NO820319L - Antimykotisk middel i form av stifter og med hoey virksom stoff frigjoering - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye formuleringer av de kjente antimykotiske azolderivater som har en høyere frigjøring av de virksomme stoffer og derved muliggjør en korttids-terapi.

For behandling av mykoser hos mennesker, fremfor alt hud-mykoser og mykoser av hydvedhengstrukturer er det allerede blitt kjent tilberedninger av antimykotiske derivater. Med disse tilberedninger kreves for en fullstendig sanering

14 til 21 dagers terapitid.

For å komme til en forkortelse av terapivarigheten krever man spesielt til eliminering av kimene respektiv å oppnå dermed en mykologisk sikkerhets sanering en høyere frigjøring av

de virksomme stoffer i vandig miljø. Dertil er de kjente formuleringer bare begrenset egnet,fordi av det tilstede-værende virksomme stofftilbud oppløser seg bare en liten del

i væskevolum - altså på infeksjonsstedet- Hvis man uten ytterligere økning av den virksomme stoffkonsentrasjon vil oppnå en forkortning av terapivarigheten, f.eks. til en dag ved engangs-applikasjon, må man sørge for en optimal fri-gjøring av det virksomme stoff.

Det er nu funnet at stift-formuleringer av antimykotiske-axolderivater, som ved siden av vanlige stift-formulerings-hjelpestoffer inneholder 3-5% benzylalkohol og 2,5-10% spredemiddel, frigjør det virksomme stoff i høyere grad og derved muliggjør en forkortning av terapivarigheten til en dag. Denne effekt med høyere virksom stoff-frigjøring kan oppnås inntil en tier-potens.

Virksomme stoffer som kan formuleres på denne måte er alle antimykotisk virksomme derivater, spesielt imidazbl- og triazolderivater. De er til stede i midlene ifølge oppfinnelsen i mengder på 0,05-1%, fortrinnsvis på 0,1-1%.

Eksempelvis skal det nevnes forbindelsene med følgende formler:

Tallrike ytterligere antimykotiske virksomme azolderivater er kjent fra De-OS 2'430 039- De kan likeledes tjene som virksomme stoffer i midlene ifølge oppfinnelsen.

Med spredemidler forstås oljeaktige væsker som fordeler seg

spesielt godt på huden (R. Keymer, Pharm. Ind. 3<_>21970,

577-581). For midlene ifølge oppfinnelsen egner det seg som spredemidler spesielt følgende forbindelser:

Silikonoljer av forskjellig virkositet.

Fettsyreestere som etylstearatæ di-n-butyl-adipat, laurinsyre-heksylester, dipropylen-glykolpelargonat, estere av en for-grenet fettsyre av midlere kjedelengde med mettede fettalkoholer ci£~ c±q' isopropylmyristat, isopropylpalmitat, kapryl/ kaprinsyreestere av mettede fettalkoholer av kjedelengder C^g. isopropylstearat, oljesyreoleyester, oljesyre decylestere, etyloleat, melkesyreetylester, voksaktige fettsyreestere som kunstige andegump-kjertelfett, dibutylftalat, adipinsyre-diisopropylester, sistnevnte beslektede esterblandinger, myristyllactat, cetyllactat, 2åetylheksylpalmitat, myristyl-myristat og lignende.

Triglysirider som capryl/caprinsyretriglyserid, triglyserid-blandinger med plantefettsyrer av kjedelengder cg-ci2eHer andre spesielt valgte naturlige fettsyrer, partialglyseridbland-inger av mettede eller umettede, eventuelt også hydroksyl-gruppeholdige fettsyrer, monoglyserider av Cg/C-^-f ettsyrer og lignende.

Fettalkoholer som isotridecylalkohol, 2åoktyldodecanol, cetyl-stearyl-alkohol, oleylalkohol.

Fettsyrer som f.eks. oljesyre.

Spesielt godt egnede spredende oljer er følgende: Isopropylmyristat, isopropylpalmitat, capryl/caprinsyreestere av mettede fettalkoholer av kjedelengder C,~-C,0, voksaktige

L2. lo

fettsyreestere som kunstif andegump-kjertelfett, silikon-

ol j e , isopropylmyristat/isopropylstearat/isopropylpalmitat-blanding.

Følgende ytterligere hjelpe-* og/eller formuleringsgunnhjelpe-stoffer kan anvendes ved fremstilling av midlene ifølge oppfinnelsen: Ikke-ionogene emulgatorer fremstilt ved om-setning av høyere mettede fettalkoholer med etylenoksyd. Natriumstearat, cetylstearylalkohol, stearinsyre, 2-oktyl-dodecanol (Guerbet-alkohol), "glyserylstearater", blanding av fettalkoholer, voks og oljer, blanding av mono- og diglyserider av palmitin- og stearingsyre, kokosfettsyre-monoetanolamid, kolloiddispers blanding av cetyl-stearyl-alkohol og natrium-cetyl-stearylsulfat, oljesyredecylester, n-heksadecanol, laurinsyremonoetanolamid, cetylpalmitat, svakt nettdannet polyacrylsyre av ekstremt høy molekylvekt.

Glyserol, parafin tyktflytende, parafin tyntflytende, tri-etanolamin, collagen, allantoin. novantisolsyre, parfymeolje, natriumhydroksyd, propylenglykol, di- og tripropylenglykol, vokser etc.

Videre er det egnet:

a. stoff som f.eks. kan stabilisere en suspensjon, f.eks,

kolloidal kiselsyre, montmorillonit og lignende.

b. Tensider (omfattende emulgatorer og fuktemiddel), f.eks.

