[go: up one dir, main page]

NO812050L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.

Info

Publication number
NO812050L
NO812050L NO812050A NO812050A NO812050L NO 812050 L NO812050 L NO 812050L NO 812050 A NO812050 A NO 812050A NO 812050 A NO812050 A NO 812050A NO 812050 L NO812050 L NO 812050L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
lower alkyl
group
carboxy
denotes
Prior art date
Application number
NO812050A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Teraji
Kazuo Sakane
Jiro Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/160,904 external-priority patent/US4381299A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO812050L publication Critical patent/NO812050L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefemforbindelser og
farmasøytisk godtagbare salter derav. De beskrevne cefem-forbindelsene og de farmasøytisk godtagbare salter derav har antimikrobiell virkning, og kan således anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som kan anvendes terapeutisk ved behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
Infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene bakterier kan behandles i mennesker og dyr med de beskrevne forbindelsene.
De beskrevne, hittil ukjente cefem-forbindelsene kan illustreres med den generelle formel I
hvor R betegner amino eller beskyttet amino;
R 2betegner hydrogen, et lavere alifatisk hydrokarbon som.
kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl; og R 3 betegner en tiazoliogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller en pyridiniogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter som velges fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl.
De beskrevne forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav kan fremstilles ved fremgangsmåtene illustrert i de følgende reaksjonsskjemaer:
12 3
I de angitte formler har R , R og R de ovenfor angitte betydninger,
4 3
R betegner en gruppe som kan erstattes med en gruppe R ,
hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning;
R 3a betegner tiazol, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller pyridin, som er substituert med én eller flere substituenter som er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, acylamino, amino,
lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl., beskyttet amino-lavere alkyl, amino-
lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl;
3 to
R betegner en pyridiniogruppe som er substituert med
beskyttet amino-lavere alkyl;
R 3c betegner en pyridiniogruppe som er substituert med amino-lavere alkyl;
R betegner beskyttet karboksy-lavere alkyl;
2 b
R. betegner karboksy-lavere alkyl;
R^ betegner beskyttet karboksy; og
X betegner en syrerest.
Blant utgangsforbindelsene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ér forbindelser med formel VI hittil ukjente og kan fremstilles som følger:
I formlene harR<1>,R2,R3,R3a, R5 og X den ovenfor angitte betydning.
Sluttproduktene I, Ia, Ib, Ic og Id og utgangsforbindelsene II, V, VIII, VI, IX og X skal også forstås å omfatte syn-isomerer, anti-isomerer og blandiner derav. Som eksempel kan angis at syn-isomeren av et sluttprodukt I betyr den ene geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel:
hvor ■ R 1 og R 2har den ovenfor angitte betydning,'
og anti-isomeren angir den annen geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel:
1-2
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning.
I de øvrige, ovenfor angitte sluttprodukter og utgangs-forbindelser kan syn-isomeren og anti-isomeren også referere til■ samme geometriske isomer som illustrert for forbindelsen I.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av sluttproduktene I er vanlige, ikke-toksiske salter og omfatter metallsalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsaltet), ammoniumsalter, organiske basesalter (f .eks. trimetylamin-, trietylamin-, pyridin-, pikolin-, dicyklo-heksylamin- og N,N'-dibenzyletylendiaminsalter), organiske syres.alter (f .eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat og toluensulfonat), uorganiske syresalter (f .eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat og fosfat) og salter med aminosyrer (f.eks. arginin, asparaginsyre og glutaminsyre).
Egnede eksempler og illustrasjoner på de forskjellige definisjoner som anvendes i foreliggende beskrivelse,
angis mer detaljert i det følgende.
Betegnelsen "lavere" angir her grupper som inneholder
1-6 karbonatomer, hvis ikke annet er angitt.
Egnede "beskyttet amino"-grupper for R og
"beskyttet amino"-delen i betegnelsen "beskyttet amino-
lavere alkyl" omfatter acylamino og amino som er substituert med vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. ar-lavere alkyl, som kan ha minst én egnet substituent (f.eks. benzyl eller trityl).
En egnet acyldel i "acylamino" er f.eks. karbamoyl, alifatisk acyl og acyl som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring.. Egnede eksempler på slike acylgrupper er lavere.alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl); lavere alkoksykarbonyl med 2-7 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyl-etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl og heksyloksykarbonyl);
lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl og butansulfonyl); arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl og tosyl); aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl, indankarbonyl); ar-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl og fenylpropionyl); ar-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl). En acyldel som angitt ovenfor kan ha minst én egnet substituent, f.eks. halogen (klor, brom, fluor og jod) eller lavere alkanoyl.
Egnede lavere alifatiske hydrokarbongrupper omfatter lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkynyl.
Egnede "lavere cykloalkylgrupper" for R 2 kan omfatte' grupper med 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, fortrinnsvis grupper med 4-6 karbonatomer.'
Egnede "lavere cykloalkenylgrupper" for R 2kan omfatte grupper med 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopentenyl og cykloheksenyl, fortrinnsvis grupper med 5-6 karbonatomer.
Egnede "lavere alkyl"-grupper og "lavere alkyl"-deler
i uttrykkene "hydroksy-lavere alkyl", "sulfo-lavere•alkyl", "beskyttet amino-lavere alkyl", "hydroksyimino-lavere alkyl", "amino-lavere alkyl", "beskyttet karboksy-lavere alkyl" og "karboksy-lavere.alkyl" er grupper med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, péntyl, tert.pentyl og heksyl, fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer.
Egnede "lavere alkenyl"-grupper er grupper med 2-6 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2- butenyl og 3-pentenyl.
Egnede "lavere alkynyl"-grupper er grupper med 2-6 karbonatomer, f.eks. etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-pentynyl og 3- heksynyl.
De lavere alifatiske hydrokarbongruppér angitt ovenfor kan være substituert med 1-3 egnede substituenter, f .eks. karboksy, beskyttet karboksy som angitt nedenfor og halogen, (f.eks. klor og brom).
Egnede substituenter på en tiazoiiogruppe R 3 og en
3a
tiazolgruppe R er f.eks. lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, tert.pentyl og heksyl) og hydroksy-lavere alkyl (f.eks. hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypro.pyl og hydroksybutyl) , og antall substituenter kan være 1-3.
En pyridiniogruppe R3 eller pyridingruppe R er substituert med .1-3 substituenter som angitt ovenfor.
"Halogen" kan hensiktsmessig omfatte klor, brom, fluor og jod.
"Lavere alkanoyl" kan hensiktsmessig være som beskrevet ovenfor for "acyl".
"Alkyl"-delen i uttrykket "alkylkarbamoyl" er hensiktsmessig en gruppe med 1-14 karbonatomer, f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, tert.pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl,
dodecyl, tridecyl eller tetradecyl, fortrinnsvis grupper med 1-12 karbonatomer.
Egnede "beskyttede karboksygrupper" og "beskyttede karboksy"-deler i uttrykket "beskyttet karboksy-lavere. alkyl" kan omfatte forestret karboksy hvor esteren f.eks. kan være en alkylester (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, tert.pentyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl- eller heksadecylesteren); lavere alkenylestere (f.eks. vinyl- eller allylesteren); lavere alkynylestere (f.eks. etenyl- eller propynylesteren); mono-(eller di- eller tri)halogen-lavere alkylestere (f.eks. 2-jod-etyl- eller 2,2,2-trikloretyl-esteren); lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. acetoksymetyl-, propionyloksymetyl-, 1-acetoksypropy 1-,. valeryloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, heksanoyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl-, 2-propionyloksyetyl- eller 1-isobutyryloksyetyl-esteren); lavere alkansulfonyl-lavere alkylestere (f.eks. mesyl-metyl-eller 2-mesyletylesteren); ar-lavere alkylestere, f.eks. fenyl-lavere alkylester som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, fenyletyl-, trityl-, difenylmetyl-, bis (metoksyfenyl)metyl-, 3,4-dimetoksybenzyl- eller 4-hydroksy-'3,5-di-tert.butylbenzylesteren); lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylester (f.eks. metoksykarbonyloksymetyl-, etoksy-karbonyloksymetyl- eller etoksykarbonyloksyetylesteren), som kan være substituert med azido; en heterocyklisk ester, fortrinnsvis•benzotetrahydrofurylester som kan være substituert med en oksogruppe, særlig en ftalidylesteraroyloksy-
lavere alkylestere (f.eks. benzoyloksymetyl-, benzoyloksyetyl-eller toluoyloksyetylesteren); arylester som kan ha én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenyl-, tolyl-, tert.butyl-fenyl-, xylyl-, mesityl- eller kumenylesteren).
Et foretrukket eksempel på "beskyttet karboksy" er alkoksykar.bonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, heptyloksykarbonyl, oktyloksykarbonyl, nonyloksykarbonyl, decyloksykarbonyl, undecyloksykarbonyl, dodecyloksykarbonyl eller heksadecyloksykarbonyl).
R 4kan hensiktsmessig omfatte en syrerest, f.eks. acyloksy, azido eller halogen, hvor acyldelén i uttrykket "acyloksy"
og halogen er som angitt ovenfor.
X omfatter hensiktsmessig en syrerest som angitt ovenfor.
Foretrukne former for de beskrevne forbindelser med
formel I fremgår av det følgende.
R"*" er fortrinnsvis amino;
R 2er fortrinnsvis lavere alkyl (særlig etyl), lavere cykloalkyl (særlig cyklopentyl), lavere cykloalkenyl (særlig cyklopentenyl), karboksy-lavere alkyl eller forestret karboksy-lavere alkyl (særlig lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl);
R 3 er fortrinnsvis tiazolio, tiazolio som er substituert med lavere alkyl og hydroksy-lavere alkyl, eller pyridinio som er substituert med 1-2 substituenter som kan velges fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, lavere alkanoyl (særlig acetyl), acylamino (særlig lavere alkan-sulfonylamino, spesielt mesylamino), amino, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, alkoksykarbonyl, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, lavere alkoksykarbonylamino-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl og hydroksyiminp-lavere alkyl.
Fremgangsmåten for fremstilling av de beskrevne forbindelser er detaljert forklart nedenfor: Fremgangsmåtevariant 1:
Forbindelser med formel I eller et salt derav kan
fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II eller et salt derav med en forbindelse med formel III.
Egnede salter av forbindelsen med formel II er de samme
som de som er angitt som eksempler i forbindelse med forbindelsene med formel I.
Omsetningen kan utføres i et oppløsningsmiddel så som
vann, fosfatbuffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitro-
benzen, metylenklorid, etylenklorid, formamid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, fortrinnsvis i oppløsningsmidler med sterk polaritet. Blant oppløsnings-
midlene kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding
med vann. Omsetningen utføres fortrinnsvis i omtrent nøytralt medium. Når forbindelsen med formel II anvendes i fri form, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd, alkalimetallkarbonat eller alkalimetallhydrogenkarbonat eller organisk base så som trialkylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur eller mer eller mindre under oppvarmning. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetall-halogenid (f.eks. natriumjodid eller kaliumjodid) eller et alkalimetalltiocyanat (f.eks. natriumtiocyanat eller kaliumtiocyanat).
Fremgangsmåtevariant 2: Forbindelsen med formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved at forbindelsen Ia eller et salt derav underkastes en reaksjon for eliminering av amino-beskyttelsesgruppen.
Egnede salter av'forbindelsene Ia og Ib er de samme
som de som er angitt som eksempler i forbindelse med forbindelsene med formel I.
Elimineringsreaksjonen utføres på vanlig måte, f.eks.
ved hydrolyse, reduksjon, eller ved å omsette forbindelsen Ia hvor beskyttelsesgruppen er en acylgruppe, med et imino-halogeneringsmiddel og derefter med et iminoforetrende middel, og, om nødvendig underkaste den resulterende forbindelse hydrolyse. Hydrolyse kan f.eks. utføres ved anvendelse av en syre, en base eller hydrazin. Disse metoder velges alt avhengig av arten av de beskyttelsesgrupper som skal fjernes.
