NO822016L - Nye antibiotisk virksomme forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemidler - Google Patents
Nye antibiotisk virksomme forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemidlerInfo
- Publication number
- NO822016L NO822016L NO822016A NO822016A NO822016L NO 822016 L NO822016 L NO 822016L NO 822016 A NO822016 A NO 822016A NO 822016 A NO822016 A NO 822016A NO 822016 L NO822016 L NO 822016L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- water
- solution
- compound
- eluted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 40
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 13
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 6
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 5
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- -1 t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588744 Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- 241000204060 Streptomycetaceae Species 0.000 description 1
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001058 brown pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye antibiotisk virksomme forbindelser, en semisyntetisk fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antimikrobielt middel i human- og veterinærmedisin.
Det er allerede kjent at en rekke forbindelser av mikrobiell opprinnelse har antimikrobielle virkninger. Disse antibiotika er delvis ikke helt tilfredsstillende i deres virkningsspektrum. De.er dessuten ofte ytterligere ulemper. Ø-lactamantibiotika inaktiveres ofte på grunn av penicilli-nase, kloramfenikol, tetracykliner og streptomycin viser i mange tilfeller betraktelig uønskede bivirkninger (sammen-lign Walter, Heilmeyer, Antibiotika Fibel, Georg Thieme. Verlag, Stuttgart, 3. opplag 1969, side 248, 278-280 og 311-319)..
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formel (I)-:
.'hvori
X betyr 0 eller N-CO-NH2og
R^" betyr en eventuelt substituert alkylgruppe eller an acylgruppe -CO<->R^.
2 1
R betyr R eller H, og
R 3 betyr en eventuelt substituert alkyl-, aryl- eller aminogruppe.
12 3
Som substituenter for R , R og R i betydningen alkyl, kommer det spesielt på tale halogen, fortrinnsvis klor; aryl, fortrinnsvis fenyl; heteroalkyl, fortrinnsvis 5- eller 6-ringede heteroarylrester med fortrinnsvis N, 0 og/eller S
4 4 4 4 4
i ringen; og gruppene COOR , OR , SR og NR2idet R betyr hydrogen og/eller eventuelt substituert alkyl eller aryl.
■<*.>- • 4
Som substituenter for- R = alkyl kommer i. betrakt-13
ning de ovennevnte for R -R
Substituenter for aryl, hvorunder ifølge oppfinnelsen også faller heteroaryl, er de som er nevnt for alkyl.
Alkyl betyr i forbindelse med foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis åpenkjedet, rettlinjet eller forgrenet alkyl med inntil 6 C-atomer eller cyklisk alkyl med 3-7 C-atomer.
Aryl respektive heteroaryl betyr fortrinnsvis fenyl, pyridyl eller furanyl.
Når de nevnte rester er substituert, så er 1 til 3 substituenter foretrukket.
Foretrukket er forbindelser med X = 0 eller N-CO-NH2, hvori R2= H og R^er acylresten av en aminosyre eller et di- til pentapeptid.
Spesielt foretrukket er forbindelser hvori X har betydningen N-CO-NH2, og R1 og R2har følgende betydninger:
1 2 samt forbindelser hvori X = 0 og R og R har følgende be-tydning:
De nye forbindelser har sterk antimikrobiell virkning.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som følger: I første rekke frembringes ved submers kultur av en streptomycert stamme i egnede næringsoppløsninger under egnede fysikalske^betingelser, en blanding av forbindelser
12
hvori R og R betyr hydrogen. Blandingen adskilles fra kul-turoppløsningen ved ekstrahering eller ved absorbsjon og an-rikes ved ytterligere egnede metoder.
For fremstillingsfremgangsmåten kan det anvendes stammen streptomyces spee. WS 116 fra orden actinomycetales, familie streptomycetaceae, vekten streptomyces eller, varianter og mutanter stammende fra denne. Denne stamme ble iso-lert fra en marin jordsedimentprøve fra den Ibero-kanariske sjø. Den ble deponert under nummeret DSM 1692 den 7.12.1979, ved der Deutschen Sammlung fur Mikroorganismen, Gøttingen.
a) Sporene er ellipsoide. De har størrelse på 0,4 - 0,7
x 0,7 - 1,2 yog en glatt overflate.
b) Luftmycelets farge er til å begynne med kritthvitt, utmodnet tilstand gulaktig (griseus-typen). c) Sporekjedene er rette eller bølget (rectus-flexibilis-typen) og monopodialt forgrenet. d) Popeton-jern-agar samt på tyrosin-agar ble det ikke dannet noe sortbrunt pigment. Stammen er ikke kromogen.
Sammenfattede bestemmelsestrekk identifiserer stammen WS-116 som hørende til arten streptomyces griseus Waksman et Henrici.
For fremgangsmåten til fremstilling av blandingen av forbindelser anvender man næringsmedier som inneholder de vanlige karbon- og nitrogenkilder og de nødvendige salter. Som karbonkilde kan det anvendes: kullhydrater, spesielt polysaccarider som stivelse eller dekstriner, disaccarid. som maltoser eller rørsukker, monosaccarider som glukose eller xylose, sukkeralkoholer som manni eller glycerol, karboksyl-syrer som sitronsyre, eplesyre, eddiksyre eller deres.blandinger, dessuten også naturlig forekommende blandinger, som maltekstrakt. Overraskende ble det med kårboksylsyre spesielt med sitronsyre som hoved-C-kilde, oppnådd de høyeste virksomme stoffutbytter. Som nitrogenkilder kan det finne anvendelse i de vanlige nitrogenkilder, således f.eks. eggehvitestoffer, eggehvite hydrolysater, aminosyrer som glutaminsyre, aspara-ginsyre, arginin, lysin, ornithin eller serin, dessuten nu-cleosidbaser som cytosin eller uracil, ammoniumsalter, nitra-ter, naturlig forekommende komplekse stoffer som peptoner, maissvellevann, sojabønnemel, kjøttekstrakter, gjærekstrakter og egnede blandinger herav. Spesielt høye virksomme stoffutbytter får man når det til de vanlige komplekse N-kilder settes L-ornitin og L-serin i forhold 3:1, f.eks. 0,3% og 0,1% i sterilfiltrert form til mediet.