1. anione-aktive som Na-laurylsulfat, fettalkoholeter-sulfater, mono/dialkylpolyglykoleterortofosforsyreester-monoetanolaminsalt; 2. kation-aktive som cetyltrimetylammoniumklorid; 3. amfolyttiske som di-Na-N-lauryl-$-ininodipropionat eller lecitin; 4. ikke-ionogene, f.eks. polyoksyetylert rizinusolje, polyoksyetylert sorbitab-monooleat, sorbitan-monostearat, cetylalkohol, glyserolmonostearat, polyoksyetylen-stearat, alkylfenolpolyglykoleter,

c. Stabilisatorer for å hindre den ved enkelte virksomme stoffer inntredende kjemiske avbygning som antioksydanter f.eks. tocoferoler, butylhydroksyanisol.

Som geldannere kommer det på tale slike makromolykylare forbindelser som kan oppløse seg respektiv svelle såvel i vann som også i organiske oppløsningsmidler og etter tørkning danner en type film.

Følger man en inndeling av de makromolekylære hjelpestoffer (Keipert et al., Die Pharmazie 28. 1973, 145-183) så kommer

det fremfor alt til anvendelse ioniske makromylekyler i deres saltform. Disse er bl.a. natriumkarboksymetylcellulose, polyacrylsyre, polymetacrylsyre og deres salter, natriumamylo-pektinsemiglykolat, alginsyre og propylenglykol-alginat som natriumsalt, arabisk gummi, xantan-gummi, guar-gummi.

amfotære makromolekyler som protein-derivater, f.eks. gela-tiner er likeledes egnet som ikke-ioniske polymere, fveks. metylcellulose, hydroksypropylcellulose og oppløselig stiv-elser som oppfyller overnevnte krav.

Som oppløsningsmidler er det egnet vann og også alle med vann blandbare oppløsningsmidler. I betraktning kommer f.eks. alkan-oler som etanol og iropropylalkohol, propylenglykol, metylcello-solv, cellosolv, estere, morfoliner, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, tetrahydrofuran, cykloheksanon.

Det kan ved fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen anvendes et eller flere oppløsningsmidler.

Fremstilling av stiftene.

De enkelte komponenter smeltes respektiv oppløses ved 70°C - 75°C. Ferdigblandingen utluftes, idet man lar massen stå i oppløst tilstand et kvarter. Det bør unngås å oppvarme smeiten for langt og høyere enn nødvendig. Utstøpning av stifene foregår ved ca. 70°C. Det bør ikke danne seg noen luftinneslutninger. Ved flammebehandling av stiftene oppnås en glinsende overflate.

Sammeligningseksempel A: Stift som inneholder hverken benzylalkohol eller spredemiddel.

Sammenligningseksempel B: Stift som inneholder benzylalkohol, imidlertid intet spredemiddel. Eksempel 1;

Eksempel 2:

Eksempel 3:

Eksempel 4:

Eksempel 5:

Eksempel 6:

Virksomhetsprøve av midlene ifølge oppfinnelsen på trikofyton- infisert marsvin.

Som prøvemodell til sammenlignende virksomhetsprøving av formuleringen ifølge oppfinnelsen ble det anvendt trikofyton-infiserte Pirbirgth-white-marsvin med en gjennomsnitt-lig vekt på 600 g. Dyrene ble barbert på ryggen med en elektrisk maskin således at det ble bibeholdt ca. 1/10 mm lange hårstumper.

Infeksjonen med trikofyton metagrofytes foregikk ved lett utrivning av en 24 timer i Sabouraud-næringsoppløsning virket sporesuspensjon av frembringeren på en ca. 2 x 2 cm stor flate av den barberte rygg på dyret. Det ble påført

5

pr. dyr 0,5 ml kimsuspensjon som inneholdt 1 - 3 x 10 infektiøse soppartikler.

Ved denne infeksjonsmodus viser det seg 2-3 dager post infectionem de første symtomer av dermatofytose som rødning og skorpedannelse av huden. Ved ubehandlede dyr er ca. 14 dager p.i. dermatofytosen maksimalt utpreget: flekkaktig hår-avfall og blodige integumentdefekter innen en betent endret skorpet kantsone.

Formuleringene som skulle undersøkes ble applisert en gang på annen dag post infectionem lokalt på de røde infeksjons-steder på dyret og utrevet lett med en hornspatel. Det ble hver gang påført 0,5 ml av formuleringen = 5 mg virksomt stoff ( l%ig formulering). Vurderingen av infeksjonsfor-løpet foregikk daglig' inntil 20 dag ' p . i .

Prøveresultatene fremgår av følgende tabell.

Anvender man istedenfor formuleringen ifølge oppfinnelsen slike som ikke inneholder benzylalkohol og ikke spredemiddel (sammenligningseksempel A og B) så oppnås en effekt som tilsvarer effekten'ved formuleringen ifølge oppfinnelsen først etter tre gangers applikasjon.

Claims (6)

1. Antimykotiske midler med høy frigjøring av de virksomme stoffer inneholdende azolderivater og vanlige formulerings-hjelpestoffer, karakterisert ved at de foreligger i stiftform og inneholder 3-5% benzylalkohol og 2,5-10% spredemiddel.

2. Antimykotiske midler ifølge krav 1, karakterisert ved at de som virksomt stoff inneholder clotrimazol med formel

3. Antimykotiske midler ifølge krav 1, karakterisert ved at de som virksomt stoff inneholder trifonazol med formel

4. Antimykotiske midler ifølge krav 1, karakterisert ved at de som virksomt stoff inneholder climbazol med formel

5. Antimykotiske midler ifølge krav 1, karakterisert ved at de som virksomt stoff inneholder lombazol med formel

6. Antimykotiske midler ifølge krav 1, karakterisert ved at de inneholder de antimykotiske azolderivater i mengder på 0,05-1%, fortrinnsvis 0,1-1%.