, 4H); 5,05
(d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,9 (s, 2H). 23. n.m.r. i d,DMSO + CD-.COOD: 1,9 (s, 3H) ; 6 3
3,3 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,2 (d, 1H);
5,05 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,8 (s, 2H); 8,2 (s, 3H).
24. n.m.r. av HCl-salt i TFA: 3,6 (d, 1H); 3,9
(d, 1H); 5,4 (s, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,85 (s, 2H). 25. n.m.r. av HCl-salt i dc6DMSO:3,8 (s, 2H) ;
4,35 (q, 2H); 5,15 (q, 2H); 7,08 (s, 2H); 9,11 (s, 1H).
26. n.m.r. i d6,DMSO+ TFA: 3,2 (d, 1H); 3,6
(d, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,7 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 5,25
(d, 1H); 5,51 (d, 1H); 7,05 (s, 2H).
27. n.m.r. i d6,DMSO+ TFA: 2,65 (s, 3H); 3,45-4,0 (m, 2H) ; 4,5 (s, 2H) ; 5,25 (d, 1.H) ; 5,6 (d, 1H); 6,9 (s, 2H) . 28. n.m.r. i db,DMS0:3,6 (s, 2H) ; 3,8-4,1 (m, 2H) ; 5,05 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); 6,8 (s, 2H); 6,8-8,1 (m, 3H). 29. n.m.r. i D20 + TFA: 3,95 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 5,0 (br, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 7,2 (s, 2H); 9,0-9,3 (m, 2H) . 30. n.m.r. i dgDMSO/eddiksyre: 3, 35-3 , 85 (m, 2H) ; 3,65-4,15 (m, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,35 (br, 1H); 7,0 (s, 2H).
31. n.m.r.i D20 + pyridin: 3,34 (d, 1H); 3,65
(d, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 5,55
(d, 1H); 6,65 (d, 2H).
32. n.m.r. i d,DMSO + CDoC00D: 3,56 (q, 2H); 4,8
b o
(q, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,96 (s, 1H).
33. n.m.r. i d,DMSO + CD^COOD: 3,46 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,09 (s, 3H); 4,17 (d, 1H); 5,08 (d, 1H) ; 5,5 (d, 1H); 6,84 (s, 2H) ; 8,69 (s, 1H).. 34. n.m.r. i d,DMSO + CD-COOD: 1,71 (m, 2H) ;
b o
2,18 (t, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,7 (t, 3H); 3,44 (d, 1H);
3,73 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 4,47 (d, TH); 5,06 (d, 1H);
5,54 (d, 1H); 6,8 (s, 2H).
35. n.m.r. i dgDMSO + CD3COOD: 3,46 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 4,17 (s, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6.8 (s, 2H); 8,28 (dd, 1H); 7,05-7,69 (3H). 36. n.m.r. i d,DMSO + CD_COOD: 2,13 (s, 3H);
b j
3,41 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,44 (d, 1H);
5.06 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,71 (s, 2H). 37. n.m.r. i drDMSO + CD_,COOD: 3,62 (m, 2H) ;
b j
3.9 (s, 3H); 5,1 (d, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,2
(d, 1H) ; 6,75 (s, 2H) .
38. S-0 i 3 konfigurasjonen; n.m.r. av trifluoracetat-salt i CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,44 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 6,87 (s, 2H). 39. blanding av a og 3 isomerer i 1-stillingen; n.m.r. i dgDMS0 + TFA: 4,0 (s, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,95 og 5,1 (d, 1H); 5,7 og 5,8 (d, 1H); 7,05 (s, 2H). 40. S-0 i a konfigurasjon; n.m.r. av toluen-p-sulfonatsalt i dgDMSO + CD3COOD: 2,05 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3.75 (m, 2H); 4,65 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,05 (d, 1H);
5.7 (d, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,3 (q, 4H).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporin-derivater med formel I:
(Formel I)
hvor X er et svovel- eller oksygenatom eller et sulfinylradikal;
R ier en av C-3 substituentene fra tidligere kjente antibakterielt virksomme cefalosporiner;
R <2> er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 2-6C alkenylradikal;
R 3er et hydrogenatom eller et 1-6C halogenalkyl, 1-6C azido-alkyl, 2-6C cyanoalkyl, 2-6C karboksyalkyl, 3-8C alkoksykarbonylalkyl, 2-6C karbamoylalkyl, 3-8C alkylkarbamoylalkyl,