Som hjelpestoffer i næringesmediet er det nødvendige mineralsalterff.eks. fosfater, sulfater, karbonater, nitra-ter eller klorider av natrium, kalium kalsium, magnesium, jern, sink, kobber, molybden, kobolt, nikkel og mangan.
Som betydelig viser det seg nærvær av ca. 0,01% FeCl^..
Delvis er mineralsaltene også FeClg inneholdt i de nødvendige konsentrasjoner i de ovennevnte karbon- eller nitrogenkilder, eller i det anvendte vann som bestanddel.
Videre kan det som hjelpestoffer dessuten finne anvendelser antiskummemidler av den forskjelligste type,
som f.eks. sojaolje, polyoler eller silikoner.
Som viktigste fortynningsmiddel for næringsmediet
er å nevne vann.
Ved gjennomføring av av fremstillingsfremgangsmåten arbeides under aerobe eller mikroaerofile betingelser, kul-turen kan gjennomføres ifølge vanlige metoder, således f.eks. under anvendelse av ristekulturer eller av luftede fermenter-ingskulturer i vanlige porsjons- eller matningsporsjonsfrem-gangsmåter. Prosentforholdene (hver gang vekt-%) av nærings-oppløsningsbestanddelene kan svinge innen vide områder, vanligvis utgjør karbonkilden tilsammen 0,5 - 8%, fortrinnsvis 0,6 - 6%, nitrogenkilden tilsammen 0,05 - 4%, fortrinnsvis 0,5 - 2%. Saltene foreligger i vanlige konsentrasjoner, fortrinnsvis i området mellom 0,001 - 0,5 vekt-%. Antiskum-middelet foreligger i 0 1% i konsentrasjon. De til sterilisering anvendte temperatur ligger ved 100 - 140°C, fortrinnsvis ved 120 — 130°C, følsomme stoffer som aminosyrer steril-filtreres.
pH-verdien av de voksende kulturer ligger mellom
5 og 10, fortrinnsvis mellom 6 og, 9,5. Dyrkningstemperaturen kan ligge mellom 15 og 35°C, fortrinnsvis mellom 20 og 30°C. Det har vist seg at mengden av det produkt som anriker seg i kulturvæsken vanligvis når sitt maksimum ca. 1 til 10, fortrinnsvis ca. 2 til 5 dager etter dyrkningsbegynnelsen. Sluttpunktet for fermenteringen fastslås ved hjelp av biolo-gisk prøve (Virkning overfor E. coli i en vanlig agardiffu-sjonsprøve).
De dannede forbindelser isoleres fra kulturfiltra-tet ved ekstrahering med blandinger av fenol/kloroform, eller også ved adsorbsjon på aktivkull eller respektiv på egnede harpikser. Fordelaktig er bindingen av forbindelsene på u-spesifiserte adsorberharpikser på polystyrenbasis (f.eks. "Amberlite XAD" fra firma Rohm&Haas eller "Lewatit OC 1031" fra firma Bayer). Det ble funnet at forbindelsene bindes spesielt fast av slike harpikser når man før adsorbsj.onspro-sessen tilsetter jernsalter, spesielt jernklorid i konsentrasjoner fra 0,05 til 0,2, spesielt ca. 0,1 g/liger kulturvæske. Adsorbsjonen gjennomfører man ipH-området 3-9, spesielt
i området 5-7. Desorbsjonen av forbindelsene foretas fraksjonert ved blandinger av vann og organisk oppløsningsmidler, spesielt vann/metanol. De aktive fraksjoner forenes, inndampes til lite volum og lyofiliseres. Man får et 0,5 - 3%-ig
råprodukt, som inneholder forbindelsene.
Idet det gåes ut. fra dette råprodukt, kan en videre anrikning av forbindelsene gjennomføres ved en kombinasjon av anion- (f.eks. "DEAE-Sephadex " A25, fra firma Pharmacia), respektivt kation-utvekslingskromatografi (f.eks. "SP-" eller "CM-Sephadex C25", firma Pharmacia): Man får derved 30 - 50 %-ig preparat, da medfølgende peptider ikke adskilles. Ad-skillelse av disse peptider lykkes ved adsorbsjons- respektiv fordelingskromatografi av den ca. 30 - 5 0%ige forbindelse på kieselgel i systemet isobutanol/etanol/25% kond. ammoniakk = 9:1:5 (volumdeler).
Denne skillefremgangsmåte er imidlertid forbundet med stofftap.
Vesentlig enklere lykkes adskillelsen ved affini- tetskromatografi på en Fe+++-holdig søyle. Dertil overfø-rer man en kationutveksler på polystyrenharpiks eller akryl-harpiksbasis (f.eks. "Dowex 50WX4" firma DOW Chemical) eller på polydekstranbasis, (f.eks. "Sephadex C 25", firma Pharmacia) med FeCl-j-oppløsning til Fe —formen. På harpiksen .i Fe - formen påføres nu oppløsningen av råproduktet og etteryaskes deretter med vann. Deretter eluererer man med en puffer av høy ionestyrke, f.eks. 0,2 molar NaH2PO4/0,3 molar NaCl. Denne pugger eluerer hovedmengden av de inaktive følgepep- ■ tider. Deretter eluerer man de virksomme stoffer fra søylen med samme puffere, imidlertid under tilsetning av 0,05 molar etylendiamintetraeddiksyre eller en annen jernkompleksdanner (f.eks. citrat). De aktive fraksjoner forenes og has over
en søyle med uspesifik adsorbsjonsharpike, (f.eks.."Lewatit OC 1031", firma Bayer), idet.de virksomme stoffer bindes.
Man eluerer med metanol, inndamper og lyofiliserer.
12
Forbindelsene R 1 og R = H fåes rene ved fordelingskromatografi på "Sephadex G 25/n BuOH/iso BuOH/0,2 molar '
(NH^)2SOij= 2:1:1. Renf remstillingen av produktene., g jennom-føres videre ved en enkel kromatografi av denvirksomme stoff-blanding på en CM-cellulosesøyle i H+<->formen med destillert vann uten noen tilsetninger. Eluatet oppfanget i fraksjoner lyofiliseres.
Disse to forbindelser kan opptre i jernholdig form, (komplekst bundet) og i jernfri form. De jernfrie forbindelser med X = 0 kan karakteriseres som følger: (1) Elementæranalyse C43,8%; H 6,7%; N 14,1%; O 30,3%;
S 4,1%.