Blant disse metoder er hydrolyse ved anvendelse av en syre den mest almindelige og foretrukne metode for eliminering av beskyttelsesgrupper så som substituert eller usubstituert alkoksykarbonyl (f.eks. tert.pentyloksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl ) , alkanoyl (f.eks. formyl), cykloalkoksykarbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks.
■benzyloksykarbonyl og substituert benzyloksykarbonyl) og ar-lavere alkyl. (f.eks. benzyl og trityl).
Egnede syrer er f.eks. organiske eller uorganiske syrer, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluen- sulfonsyre eller saltsyre, og foretrukne syrer er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre og saltsyre. Den syre som er velegnet for reaksjonen velges avhengig av arten av den beskyttelsesgruppe:som skal fjernes. Når elimineringsreaksjonen utføres med syren, kan den utføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter vanlige, organiske oppløsningsmidler, vann og blandinger derav. Når det anvendes trifluoreddiksyre, kan elimineringsreaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av anisol.
Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes normalt for eliminering av beskyttelsesgrupper som f.eks. succinyl eller ftaloyl.
Hydrolyse med en base anvendes fortrinnsvis for fjerning av acylgrupper, f.eks. halogenalkanoyl (f.eks. dikldracetyl eller trifluoracetyl). Egnede baser er f.eks. uorganiske,
så som.alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), jordalkalimetallhydroksyder (f.eks. magnesiumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd), alkalimetall-karbonater (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.) , jordalkalimetallkarbonater (f.eks. magnesiumkarbonat eller
kalsiumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat),
alkalimetallacetater (f.eks. natriumacetat eller kaliumacetat) , jordalkalimetallfosfater (f.eks. magnesiumfosfat eller kalsiumfosfat) og alkalimetallhydrogenfosfater (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat), og
organiske baser så som trialkylaminer (f.eks. trimetylamin eller trietylamin) , pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin,
1,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan eller 1,5-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-5. Hydrolyse under anvendelse av en base utføres ofte i vann, et vanlig organisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgrupper generelt elimineres ved hydrolyse som angitt ovenfor eller ved andre vanlige hydrolysemetoder. Hvis acylgruppen er halogen-substituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, elimineres den ved behandling med et tungmetall så som kobber eller sink.
Reduktiv eliminering anvendes vanligvis for eliminering
av beskyttelsesgrupper så som halogenalkoksykarbonyl (f.eks. trikloretoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl eller substituert benzyloksykarbonyl) og 2-pyridylmetoksykarbonyl. En velegnet reduksjonsmetode kan f.eks. omfatte reduksjon med et alkalimetall-borhydrid (f.eks. natriumborhydrid).
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og kan hensiktsmessig velges avhengig av arten av aminobeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden angitt ovenfor, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser, f.eks. under avkjøling, ved romtemperatur eller ved svakt forhøyet temperatur.
Denne reaksjonen omfatter også de tilfeller hvor
den beskyttede aminogruppe R omdannes til en fri aminogruppe under elimineringsreaksjonen eller ved etterbehandling av reaksjonsblandingen eller reaksjonsproduktet.
Fremgangsmåtevariant. 3:
Forbindelsen med formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse IV eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse V eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et. salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelse IV er vanlige reaktive.derivater som anvendes ved amidering,
f.eks. imino av Schiffs base-type eller den tautomere enamin-isomer som er dannet ved omsetning av forbindelsen IV og en karbonylforbindelse; et silylderivat som er dannet véd omsetning mellom forbindelsen IV og en silylforbindelse., f.eks. bis (trimetylsilyl)-acetamid eller trimetylsilylacetami.d;
eller et derivat som dannes ved .omsetning av forbindelsen IV
med f.eks.. fosfortriklorid eller fosgen.
Egnede salter av forbindelsen IV er f.eks. syreaddisjons-salter, f.eks. et organisk syresalt (f.eks. acetatet, maleatet, tartratet, benzensulfonatet eller toluensulfonatet) eller et uorganisk syresalt (f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet eller fosfatet); et metallsalt (f.eks. natriumsaltet, kaliumsaltet, kalsiumsaltet eller magnesiumsaltet); ammonium-saltet eller et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsaltet eller dicykioheksylajninsaltet) .
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen V er f.eks. syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider og aktiverte estere. Egnede eksempler på slike er syreklorider, syreazider, blandede syreanhydrider med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkyl-fosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyré, dibenzyl-fosforsyre eller halogenert fosforsyre), dialkylfosfor-syrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkyl-karbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, eddiksyre eller trikloreddiksyre) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. bénzoesyre), et symmetrisk syreanhydrid, et. aktivert amid med imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol, eller en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH^)2N~CH-]-ester, vinylester, propargyl-ester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenyl-ester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenyl-ester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidyl-ester, 8rkinolyltioester eller en ester med N,N-dimetyl-hydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H) -pyridon., N-hydroksysuccin-imid, N-hydroksyftalimid eller l-hydroksy-6-klor-lH-benzo-■ triazol). Disse reaktive derivater kan eventuelt utvelges avhengig åv arten av den type forbindelse V som skal anvendes.
Saltene av forbindelsen V kan være salter med en uorganisk
. base, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natrium- eller kallum-saltet) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller
magnesiumsaltet), salter med en organisk base så som trimetylamin, trietylamin eller pyridin eller salter med en syre (f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre).
Omsetningen utføres vanligvis i et vanlig oppløsnings-middel, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. De hydrofile oppløsningsmidlene blandt disse kan anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen V anvendes i fri syreform eller i salt-form ved reaksjonen, utføres.denne fortrinnsvis i. nærvær av et vanlig kondensasjonsraiddel, f.eks. N,N-dicykloheksyl-karbodiiraid, N-cykloheksyl-N<1->morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N-dietylkarbodiimid, N,N-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N-karbonyl-bis-(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etoksyacetylen, etyl-polyfosfat, isopropyl-polyfosfat, dietylfosforkloridit, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, N-etyl-7-hydroksy-benzisoksazoliumfluorborat, N-ety1-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat, 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol eller et såkalt Vilsmeier-reagens, f.eks. (klormetyleri)-dimetylammoniumklorid som dannes ved omsetning mellom, dimetylformamid og. tionylklorid eller fosgen eller en forbindelse som dannes ved omsetning mellom dimetylformamid og fosforoksyklorid.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, et
alkalimetallhydrogenkarbonat, alkalimetallkarbonat, alkali-metallacetat, tri(lavere alkyl)amin, pyridin, N-(lavere alkyl)-morfolin, N,N-di(lavere alkyl)benzylamin eller N,N-di-(lavere alkyl)anilin som eksemplifisert nedenfor. Når basen
eller kondensasjonsmidlet er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
Ved.denne 'reaksjon kan en syn-isomer av den ønskede forbindelse med formel I fortrinnsvis oppnås ved å utføre omsetningen av forbindelsen IV med' en syn-isomer av utgangsforbindelsen V.
Fremgangsmåtevariant 4: Forbindelsen Id eller et salt derav kan fremstilles ved at forbindelsen Ic eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene Ic og Id er som angitt
for forbindelse I.
Reaksjonen utføres på vanlig måte", f.eks. ved hydrolyse
eller reduksjon.
Hvis beskyttelsesgruppen er en ester, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hydrolyse. Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. En egnet base er f.eks.
en uorganisk base og en organisk base, f.eks. et alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium eller kalsium), et hydroksyd, karbonat eller hydrogenkarbonat derav, trialkylamin (f.eks. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-7. En egnet syre er f.eks. en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre eller trifluoreddiksyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre).
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
så som vann, en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller en flytende syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarmning.
Reduksjon kan fortrinnsvis anvendes'for eliminering
av beskyttelsesgrupper så som 4-nitrobenzyl, 2-jodetyl eller 2,2,2-trikloretyl. Den reduksjonsmetode som anvendes for elimineringsreaksjonen, kan f .eks. omfatte reduksjon ved. anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink eller sinkamalgam) eller et salt av en kromforbindelse (f.eks. kromklorid eller kromacetat) og'en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre) og vanlig katalytisk reduksjon i nærvær av en vanlig metallisk katalysator (f.eks. palladium/kull).
Fremgangsmåtevariant 5:
Forbindelsen I eller et salt derav kan fremstilles ved at forbindelsen VI underkastes en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på lignende måte
som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4.
Fremstilling av utgangsforbindelsen VI forklares detaljert nedenfor: Fremstilling 1
Forbindelse VIII kan fremstilles ved å omsette forbindelse V eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse VII eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Reaksjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 3.
Fremstilling 2
Forbindelsen IX eller et salt derav kan fremstilles ved.
å oksydere forbindelsen VIII eller et salt derav.
Egnede oksydasjonsmidler for anvendelse ved denne reaksjon omfatter alle oksydasjonsmidler som kan oksydere en -S-gruppe
i cefalosporinforbindelser til en -
gruppe, f.eks. peroksyd
(f.eks. hydrogenperoksyd og 3-klorperbenzoesyre).
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
så som metylenklorid eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innflytelse på reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller ved romtemperatur.
Fremstilling 3
Forbindelse X kan fremstilles ved å omsette forbindelse IX eller et salt derav med en forbindelseR<3a>.
Denne omsetning kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 1.
Fremstilling 4 .
Forbindelse VI kan fremstilles ved å redusere
forbindelse X.
Denne reduksjon kan utføres i nærvær av et vanlig
reduksjonsmiddel som kan redusere en
gruppe i cefalosporin-
forbindelsen til én -S-gruppe, f.eks. et fosforhalogenid så som
fosfortrihalogenid (f.eks. fosfortriklorid).
Forbindelsene med formel I har kraftig antimikrobiell virkning og inhiberer veksten av en rekke mikroorganismer, herunder patogene grampositive og gramnegative bakterier.
For terapeutisk administrering kan de.beskrevne cefalosporinforbindelser anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene i blanding med farmasøytisk godtagbare bærestoffer, f.eks. organiske eller uorganiske faste eller flytende tilsetningsstoffer som er egnet for oral, parenteral eller utvortes administrering. De farmasøytiske preparatene kan være i fast.form, f.eks.
som kapsler, tabletter, dragéer, salver eller suppositorier, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i ovennevnte preparater innføres hjelpestoffer, stabilisatorer, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere og andre vanlig anvendte additiver.
Selv om doseringen av forbindelsene kan variere, og
også avhenger av pasientens alder og tilstand, har en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg av de beskrevne forbindelsene vist seg å være effektiv, for behandling, av infeksjonssykdommer som er forårsaket av forskjellige patogene bakterier. Generelt kan daglige doser .på mellom 1 mg og 1000mg/kg kroppsvekt eller til og med høyere administreres.
For å demonstrere nytten av forbindelsene angis
testda.ta for antimikrobiell aktivitet for representative forbindelser i det følgende:
Testmetode:
Et øyefull av en kultur som har stått natten over,
av hver teststamme i tryptikase-soya-dyrkningsvæske (ca. 10 8 levedyktige celler/ml) ble utstrøket på hjerte-infusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av antimikrobielle midler,, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt i ug/ml éfter inkubering ved 37°C i 20 timer.