4- 1OC dialkylkarbamoylalkyl, 2-6C alkenyl, 2-6C nitroalkeny1, 8-15C arylalkenyl, 14-25C diarylalkenyl, 20-35C triaryl-alkenyl, 7-11C arylalkyl, 1-6C alkanoyl, 7-11C aroyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-8C dialkylkarbamoyl,
5- 1OC (dialkylaminoalkyl)karbamoyl, 7-11C arylkarbamoyl, tiokarbamoyl, 2-6C (alkyl)tiokarbamoyl, 3-8C (dialkyl)-tiokarbamoyl, 7-11C (aryl)tiokarbamoyl, 5-1OC (dialkylaminoalkyl) tiokarbamoyl , 2-6C alkoksyalkyl, 2-6C alkanoyloksyalkyl, 2-6C karbamoyloksyalkyl, 3-8C alkylkarbamoyloksyalkyl, 4-12C dialkylkarbamoyloksyalkyl, 2-6C alkanoylaminoalkyl,
3-8C halogenalkanoylaminoalkyl, 8-15C aroylaminoalkyl,
2-6C ureidoalkyl, 3-8C (alkylureido)alkyl, 4-12C (dialkylureido)alkyl, 8-15C (arylureido)alkyl, 2-6C formylalkyl, 2-1OC alkansulfonylaminoalkyl eller et 7-15C arensulfonyl-aminoalkylradikal,
et 2-6C alkyl substituert i forskjellige karbonatomer med
to radikaler valgt fra nitro, 2-8C dialkylamino, 7-15C (aryl)(alkyl)amino, 8-20C (arylalkyl)(alkyl)amino, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, 6-10C aryloksy, 6-10C aryltio, 7-11C arylalkoksy og 7-11C arylalkyltioradikaler,
et 2-6C alkylradikal substituert i et karbonatom med et
nitro, 2-1OC dialkylamino eller 1-6C alkanoylamino-radikal og i et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra
cyano, 2-6C alkoksykarbonyl og 1-6C alkanoylradikaler,
et radikal med formel II, III, IV, V, VI, VII eller VIII:
(Formel II)
(Formel III)
(Formel IV)
(Formel V)
(Formel VI)
(Formel VII)
(Formel VIII)
hvor Y er et oksygen- eller svovelatom eller et CH^ -radikal,
m er 1-6, q er 0-6, n er 0-2, p er 1-4, R er 1-6C alkyl, 6-1OC aryl eller 7-11C aralkylradikal, R er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl eller 6-1OC arylradikal, R <6> er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl eller et heterocyklylradikal, R 7 er et hydrogenatom eller et 1-6C alkylradikal som eventuelt er substituert med et karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, karbamoyl eller cyanoradikal,
8 9
R er et heterocyklylradikal, R er et hydroksy eller 10 1112 13 aminoraaikal, R er et pyridylradikal, R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkyl eller 6-1OC arylradikaler og R <14> og R <15> , som kan være like eller forskjellige, er cyano, nitro, 2-6C alkoksykarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 1-6C alkanoyl eller 7-11C aroylradikaler,
et heterocyklisk radikal som er bundet (til imidazolringen) ved en direkte binding eller via en metylen eller tiometylen (SCH2 ) bro,
et 1-6C alkyl, cyano, hydroksy, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 3-15C dialkylaminoalkyl eller 1-6C hydroksyalkylradikal, eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og nitro, hydroksy, karboksy, cyano, 1-6C alkyl og 2-6C alkoksykarbonyl radikal er ;
og de farmasøytisk akseptable syre- og base-addisjonssalter derav;
karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel IX:
(Formel IX)
16 17
hvor hver av R og R har en av de betydninger som ovenfor 2 3
er angitt for R og R , eller et derivat av disse hvor karbonylgruppen er maskert, med en forbindelse med formel X:
(Formel X)
1 18 hvor X og R har de ovenfor angitte betydninger og R er et hydrogenatom eller en av de kjente grupper for cefalosporin-3-karboksylsyre-beskyttende grupper; hvorpå o R <18> , om den er forskjellig fra et hydrogenatom, erstattes av hydrogen etter konvensjonelle teknikker;
hvorpå forbindelsen med formel I, om den oppnås i form av den fri base eller et salt, og henholdsvis et farmasøytisk akseptabelt salt eller den fri base ønskes, enhver nødvendig omdannelse mellom fri base og salt utføres etter konvensjonelle metoder.