Det må her henvises til at ved høyere molekylære natur-stoffer kan feilbredden av elementæranalyse være større enn generelt vanlig, derfor er en nøyaktig bestemmelse av summeformelen ofte ikke mijlig (R.B. Woodward, Angew. Chem. 69, side 50-51, (1957)). (2) Den frysetørkede forbindelse smelter mellom 180 og 185°C og spalter seg ved ytterligere oppvarmning.
(3) Ultrafiolettabsorbsjonsspektrum:
UV-spektret ble opptatt på en vandig oppløsning av forbindelsen (c= 2,863 mg i 50 ml H20). Spektrene ble målt på en oppløsning i sur (respektiv basisk) oppløs-ning som ble fremstilles ved tilsetning av 100 mikroliter 1 n saltsyre (respektiv natronlut) til 3 ml av ovennevnte oppløsning.. (4) IR-absorbsjonsspektret av forbindelsen gjengis på fig. 1. (abcisse: bølgetall i cm \ ordinat: Absorbsjon).
Det viser, når stoffet presses i KBr presslegemer ved følgende bølgelengde (uttrykt i cm "*") absorbsjonsbånd:
(5) "'"H-kjerneresonansspektret angir signalleiene i deler pr. million (ppm) og svingninger pr. sekund ifølge fig. 2. Det ble opptatt på en vandig oppløsning av forbindelsen med TMS-Na-salt som standard (eksternt) på et WH-36 0 spektrorneter fra firma Bruker ved en feltstyrke på 36 0 MHz. (6) 13-C-kjerneresonansspekteret ble opptatt på et WM-250 spektrometer fra firma Bruker med en feltstyrke... på 62,71 MHz på en vandig oppløsning av forbindelsen idet det ble omregnet til dioxan som ekstern standrad (skiftléie 67 4 00 ppm relativ til TMS = 0) .
13-C-kjerneresonansspektret ifølge fig. 3 viser følgende signaler angitt i deler pr. million (ppm) og svingninger pr. sekund (HZ) i deres relative intensitet:
(7) Den optiske dreieverdi utgjør [,£]D 2 0= -20,216,
(C = 0,3951 % i vann).
(8) Forbindelsen er ubegrenset oppløslig i vann, oppløser noe i metanol. DMF og DMSO og er tungt oppløslig i kloroform, eter, eddikester og petroleter. (9) Forbindelsen er fargeløs, amorft faststoff, hvis vandige oppløsninger reagerer nøytralt. (10) Forbindelsens Rf-verdi i den jernfrie og jernholdige form sammenlignet med andre forbindelser i forskjellige leveringsmidler angir tabell 4.
a) DC-ferdigplatte kieselgel 60 F 254 (Merck).
Fargning: 1. ninhydrin; 2,5% FeCl3x 6 H20 i 0,5 n HCl.
Elueringsmiddel 1 (FM 1): Isobutanol/etanol/ammoniakk = 9:1:5.
Elueringsmiddel 2 (FM,2): Isobutanol/etanol/ammoniakk = 4:1:5.
10 cm. elueringsstrekning/opptak 50 yg i destillert vann.
b) DC-ferdigplatte cellulose F (Merck).
Fargning: 1. ninhydrin, 2,5% FeCl3x 6 H20 i 0,5 n HCl.
Elueringsmiddel 1 (FM 1): 1-butanol/iseddik/destillert
vann =4:1:5.
Elueringsmiddel 2 (FM 2): 1-butanol/iseddik/destillert
Vann =4:1:2.
Elueringsmiddel 3 (FM 3): 1-propanol/pyridin/iseddik/
destillert vann = 15:10:3:12.
10 cm. elueringsstrekn.ing/opptak 50 yg i destillert vann.
'{ 11) Forbindelsen lar i sin jernfrie form synliggjøre på
tynnsjiktplate med FeCl2 +^/ alkalisk kaliumpermagnat, jod, nihydrin og i UV-lys ved 254 eller 280 nm ved
fluorescensoppløsning.
+) Forstøvningsreagensene ble fremstillet etter de vanlige forskrifter (f.eks. E. Stahl Dunnschichtchromatographie
2. opplag, Springer Verlag, Berlin).
Forbindelsen med X = N-CO-NH2kan som jernfri form karakteriseres som følger: (1) Elementanalyse C 42,3%j H .6,2%; N 15.,7%; 0 31,4%; S 3,6%. ' (2) Den frysetørkede forbindelse spalter'seg ved ca 185°C.
(3) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum:
UV-spekteret ble opptatt av en vanlig oppløsning av forbindelsen (c = 1,786 mg i 25 ml H20). Spektrene i sur (respektiv basisk) oppløsning ble målt på en oppløsning som ble fremstilles ved tilsetning av 100 mikroliter 1 n saltsyre (respektiv natronlut) i 3 ml av ovennevnte oppløsning. (4) IR-absorbsjonsspektret av forbindelsen gjengis på fig. 4 (abcisse: bølgedal i cm" , ordinat: absorbsjon).
Det vises når stoffet sammenpresses til KBr presslegemer, absorbsjonsbånd ved: følgende bølgelengde (uttrykt i cm-''") :
(5) ^"H-kjerneresonansspektret angir signalleiet i deler pr. million (ppm) og svingninger pr. sekund ifølge fig. 5. Det ble opptatt på en vandig oppløsning av forbindelsen med TMS-Na-Salt som standard (eksternt) på et WH-36 0 spektrometer fra firma Bruker ved en feltstyrke på 36 0 MHZ. (6) 13-C-Kjerneresonansspektret ble opptatt på et WM-250-spektrometer fra firma Bruker ved en feltstyrke på 62,71 MGH på en vanlig oppløsning av forbindelsen, idet det ble omregnet til dioxan som ekstern standard (skiftleie 67.4 00 ppm relativ til TMS = 0).
13-C-k.jerneresonansspektret ifølge fig. 6 viser de følg-ende.-signaler angitt i deler pr. million (ppm) og sving
ninger pr. sekund (HZ) i deres relative intensiteter: (7) Den optiske dreieverdi utgjorde like etter oppløsning [o]p°= -27,725° (c = 0,2723% i vann). (8) Forbindelsen er ubegrenset oppløslig i vann, oppløser seg noe i metanol, DMF og DMSO og er tungtoppløslig i kloroform, eter, eddikester og petroleter. (9) Forbindelsen er et fargeløst, amorft faststoff, hvis vandige oppløsninger reagerer nøytralt. (10) R^-verdien av forbindelsen i den jernfrie og jernholdige form sammenlignet'med andre forbindelser i forskjellige legeringsmidler angitt i tabell 8. a) DC-ferdigplatter kieselgel 60 F 254 (Merck).