PrøveforbindeIser:
1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). 2) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). 3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- ■acetamido]-3-(3-klor-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). 4) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]>3-(3,5-dimetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]'-3- [4- (3-hydroksypropyl) -l-pyridiniometyll-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
Testresultater:
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og fremstilling av utgangsmaterialer illustreres nærmere i de nedenstående eksempler: Fremstilling 1
Til en suspensjon av 8,94 g isonikotinoylklorid-hydroklorid i 50 ml metylenklorid dryppes en oppløsning av 11,0 g tert.butylamin i 30 ml metylenklorid i løpet av 70 minutter ved en temperatur på.40°C og under omrøring. Eilaridingen omrøres i.4 timer ved romtemperatur og helles i vann. Blandingens pH-verdi innstilles på 7,5 med vandig natriumhydrogenkarbonat, hvorefter den organiske fase fraskilles, vaskes med vann,
tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved man får 6,8 g N-tert.butylisonikotinamid,
smeltepunkt 115-117°C. IR-spektrum (nujol.) : ^ >maks = 3270, 1638,. 1595, 1544, 1317 og 1210 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm) = 1,40 (9H, s), 7,7 (2H, m), 8,05 (1H, bred s), 8,7 (2H, m).
Fremstilling 2
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet under fremstilling 1:
1) N-oktylisonikotinamid, smeltepunkt 61-63°C
IR-spektrum (nujo<l>)<:><V>maks = 3290, 1630, 1595, 1538, 1310 og 1290 cm 1
2) N-dodecylisonikotinamid, smeltepunkt 71-74°C
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3400, 3320, 1630, 1598 og : 153 5 cm ^.
Fremstilling 3
En blanding av 17,8 g isonikotinoylklorid-hydroklorid, 14,8 g tert.butylalkohol og 122 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 200 ml metylenklorid kokes under tilbakeløpskj.øling i 6 timer. Blandingen vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved man får 8,3 g oljeaktig tert.butyl-isonikotinat.
IR-spektrum (film): ^ >maks = 2950, 2830, 1720, 1580, 1560, 1410, 1365, 1320, 1290, 1145 og 1120 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,42 (9H, s), 7,7 (2H, m), 8,7 (2H, m).
Fremstilling 4
En blanding av 58,2 g N-hydroksyftalimid, 36,9 g 1-klor-2-cyklopenten og 53,9 g trietylamin i 370 ml acetonitril omrøres, hvorved man får 56,5 g N-(2-cyklopenten-l-yloksy)-ftalimid.
IR-spektrum (nuj<ol>)<:>^maks<=><1>780,. 1730 og 1610 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): <S (ppm) = 7,92 (4H, s) , 6,28 (1H, m), 6,00 (1H, m) , 5,42 (1H, rn), 2,9-1,98 (4H, m) .
Fremstilling 5
1) En blanding av 22,9 g N-(2-cyklopenten-l-yloksy)ftalimid
og 4,75 g hydrazinhydrat i 115 ml etanol kokes under tilbake-løpskjøling i 5 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inneholdende (2-cyklopenten-l-yl)oksyamin settes
til en oppløsning av 22,4 g natrium-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)glyoksylat i vann. Blandingens pH-verdi innstilles på 2 med I0%ig saltsyre, omrøres i 2 timer og
inndampes. Konsentratet innstilles på pH' 1 med I0%ig saltsyre. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og tørres, hvorved man får 20,0 g 2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 150°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 3400, 3100, 1720, 1690 og 1540 cm"<1>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):.6 (ppm) = 1,80-2,50 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m), 5,83-6,30 (2H, m), 8,90 (1H, s).
2) Til en oppløsning av 11,2 g natriumhydroksyd i 140 ml vann
settes 27 g S-metyl-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-tioglyoksylat ved 10°C, og blandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C. Reaksjonsblandingen inneholdende natrium-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)glyoksylat avkjøles, innstilles på pH 7 med 10%ig saltsyre og tilsettes en oppløsning av 15,3 g cyklopentyloksyamin i 150 ml etanol. Blandingens pH-verdi innstilles på 3 med I0%ig saltsyre, og det omrøres i 1,5 time. Reaksjonsblandingens pH-verdi innstilles på 7 med vandig natriumhydrogenkarbonat, hvorefter det inndampes for å fjerne etanol. Residuet vaskes med etylacetat. Til den vandige fase settes etylacetat, og blandingens pH-verdi innstilles på 1
med 10%ig saltsyre. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, hvorved man får 3,99 g 2-cyklopentyloksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer). Filtratet ekstraheres med etylacetat og ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med dietyleter, hvorved man får 8,1 g av den samme forbindelsen. Totalutbytte 12,09 g, smeltepunkt 180-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 3130, 3040, 2680, 2610, 2520, 1720, 1690, 1660, 1600 og 1550 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm): 1,33-2,10
(8H, m), 4,67-5,0 (1H, m), 8,88 (1H, s), 13,50 (1H, s).
Fremstilling 6
En blanding av 20,0 g 2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-, 2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol^3-yl)-eddiksyre (syn-isomer) og" 200 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning. omrøres i 1 time ved 50-55°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, innstilles på
pH 7 med-10%ig saltsyre og tilsettes etylacetat. Blandingens pH-verdi innstilles på 1 med I0%ig saltsyre, og det ekstra-
heres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet pulveriseres med diisopropyleter, hvorved man får 2- (2-cyklopenten-l-yl)-oksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 150°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):-v k = 3300, 3150, 1710, 1620 og 15 20 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,80-2,50 (4H, m) , 5,30-5,50 (1H, m), 5,83-6,30 (2H, m), 8,20 (2H, s).
Fremstilling 7
. Den følgende forbindelse fremstilles på lignende måte som beskrevet under fremstilling 6: 2- cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ >maks = 3470, 3290, 3200, .2400, 1715, 1615, 1600 og 1520 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =1,17-2,10 (8H, m), 4,60-4,97 (1H, m), 8,22 (2H, s).
Fremstilling 8
En blanding av 6 g S-metyl-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3- yl)-tioglyoksylat og 50 ml av en vandig oppløsning inneholdende 4,2 g natriumhydroksyd omrøres i .1 time ved 50-55°C. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og. pM-verdien innstilles
på 7 med I0%ig saltsyre. På den annen side kokes en blanding av 12,9 g N-(etoksykarbonylmetoksy)ftalimid og 2,08 g. hydrazinhydrat i 60 ml etanol under tilbakeløpskjøling i 5 minutter og avkjøles i isbad. Det resulterende bunnfall frafiltreres og
vaskes med etanol. Filtratet og vaskevæskene helles sammen,
og den samlede oppløsning inneholdende 0-(etoksykarbonylmetyl)-hydroksylamin settes til ovennevnte vandige oppløsning. Blandingen innstilles på pH 3-4 med 10%ig saltsyre og omrøres
i 1,5 time ved romtemperatur. Oppløsningen nøytraliseres med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, inndampes til halvt volum i vakuum og vaskes med etylacetat. Den vandige oppløsning surgjøres med I0%ig saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørres over maghesiumsulfat og inndampes til' tørrhet, residuet utgnies med diisopropyleter, og man får således 1,8 g 2-etoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 135-140°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><V>maRs = 3500, 3330, 3210, 2670, 2550, 1740, 1610 og 1540 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm) = 1,24 (3H, t,
J = 7Hz), 4,14 (2H, q, J = 7Hz)/4,80 (2H, s), 8,15 (2H,
bred s).
Fremstilling 9
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet under fremstilling 8: 1) 2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning) ... IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3420, 3230, 3100, 1725, 1610 og 15 30 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s), 8,12 (2H, bred s). 2) 2-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre•(syn-isomer), smeltepunkt 165-168°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3450, 3350, 3240, 1750, 1730, 1630 og 1530 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, t,
J = 7Hz), 1,50 (6H, s), 4,15 (2H, q, J = 7H.z), 8,23 (2H,
bred s).
Fremstilling 10
Til en kald oppløsning av 16,6 g fosforpentaklorid i
150 ml metylenklorid settes 17,3 g 2-etoksyimino-2-(5-amiho-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer) ved -18°C,
og blandingen omrøres i 5 minutter ved en temperatur på mellom -13 og -10°C. På den annen side oppvarmes en blanding av 25,1 g 7-amino-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 80 g trimetylsilylacetamid i 400 ml metylenklorid for dannelse av en klar oppløsning, og den avkjøles til -10°C.
Den kalde oppløsning settes til ovennevnte aktiverte blanding, og blandingen omrøres i 1 time ved -10°C. Reaksjonsblandingen helles i 450 ml av en vandig oppløsning med 42 g natriumhydrogenkarbonat og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Den vandige fase fraskilles, innstilles på pH 2 med 6N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet utgnies med dietyleter, hvorved man får 2 4,5 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
i form av et pulver. Denne forbindelse oppløses i 48 ml IN metanolisk oppløsning av natriumacetat og får stå til utfelling. 100 ml aceton tilsettes. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med aceton, hvorved man får 19 g natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-acetoacetoksynrety1-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
Fysiske konstanter for 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer): smeltepunkt 101-106°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg = 3400, 3300, 3170, 1770, 1710, 1660, 1620, 1525, 1145 og 1035 cm"1.
Fysiske konstanter for natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoacetoksymety1-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer): smeltepunkt 175-180°C (spaltning).. IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3450, 3300, 3100, 1790, 1720, 1670, 1640, 1610 og 1550 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,38 (3H, t, J = 6Hz), 2,34
. (3H, s), 3,4 4, 3,66 (2H,ABq, J = 18 Hz), 4,40 (2H, q,
J = 6 Hz), 5,05, 5,86 (2H, ABq, J = 12Hz), 5,26 (1H, d,
J = 4Hz), 5,90 (1H, d, J = 4Hz).
■ Fremstilling' 11
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10: 1) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-acetoacetoksyrnetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), pulver, smeltepunkt 130-135°C (spaltning). IR-spektrum (n<ujol>)<:>^ ma] t. s 3300, 1780, 1720, 1680, 1620 og 1525 cm<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,3-2,0 (8H, m), 2,15 (3H, s), 3,52 (2H, bred s), 3,60 (2H, s), 4,5-4,7 (1H, m), 4,77, 5,00 (2H,ABq, J = 14Hz), 5,13 (lH, d, J=4Hz), 5,80 (1H, 2d, J = 4 og 8Hz), 8,10 (2H, s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz). 2) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido J-3-acetoacetoksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 135-140°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400, 3300, 3200, 1775, 1735, 1710, 1675, 1620 og 1525- cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) 1,93-2,47
(4H, m), 2,18 (3H, s), 3,55 (2H, bred s), 3,65 (2H, s), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,23-5,53
(1H, m), 5,70-6,23 (3H, m), 8,12 (2H, bred s), 9,50 (1H, d,
J = 8Hz).
3) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido ] -3-acetoace toksyme ty 1-.3 -cef em-4-karboksyl syre (syn-isomer), smeltepunkt 95-lOO°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol) :<v>maks = 3400,3290, 3190, 1770, 1720, 1615. og 1520 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bred s), 3,63 (2H, s) , 4,67 (21-1, s), 4,80, 5,07
(2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz)>5,87 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 8,15 (2H, bred s), 9,53 (1H, d, J=8Hz).
4) 7-[2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(5<->amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 105-110°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmaks = 3350, 3250, 1780, 1720, 1620
og 1525 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bred s), 3,63 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,82, 5,05 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,85
(1H, 2d, J = 5 og 8 Hz), 8,15 (2H, bred s), 9,53 (1H, d,
J = 8 Hz).
5) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido ] cef alosporansyre (syn-isomer)., smeltepunkt 140-145°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3480, 3370, 3250, 1785, 1730, 1680, 1630 og 1530 cm-!.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,33-2,17
(8H, m), 2,03 (3H,'s), 3,57 (2H, breds), 4,60-4,90 (1H, m), 4,73 og 4,97 (2H, ABq, J = 13Hz)., 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5 og 8 Hz), 8,10 (2H, bred s), 9,47 (1H, d,
J = 8Hz).
6) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), smeltepunkt 154-159°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v k = 3300, 1770, 1720, 1670, 1620 og 1520 cm"1.NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd.-dg): 6 (ppm) = 2,0 (3H, s), 2,0-2,40 (4H, m), 3,52 (2H, bred s), 4,70 og 4,97 (2H, ABq,
J = 14Hz), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5,27-5,40 (1H, m), 5,82
(1H, dd, J = 4 og 8 Hz), 5,83-6,17 (2H, m), 8,13 (2H, s),
9,50 (1H, d, J = 8 Hz).
7) 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), smeltepunkt 125-130°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 3200,.1770, 1720, 1680, 1620 og 1520cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,10 (3H, s), 3,62 (2H, bred s), 4,68 (2H, s), 4,77 og 5,03
(2H, ABq, J = 13Hz), 5,20 (1H, d, J = 4Hz) , 5,88 (1H, dd.,
J = 4 og 8 Hz),.8,18 (2H, s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz).
8) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), smeltepunkt 160165<0>C (spaltning).
IR-spektrum (nujol)<:><v>maks<=><3>300, 3200, 1770, 1720, 1680 og
1520 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 2,10 (3H, s),
3,60 (2H, bred s), 4,70(2H, s), 4,77 og 5,03 (2H, ABq,
J = 14 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4Hz), 5,88 (1H, dd, J = 4 og 8 Hz), 8,18 (2H, s), 9,57 (1H, d, J = 8Hz).
Fremstilling 12
Til en suspensjon av 27,0 g 7-(2-tienyl)acetamido-3-p-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat og 50,8 g N,N-dimetylanilin i 240 ml metylenklorid dryppes 26,0 g trimetylsilylklorid under omrøring, og blandingen omrøres i 1,5 time ved romtemperatur. Til den resulterende oppløsning settes 31,2 g fosforpentaklorid ved -30°C, og blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur på mellom -30 og -25°C. Blandingen settes til en oppløsning av 120 g n-butanol.i 240 ml metylenklorid ved -25°C under omrøring, og omrøringen fortsettes i 1,5 time ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall isoleres
■ved filtrering, vaskes med metylenklorid og tørres over fosforpehtoksyd, hvorved man får 25,5 g 7-amino-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid, smeltepunkt 120-125°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmaks= 1780, 1700 og 1630 cm"1 NMR-spektrum (DC1 +D20): 6 (ppm) = 3,60, 3,83 (2H, ABq,
J = 18Hz), 4,97 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,47 (1H, d,
J = 5Hz), 5,60, 5,93 (2H, ABq, J = 14Hz), 8,0-8,33 (1H, m), 8,50-8,76 (1H, m), 8,83-9,16 (2H, m)..
Til en blanding av 26,6 g 3-hydroksymetylpyridin og 150 g natriumjodid i 240 ml formamid settes 60 g natrium-7-[2-etoksy-imino- 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidoIcefalosporanat (syn-isomer) i porsjoner ved 75°C under omrøring som fortsettes i 3 timer ved 80-85°C. Blandingen avkjøles til 20°C og fortynnes med 3 liter isopropylalkohol, hvorved man får et oljeaktig stoff som fraskilles ved dekantering. Det fraskilte., oljeaktige stoff utgnis il liter isopropylalkohol, hvorved man får den ønskede forbindelse som et pulver. Råproduktet oppløses i 500 ml vann og underkastes kolonnekromatografi på 1,8 liter av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks ("Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) . Efter vasking av kolonnen med 5,5 liter vann utføres eluering med 30%ig vandig metanol. Eluatene (2,5 liter) inneholdende den ønskede forbindelse isoleres, inndampes til 550 ml under redusert trykk og helles gjennom en kolonne som er fyllt med 150 g surt aluminiumoksyd. Eluatet (700 ml) lyofiliseres, hvorved man får 12,5 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i form av et hvitt pulver, smeltepunkt 160-165°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1520 cm"<1>. NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,23 (3Hr t, J=7Hz), 3,23 og 3,57 (2H, ABq, J=17Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,83 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=4Hz) ,• 5,33 og 5,53 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=4Hz), 8,03 (1H, dd,J=6 og 8 Hz), 8,50 (1H, d, J=8Hz), 8,85 (1H, d,
J = 6Hz), 8,90 (1H, s) .
Eksempel 2
Til en blanding av 4,56 g 4-(2-sulfoetyl)pyridin, 24 g kaliumtiocyanat og,1,3 g natriumkarbonat i 25 ml vann settes 6,0 g natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]cefalosporanat (syn-isomer) ved 50°C under omrøring. Blandingen omrøres i 4,5 timer ved 60-65°C, fortynnes med kaldt vann og innstilles på pH 3 med IN saltsyre. ' Oppløsningen vaskes med etylacetat, inndampes for å få fjernet etylacetat og underkastes kolonnekromatografi på 450 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries). Efter vasking av kolonnen med vann utføres eluering med
20%ig vandig metanol. De eluater som inneholder den ønskede forbindelse, isoleres, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofiliseres,. hvorved man får 2,3 g natrium-7 -[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[4 -(2-sulfonatetyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-171°C (spaltning).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>maks = 3500-3200, 1765, 1660, 1630, 1610
og 15 20 cm 1.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,16 og 3,69 (2H, ABq, J=19Hz), 3,37 (4H, s), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 5,27
(1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,57 (2H, ABq, J=13Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz) , '7, 97 (2H, d, J=7Hz), 8,81 (2H, d, J = 7Hz).-
Eksempel 3
Til en blanding av 2,32 g 3-hydroksypyridin. og 15 g natriumjodid i 15 ml formamid settes 6,0 g. natrium-7-[ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-y1) acetamido ]'-cefalosporanat (syn-isomer) ved 7 5°C under omrøring som fortsettes i 2,-5 timer ved 80-82°C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles i 150 ml isopropylalkohol. Det resulterende bunnfall isoleres ved filtrering, vaskes med isopropylalkohol og diisopropyleter og oppløses derefter i 80 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles på pH 3 med 6N saltsyre, vaskes med etylacetat, inndampes for å få fjernet etylacetat . og underkastes kolonnekromatografi på 160 ml av en.ikke-ionisk ådsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann utføres eluering med 30%ig vandig metanol. De eluater som inneholder denønskede forbindelse, oppsamles, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 0,-93 g 7-[ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksy-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3390,3290, 3180, 3050, 1770, 1660, 1625, 1610 og 1525 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D.,0) : 6 (ppm) = 1,20
(3H, t, J=7Hz), 3,17 og 3,47 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,22 og 5,52 (2H, ABq, J=14Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 7,67-8,17 (2H, m), 8,40-8,90 (2H, m).
Eksempel. 4
En blanding av 1,3 g 3-hydroksymetylpyridin og 7,95 g kaliumjodid i 5,3 ml vann oppvarmes til 60°C under omrøring, og det tilsettes 5,32 g natrium-7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]cefalosporanat (syn-isomer) . Blandingen omrøres i 5 timer ved 60°C og fortynnes med en blanding av 100 ml vann, 50 ml etylacetat og 10 ml. aceton. Blandingen Innstilles på pH 1 med 6N saltsyre, og den vandige fase fraskilles. Den vandige oppløsning inndampes for få fjernet aceton og etylacetat, og underkastes, kolonnekromatografi på 160 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med 500 ml vann foretas eluering med 40%ig vandig metanol. De eluater som inneholder den ønskede forbindelse, oppsamles, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved, man får 1,2 g 7-[2-cyklo-pentyloksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol.-3-yl) acetamido] -3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i form av et hvitt pulver, sm.p. 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3260, 3170, 1770, 1655, 1610 og 1520 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 1,33-2,00 (8H, m), 3,17, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,57-4,90 (3H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,30, 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,70 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 8,00-8,33 (3H, m), 8,33-8,67 (1H, m), 9,17-9,43 (2H, m), 9,42 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 5
Til en blanding av 2,5 ml tiazol, 18,0 g natriumjodid og 3 ml vann settes 5,41 g natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]cefalosporanat (syn-isomer) ved 60°C under omrøring som fortsettes i 1 time ved 75°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml vann, innstilles på pH 3,6 med IN saltsyre og filtreres. Filtratet underkastes kolonnekromatografi på 150 ml av. en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann foretas eluering med 20%ig vandig metanol. De eluater som inneholder den ønskede forbindelse, oppsamles, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 2,3 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-tiazoliometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^maks =3400-3200, 1770, 1660, 1600 og 15 20 cm 1. NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) =1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,20 og. 3,72 (2H, ABq,. J=18Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,29 og 5,50 (2H, ABq, J=13Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 8,19 (1H, d, J=4Hz), 8,42 (1H, d, J=4Hz) .
Eksempel 6
En blanding av 13 g natriumjodid, 5,8 g dodecylisonikotinat, 5,12 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 2,6 ml vann og 7,8 ml acetonitril omrøres ved 50-60°C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen settes en blanding av 60 ml etylacetat og 60 ml vann. Det resulterende bunnfall frafiltreres og oppløses i et blandet oppløsningsmiddel av
kloroform og etanol i forholdet 1:1. Oppløsningen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til 30 ml.
Det resulterende bunnfall filtreres, vaskes med etylacetat og tørres, hvorved man får 2,2 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-dodecyloksykarbony1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 152-157°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):<v>maks = 3280, 3160, 1775, 1730, 1675, 1610 og 1520 cm<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 0,86 (3H, t, J=6Hz), 1,0-1,9. (23H, m), 3,22 og 3,58 (2H, ABq, J=18Hz), 3,9-4,5 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,10 og 5,76 (2H, ABq, J=14Hz), 5,72 (1H, d, J=5Hz), 8,52 (2H, d, J=6Hz), 9,56 (2H, d, J=6Hz).
Eksempel 7
Nedenstående forbindelse fremstilles ved å omsette natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) med 4-cyanopyridin på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-6.
7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-cyano-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 147-151°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v , = 3400-3100, 1780, 1670, 1610,1530 og 1040 cm
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,20 og 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,40 og 5,71 (2H, ABq, J = 14Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 9,26 (211, d, J=6Hz).
Eksempel 8
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-7: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).'
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1770, 1660, 1630, 1605, 1570 og 1520 cm<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,23 (3H,
t, J=7Hz), 3,22 og 3,58 (2H,ABq, J=18Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 8,12 (2H, d, J=6Hz), 9,28 (2H, d, J=6Hz).•
2 ) 7- [ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l,2,4--tiadiazol-3-yl) -acetamido] - 3-(4-karboksy-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-
isomer), smeltepunkt 175-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks<=>3400-3150, 1780, 1670, 1630, 1560, 1530 og 1040 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20) : <5 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,23 og 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,33 og 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 8,28
(2H, d, J=6Hz), 9,13 (2H, d, J=6Hz).
3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[4-(3-hydroksypropyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 159-167°C (spaltning).
IR-spektr-. um (nujo<l>)<:>v ITlclK. S = 3400-3100,. 1770, 1670-1610 og
— 1
1540 cm" . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20) : 6 (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,7-2,1 (2H, m), 2,8-3,3 (2H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,13 og 5,63 (2H, ABq, J=14Hz), 5,75 (1H, d, J=5Hz), 8,02 (2H, d, J=7Hz), 9,17
(2H, d, J=7Hz)
4) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-klor-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 210-220°C (spaltn.).
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3400-3100, 1770, 1660, 1610 og 1520 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dfa , + D~ z0) : 5 (ppm) = 1,23 . . (3H, t, J=7Hz), 3,17 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,0-5,8 (2H, m), 5,73 (1H, d, J=5Hz), 7,8-8,8 (2H, m), 9,4 (1H, m), 9,7 (1H, m). 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-metyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smletepunkt 175-180°C (spaltn.).