2. Fremgangsmåte som beskrevet i krav 1, hvor R 1 er et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy eller aminoradikal eller
(a) 1-6C alkyl, benzyl, eventuelt substituert med fluor eller metoksy, 1-6C halogenalkyl, formyl, karboksy,
1- 6C alkoksy, 1-6C metyltio, 1-6C alkylamino, fenylamino, benzylamino, 3-6C cykloalkylamino, cyano,2-6C alkoksykarbonyl,
2- 6C alkanoyl, 3-1OC alkoksykarbonylalkyl, 2-6C alkoksykarbonylamino, 2-6C alkyltiokarbonylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino, 2-6C alkanoylamino, ureido, 2-6C alkylureido, 3-8C dialkylureido, 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, heterocyklyl og heterocyklyltioradikaler hvor den heterocykliske ring er 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl, som begge eventuelt er substituert i 5-stillingen, et 1H-tetrazol-5-yl-radikal, eventuelt substituert
i 1-stillingen, eller et 1H-1,2,3-triazol-4-yl-radikal,
eventuelt substituert i 1- eller 5-stillingen, hvor de eventuelle substituenter i hver av disse heterocykler er et 1-6C alkyl, et 1-6C sulfoalkyl, et 2-6C karboksyalkyl, et 1-6C halogenalkyl eller et 3-6C alkyltioalkylradikal eller et pyridazin-3-yl, oksazol-3-yl eller tiazol-3-yl som hver eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra 1-6C alkyl, 1-6C halogenalkyl og 2-6C alkoksykarbonylradikaler;
(b) radikaler med formel XII:
(Formel XII)
19 2 0
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 5—7C cykloalifatisk, 6-12C aryl, 7-10C arylalkyl, formyl, cyano, karboksy, 2-6C alkoksykarbonyl, sulfo, 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl,
1- 6C alkoksy, 1-6C alkyltio, karbamoyl, nitro, 1-6C hydroksyalkyl, metylkarbamoyloksymety1, benzylkarbamoyloksymetyl,
2- 6C alkoksymety1, 2-6C alkyltiometyl, 2-halogenetoksymetyl, cyklopentyloksymetyl, benzyloksymetyl eller 3-8C alkanoyloksymetylradikaler eller radikaler med formel CH„SHet hvor Het 1 er et 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl, begge eventuelt substituert i 5-stillingen med et metylradikal, et 1H-triazol-5-yl-radikal, eventuelt substituert i 1-stillingen med et metylradikal eller et 1H-1,2,3-triazol-4-yl-radikal;
(c) radikaler med formel XIII:
(Formel XIII)
hvor R <21> er et cyano, karboksy eller 2-6C alkoksykarbonyl-radikal;
(d) radikaler med formel XIV:
(Formel XIV)
22 23
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller 1-6C alkylradikaler og e er 1-4;
(e) radikaler med formel CU^ Y hvor Y er et atom eller en gruppe som utgjør resten av et nukleofil eller et derivat av resten av et nukleofil, idet nukleofilet eller dets derivat er:
A. 3-15C trialkylaminer;
B. Heterocykliske aminer med mer enn ett heteroatom, hvorav minst ett heteroatom er nitrogen;
C. Pyridiner som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 6-1OC aryl, 7-11C arylalkyl, 2-10C alkoksyalkyl, 3-10C alkanoyl-oksymetyl, formyl, karbamoyl, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 1-6C alkoksy, 6-1OC aryloksy, 7-11C aralkoksy, 1-6C alkyltio, 6-10C aryltio, 7-11C aralkyltio, cyano, hydroksy,2-6C alkylkarbamoyl, 3-10C dialkylkarbamoyl, 2-6C (hydroksyalkyl)karbamoyl og 2-6C karbamoylalkylradikaler;
D. Azidradikaler;
E. Amino, 1-6C alkanoylamino og 7-11C aroylaminoradikaler;
F. Cyanid, pyrroler og substituerte pyrroler;
G. Nukleofiler som kan føre til pJ med formel XV:
(Formel XV)
24 25
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra hydrogenatomer og cyano, 1-6C alkyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 8-20C mono- eller di-arylalkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 7—11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksylradikaler, og fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkylamino, nitro og aminoradikaler og R 2 6 er valgt fra hydrogen, 1-6C alkyl, 7-11C aralkyl, cyklopentyl og cykloheksylradikaler, og fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy og 1-6C alkylaminoradikaler;
H. Tiourea som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl, 6-10C aryl, 5-7C alicyklisk eller et heterocyklisk radikal, ditiokarbamater, tioamider substituert med et 1-6C alkyl eller 6-1OC arylradikal eller tiosemikarbazider, tiosulfater, aryltiosyrer og heterocykliske tiosyrer med opp til 10 karbonatomer og ditiosyrer med formel XVI:
(Formel XVI)
2 7 2 8
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, 1-6C alkyl, 2-6C hydroksyalkyl,
3-8C alkylaminoalkyl, 4-10C dialkylaminoalkyl eller fenyl-2 7 2 8
radikaler, eller R og R er forenet under dannelse av en pyrrolidin, piperidin eller morfolinring eller en piperazin-ring som eventuelt er substituert i nitrogenatomet med ett eller to (i kvaternær form) radikaler valgt fra 1-6C alkyl og 3-6C alkenylradikaler;
I. Forbindelser med formel R 2 9S(0) H hvor d er 0, 1 eller 2
29
og R er et 1-6C alkyl, 5-7C alicyklisk, 6-1OC arylradikal eventuelt substituert med et karboksyradikal, eller et 7-11C arylalkylradikal eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring (helt eller delvis umettet) inneholdende 1-4 nitrogen-atomer og hvor ringen (om mulig) ytterligere kan innbefatte et oksygen- og/eller svovelatom, hvor nitrogenatomet eller atomene kan være i oksydform, idet den heterocykliske ring kan være kondensert med en annen heterocyklisk ring innenfor samme definisjon eller kondensert med en benzenring, idet ovennevnte aryl, arylalkyl, heterocyklisk eller kondenserte benzenring eventuelt er substituert (hvor det er mulig) med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, 1-6C halogenalkyl, 6-10C aryl, 2-6C alkenyl, 1-6C alkoksy, okso, hydroksy, merkapto, amino, karboksy, cyano, isotiocyanat, karbamoyl, sulfamoyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 3-6C alkenyloksykarbonyl, 8-12C aralkylkarbonyl, 7-11C aryloksykarbonyl, 2-6C hydroksyalkyl, 3-6C dihydroksyalkyl, sulfamino og 1-6C alkansulfonylaminoradikaler og radikaler med formel B-R <30> hvor B er en 2-8C rett eller forgrenet kjede som kan være avbrutt av et svovel- eller oksygenatom eller et NH eller 1-6C N-alkylradikal og R <30> er et radikal valgt fra hydroksy, merkapto, cyano, 1-6C alkylamino, 2-6C dialkylamino, 2-6C alkanoylamino, karboksy, sulfo, karbamoyl, sulfamoyl, amidino, guanidino, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 2-6C dialkylkarbamoyl, 1-6C alkylsulfamoyl, 2-6C dialkylsulfa-moyl, sulfamino, ureido, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio,
1-6C alkansulfonyl, 2-6C alkanoyl og 2-6C alkanoyloksy-31 31 radikaler og radikaler med formel -S-R hvor R er et
1-6C alkylradikal eller en gruppe med formel B-R<30> hvor B og 30
R har de ovenfor angitte betydninger og radikaler med 32 33 32 33
formel NR R hvor R og R , som kan være like eller foskjellige, er valgt fra 1-6C alkylradikaler, grupper med formel B-R<31> " <*> hvor B og R <3> ^ har de ovenfor angitte betydninger, 1-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl og 3-10C dialkylkarbamoylradikaler;
34 34
J. Radikaler med formel R -0H hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6C alkyl, 3-6C alkenyl, 3-6C alkynyl, 5-7C cyklo-alkyl, 6-12C cykloalkylalkyl, 6-10C aryl, 7-11C arylalkyl eller furfurylradikal, som hver enkelt kan være substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl, nitro, hydroksy, karboksy, 2-6C alkanoyloksy, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkanoyl, 1-6C alkansulfonyl, 1-6C alkoksysulfonyl, amino, 1-6C alkylamino og 2-6C alkanoyl-34
aminoradikaler eller R er et karbamoylradikal;
35
K. Radikaler med formel R -Q-COOH hvor Q utgjør en direkte binding, et oksygen- eller svovelatom eller et NH-radikal og D <35>
R er:
(i) et hydrogenatom eller et 1-6C alkylradikal som kan være avbrutt av et oksygen- eller svovelatom eller en NH-gruppe eller substituert med et cyano, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, hydroksy, karboksy-karbonyl eller aminoradikal, eller halogenatom;
(ii) et 2-6C alkenylradikal som kan være avbrutt med et oksygen- eller svovelatom eller en NH-gruppe;
(iii) et fenyl, hydroksyfenyl, klorfenyl, fluorfenyl, tolyl, nitrofenyl, aminofenyl, metoksyfenyl, metyltio-fenyl, tienyl, pyridyl, cykloheksyl, cyklopentyl, sydnonyl, naftyl eller etoksynaftylradikal;
eller
36 3 6
(iv) R -(CH~) hvor R har den ovenfor under (i)
■ 35
angitte verdi for R og g er 1-4;
eller
(f) radikaler med formel XVII:
(Formel XVII)
37
hvor R er
1) et 1-6C alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenylradikal;