Farging: 1. ninhydrin; 2,5% FeCl3'6 H20 i 0,5
n HC1.
Elueringsmiddel (FM 1): Isobutanol/etanol/ammoniakk = 9:1:5 (volumdeler)
Elueringsmiddel 2(FM 2): isobutanol/etanol/ammoniakk = 4:1:5 (volumdeler)
10 cm elueringsstrekning /påføring 50 yg i destillert vann. b) DC-ferdigplatter cellulose F (Merck).
Farging: 1. ninhydrin; 2,5% FeCl3• 6 HC1.
Elueringsmiddel 1.- (FM 1) : 1-butanol/iseddik/ destillert vann 4:1:5.
Elueringsmiddel 2 (FM'2): 1-butanol/iseddik/ destillert vann 4:1:2. Elueringsmiddel 3 (FM 3): 1-propanol/pyridin/ iseddik/destillert vann 15:10:3:12. 10 cm. elueringsstrekning/påføring 50 yg i destillert vann. (11) Forbindelsen lar seg i sin jernfrie form synliggjøre på tynnsjiktsplatte med FeCl^*) , alkalisk kalium-permanganat, jod, ninhydrin og UV-lys ved 254 eller 280 nm ved fluorescensløsning.
Disse forbindelser i jernfri form derivatiseres deretter ved ornitinets endeplasserte aminogruppe.
Ved reduktiv alkyleringer med alifatiske og aro-matiske aldehyder og natriumcyanoborhydrid i vandig, svakt surt medium, kan det fåes de tilsvarende mono- og dialkyl-forbindelser.
Acyleringsene kunne foregå under modifiserte Schotten-Baumann-betingelser i nøytralt, vandig alkoholisk medium med karboksylsyreanhydrider.
Aminoacyleringene kunne foregå med o-nitrofenylsul-fenyl (NPS) eller t-butoksykarbonyl (BOC), beskyttede L- og D-aminosyrer eller peptider etter aktivering over de blandede anhydrider eller de aktive estere.
Komponentene A og B anvendes ved alle omsetninger ubeskyttet.......
Rensningen kan foregå ved kromatografi på cellu-loseioneutvekslere og kieselgel.
Den gode antimikrobielle virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vises ved in vitro-forsøk.
In vitro finnes i agar-fortynningsprøve etter den internasjonale vanlige prøve (American National Committee for Clinical Laboratory Standards = NCCLS) virkning overfor _.de -følgende -i~ tabell- 9-oppf ør-te - forbindelser.....
Bestemmelsen av den minimale hemmekonseritrasjon (MHK) foregikk ved en inokkulator i agar-fortynningsfrem-gangsmåte med en innsåingstetthet på 10^ pr. podepunkt.
MHK er den konsentrasjon hvor ingen bakteriekoloni vokser.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen er virksomme overfor et bredt spektrum og mikroorganismer. Ved deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer samt hindres, bedres og/eller helbredes sykdommer frembragt av disse frembringere.
Spesielt virksomme er de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet, til profylaks og kjemoterami av lokale og systemiske infeksjoner i human-r og veterinærmedisin, som frembringes ved disse frembringere.
Eksempelvis kan det behandles og/eller hindres lokale og/eller systematiske sykdommer, som forårsakes ved følgende frembringere eller blandinger av følgende frembringere: Mikrococcaceae, som staphylokokkern f.eks. Staphylococcus aureus (Staph. = Staphylococcus);
Enterobacteriaceae, Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Enterobacter-bakterien, f.eks. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiellar-bakterien, f.eks. K-pneumoniae, k.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, f.eks. Erwinia spee, Serratia, f.eks. Serratia marcescens (E. = Enterobactér)
(K. = Klebsiella).
Pseudomonadaceae, som pseudomonas.bakterien,
fleks, pseudomonas aeruginosa.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i vanlige farmasøytiske tilberedninger. De farmasøytiske tilberedninger inneholder minst en av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, og vanlige egnede ikk-toksiske bærere- og hjelpestoffer.
Egnede tilberedninger og de dertil nødvendige hjelpe- og bærestoffer er eksempelvis kjent fra tysk Offenlegungsschrift 25 10 161.
EKSEMPLER
1 2 Fremstilling av forbindelser med R = R = H
Eksempel a)
Næringsoppløsninger hvori produksjonsstammen Streptomyces spee. WS 116 kultiveres i forkulturen, sammensetter seg av 2 vekt-% flukose, 1,3% gjærekstrakt, 0,05% polyol og springvann. pH innstilles før. steriliseringen på 6,5.
4 x 1000 ml Erlenmeyerkolbe som hver inneholder 150 ml av denne næringsoppløsning podes med produkssjonstammen og in-kuberes 4 dager ved 28°C på en rundtrystemaskin ved 220 omdr./ minutt. Med disse forkulturer podes en annen forkultur i en laboratoriefermenterer som inneholder 20 1 næringsoppløsninger og inkiiberes ved 200 omdr./minutt, 10 1 luft/minutt og 25°C
i 3 dager. Med 10 1 av denne kultur podes en produksjonsfer-menterer som inneholder 600 1 næringsoppløsning med følgende sammensetning: 0,7 vekt-% sitronsyre, 0,8% gjærekstrakt,
0,2% avfettet soyabønnemel, 0,2% maissvellevann og 0,05% silikon i springvann. Denne næringsoppløsnings pH innstilles med kalilut ved 6,4 før sterilisering. Inkubasjonen av produk-
sjonskulturen foregår over 2-4 dager ved 25°C ved en omrøring på 100 omdr./minutt og en luftning på bare 50 1 luft/minutt. Fermenteringen stoppes ved kulturens optimale antibiotiske hemmeaktivitet.