IR-spektrum (nujol):<v>makg<=>3280, 1770, 1660, 1610, 1530 og 1035 cm 1. NMR-spektrum (D20): 5 (ppm) = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 2,50 (3H, s), 3,12 og 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 4,29 (211, q, J=7Hz), 5,22
(1H, d, J=5Hz), 5,20 og 5,53 (2H, ABq, J=13Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz) , ■ 7,88 --(lH, m), 8,35 (1H, m) , 8,73 (2H, m) ..
6) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido].-3- ( 3 , 5-dimetyl-l-pyridiniometyl) -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3150, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1>
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,32 (3H, t, J=7Hz), 2,50 (6H, s), 3,21 og 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 4,32 (2H, q, J=7.Hz) , 4,87 (1H, d, J = 5Hz), 5,0-5,6 (3H, m), 8,16 (1H, bred s), 8,58 (2H, s). 7) 7-(2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazo1-3-yl)acetamido]-3- (4-tert.butoksykarbonylaminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-158°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 3600, 1775, 1670, 1640, 1610, 1520, 1280 og 1035 cm"<1>. NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,40 (9H, s), 3,0-3,7 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,40 (2H, bred s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 4,9-5,8 (2H, m), 5,67 (1H, d, J=5Hz), 7,90 (2H, d, J=6Hz), 9,25 (2H, d, J=6Hz). 8) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-(4-aminometyl-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat-diformiat (syn-isomer), smeltepunkt 149-159°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v IHcl, K S= 3250, 3150, 1770, 1660, 1640, 1580, 1520 og 1040 cm . 9) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-tert.butyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt 169,5-175°C (spaltn.).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 3280, 1770, 1670, 1630, 1610 og 15 30 cm"1. NMR-spektrum (D2'0): <5 (ppm) = 1,40 (9H, s), 1,88 (3H, t,
J=7Hz), 3,13 og 3,70 (2H, ABq, J=19Hz), 4,21 (2H, q,.J=7Hz), 5,25 og 5,56 (2H, ABq, J=14Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 8,05 (2H, d, J=7Hz), 8,82 (2H, d, J=7Hz). 10) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltn.). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3350, 3200, 1775, 1670, 1615 og "I R ? R rm"1 .
NMR-spektr um . (dimety1sulfoksyd —dg) • ^ (PPm) — 1,20—2,00
(8H, m), 3,13, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,57-4,98 (3H, m),
5,08 (III, d, J=5Hz), 5,25, 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,67
(1H, 2d, J=5 og 8Hz), 8,05 (2H, d, J=6Hz), 8,10 (2H, bred s), 9,27 (2H,.d, J=6Hz), 9,40 (1H, d, J=8Hz). 11) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-acetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltn.).
IR-spektrum (nujol): ^ >maks<=><3>270, 1770, 1700, 1670, 1610 og 1520 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,33-2,00 (8H, m), 2,67 (3H, s), 3,07, 3,45 (2H, ABq, J=18Hz), 4,50-4,77 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,25, 5,58 (2H, ABq, J=14Hz),
5,63 (1H, d, J=5Hz), 8,40 (2H, d, J=6Hz), 9,52 (2H, d, J=6Hz).
12) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-karboksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning). IR-spektrum (nujo, l): v ITlclK. S<=><3>350, 3200, 1775, 1720, 1670, 1620 og 1525 cm . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg +D20): 6 (ppm) = 1,30-2,00 (8H, m), 3,17, 3,52 (2H, ABq, j=18Hz), 3,93 (2H, s), 4,57-4,87 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,27, 5,63 (2H, ABq, J=14Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 7,93-8,23 (1H, m), 8,37-8,63
(1H, m), 9,10-9,37 (2H, m).
13) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksyiminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-145°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmaks = 3280, 3160, 1770, 1680, 1630, 1610-og 1520 cm ^
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,33-2,00 (8H, m), 3,23, 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 4,57-4,90 (1H, m), 5>12 (1H, d, J=5Hz), 5,28, 5,65 (2H,ABq, J=14Hz), 5,73 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 8,18 (2H, bred s), 8,25 (2H, d, J=6Hz),.8,42 (1H, s), 9,35
(2H, d, J=6Hz). , 9,43 (1H, d, J=8Hz).
14) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-mety1-5-(2-hydroksyetyl)-3-tiazoliometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltn.) IR-spektrum (nujo<l>)<:>v k = 3330, 1780, 1670, 1610 og 1530 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,33-2,00 (8H, m), 2,57 (3H,. s,), 2,90-3,17 (2H, m), 3,17-3,43 (2H, m), 3,57-3,80
(2H, m), 4,60-4,90 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=5Hz) 5,37 (2H,.
bred s), 5,70 (lH,'2d, J=5 og 8Hz), 8,17 (2H, bred s), 9,43
(1H, d, -J=8Hz), 10,23 (1H, s)..
15) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-145°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmaks = 3300, 3200, 1770, 1660, 1620 og
1520 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,8-2,5 (4H, m), 3,13, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,83 (2H, s), 5,07. (1H, d,
J=4Hz), 5,20-5,40 (1H, m), 5,27, 5,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80
(1H, 2d, J=4 og 8Hz), 5,87-6,20 (2H, m), 8,07 (2H, d, J=7Hz),
8,17 (2H, s), 9,33 (2H, d, J=7Hz), 9,47 (1H, d, J=8Hz).
16) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 143-148°C (spaltning) IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3300, 3200, 1770, 1660, 1610 og
1520 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,8-2,5 (4H, m) , 3,13, 3,47 (2H, ABq, J=17Hz), 4,73 (2H, s), 5,35 (1H, d,
J=4Hz), 5,17-5,40 (1H, m), 5,40-6,20 (5H, m), 8,13 (2H, s), 8,0-8,30 (1H, m), 8,37-8,60 (1H, m), 9,27-9,43 (2H, m),
9,4 7 (1H, d, J=8Hz).
17) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujol).:^makg = 3300, 1770, 1670, 1620 og
152 5 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 5 (ppm) = 3,20,
3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,07
(1H, d, J=4Hz), 5,27, 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, d, J=4Hz), 7,90-8,17 (1H, m), 8,37-8,60 (1H, m), 9,0-9,3 (2H, m). 18) 7-[2-etoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymety1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltn.) .
IR-spektrum (nujol):<v>maks = 3400-3150, 1770, 1670 og 1610 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,11, 3,67 (2H, .ABq, J=18Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,82'(4H, bred s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,30, 5,73 (2H, ABq, J=13Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 8,17 (1H, m), 8,60 (1H, m) ., 9,23 (2H, m). 19) 7-[2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>vmaks = 3300, 1775, 1740, 1670, 1610 og
15 25 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,50 (9H, s), 3,23, 3,60 (2H, ABq, J=17Hz), 4,65 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=4Hz), 5,37, 5,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 8,23 (2H, s), 8,0-8,27 (1H, m), 8,43-8,67 (1H, m), 9,30-9,50 (2H, m). 20) 7-[2-(1-metyl-l-etoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3200, 1780, 1740 og 1680 cm<-1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,16 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (6H,s), 3,16, 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 4,16 (2H, q,-J=7Hz), 4,80 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (2H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 8,20 (1H, m), 8,56 (1H, m),. 9,32 (2H, m). 21) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-hydroksykarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 178-185°C (spaltn.). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3250, 3180, 1770, 1670, 1640, 1605 og 15 30 cm NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,20 og 3,72 (2H, ABq, J=19Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,37 og 5,70 (2H,ABq, J=14Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz) , 8,31 (2H, d,'j=7Hz), 9,13 (2H, d, J=7Hz). 22) . 7-[ 2-etoksyimino-2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) - acetamido]-3-(4-butoksykarbonyl-l-pyridiniomety1)-3-cefém-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-159°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ maks = 3300, 3160, 1775, 1728, 1670,
1605 og 1525 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 0,8-2,0 (10H, m) , 3,13 og 3,53' (2H, ABq, J=18Hz), 4,0-4,6 (4H., m) ,
5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,33 og 5,76 (2H, ABq, J=14Hz), 5,73
(1H, d, J=5Hz), 8,55 (2H, d, J=6Hz), 9,72 (2H, d, J=6Hz).
23) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-tert.butoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-157°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): \>maks =3300, 3150, 1775, 1725, 1670, 1610 og 152 5 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg +D20): 6 (ppm) = 1,23 (3H, t, J =•6,5Hz), 1,60 (9H, s), 3,25 og 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 4,17 (2H, q, J=6,5 Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,30 og 5,83
(2H, ABq, J=14Hz), 5,72 (1H, d, J=5Hz), 8,52 (2H, d, J=6Hz), 9,68 (2H, d, J=6Hz). 24) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[4-(N-butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 161-162°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3270, 1775, 1655, 1610, 1560 og 15 30 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) =0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,1-1,8 (4H, m), 2,9-3,9 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,28 og 5,73 (2H,
ABq, J=14Hz), 5,72 (1H, 2d,J=5og 8Hz), 8,15 (2H, bred s), 8,53 (2H, d, J=6Hz), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 9,60 (2H, d, J=6Hz). 25) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[4-(N-tert.butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-167°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3270, 1775, 1660, 1610 og 1530 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d + D^ O) : & (ppm) = 1,22
(3H, t, J=7Hz), 1,42 (9H, s), 3,16 og 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,25 og 5,68 (2H, ABq, J=14Hz), 5,72 (1H, d, J=5Hz), 8,47 (2H, d, J=7Hz), 9,62 (2H, d, J=7Hz).
26) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido] -3-[4-(N-dodecylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 176-177°C (spaltning). IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>makg = 3270, 1770, 1655, 1610 og 1540 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 0,85
(3H, t, J=5Hz), 1,0-1,8 (23H, m), 3,18 og 3,57 (2H, ABq, J=18Hz), 3,1-3,9 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 8,6
(2H, bred s), 9,6 (2H, bred s).
27) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(4-oktyloksykarbony1-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-158°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3270, 1775, 1735, 1680, 1615 og 1520 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 0,86 (3H, t, J=6Hz), 1,0-1,7 (15H, m), 3,25 og 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 3,9-4,7 (4H, m) , 5,15. (1H, d, J=5Hz), 5,50 og 5,72 (2H, ABq, J=14Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 8,57 (2H, d, J=6Hz). , 9,62 (2H, d, J=6Hz). 28) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido] -3-[4-(N-oktylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 181-183°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1770, 1655, 1610, 1565, 1550 og 1530 cm<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm)= 0,86 (3H, t, J=6Hz), 0,9-1,7 (15H, m) , 2,9-3,6 (4H, m) , 4,15 (2H, q., J=6Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,15 og 5,77 (2H, ABq, J=14Hz), 5,77 (1H, d,J=5Hz), 8,62 (2H, d,J=6Hz), 9,51 (2H, d, J=6Hz). 29) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiad iazo1-3-yl)-acetamido] -3-(3-mesylamino-l-pyridiniometyl]-3-cefém-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3400, 1760, 1670, 1610, 1520 og 1150 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7Hz), 2,87 (3H, s), 3,20 og 3,47 (2H, ABq, J=16Hz), 4,10
(2H, q, J=7Hz), 5,10 (1H, d, J=4Hz), 5,17 ogc5,47 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, 2d., J=4 og 8Hz), 7 , 6-8 , 5 (4H ,. m) , 9,47 (1H, d, J=8Hz). 30) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-etoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v akg = 3320, 3160, 1775, 1730, 1670, 1610, 1530 og 1290 cm"^. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) =1,21 (3H, t, J=7Hz), 1,36 (3H, t, J=7Hz), 3,12, 3,52 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,43 (2H, q, J=7Hz), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,33, 5,68 (2H, ABq, J=14Hz), 5,71 (1H, d, J=5Hz), 8,47 (2H, d, J=6Hz), 9,60 (2H, d, J=6Hz).