2) et pyridylradikal eller N-oksydet av dette;
3) et pyridazin-3-yl-radikal substituert i 6-stillingen med et 1-6C alkyl, metoksy, amino eller 1-6C acylamino-radikal, eller N-oksydet derav, eller et pyrimidin-2-yl eller tetrazol[4,5-b]pyridazin-6-ylradikal;
4) et 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-radikal substituert i 4-stillingen; et 1,3,4-triazol-5-yl eller 2-alkoksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylradikal hvor alkoksykarbonylet er 2-6C, hver substituert i 1-stillingen:
(a) med et 1-6C alkylradikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio, fenyl, formyl, karbamoyl, 2-6C alkylkarbamoyl, 3-1OC dialkylkarbamoyl, 1-6C alkanoyl, 2-6C alkoksykarbonyl eller tiazolidin-2-ylradikal;
(b) med et allyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1,3-dihydroksypro <p-> 2-yl, 2-formyl-2-hydroksyetyl, 3-formyl-oksy-2-hydroksypropyl, 2,3-bisformyloksypropyl eller 1,3-bisformyloksyprop-2-ylradikal;
(c) med et 2-4C alkylradikal som er substituert med hydroksy, karbamoyloksy, 1-6C alkanoyl (som selv eventuelt kan være substituert med et amino, 1-6C alkylamino eller 2-10C dialkylaminoradikal), 1-6C alkansulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, amino, 1-6C alkylamino,
2- 10C dialkylamino, sulfoamino, 1-6C alkansulfonylamino, sulfamoylamino, 1-6C alkanoylamino (som eventuelt selv kan være substituert med et hydroksy, amino, 1-6C alkylamino eller 2-1OC dialkylaminoradikal), 2-6C alkoksykarbonylamino, ureido, 2-6C alkylureido, eller
3- 1OC dialkylureidoradikal;
(d) med et radikal med formel XVIII, XIX eller XX:
(Formel XVIII)
(Formel XIX)
(Formel XX)
1 2 hvor alk er et 1-4C alkylenradikal, Y og Y er like og står for oksygen eller svovelatomer og R <3> ^ og R <3> ^ er like 12 og står for 1-6C alkylradikaler eller Y og Y er like eller forskjellige og står for oksygen eller svovel-3 8 39
atomer og R og R er forenet under dannelse av et 40
2-3C alkylenradikal, og R er et hydrogenatom eller et
1-3C alkylradikal;
(e) med et 1-6C alkylradikal substituert med et
1-6C alkoksyimino eller hydroksyiminoradikal;
5) et 1,4-dialkyl-5,6-diokso-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-alkyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl eller 2-alkyl-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylradikal i hvilke alkylet er 1-6C;
6) et 1,3,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-ylradikal hvor alkylet er 1-6C som eventuelt er substituert i 3-stillingen med et 2-6C alkoksy-karbonylradikal;
7) a. et 1,3,4-tiadiazol-5-ylradikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl, trifluormetyl, 1-6C alkoksy,
1- 6C alkyltio, 2-4C hydroksyalkyltio, 1-6C alkansulfonyl, hydroksy, 1-6C hydroksyalkyl, karboksy, 2-6C karboksyalkyl, amino, 1-6C alkylamino, 2-10C dialkylamino, 1-6C aminoalkyl,
2- 8C alkylaminoalkyl, 3-12C dialkylaminoalkyl, 1-6C alkanoylamino eller 2-8C alkanoylaminoalkylradikal, eller b. et 1,2,4-tiadiazol-5-ylradikal substituert med et 1-6C alkyl eller 1-6C alkoksyradikal;
8) a. et 1,3,4-oksadiazol-5-ylradikal som eventuelt er substituert med et 1-6C alkyl, trifluormetyl, fenyl, 1-6C aminoalkyl, 2-8C alkylaminoalkyl, 3-1OC dialkylaminoalkyl eller 2-8C alkanoylaminoalkylradikal, eller
b. et oksazol-2-ylradikal eventuelt substituert i 4-stillingen med et 1-6C alkylradikal;
9) et tetrazol-5-ylradikal eventuelt substituert i 1-stillingen med:
(a) et 1-6C alkylradikal som eventuelt selv er substituert med et 1-6C alkoksy, sulfo, karboksy,
formyl eller sulfamoylradikal;
(b) et 2-4C alkylradikal substituert med et hydroksy, amino, 1-6C alkylamino, 2-8C dialkylamino, 1-6C alkanoylamino, 2-6C karboksyalkylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, ureido, 2-6C alkylureido eller 3-8C dialkylureidoradikal ;
(c) et 1-5C alkylradikal substituert med et hydroksyimino eller 1-6C alkoksyiminoradikal;
(d) et fenyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1,3-dihydroksy-prop-2-yl, 2-formyl-2-hydroksyetyl, 3-formyloksy-2-hydroksypropyl, 2,3-bisformyloksypropyl eller 1,3-bisformyloksy-2-propylradikal;
eller
(e) et radikal med ovenfor angitte formel XVIII
40
hvor R er et hydrogenatom, eller et radikal med 1 2 38 3 9 ovenfor angitte formel XIX, hvor Y , Y , R og R i begge er som ovenfor angitt;