* 4 * Eksempel b)
2 x 150 ml forkultur dyrkes som angitt i eksempel
a). Med disse forkulturer podes en 10 1 produksjonsfermen-terer hvis næringsoppløsning ansatt i springvann inneholder
følgende sammensetning:
0,7 vekt-% sitronsyre,
0,8 vekt-% gjærekstrakt,
0,2 vekt-% avfettet soyabønnemel,
0,2 vekt-% maissvellevann,
0,3 vekt-% L-ornitin,
0,1 vekt-% L-serin og
0,05 vekt-% silikon.
Alle bestanddeler foruten ornitin og serin steri-liseres som vanlig i kulturkaret. Det innstilles en pH-verdi på 6,4 før steriliseringen. Ornitin og serin tilsettes sterilfilterisert til blandingen oppløst i destillert 1^0.
Produksjonskulturens inkubasjon foregår over 2-4 dager ved 25°C med en omrøring på 2 00 omdr./minutt og en lufting på bare 1,5 1 luft/minutt. Fermenteringen stoppes ved kulturresiduets optimale antibiotiske hemaktivitet.
Eksempel c)
4 000 1 kulturvæske (pH = 9,06) ble innstillet med 50 1 1:1 fortynnet HCl til pH 6,2. Man tilsatte 400 g FeCl3'6 H20 og omrørte og tilsatte deretter 25 1 fortynnet NaOH inntil-pH 7 under omrøring. Deretter ble det separert med 200 — 250 l/time i Westfalia-separator. Det overstående ble tatt gjennom en 30 x 70 cm høy med yLewatit OC 1031" (= uspes. adsorbsjonsharpiks fra firma Bayer AG) fyllt søyle, gjennom-løpe kanalisert,da inaktivt. Søylen ble vaske med 1000 1 avionisert vann, vaskevannet var inaktivt og ble kassert. Søylen ble nu vasket med 1000 1 15% metanol, dette inaktive vaskevann ble likeledes kassert. Man eluerer aktiviteten nu med 50% metanol fra søylen, og samlet 100 1 fraksjoner. De aktive eluater, 2 og 3, ble forenet, inndampet i tynnsjikt-fordamper til ca. 20 1 ogfderetter lyofilisert. Man får 342 g råprodukt med et innhold "på .ca. 2,5%.
Eksempel d)
Man oppløste ovennevnte råprodukt i 6 1 H20 og blandet under omrøring med 25 ml 50%-ig FeCl3-oppløsning. Utfellingen som danner seg ble bortsentrifugert etter. 15 minutters omrøring (hettich Rota Magna Zentrifuge, 1,5 1 beger, 30 minutter, 4 000 omdr./minutt). Det overstående ble med tyngdekraft hatt over en 8 x 45 cm høy med "SP-Sephadex C 25" Fe +++ syllt søyle. Strømningsgraden.utgjorde 4 l/time. Man ettervasket den sortfargede søyle med 5 1 destillert H20 og tilsluttet deretter 10 1 0,2 m NaH2P04/0,3 NaCl-puffer. Gjennomløp og vaskevann inneholdt mindre enn 5% av den anvendte antibiotiske aktivitet. Den nu ennå bare lysebrunt fargede søyle ble nu eluert med 0,2 m NaH2PO-4/0,3 m NaCl/0,05 m AeDTA (strømningsgrad 2-3 l/time), søyle-eluatet oppfanget fraksjonert i 500 ml porsjoner. De aktive fraksjoner 5 — 14 ble forenet og hatt over i en 5 x 40 "Lewatit OC 1031" fyllt søyle.. Strømningsgraden utgjorde 3 l/time. Man vasket deretter med destillert vann inntil det med AgNO^ikke var påvisbart Cl~ i søyleeluatet (ca. 6 1, strømningsgrad 5 l/time). Deretter eluerte man søylen med 3 1 90% metanol, som ble oppfanget i porsjoner, inndampet og lyofilisert. Utbytte 6,74 g, 82,6 (begge komponenter).
Eksempel e)
Halve utbyttet fra eksempel c) 3,37 g, ble opp-løst i 100 ml destillert H20. Ledningsevnen utgjorde 210 uS.
Denne oppløsning ble påført på en 5 x 30 cm med CM-cellulose i H+<->form ("CM-cellulose C 52", firma Whatmann) fyllt søyle. Man fremkalte med destillert vann med en strøm-ningsgrad på 84 0 ml/time. Eluatet ble kuttet ved hjelp av refraksjons-, ledningsevne og ekstraksjonskurve. Man fikk
forløp (inaktivt) 980 mg.
Fraksjon 1 427 mg
Fraksjon 2 674 mg
Fraksjon 3 363,mg
Fraksjon 4-6 475 mg
Fraksjon 7 253 mg
Fraksjon 8 96 mg
Fraksjon 1 er forbindelsen med X = 0 (i det følgende kalt komponent A).
Fraksjonene 2-8 inneholdt forbindelsen med X = N-CO-NH2
(i det følgende kalt komponent B).
DERIVATISERING.
Eksempel 1
N- dimetylamino- derivat av komponent B. -\.;-
100 mg (0,1 mmol) komponent B oppløses i .2 ml vann, 0,5 ml acetonitril og blandes med 0,1 ml 37% vandig formal-dehydoppløsning. Etter tilsetning av en dråpe iseddik tilsettes porsjonsvis ved 25°C 19 mg (0,3 mmol) natriumcyanoborhydrid og omrøres 16 timer. Oppløsningen inndampes og skyldes over en Merck ferdigsøyle, størrelse A (240-10), "Lichropep " R" Si 60. Som elueringsmiddel anvendes en gradient acetonitril:vann 4:1 —2:1. De enhetlige fraksjoner frysetørkes.
Utbytte: 56.7 mg (55,5%).
<1>H-NMR (D20, 250 MHz): 6 = 1,50-1,98- (m; 12H,3,6-CH2'-ornitin) , 2,15 (s; 9H, N-acetyl) , 2,67 (s; 6H, -H(CH3)2), 3,34 (s; 3H,>N-CH3), 5,94 (d, J=6 Hz; 1H, H-l'), 6,22 (d, J=8 Hz; H-5), 8,20 (d, J=8 Hz; 1H, H-6).
UV (kvalitativt, pH 1):X max = 304 nm.