Eksempel 9
En- oppløsning av 1,23 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-tert.butoksykarbonylamino-metyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 20 ml maursyre omrøres i 6,5 timer ved romtemperatur. Opp-løsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i vann. Uoppløselig stoff frafiltreres og filtratet underkastes kolonnekromatografi på 50 ml. av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20". Éluering utføres med vann. De eluater som inneholder den. ønskede forbindelse, oppsamles og lyofiliseres, hvorved man får 0,37 g 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-aminometyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-diformiat Csyn-isomer), smeltepunkt 149-159°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v g = 3250, 3150, 1770, 1660, 1640, 1580, 1520 og 1040 cm" .
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,05 (2H, bred s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,9-5,6 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, d, J=4Hz), 7,45 (2H, d, J=5Hz), 8,26 (2H, s), 8,55 (2H, d, J=5i)z).
Eksempel 10
Til en kald oppløsning av 3,2 g fosforpentaklorid i
45 ml metylenklorid settes 4,2 g 2-tert.butoksykarbonyl-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) ved -18°C, og blandingen omrøres i 45 minutter ved en temperatur på mellom -12 og -10°C. Til reaksjonsblandingen settes 150 ml diisopropyleter ved -10°C,
blandingen omrøres i flere minutter, og det resulterende bunnfall isoleres ved filtrering. På den annen side omrøres en blanding av 4,0 g 7-amino-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridinio-.metyl)-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid og 20 g.trimetylsilylacetamid i 40 ml metylenklorid i 30 minutter ved romtemperatur og avkjøles til -20°C Til den kalde oppløsning settes det ovenfor erholdte bunnfall, og blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur på mellom -10bg -5°C.
Reaksjonsblandingen helles i 100 ml av en vandig oppløsning
av 5,9 g natriumhydrogenkarbonat og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Den vandige fase fraskilles. Til den vandige fase settes etylacetat, og blandingen innstilles på pH 1,5 med
6N saltsyre. Den vandige fase fraskilles, vaskes med etylacetat og underkastes kolonnekromatografi på 100 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Derefter vaskes kolonnen
med vann. Elueringen utføres med 40%ig vandig metanol. De eluater som inneholder den ønskede forbindelse, isoleres, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og
lyofiliseres, hvorved man får 2,2 g 7-[2-tert.butoksykarbonyl-metoksyimino-2 - (5-^amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) acetamido] -3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt 145-150°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1775, 1740, 1670, 1610 og 15 25 cm ^.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) - 1,50 (9H, s), 3,23, 3,60 (2H, ABq, J=17Hz), 4,65 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,13 (1H,. d, J=4Hz), 5 ,37, 5 ,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=4Hz), 8,23 (2H, s), 8,0-8,27 (1H, m), 8,43-8,67 (1H, m), 9,30-9,50 (2H, m).
Eksempel 11
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 10: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksyrnetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1520 cm"<1>2) Natrium-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(2-sulfonatetyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-171°C (spaltning). IR-spektrum (nujol).: ^ maks = 3500-3200, 1765, 1660, 1630, 1610 og 1520 cm 1. 3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksy-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 3390, 3290, 3180, 3050, 1770, 1660, 1625, 1610 og 1525 cm"<1>. 4) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-cyano-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 147-151°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v k = 3400-3100, 1780, 1670, 1610, 1530 og 1040 cm"1. 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3 -(4-hydroksyrnetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg = 3250, 1770, 1660, 1630, 1605, 1570 og 1520 cm"<1>. 6) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-karboksy-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-185°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>Vmakg = 3400-3150, 1780, 1670, 1630, 1560, 1530 og 1040 cm"<1>. 7) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(3-hydroksypropyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 159-167°C (spaltning). IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>makg = 3400-3100, 1770, 1670-1610 og 1540 cm"<1>. 8) .7-[ 2-etoksyimino-2-( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) - acetamido]-3-(3-klor-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 2lO-220°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>\ >maks = 3400-3100, 1770, 1660, 1610 og
1520 cm"<1>. 9) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-metyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmaks.= 3280, 1770, 1660, 1610, 1530 og 1035 cm<-1>. 10) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3,5-dimetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):^maks<=><3>400-3150, 1770, 1660, 1610 og 15 30 cm 1. 11) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-tert.butoksykarbonylaminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-158°C (spaltning)..
IR-spektrum (nujol): v ei ., Ks = 3600, 1775, 1670, 1640, 1610,
1520, 1280 og 1035 cm"<1.>
12) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-aminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-diformiat (syn-isomer), smeltepunkt 149-159°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^>maks= 3250, 3150, 1770, 1660, 1640, 1580, 1520 og 1040 cm"1. 13) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4 -tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-tert.butyl-l-pyridiniome tyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 169,5-175,0°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 1770, 1670, 1630, 1610 og 1530 cm 1. 14) 7-[2-cyklopentyloksyimino"2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^>maks =3350, 3200, 1775, 1670, 1615 og 15 25 cm 1. 15) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):^maks = 3260, 3170, 1770, 1655, 1610 og 1520 cm"<1>. 16) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-acetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 145-150°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg = 3270, 1770, 1700, 1670, 1610 og 1520. cm"1. 17) .7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-karboksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-kårboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): -vmak = 3350, 3200, 1775, 1720, 1670, 1620 og 1525 cm 1. 18) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksyiminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-I45°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v k = 3280, 3160, 1770, 1680, 1630, 1610 og 1520 cm<-1>. 19) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-metyl-5-(2-hydroksyetyl)-3-tiazoliometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3330,1780, 1670, 1610 og 1530 cm"<1.>20) 7 - [ 2- (2-cyklopenten-l-yloksyimino) - 2- (5-amino-l, 2-, 4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefemr4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-145°C.
(spaltning)..
IR-spektrum (nujol):^maks = 3300, 3200, 1770, 1660, 1620 og 1520 cm<-1>.21) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazbl-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymety1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 143-148°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):-v ks = 3300, 3200, 1770, 1660, 1610 og 15 20 cm 1. 22) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):'v k = 3300, 1770, 1670, 1620 og 1525 cm"<1>. 23) 7-[2-etoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg 3400-3150, 1770, 1670 og 1610 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) - 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,11, 3^67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,82 (4H, bred s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,30, 5,73 (2H, ABq, J=13Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 8,17 (1H, m), 8,60 (1H, m), 9,23 (2H, m). 24) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-mesy1amino-1-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)., smeltepunkt 170-175°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400, 1760, 1670, 1610, 1520 og 1150 cm"<1>. 25) 7 - [2 - (1^-metyl-l-etoksykarbonyletoksyimino) -2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksyrnety1-1-pyridiniometyl )-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nuj<ol>)<:>^ maks = 3400-3200, 1780, 1740 og 1680 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg +D20): 6 (ppm) =1,16 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (6H, s), 3,16, 3,62 (2H, ABq, J=18Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,80 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (2H, m) , 5,80 (III, d, J=5Hz), 8,20 (1H, m), 8,56 (1H, m) , 9,32 (2H, m). 26) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-tiazoliometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>makg = 3400-3200, 1770, 1660, 1600 og 1520 cm"<1.>27) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-hydroksykarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 178-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:><v>mak<g><=>3250, 3180, 1770, 1670, 1640,
1605 og 1530 cm"<1>.
28) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-acetamido]-3-(4-butoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-195°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>).<:><v>maks= 3300, 3160, 1775, 1728, 1670, 1605 og 1525 cm"1., 29) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-tert.butoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-157°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 3300, 3150, 1775, 1725, 1670, 1610 og 1525 cm 1. 30) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 161-162°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3270, 1775, 1655, 1610, 1560 og 1530 cm"<1>. .31) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-tert.butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl)]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-167°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3270, 1775, 1660, 1610 og 1530 cm"<1.>
32) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-dodecyloksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 152-157°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^maks= 3280, 3160, 1775, 1730, 1675, 1610 og 15 20 cm"<1>, 33) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-dodecylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 176-177°C (spaltning) .
IR-spektrum (nujol): vmaks= 3270, 1770, 1655, 1610 og 1540 cm"<1.>
34) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-oktoyloksykarbony1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-158°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3270, 1775, 1735, 1680, 1615 og
1520 cm 1.
35 ) 7 - [ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiaz'ol-3-yl) -
acetamido]-3-[4-(N-oktylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 181-183°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1770, 1655, 1610, 1565,
1550 og 1530 cm"<1>. 36) 7-[2-etoksyiminb-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-etoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karbpksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3320, 3160, 1775, 1730, 1670,
1610, 1530 og 1290 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 1,21 (3H,
t, J=7Hz), 1,36 (3H, t, J=7Hz),'3,12, 3,52 (2H, ABq, J=18Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 4,43 (2H, q, J=7Hz), 5,06 (1H, d,
J=5Hz), 5,33, 5,68 (2H,ABq, J=14Hz), 5,71 (lH,.d, J=5Hz),
8,47 (2H, d, J=6Hz), 9,60 (2H, d, J=6Hz).
Eksempel 12
Til en kald blanding av 14 ml trifluoreddiksyre og 2,5 ml anisol settes 2,0 g 7-[2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) under omrøring, og blandingen omrøres i 80 minutter ved romtemperatur. Blandingen inndampes for fjernelse åv'trifluoreddiksyre,
og residuet utgnies med isopropylalkohol, hvorved man får et pulver. Pulveret oppløses i vann. Den vandige oppløsning underkastes kolonnekromatografi på 100 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann utføres eluering med 15%ig vandig metanol. De eluater som inneholder denønskede forbindelse isoleres, inndampes for fjernelse av metanol under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 1,05 g 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1770, 1670, 1620 og 1525 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): <S (ppm) = 3,20,
3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,07 (1H,
d, J=4Hz), 5,27, 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, d, J=4Hz), 7,90-8,17 (1H, m),' 8,37-8,60 (1H, m), 9,0-9,3 (2H, m).
Fremstilling 13
Til en oppløsning av 54,6 g f osf orpentaklorid i .500 ml metylenklorid settes 54,0 g 2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)eddiksyre (syn-isomer) under omrøring og av-kjøling ved -20°C. Blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur på mellom -15 og -12°C og i 2 timer ved -5°C. Til blandingen som inneholder et bunnfall av den ønskede forbindelse, settes 500 ml diisopropyleter ved -5°C, og blandingen omrøres i 30 minutter ved en temperatur på mellom -5 og +10°C. Det resulterende bunnfall isoleres ved filtrering, vaskes med diisopropyleter og tørres, hvorved man får 60,17 g 2-etoksy-imino- 2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetylklorid-hydroklorid (syn-isomer), smeltepunkt 125-127°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmaks = 1785, 1625 og 1055 cm
Analyse:
Beregnet for C6Hg02N4SCl2:
C 26,57, H 2,95, N 20,66, S 11,81, Cl 26,20-Funnet: . C 26,13, H 2,99, N 20,49, S 1.1,77, Cl 26,41
Fremstilling 14
Til en suspensjon av 27 g difenylmetyl-7-amino-3-klor-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 300 ml metylenklorid settes 36,2 g N,N-dimetylanilin under avkjøling i isbad ved 5°C. Til op<p>løsningen settes porsjonsvis 16,2 g 2-etoksyimino-2- ( 5-amino-l, 2 , 4-^tiadiazol-3-yl) acetylklorid-hydroklorid (syn-isomer) ved en temperatur på under 11°C, og blandingen omrøres i 45 minutter ved 5°C.Reaksjonsblandingen fortynnes med et blandet oppløsningsmiddel av 100 ml metylenklorid og 200 ml vann og innstilles på pH 2 med IN saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet utgnies i dietyleter, hvorved man får 32,4 g difenylmetyl-7-[2-etoksy-imino- 2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-klormetyl-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 120-125°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l,>)<:><v>makg = 3300, 3150, 1780, 1725, 1675, 1625, 1530 og 1495 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, bred s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,47 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, 2d, J=5 og 8Hz),tt7,0 (1H, s), 7,2-7,7 (10H, m), 8,17 (2H, bred s), 9,62 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 15
Til en kald oppløsning av 10 g difenylmetyl-7-[2-etoksy-imino- 2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i et blandet oppløsnings-middel av 100 ml metylklorid og 10 ml eddiksyre settes 1,84 ml 30%ig hydrogen<p>eroksvd og 0,3 g natriumwolframat.