R 2 er et hydrogenatom eller et metyl eller allylradikal;
R 3 er et fluormetyl, klormetyl, brom-metyl, difluormetyl, trifluormetyl, azidometyl, 3-azidopropyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, metylkarbamoylmetyl, dimetylkarbamoylmetyl, vinyl, allyl, 2-nitrovinyl, 2-fenylvinyl, 1-fenylvinyl, 2-fenylallyl, 3-fenylallyl, 1,2-difenylvinyl, 2,2-difenylvinyl, 2,3-difenylallyl, 3,3-difenylallyl, 1,2,2-trifenylvinyl, 2,3,3-trifenylallyl, benzyl, formyl, acetyl, benzoyl, karbamoyl, metylkarbamoy1, dimetylkarbamoyl, 2-dimetylaminoetylkarbamoyl, 3-dimetyl-aminopropylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, tiokarbamoyl, (metyl)-tiokarbamoyl, (dimetyl)tiokarbamoyl, (fenyl)tiokarbamoyl, (2-dimetylaminoetyl)tiokarbamoyl, metoksymetyl, 3-metoksy-propyl, acetoksymetyl, 3-acetoksypropyl, karbamoyloksymety1, metylkarbamoyloksymetyl, 3-(metylkarbamoyloksy)propyl, dimetylkarbamoyloksymetyl, acetylaminometyl, 2-acetyl-aminoetyl, 3-acetylaminopropyl, 2-trifluoracetylaminoetyl, 3-trifluoracetylaminopropyl, benzoylaminometyl, ureidometyl, 3-ureidopropyl, (3-metylureido)metyl, 2-(3-metylureido)-etyl, (3,3-dimetylureido)metyl, (3-fenylureido)metyl, formylmetyl, metansulfonylaminometyl, 2-(metansulfonylamino)-etyl, 3-(metansulfonylamino)propyl eller benzensulfonyl-aminometylradikal,
eller et etyl eller propylradikal som er substituert i forskjellige karbonatomer med to radikaler valgt fra nitro, dimetylamino, (fenyl)(metyl)amino, (benzyl)(metyl)amino, metoksy, metyltio, fenoksy, fenyltio, benzyloksy og benzyltio-
radikaler,
eller et etyl eller propylradikal som er substituert i et
karbonatom med et nitro, dimetylamino eller acetylamino-radikal og i et annet karbonatom med et metylradikal som selv er substituert med to radikaler valgt fra cyano, metoksykarbonyl og acetylradikaler,
eller et radikal med formel II, III, IV, V, VI, VII eller VIII som angitt i krav 1, hvor Y står for et oksygen- eller svovelatom eller et CH~-radikal, m er 1, 2 eller 3, q er 0,
1 eller 2, n er 0, 1 eller 2, p er 1-4, R <4> er et metyl,
etyl, fenyl eller benzylradikal, R^ er et hydrogenatom eller et metyl eller fenylradikal, R^ er et hydrogenatom eller et metyl, fenyl, benzyl eller heterocyklylradikal,
R^ er et hydrogenatom eller et metyl eller n-propylradikal som eventuelt er substituert med et karboksy, metoksykarbonyl,
karbamoyl eller cyanoradikal, R g er et heterocyklylradikal,
9 10
R er et hydroksy eller aminoradikal, R er et pyridyl-1112 13
radikal, R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller metyl eller fenylradikaler, og 14 15
R og R , som kan være like eller forskjellige, er cyano, nitro, metoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, acetyl eller benzoylradikaler,
eller R 3 er et heterocyklylradikal som er bundet (til imidazol-ringen) med en direkte binding eller med en metylen3 eller tiometylen (SCH9 ) bro,
eller R er et metyl, cyano, hydroksy, karboksy, metoksykarbonyl, dimetylaminometyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller pyridylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med
1 eller 2 radikaler valgt fra fluor, klor og bromatomer og nitro, hydroksy, karboksy, cyano, metyl og metoksykarbonylradikaler;
og R 1 8 er et hydrogenatom eller et t-butyl, difenylmetyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl eller 2,2,2-trikloretylradikal eller et radikal med formel XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI eller XXXII:
(Formel XXI)
(Formel XXII)
(Formel XXIII)
(Formel XXIV)
(Formel XXV)
(Formel XXVI)
(Formel XXVII)
(Formel XXVIII)
(Formel XXIX)
(Formel XXX)
(Formel XXXI)
(Formel XXXII)
41
hvor R er et hydrogenatom eller 1-6C alkylradikal,
42 4 3
R er et 1-6C alkylradikal, R er et hydrogenatom, eller et 1-6C alkyl, 7-11C arylalkyl eller 2-6C alkoksykarbonyl-radikal, t er 0 eller 1, R 4 4 er et 1-6C alkyl, 6-10C aryl eller et 7—11C aralkylradikal, R 4 5 er et hydrogenatom eller en, to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer og nitro, cyano, 1-6C alkyl, 1-6C alkoksy, 1-6C alkyltio,
1-6C alkylsulfinyl, 1-6C alkansulfonyl, 2-6C alkoksykarbonyl, 2-6C alkoksytiokarbonyl, 2-6C alkanoylamino,