Eksempel 2
N- dimetylamino- derivat av komponent A
50 mg (0,052 mmol) komponent A oppløses i 1 ml
i'4*
vann og 0,25 ml acetonitril og blandes med 0,05 ml 37% vandig formaldehydoppløsning. Ved tilsetning av en dråpe iseddik tilsettes 9,5 mg natriumcyanoborhydrid ved 25°C porsjonsvis og omrøres 16 timer. Oppløsningen inndampes og kromatograferes på 7,5 g Kieselgel (0,063-0,2 mm). Som elueringsmiddel anvendes en gradient acetonitril:vann 9:1 > 2:1. De enhetlige fraksjoner frysetørkes.
Utbytte 16 mg (31,4%).
<1>H-NMR (D2O,250 MHz): 6 = 1,49-1,92 (m; 12H, 3,^-CH2-ornitin), 2,13 (s; 9H, N-acetyl), 2,56 (s; 6H, -N(CH3)2), 3,29 (s;
3H, iN-CH3), 5,94 (d, J=6 Hz; 1H, H-l<1>), 5,98 (d, J=8 Hz;
1H, H-5), 8,42 (d, J=( Hz; 1H, H-6).
UV (kvalitativt, pH 1) : X max266nm.
'rimax
Eksempel 3
N- metoksyacetyl- derivat av komponent B
200 mg (0,2 mmol) komponent B suspenderes i 10 ml vannfri metanol. Deretter tilsetning av 2 ml metoksyeddik-syreanhydrid omrøres blandingen 16 timer ved 25°C idet pH
med trietylamin ble holdt på 7. Blandingen blandes deretter med 250 ml vannfri dietyleter. Den eteriske oppløsning kasseres, det utfelte produkt omrøres 30 minutter med 10 ml 0,5 n ammoniakk/metanol og inndampes. Residuet krbmatogra-feres på 20 g kieselgel (0,063-0,2 mm). Som elueringsmiddel ble det anvendt en gradien acetonitril:vann 9:1 * 8:2.
Utbytte: 115,8 mg (54,4%).
<1>H-NMR(D2O,250 MHz):6 = 1,45-1,92 (m; 12H, 3, #"-CH2-
ornitih), 2,14 (s; 9H, N-acetyl), 3,33 (s; 3H, ;N-CH3),
3,43 (s; 3H, 0-CH3), 4,05 (s; 2H, -OCH2-CO), 5,94 (d. J=6;
1H, H-l'), 6,22 (d, J=8 Hz; 1H, H-5), 8,22 (d, J=8 Hzm 1H,
H-6).
UV (kvalitativt, pH 1) : max= 304,nm.
v ' ^ max
Eksempel 4
N- succinyl- derivat av komponent B.
50 mg (0,05 mmol) komponent B suspenderes i 2 ml vannfri metanol. Etter tilsetning av 250 mg (2,5 mmol) rav-syreanhydrid omrøres blandingen 16 timer ved 2 5°C. Produktet utfelles med 100 ml vannfri dietyleter og frefiltreres. Residuet omrøres 10 minutter med 5 ml ammoniakk/metanol ved 25°C, inndampes og kromatograferes med 5 g kieselgel (0,063-0,2mm). Som elueringsmiddel anvendes en gradient acetonitril: vann 4:1 2:1.
Utbytte' 28 mg (51,0%).
<1>H-NMR(D20, 250 MHz): 6 = 1,58-1,92 (m; 12H, 3, tf- CH^ ornitin), 2,14 (s; 9H, N-acetyl), 2,52 (s; 4H, -CH2~ravsyre), 3,32 (s; 3H, ^N-CH^, 5,95 (d, J=6 Hz; 1H, H-l'), 6,22 (d,
J=( 1H, H-5), 8,22 (d, J=( Hz; 1H, H-6).
UV (kvalitativt, pH 1): X max<=><3>04.
Eksempel 5
N- L- valyl- derivat av komponent B.
50 mg (0,05 mmol) komponent B og 183,5 mg (0,5 mmol) N-o-nigrofenylsulfenul-L-valin(N-hydroksysuccinimid)-ester haes i 4 ml vann:tetrahydrofuran 1:1 og omrøres 16 timer ved 25°C idet det med 0,1 n trietylamin ble innstilles pH på 7. Blandingen inndampes på kulerør til tørrhet. Residuet uttrekkes 3 ganger med 10 ml dietyleter. Den eteriske fase kasseres. Residuet omrøres i en oppløsning av 4 ml metanol, 0,4 ml iseddi, og 0,4 ml natriumtiosulfatoppløsning i 30 minutter Wed 25°C. Den dannede blanding filtreres. Filtratet blandes med 10 ml vann og ekstraheres 3 ganger med 10 ml dietyleter. Den vandige fase frysetørkes og kromatograferes på 10 g kieselgel (0,063-0,2 mm). Som elueringsmiddel ble det anvendt acetonitril : vann 8:2.
Utbytte: 5,2 mg (9,5%).
<1>H-NMR(D2Of250 MHz): 6 =0,97 (d bredt, J=6 Hz; 6H, -CH3
valin), 1,55-1,89 (m; 12H, 3, Y-CH2-ornitin), 2,13 (s; 9H, N-acetyl), 3,31 (s; 3H, )N-CH3), 5,94 (d, J=&Hz; 1H, H-l'), 6,20 (d, J=( Hz; 1H, H-5) , 8.,20 (d, J= ( Hz: 1H, H-6).
UV (kvalitativt, pHl ) : X max=<3>03".
Eksempel 6
N- L- valyl- derivat av komponent A.
50 mg (0,052 mmol) komponent A og 95,4 mg (0,26 mmol) N-o-nitrofenylsulfenyl-L-valin(N-hydroksysuccinimid)-ester
haes i 5 ml vann:tetrahydrofuran 1:1. Med 0,1 n trietylamin-oppløsning innstilles på pH 7 og omrøres 16 timer ved 25°C.
Den dannede oppløsning inndampes på rotasjonsfordamper (40°C). Residuet uttrekkes 2 ganger med 10 ml dietyleter. Den eter-
iske fase kasseres. Residuet omrøres 60 minutter ved 25°C i en oppløsning av 3 ml metanol, 0,3 ml iseddik og 0,3 ml 1 n natriumtiosulfatoppløsning. Den dannede suspensjon blandes med 10 ml vann, filtreres og filtratet ekstraheres 2 ganger med 10 ml eter. Den vandige fase frysetørkes og kromatograferes på 7,5 g kieselgel (0,063-0,2 mm). Som elueringsmiddel ble det anvendt acetonitril:vann 4:1.