Blandingen omrøres i 45 minutter i isbad og helles i 300 ml dietyleter. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering og vaskes med dietyleter, hvorved man får 8,9 g.difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg = 3280, 3170, 1785, 1723, 1667, 1628 og 15 30 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, bred s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,58 (2H, bred s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,10 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 7,02 (1H, s), 7,20-7,73 (10H, m), 8,15 (2H, bred s), 9,00 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 16
Til en kald oppløsning- av 9,85 g difenylmetyl-7-[2-etoksy-imino- 2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]—3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (syn-isomer) i 222 ml aceton settes 8,22 g natriumjodid og blandingen omrøres i 2 timer under avkjøling i isbad. Oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og residuet oppløses i en blanding av 200 ml metylenklorid og 100 ml vann. Den organiske fase fraskilles, vaskes med en vandig oppløsning av. natriumtiosulfat og derefter med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet utgnis i dietyleter, hvorved man får 10,39 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-jodmety1-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (syn-isomer ) , smeltepunkt 159-163°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3250, 3150, 1780, 1720, 1670, 1620 og 15 20 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) :. 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, 2d, J=5 og 9Hz), 7,00 (1H, s), 7,4 (10H, m), 8,13 (2H, bred s), 8,96 (1H, d, J=9Hz).
Fremstilling 17
En blanding av 5,0 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd (syn-isomer) og 0,717 g 3-aminopyridin i 35 ml tetrahydrofuran omrøres i 1 time ved romtemperatur. D.et resulterende bunnfall isoleres ved filtrering, vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørres, hvorved man får 5,41 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd-jodid (syn-isomer), smeltepunkt 157-162°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3400-3200, 1795, 1725, 1680, 1610, 1530, 1510, 1035 og 705 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm). = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,3-4,0 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (2H, bred s), 6,10 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 6,6 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,1-7,7 (12H, m), 7,9 (2H, m), 8,03 (2H,
bred s), 8,93 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 18
I en blanding av 4,50 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl )-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd-jodid (syn-isomer) og 1,34 g N,N-dimetylanilin i 45 ml acetonitril dryppes 1,52 g fosfortriklorid ved en temperatur på under 8°C under omrøring og avkjøling i isbad. Blandingen omrøres i 70 minutter ved samme temperatur, og det tilsettes 50 ml dietyleter. Det resulterende bunnfall isoleres .ved filtrering, vaskes med dietyleter og tørres, hvorved man får 5,05 g difenylmetyl-7- [2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-jodid (syn-isomer), smeltepunkt 85-95°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v , = 3300, 3200, 1790, 1680, 1630,
ITlclK S
1510, 1220 og 1185 cm. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D.,0) : 6 (ppm) = 1,23
(3H, t, J=7Hz), 3,2-3,8 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,0-5,8.
(4H, m), 6,87 (1H, s), 7,1-7,8 (12H, m), 7,8-8,1 (2H, m).
Fremstilling 19
En oppløsning av 4,9 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl ) -3-cef em-4-karboksylat- jodid (syn-isomer) i 12 ml av et blandet oppløsningsmiddel av aceton og metanol i forholdet .1:1, helles på en kolonne som er pakket med 50 ml av en ionebytterharpiks "Amberlite" IRA-400 (fremstilt av Rohm & Haas Co. på trifluoracetatform). Eluering utføres med 100 ml av samme oppløsningsmiddel, og eluatet inndampes til tørrhet. Residuet utgnies i dietyleter, hvorved man får 3,72 g difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer), smeltepunkt 125-130°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>vmakg = 3300, 3200, 1790, 1690-1620, 1510, 1200, 1180 og 1035 cm"1..
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,2-3,7 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 6,00 (1H, 2d, J=5 og 8Hz), 6,91 (1H, s), 7,1-7,7 (12H, m), 7,8-8,3 (4H, m), 9,73 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel. 13
En blanding av 500 mg difenylmetyl-7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl ) -3-cefém-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) og 1,0 ml anisol i 3 ml trifluoreddiksyre omrøres i 35 minutter under avkjøling i et is-salt-bad. Blandingen helles i 20 ml kald diisopropyleter under omrøring, og det resulterende bunnfall isoleres ved filtrering. Pulveret suspenderes i 18 ml vann og innstilles på pH 4-5 med vandig natriumhydrogenkarbonat, og uoppløselig stoff frafiltreres. Filtratet underkastes kolonnekromatografi på 20 ml av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Efter vasking av kolonnen med vann foretas eluering med 20%ig vandig metanol. De eluater som inneholder den ønskede forbindelse, isoleres, inndampes for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 100 mg 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazdl-3-yl)-acetamido] - 3- ( 3-amino-l-pyridiniometyl) -3-cef em-4-karboksylat.
(syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3300,3200, 1770, 1660-1590, 1510, 1150 og 1035 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,04 og. 3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 5,06 og 5,61 (2H, ABq, J=14Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,73
(1H, 2d, J=5 og 8Hz), 6,6-7,2 (2H, m), 7,7 (2H, m), 8,22 (2H, bred s), 8,5-8,6 (2H, m), 9,51 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 14
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 13: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- ( 3-^-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl) -3-cefem-4-karboksylat. (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): vmakg = 3300, 1770, 1660, 1610 og 1520 cm"<1.>2 ) , Natrium-7 - [ 2-e tok sy imi no-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol^-3-yl) - acetamido] -3- [ 4- (2-sul f ona te tyl )--l-py r idiniometyl] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-171°C (spaltning).. IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3500-3200, 1765, 1660, 1630, 1610 og 1520 cm-<1>. 3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksy-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3390, 3290, 3180, 3050, 1770, 1660, 1625, 1610 og 1525 cm-<1>. 4) 7- [ 2-etoksyimino-2-( 5-amino-l, 2, 4-tiadi.azol-3-yl) - acetamido]-3 -(4-cyano-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomér), smeltepunkt 147-151°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vmakg = 3400-3100, 1780, 1670, 1610, 1530 og 1040 cm-<1>. 5) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-.acetamido]-3-(4-hydroksyrnety1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°G (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>vmak = 3250, 1770, 1660, 1630, 1605, 1570 og 1520 em<-1>. 6) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-karboksy-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-185 oC (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3150, 1780, 1670, 1630, 1560, 1530 og 1040 cm<-1.>7) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido].-3- [4- ( 3-hydroksypropyl) -1-pyridiniometyl] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 159-167°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3100, 1770, 1670-1610 og 1540 cm"<1>-8) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-klor-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 2lO-220°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3400-3100, 1770, 1660, 1610 og 1520cm"<1>.9) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-metyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>vmakg = 3280, 1770, 1660, 1610, 1530 og 1035 cm<-1.>10) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3,5-dimetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3150, 1770, 1660, 1610 og 1530 cm"<1.>11) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-aminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-diformiat (syn-isomer), smeltepunkt 149-159°C (spaltning).. IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 3150, 1770, 1660, 1640, 1580, 1520 og 1040 cm"1. 12 ) 7- [ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4—tiad.i.azol-3-yl) - acetamido] -3- (4-tert. butyl-l-pyridiniome ty .1) -3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 169,5-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 1770, 1670, 1630, 1610. og 1530 cm"1. 13) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksyrnetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>).<-><v>makg = 3350, 3200, 1775, 1670, 1615. og 1525 cm-1. 14) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 160-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>).<:>v maKs'= 3260, 3170, 1770, 1655, 1610 og 1520 cm". .15) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-acetyl-l-pyridiniomety1)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)', smeltepunkt 145-150°C (spaltning)..
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg 3270, 1770, 1700, 1670, 1610 og
1520 cm"<1>.
16) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-karboksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):^maks = 3350,3200, 1775, 1720, 1670, 1620 og 1525 cm"1. 17) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl).-acetamido]-3-(4-hydroksyiminometyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-145°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks =3280, 3160, 1770, 1680, 1630, 1610 og 1520 cm"<1>. 18) 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazo1-3-yl)-acetamido]-3-(4-metyl-5-(2-hydroksyetyl)-3-tiazoliometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-l55°C (spaltning).. IR-spektrum (nujol): vmakg = 3330, 1780, 1670, 1610 og 1530 cm"1. 19) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)- 2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-yl) -acetamido]-3-(4-hydroksyrnety1-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 140-145°C
(spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>^ >maks 3300, 3200, 1770, 1660, 1620 og 1520 cm"<]>
20) 7-[2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksyrnetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 143-148°C (spaltning). IR-spektrum' (nujol): vmakg = 3300, 3200, 1770, 1660, 1610 og 1520 cm 21) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hydroksyrnetyl-1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 170-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1770, 1670, 1620 og 1520 cm"<1>. 22) 7-[2-etoksykarbonyImetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155^160°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400-3150, 1770, 1670 og 1610 cm"<1.>
23) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-mesylamino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt . 170-175°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><V>maks = 3400, 1760, 1670, 1610, 1520 og
1150 cm<_1>. 24) 7-[2-(1-metyl-l-etoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3400-3200, 1780, 1740 og 1680 cm"<1.>25) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-tiazoliometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-160°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ maks = 3400-3200, 1770, 1660, 1600 og 1520 .c<m>"1. 26) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-hydroksykarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 178-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:>v- k = 3250, 3180, 1770, 1670, 1640, 1605 og 1530 cm
21) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-butoksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 154-159°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^maks = 3300, 3160, 1775/ .1728, 1670, 1605 og 15 25 cm 1. 28) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 161-162°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><V>makg = 3270,. 1775, 1655, 1610, 1560 og 1530 cm 1. 29) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-tert.butylkarbamoyl)-1-pyridiniometyl]-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-167°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 3270, 1775, 1660, 1610 og 1530 cm"1. 30) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-dodecyloksykarbonyl-l-pyridiniometyl]-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 152-157°C (spaltning). IR-spektrum (nuj<ol>)<:>^ maks ' = 3280, 3160, 1775, 1730, 1675., 1610 og 1520 cm"<1>. 31) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido] - 3-.[4- (N-dodecylkarbamoyl) -1-pyridiniometyl] - 3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 176-177°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:>vmak = 3270, 1770, 1655, 1610 og 1540 cm"<1.>32) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- (4-oktyloksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 155-158°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l.>)<:><v>maks = 3270, 1775, 1735. 1680, 1615 og 1520 cm<1>. 33) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-[4-(N-oktylkarbamoyl)-1-Dyridiniometyl)-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 181-183°C (s<p>altning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg 3250, 1770, 1655, 1610, 1565, 1550 og 15 30 cm 1. 34) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-etoksykarbonvl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 150-155°C (spaltning).. IR-spektrum (nujol): vmakg = 3320, 3160, 1775, 1730, 1670,
1610, 1530 og 1290 cm-<1>.
Eksempel 15
De nedenfor■angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i de tidligere eksempler: 1) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3 -(3-amino-l-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 175-180°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol)<:><v>makg = 3300,3200, 1770, 1660-1590,
1510, 1150 og 1035 cm-<1>. 2) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3 -(4-heksadecyloksykarbonyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 161-166°C (spaltning) . IR-spektrum (nujol) : ^ ma](. s = 3400, 3250, 1770, 1730, 1670,
1610, 1520, 1285, 1120 og 1035 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - dg + D20): 5 (ppm) =0,83
(3H, t, J=7Hz), 1,0-1,7 (29H, m), 3,2-3,8 (2H, m), 4,0-4,5 (4H, m), 4,9-5,3 (2H, m), 5,5-6,0 (2H, m), 8,4 (2H, m), 9,4 (2H, m).