6- 10C aryl, 6-10C aryloksy, 6-1OC aryltio, 6-10C arylsulfinyl, 6-10C arylsulfonyl, 7-11C aryloksykarbonyl,
7-1 1Caryltiokarbonyl og 7-11C aryloksytiokarbonylradikaler,
46
R er et hydrogenatom eller en av de ovenfor angitte 4 4 4 7
betydninger av R , og R er et hydrogenatom eller ett, to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer og 1-6C alkyl og 1-6C alkoksyradikaler;
og det maskerte derivat av forbindelsen med formel IX er derivatet med formel XXXIII:
(Formel XXXIII)
16 17
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger,
A og B er oksygen eller svovelatomer eller sulfinyl eller
48 4 9
NH-radikaler og R og R er forenet under dannelse av en etylen eller propylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-6C alkylradikaler, eller når
A og B er oksygen- eller svovelatomer eller sulfinyl-48 49
radikaler, R og R , som kan være like eller forskjelige, er 1-6C alkyl eller 1-6C alkanoylradikaler, eller når A og B begge er oksygenatomer og R 1 6er et hydrogenatom,
48 49
R og R er forenet under dannelse av en 1 , 3 , 5-trioksan
ring som er substituert i de øvrige to karbonatomer med radikaler med formelX XXIV:
(Formel XXXIV)
hvor R 1 7 har den ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er et svovelatom, R er et hydrogen-eller'kloratom eller et metyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, hydroksymetyl, azidometyl, aminometyl, benzoyloksymetyl, acetylaminometyl, karbamoyloksymetyl, 2-(1-metyltetrazol-5-yltio)trans-vinyl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-(2-dimetylamino)-etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-sulfometyl-1 H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-(2,2,2-trifluor)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1 -(2-metyltio)etyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl-tiometyl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 1,2,3-tiadiazol-5-yltiometyl, 1H-1,2,3-triazol-4-yltiometyl, 5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-yltiometyl, 4,6-dimetylpyrimid-2-yltiometyl, 2-tiazolin-2-yltiometyl, benzoksazol-2-yltiometyl, benztiaziol-2-yltiometyl, 2-karboksyfenyltiometyl, (6-karboksymetyl-7-hydroksypyrrolo-[1,2-b]pyridazin-2-yl)tiometyl, 2-metyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, 2-acetylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yltiometyl, 5-metyl-1,2,4-tiadiazol-2-yltiometyl, 2-sulfometyl-1,2,4-oksadiazol-5-yltiometyl, 4-metyl-5-(3-karboksypropyl)tiazol-2-yltiometyl, 2H-2-metyl-1,2,3-triazol-4-yltiometyl, 1H-1,2,4-triazol-2-yltiometyl, 4,5-dihydro-6-hydroksy-4-metyl-5-okso-1,2,4- triazin-3-yltiometyl, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-1,2,4-triazin-3-yltiometyl, 1-oksidopyrid-2-yltiometyl, imidazo[4,5-b]pyrid-2-yltiomety1 eller imidazo[4,5-b]pyrimidin-2-yltiometylradikal; R 2 og R 3er hydrogenatomer;
R 1 8 er et hydrogenatom eller et t-butyl, difenylmetyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl eller 2,2,2-trikloretylradikal; og det maskerte derivat av forbindelsen med formel IX har formel XXXIII, hvor A og B er oksygenatomer ogR<41> og R er like og står for metyl, etyl, isopropyl, butyl eller isobutylradikaler..
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at den utføres i et fortynnings- eller lø sningsmiddel som vann, et 3-8c alkylketon eller 1,2-dimetoksyetan eller en blanding av to av dem, eller en blanding av ett eller to av disse med en 1-6C alkanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, tetrahydrofuran eller dioksan i nærvær av en mineral-, sulfon- eller karboksylsyre ved en pH på 1-4 og en temperatur på mellom 20°C og kokepunktet for lø snings- eller fortynningsmidlet.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det benyttes ca. 3 molekylekvivalenter av reaktanten med formel II eller et maskert derivat av denne.
6. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-5, karakterisert ved at R 1 8 erstattes med hydrogen når det er et t-butyl eller difenylmetyl-radikal,
ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre, ved hydrogenolyse når R 1 8 er et benzyl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl-radikal og ved hjelp av sink/eddiksyre når det er et 2,2,2-trikloretylradikal.
7. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel IX:
(Formel IX)
16 17 hvor hver av R og R har en av de betydninger som er 2 3
angitt for R og R i krav 1, og derivater av denne med maskert karbonylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at det maskerte derivat har formelen XXXIII:
(Formel XXXIII)
48 49
hvor A, B, R og R har de betydninger som er angitt i krav 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8118894 | 1981-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822032L true NO822032L (no) | 1982-12-20 |
Family
ID=10522636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822032A NO822032L (no) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4497949A (no) |
| EP (1) | EP0072608A3 (no) |
| JP (1) | JPS58985A (no) |
| AU (1) | AU8474382A (no) |
| CA (1) | CA1205465A (no) |
| DK (1) | DK272582A (no) |
| ES (1) | ES513256A0 (no) |
| FI (1) | FI822207L (no) |
| HU (1) | HU187726B (no) |
| IL (1) | IL66080A (no) |
| NO (1) | NO822032L (no) |
| NZ (1) | NZ201012A (no) |
| PT (1) | PT75078B (no) |
| ZA (1) | ZA824094B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA838864B (en) * | 1982-12-17 | 1984-11-28 | Ici Pharma | Process for the manufacture of cephalosporin derivatives |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4547573A (en) * | 1983-12-02 | 1985-10-15 | Ici Pharma | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| JPH09286039A (ja) | 1996-04-22 | 1997-11-04 | Komatsu Ltd | 板状複合体およびその製造法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2370663A (en) * | 1941-11-12 | 1945-03-06 | Koppers Co Inc | Organic cyanamide transmissionfluids |
| US2331671A (en) * | 1942-01-31 | 1943-10-12 | American Cyanamid Co | Method of preparing monoalkylol cyanamides |
| US2727068A (en) * | 1953-04-10 | 1955-12-13 | Rohm & Haas | Vinyloxyalkyl-cyanamides |
| US3849465A (en) * | 1962-11-01 | 1974-11-19 | Du Pont | N-cyanoimines and n-cyanoaziridines |
| NL129625C (no) * | 1965-04-14 | |||
| US4358447A (en) * | 1979-04-27 | 1982-11-09 | Merck & Co., Inc. | 7-N-Heterocyclyl cephalosporins |
| FR2472574A1 (fr) * | 1979-12-24 | 1981-07-03 | Ici Pharma | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant |
-
1982
- 1982-06-10 ZA ZA824094A patent/ZA824094B/xx unknown
- 1982-06-10 AU AU84743/82A patent/AU8474382A/en not_active Abandoned
- 1982-06-11 CA CA000404978A patent/CA1205465A/en not_active Expired
- 1982-06-14 US US06/388,167 patent/US4497949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-14 EP EP82303070A patent/EP0072608A3/en not_active Withdrawn
- 1982-06-16 HU HU821935A patent/HU187726B/hu unknown
- 1982-06-17 DK DK272582A patent/DK272582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-18 PT PT75078A patent/PT75078B/pt unknown
- 1982-06-18 NZ NZ201012A patent/NZ201012A/xx unknown
- 1982-06-18 FI FI822207A patent/FI822207L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-18 NO NO822032A patent/NO822032L/no unknown
- 1982-06-18 JP JP57105255A patent/JPS58985A/ja active Pending
- 1982-06-18 ES ES513256A patent/ES513256A0/es active Granted
- 1982-06-18 IL IL66080A patent/IL66080A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 US US06/676,278 patent/US4701556A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8307255A1 (es) | 1983-07-01 |
| JPS58985A (ja) | 1983-01-06 |
| NZ201012A (en) | 1986-02-21 |
| US4701556A (en) | 1987-10-20 |
| IL66080A (en) | 1986-07-31 |
| AU8474382A (en) | 1982-12-23 |
| EP0072608A2 (en) | 1983-02-23 |
| PT75078B (en) | 1984-10-09 |
| HU187726B (en) | 1986-02-28 |
| PT75078A (en) | 1982-07-01 |
| US4497949A (en) | 1985-02-05 |
| EP0072608A3 (en) | 1984-04-18 |
| DK272582A (da) | 1982-12-20 |
| FI822207L (fi) | 1982-12-20 |
| ZA824094B (en) | 1983-07-27 |
| FI822207A0 (fi) | 1982-06-18 |
| ES513256A0 (es) | 1983-07-01 |
| CA1205465A (en) | 1986-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| AU604868B2 (en) | 3-(substituted-(pyrazolo/s-triazolo)(1,5-a) pyrimidinylthiomethyl)-7-acyl-cephalosporin derivatives | |
| SU1077573A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| EP0055562B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO822032L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| US4547573A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| EP0584797A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
| IE52019B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines;intermediates and their preparation | |
| EP0508375A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
| US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| NO834651L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater | |
| US4504478A (en) | Cephalosporin-1-oxide derivatives | |
| EP0055099B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| DK159155B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| FI78703B (fi) | Nya vinylkefalosporin c-derivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning vid framstaellning av aminokefalosporiner. | |
| EP0082648A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1072078A (en) | Cephalosporin compounds | |
| NO813939L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner | |
| US4486426A (en) | Unsaturated cephalosporin derivatives | |
| EP0604920A1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| EP0582261A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
| NL8601026A (nl) | Nieuwe 7alfa-methoxycefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan. |