Utbytte: 9,5 mg (17,4%).
■"■H-NMR (D20, 250 MHz): 6 = 0,96 (d bredt, J=& Hz; 6H, -CH3valin), 1,56-1,94 (m; 12H, 3, #"-CH2ornitin) , 2,13 (s;, 9H, N-acetyl), 3,29 (s; 3H, N-CH3), 5,96 (d, J=& Hz; 1H, H-l'),
5,99 (d, J=(; 1H, H-5), 8,49 (d, J=(; 1H, H-6).
UV (kvalitativs, pH 1): X 264,nm.
' ^ max
Eksempel 7
N- L- alanyl- derivat av komponent B.
50 mg (0,05 mmol) komponent B og 84,8 mg (0,25 mmol) N-o-nitrofenylsulfenyl-L-alanyl-(N-hydroksysuccinimid)-ester oppløses i 5 ml vann:tetrahydrofuran 1:1. Med 0,1 n trietylamin innstilles på pH 7. Etter 16 timer inndampes blandingen ved 4 0°C på rotasjonsfordamper, uttrekkes 2 ganger med 10 ml dietyleter. Den eteriske fase kasseres, residuet omrøres 6 0 minutter ved 25°C i en oppløsning av 3 ml metanol, 0,3 roi iseddik og 0,3 ml natriumtiosulfat. Den dannede suspensjon fortynnes med vann, ekstraheres 3 ganger med 10 ml dietylester og den vandige fase frysetørkes. Råmaterialet kromatograferes på 7,5 g kieselgel (0,063-0,2 mm). Som elueringsmiddel ble det anvendt acetonitril:vann 4:1.
Utbytte: 13,19 mg (26,1%).
<1>H-NMR (D20, 250 MHz): 6 =1,50 (d; J=7Hz; 3H, CH-CH3 alanih); 1,58-1,92 (m; 12H, &, ?f-CH2ornitih) ; 2,14 (s; 9H, N-acetyl), 3,32 (s; 3H, N-CH3); 5,94 (d; J=6Hz; 1H, H-l<*>); 6,20 (d; J=8Hz; 1H, H-5); 8,2 0 (d; J=8Hz; 1H, H-6).
UV (kvalitativt, pH<1>)<:>X ma, x= 305 nm.
Eksempel 8
N- glycyl- glycyl- derivat av komponent B.
300 mg (0,3 mmol) komponent B og 4 94 mg (1,5 mmol) t-butoksykarbonylglycylglycyl-(N-hydroksysuccinimid)-ester oppløses i 60 ml vann:tetrahydrofuran 1:1. Etter tilsetnings av 101 mg (1,2 mmol) natriumhydrogenkarbonat omrøres 20 timer ved 25°C. Blandingen inndampes ved 40°C på rotasjonsfordamper og omrøres ved 0°C i 30 minutter med 10 ml metylenklorid/ trif luoreddiksyre 1:1. Oppløsningen inndampes , ->opptas i 10 ml vann og innstilles med 1 n natronlut på pH 7. Oppløsningen avsaltes på 30 ml adsorbererharpiks OC 1031 og kromatograferes etter frysetørking på 15 g kieselgel (0,06 - 0,2 mm).
Som elueringsmiddel ble det anvendt en gradient acetonitril: vann 9 :1>• 1:1.
Utbytte: 200,2 mg (60,3%).
^"H-NMR (D20, 250 MHz): S 1,59-1,89 (m; 12H, 3,Y~CH2ornitin), 2,12 (s; 9H, N-acetyl), 3,31 (s; 3H, N-CH2), 3,65 (m; 6H, <S-CH2ornitin), 3,82 (s; 2H, a-CH2glye in) , 4,01.
(s; 2H, 2-CH2glycin), 5,94 (d, J=6 Hz; 1H, H-l'), 6,20 (d,
J=8Hz; 1H, H-5); 8,21 (d, J=8Hz; 1H, H-6).
UV (kvalitativt, p c H 1): Amax= 304,nm.
Eksempel 9 - ' ••
N- glycyl- clycyl- derivat av komponent A.
Blandingsstørreise og gjennomføring om eksempel 8.
Utbytte: 222,8 mg (66,4%).
<1>H-NMR (D20, 250 MHz): 6 =1,55-1,89 (m; 12H, 3,Y~CH3ornitin), 2,12 (s; 9H, N-acetyl), 3,28 (s; 3H, N-CH3), 3,78 (s; 2H, a-CH Gl glycin), 4,01 (s; 2H, a-CH„ " glycin), 5,94 (d, J=6Hz;
1H, H-l<1>), 5,98 (d, J=8Hz; 1H, H.5), 8,48 (d, J=8Hz; 1H,
H-6) .
UV (kvalitativt,.pH 1)<:>X = 266 nm.
'c' max
Claims (10)
1. Forbindelser med formel I
' 4*
hvori
X betyr 0 eller N-CO-NH2 og
Rj. betyr en eventuelt substituert alkylgruppe eller acyl
gruppe -CO-R-j,
R2 betyr hydrogen eller R^ og
R3 betyr, en eventuelt substituert alkyl-, aryl- eller
aminogruppe.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ betyr en alkylgruppe med inntil 6 C-atomer.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ betyr en alkylgruppe. med inntil 6 C-atomer.
4. Forbindelser ifølge krav' 1, karakterisert ved at R, betyr acylresten av en aminosyre eller 2
et di— til pentapeptid og R betyr H.
5. Fremgangsmåte tilfremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at
a) For fremstilling av forbindelser med R 1 =R 2=H dyrkes under submerse, aerobe betingelser, Streptomyces spee. WS 116 (DSM 16 92) eller fra denne stammende mutanter eller varianter i et næringsmedium inneholdende assimilerbart karbon, nitrogen samt mineralsalter, spesielt jernsalter ved en temperatur fra- 15 til 35°C og de dannede forbindelser isoleres fra fermentasjonsvæsken. og opp-deles og
b) de således dannede forbindelser derivatiseres på i og for seg kjent måte ved den frie aminogruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at i fremgangsmåtetrinn a) kromatograferes for isolering det råprodukt over en kationutveksler i fermen-tasjons-Fe+++-form, inaktive følgestoffer elueres med en puffer fra høy ionestyrke bg produktet elueres med samme puffer og tilsetning av en jern-kompleksdanner.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 og 6, karakterisert ved at det ifølge krav 6 dannede produkt kromatograferes over en CM-cellulosesøyle i H+ <-> form og elueres fraksjonert med vann.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5-7, karakterisert ved at det fermenteres i en næringsoppløsning som som hovedkarbonkilde inneholder sitronsyre, flere komplekse nitrogenkilder (gjærekstrakt, soyabønnemel, maissvellevann) og aminosyrene L-ornitin og L-serin.