Fremstilling 20
Nedenstående forbindelse fremstilles på lignende måte
som beskrevet i fremstilling 3:
Heksadecyl-isonikotinat, smeltepunkt 60-63°C.
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>makg = 1722, 1560, 1480, 1410, 1290 og
1275 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm) = 0,7-1,8 (31H, m), 4,30 (2H, t, J=5Hz), 7,7 (2H, m)., 8,7 (2H, m) .
Eksempel 16
De. nedenfor angitte forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i de tidligere eksempler: 1) 7-[ 2-metoksyimino-2- ( 5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) - acetamido]-3-(3-formamido-l-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 158-163°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) : ^maks= 3400 ^ 3100, 1770, 1670, 1600 og 1530 cm"1.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,20 og 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4.03 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,30 og 5,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 7,9^8,2 (1H, m), 8,3^8,6 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,6^8,8 (1H, m), 9,5 (1H, m).
2) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 177-182°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):vmakg = 3350, 3200, 1770, 1640^1590 og
1510 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 5(ppm) = 3,15 og 3,65 (2H, ABq, J=18Hz), 4.04 (3H, s), 5,2^5,4 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,85
(1H, d, J=5Hz), 7,6^7,7 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,2 (lH,m).
3) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-. acetamido]-3-(3-formamido-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 158-165°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^maks= 3250, 3100, 1760, 1670, 1600 og. 1540 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6(ppm) = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,0^3,6 . (2H, m) , 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,1^5,9 (2H, m) , 5,17 (1H, d,. j=5Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 7,9^8,2 (1H, m) , 8,48 (1H, s),-8,5%8,7 (1H, m), 8,9^9,1 (lH,'m), 9,4%9,7 (1H, m) . 4 ) . 7 - [ 2- ( 2-propynyloksyimino) -2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-formamido-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 163-168°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400^3100, 1770, 1670, 1610 og 1560^1500cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg + D20): 6 (ppm) = 3,05 (1H, t, J=2Hz), 3,15 og 3,70: (2H, ABq, J=18Hz), 4,87 (2H, d, J=2Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,27 og 5,63 (2H, ABq, J=14Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 1, 9^8,1 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,3^8,8 (2H, m),
9,4^9,5 (1H, m) .•
5) 7 - [2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 158-170°C (spaltning) IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3350^3150, 1770, 1660^1590 og , 1510 cm<-1>
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,15 og 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,90 (2H, s), 5,0^5,6 (2H. m). 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 7,6^7,7 (2H, m), 8,0^8,2 (2H, m). 6) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-formamido-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning). IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400^3100, 1770, 1670, 1630^1590, 1560, 1530 og 1505 cm<-1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (Dpm) = 3,15 og 3,71 (2H, ABq, J=18Hz), 4,73 (2H, s),5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,27 og 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 7,9^8,1 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,3^8,8 (2H, m) , 9-, 4^9,5 (1H, m) .
7) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido] -3- (-3-amino-l-pyridiniometyl)-3-cef em^4-karboksylat
(syn-isomer), smeltepunkt 175-185°C (spaltning).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3350, 3200, 1770, 1670^1590,
1510 og 1230 cm<-1>. NMR-spektrum (D20 + NaHC03): 6 (ppm) = 3,17 og 3,61 (2H, ABq,
J=18Hz), 4,68 (2H, s), 5,25 (2H, bred s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,7 (2H, m), 8,1 (1H, m), 8,21 (III, m) . 8) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(4-hydroksymetyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)., smeltepunkt 152-156°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): ^ maks 3650-3100, 1770, 1660, 1640, 1610 oa 15 20 cm<-1>. NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,18 og 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 4,05 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,30 og 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 8,02 (2H, d, J=7Hz), 8,87 (2H, d, J=7Hz). 9) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(3-hvdroksymetyl-l-pyri diniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 164-168°C (spaltning) IR-spektrum (nujol):'v ks = 3650-3100, 1770, 1660, 1610,
1530 og 1510 cm"<1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) =3,18 og 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,32 og 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,92 (1H, d, J=5Hz), 8,13 (1H, m),
8,57 (1H, m), 8.70 (1H, m), 8,95 (1H, bred s).
10) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-f 4-(3-hydroksypropyl)-1-pyridiniometyl]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 115-120°C (spaltning). IR-spektrum (nujol) :'. v k = 3400-3100, 1770, 1660 , 1630, 1605
og 15 20 cm 1.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t,
J=6,5Hz), 3,0-3,8 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=6,5Hz), 4,02 (3H, s), 5,21 og 5,53 (2H, ABq, J=15Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,84
(1H, d, J=5Hz), 7,87 (2H, d, J=7Hz), 8,74 (2H, d>J=7Hz).
11) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(3-karboksy-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . smeltepunkt 159-166°C (spaltning).
IR-SDektrum (nujo<l>)<:><v>maks= 3300, 3150, 3050, 1770, 1670.
1630 oa 1520 cm<-1>.
NMR-SDektrum (D20): 6 (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz). 3,25 oa
3,70 (2H, ABq. J=18Hz), 4,32 (2H, q. J=7Hz), 5,28 (1H. d,
J=5Hz), 5,3-8 og 5,73 (2H, ABq, J=14Hz), 5,88 (1H, d. J=5Hz) ,
8,15 (1H, m), 9,03 (2H, m), 9,40 (1H, bred s).
.12) 7-[2-etoksvimino-2-(5-amino-l,2.4-tiadiazol-3-vl)-acetamido]-3-(4-formamido-l-pvridiniomety.l)-3-cefem-4-
karbpksylat (syn-isomer), smeltepunkt 158-165°C (spaltning). • IR-SDektrum (nujol): ^ maks = 3280, 3160, 1770, 1710, 1660, 1630, 1600, 1530 og. 1515 cm"l.
NMR-spektrum (D20): '6 (pDm) = 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,13 og
3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 5,1-5,5 (3H, m),
5,83 (IM, d, J=5Hz), 7.97 (2H, d,J=7Hz). 8,67 (1H, bred s),
8,73 (2H, d, J=7Hz).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefem-forbindelser med den generelle, formel
hvor R1 betegner amino eller beskyttet amino; R 2 betegner hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon, som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl; og R^ betegner en tiazoliogruppe som kan være. substituert med. én eller flere egnede substituenter, eller en pyridiniogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter som velges fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl., hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-laveré alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
12 4 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner en gruppe som kan utskiftes med en gruppe med den generelle formel R 3 hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den 3a 3a generelle formel R hvor R betegner tiazol som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller pyridin som er substituert med én eller flere egnede substituenter som velges fra gruppen Bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel
hvor R1 betegner eventuelt beskyttet amino; R 2 betegner hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon som kan være substituert med. én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl; og R 3 betegner en tiazoliogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter eller en pyridiniogruppe som er substituert med én eller flere substituenter som er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl; eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor R <3> har den. ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av cefem-forbindelser med den generelle formel
hvor R1 betegner amino eller beskyttet amino; R 2 betegner hydrogen, en lavere alifatisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl; og R 3cbetegner en pyridiniogruppe som er substituert med en amino-lavere alkyl-gruppe; eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
12 3 Id hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og R er en pyridinio-gruppe som er substituert med en beskyttet amino-lavere alkyl-gruppe, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for eliminering av amino-beskyttelsesgruppen.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av cefem-forbindelser med den generelle formel:
hvor R1 betegner eventuelt beskyttet amino, R2*3 betegner karboksy-lavere alkyl, og R 3 betegner en tiazoliogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller en pyridiniogruppe som er substituert med én eller flere substituenter som er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel ;13 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og R2a betegner beskyttet karboksy-lavere alkyl, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen.;5. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel ;hvor R <1> betegner amino eller beskyttet amino; R 2betegner hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter., lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl; og R"^ betegner en tiazoliogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, eller en pyridiniogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter som velges fra gruppen bestående av halogen,.cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel ;12 3 hvor R , R og R har den ovenfor angitte hetvdmng.;
5 R betegner en beskyttet karboksygruppe og X betegner en syrerest, underkastes en reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel ;hvor R1 betegner amino eller beskyttet amino, R 2 betegner hydrogen, lavere alifatisk hydrokarbon som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter, lavere cykloalkyl eller lavere cykloalkenyl, og R 3 betegner en tiazoliogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter eller-en pyridiniogruppe som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter som velges fra gruppen bestående av halogen, cyano, hydroksy, amino, acylamino, lavere alkanoyl, hydroksykarbamoyl, alkylkarbamoyl, karboksy, beskyttet karboksy, lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, sulfo-lavere alkyl, beskyttet amino-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, karboksy-lavere alkyl og hydroksyimino-lavere alkyl, R~* betegner beskyttet karboksy, og X betegner en syrerest, eller salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
12 3 5 hvor R , R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, reduseres.
NO812050A 1980-06-18 1981-06-17 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser. NO812050L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/160,904 US4381299A (en) 1980-03-07 1980-06-18 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
GB8038456 1980-12-01
GB8041636 1980-12-31
GB8111164 1981-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812050L true NO812050L (no) 1981-12-21

Family

ID=27449214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812050A NO812050L (no) 1980-06-18 1981-06-17 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0042154B1 (no)
JP (1) JPH01151588A (no)
DE (1) DE3176111D1 (no)
DK (1) DK249681A (no)
ES (2) ES503134A0 (no)
FI (1) FI811879L (no)
GR (1) GR75644B (no)
NO (1) NO812050L (no)
PT (1) PT73188B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
EP0160546A3 (en) * 1984-04-26 1986-12-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them
DE3419014A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-(3-formamidopyridinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat und verwendung zur synthese von ss-lactamantibiotika
JPH0613530B2 (ja) * 1984-06-08 1994-02-23 武田薬品工業株式会社 セフエム化合物
US4665066A (en) * 1984-12-24 1987-05-12 Eli Lilly And Company 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics
ZA939336B (en) * 1992-12-21 1994-08-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
JPH0741485A (ja) * 1993-07-30 1995-02-10 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤
WO1998022469A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Intermediaires de cepheme et leur procede de production
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
EP0025017A1 (de) * 1979-08-28 1981-03-11 Ciba-Geigy Ag Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
CA1215969A (en) * 1979-10-12 1986-12-30 Tsutomu Teraji Cephem compounds and processes for preparation thereof
GR78245B (no) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ES510996A0 (es) 1983-02-01
ES8300774A1 (es) 1982-11-01
PT73188A (en) 1981-07-01
DK249681A (da) 1981-12-19
DE3176111D1 (en) 1987-05-21
ES503134A0 (es) 1982-11-01
EP0042154B1 (en) 1987-04-15
JPH01151588A (ja) 1989-06-14
EP0042154A1 (en) 1981-12-23
GR75644B (no) 1984-08-02
ES8303427A1 (es) 1983-02-01
PT73188B (en) 1982-07-16
FI811879L (fi) 1981-12-19
JPH0310634B2 (no) 1991-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0057422B1 (en) New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US4546101A (en) New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
NO812050L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.
US4521413A (en) Cephem compounds
EP0133678A2 (en) New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4495182A (en) Cephem compounds
EP0047491B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4463000A (en) Cephem compounds
EP0045937B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0027599B1 (en) Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4327093A (en) 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
JPH0262555B2 (no)
JPH031314B2 (no)
US4405617A (en) 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
JPS60109590A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
US4443443A (en) Cephem compounds
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives
JPH0359076B2 (no)
US4560765A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
NO813200L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser.
JPH0330597B2 (no)
NO810767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater.
JPH039116B2 (no)
JPS62238291A (ja) セフエム化合物および医薬として許容されるその塩