9. Legemiddel med et innhold av forbindelsen ifølge ett av kravene 1-4.
10. Anvendelsen av forbindelsen ifølge ett av kravene 1-4 ved bekjempelse av bakterielle infeksjoner.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3126389A DE3126389A1 (de) | 1981-07-03 | 1981-07-03 | Neue antibiotisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822016L true NO822016L (no) | 1983-01-04 |
Family
ID=6136092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822016A NO822016L (no) | 1981-07-03 | 1982-06-17 | Nye antibiotisk virksomme forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemidler |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474762A (no) |
| EP (1) | EP0069882B1 (no) |
| JP (1) | JPS5810598A (no) |
| AT (1) | ATE7901T1 (no) |
| AU (1) | AU547341B2 (no) |
| CA (1) | CA1192515A (no) |
| DE (2) | DE3126389A1 (no) |
| DK (1) | DK299382A (no) |
| ES (1) | ES513663A0 (no) |
| IL (1) | IL66192A (no) |
| NO (1) | NO822016L (no) |
| ZA (1) | ZA824730B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3126389A1 (de) * | 1981-07-03 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3341571A1 (de) * | 1983-11-17 | 1985-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
| CN113149990B (zh) * | 2020-01-23 | 2024-04-02 | 嘉圣生物医药(嘉兴)有限公司 | 铁载体-二氢叶酸还原酶抑制剂偶联物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450687A (en) * | 1966-02-24 | 1969-06-17 | Pfizer & Co C | Lower alkanoyl esters of polymyxin antibiotics |
| DE3102136A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindung bay i 3265 komponente a, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3102137A1 (de) * | 1981-01-23 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotisch wirksame verbindung, komponente b, mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3126389A1 (de) * | 1981-07-03 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue antibiotisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1981
- 1981-07-03 DE DE3126389A patent/DE3126389A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-14 US US06/387,904 patent/US4474762A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-17 NO NO822016A patent/NO822016L/no unknown
- 1982-06-21 AT AT82105414T patent/ATE7901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 DE DE8282105414T patent/DE3260248D1/de not_active Expired
- 1982-06-21 EP EP82105414A patent/EP0069882B1/de not_active Expired
- 1982-06-30 CA CA000406430A patent/CA1192515A/en not_active Expired
- 1982-07-01 AU AU85527/82A patent/AU547341B2/en not_active Ceased
- 1982-07-01 IL IL66192A patent/IL66192A/xx unknown
- 1982-07-02 ZA ZA824730A patent/ZA824730B/xx unknown
- 1982-07-02 JP JP57114104A patent/JPS5810598A/ja active Pending
- 1982-07-02 ES ES513663A patent/ES513663A0/es active Granted
- 1982-07-02 DK DK299382A patent/DK299382A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL66192A (en) | 1985-08-30 |
| EP0069882A1 (de) | 1983-01-19 |
| ES8308303A1 (es) | 1983-09-01 |
| ES513663A0 (es) | 1983-09-01 |
| DE3126389A1 (de) | 1983-02-10 |
| JPS5810598A (ja) | 1983-01-21 |
| AU547341B2 (en) | 1985-10-17 |
| IL66192A0 (en) | 1982-11-30 |
| US4474762A (en) | 1984-10-02 |
| ATE7901T1 (de) | 1984-06-15 |
| AU8552782A (en) | 1983-05-12 |
| DK299382A (da) | 1983-01-04 |
| EP0069882B1 (de) | 1984-06-13 |
| ZA824730B (en) | 1983-04-27 |
| CA1192515A (en) | 1985-08-27 |
| DE3260248D1 (en) | 1984-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4254256A (en) | Amino sugar compound | |
| EP0182315B1 (en) | Novel antibiotic nk84-0218 pharmaceutical compositions containing it and process for the production of the same | |
| JP2873340B2 (ja) | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 | |
| US5648455A (en) | Antibiotic WAP-8294A, method for preparing the same and antibacterial composition | |
| NO822016L (no) | Nye antibiotisk virksomme forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemidler | |
| JPS6261037B2 (no) | ||
| DE3136675A1 (de) | Neues peptid und dessen herstellung | |
| EP0144750B1 (de) | Neue Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung | |
| DE3782199T2 (de) | Biologisch aktive peptide tan-866. | |
| AU705610B2 (en) | Antibiotic WAP-8294A, method for preparing the same and antibacterial composition | |
| US4463092A (en) | Process for production antibiotic A53868 | |
| US4482488A (en) | Antibiotic A53868 and process for production thereof | |
| JPS62114947A (ja) | Ｄ−ベ−タ−リジルメタンジアミンおよびその製造法 | |
| FR2463618A1 (fr) | Nouvel antibiotique aminoglycoside et sa production | |
| EP0638587B1 (en) | Salmycins, a process for their preparation and their use as a pharmaceutical | |
| KR840000127B1 (ko) | 이스타마이신의 제조방법 | |
| JP2913101B2 (ja) | 抗生物質ｔａｎ―１１７１およびその製造法 | |
| JP3448334B2 (ja) | 新規生理活性物質ピペラスタチンａおよびその製造法 | |
| EP0162422A2 (en) | The novel physiologically active substance foroxymithine, a process and microorganisms for its production and its use as medicament | |
| JPH0639479B2 (ja) | 抗生物質ｔａｎ−７４９，その製造法およびそれを含有する細菌感染症治療剤 | |
| Clark Jr | The Chemistry of Streptomycin | |
| JPS6147491A (ja) | 抗生物質，その製造法および微生物 | |
| JPS61115100A (ja) | Ｄｃ−７９およびその製造法 | |
| JPS5846052A (ja) | 新規ペプチド抗生物質アントリマイシンおよびその製造法 | |
| JPH0414100B2 (no) |