[go: up one dir, main page]

NO811568L - Substituerte fenyletere. - Google Patents

Substituerte fenyletere.

Info

Publication number
NO811568L
NO811568L NO811568A NO811568A NO811568L NO 811568 L NO811568 L NO 811568L NO 811568 A NO811568 A NO 811568A NO 811568 A NO811568 A NO 811568A NO 811568 L NO811568 L NO 811568L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenoxy
residue
hydroxy
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO811568A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Fuhrer
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO811568L publication Critical patent/NO811568L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme aryloksyhydroksyalkylamino-alkylsalicylamin-derivater med den generelle formel:
hvori Ar betyr fenyl med lavere alkylsubstituert pyrolyl med lavere alkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealky1 og/eller laverealkanoyl substituert imidazolyl, med halogenlaverealkyl substituert imidazolylfuryl, eventuelt med halogenlaverealkyl substituert tiazolyl, med laverealkyl, halogenlaverealkyl og/eller laverealkyltio eller laverealkylsulfony1 substituert triazolyl, ved laverealkyl substituert tetrazolyl, indolyl med laverealkyl og/eller laverealkoksykarbony1 substituert pyridyl, med laverealkyl og/eller halogenlavere-
alkyl substituert pyrimidinyl, med laverealkyl substituert okso-dihydropyridy1, eller med laverealkyl substituert okso-dihydropyrimidinyl, Ph betyr en fenylenrest og alk betyr alkylen 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatomet og oksygenatomet er adskilt fra hverandre ved minst 2 karbonatomer i den for-grenede kjede, samt deres salter.
Resten Ar er fenyl, pyridyl, f.eks. 2-, 2- eller 4-pyridyl, eller dihydro-okso-pyridinyl, f.eks. 1,6-dihydro-6-okso-2-pyridinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, eller dihydro-okso-pyrimidinyl f.eks. 3,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl, pyrryl, f.eks. 2- eller 3-pyrryl, tiazolyl,
f.eks. 2-, 4- eller 5-tiazolyl, imidazolyl, f.eks. imidazo-
2- eller -4-yl, triazolyl, f.eks. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, som tetrazol-5-yl, videre indolyl, f.eks. indol-4-yl, videre imidazolyl-furyl, f.eks. halogenlaverealky1-, som (trifluormetyl)-imidazol-2-yl-furyl.
Substituenter av Ar er i siste tilfelle i første rekke bundet til et ringkarbonatom, kan imidlertid også være bundet til et sekundært nitrogenatom idet Ar kan være substituert en-
eller flere ganger, fortrinnsvis maksimalt fire ganger.
De forbindelser med foreliggende beskrivelse med "lavere" betegnede rester og forbindelser inneholder fortrinnsvis inntil 7 og i første rekke inntil 4 karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. metyletyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl; substituert laverealkyl er spesielt tilsvarende metyl eller 1- eller 2-etyl.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio.
Laverealkylsulfony1 er f.eks. metylsulfonyl eller etylsulfony1.
Laverealkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.
Laverealkoksykarbony1 er f.eks. metoksykarbony1 eller etoksy-karbonyl.
Hydroksylaverealky1 er fortrinnsvis hydroksymety1 eller 1-
og i første rekke 2-hydroksyetyl.
Halogenlaverealkyl er fortrinnsvis halogenmety1, f.eks. trifluormetyl.
En fenylenrest Ph er 1,2-, 1,3- eller spesielt en 1,4-fenylenrest, som med tilleg kan være substituert 1-3 ganger. Substituenter er fremfor alt laverealkyl som metyl, laverealkoksy, som metoksyhalogen, f.eks. klor, halogenlaverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl som N-metylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl som N,N-dimetyl-karbamoyl, laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller cyan, videre nitro.
Alkylen alk kan være rettlinjet eller forgrenet, og er f.eks. 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen, 1,4- eller 2,4-
butylen, 2-metyl-2,4-butylen eller 1,1-dimetyletylen.
De nye forbindelser kan foreligge i form av deres salter,
som deres syreaddisjonssalter, i første rekke deres farmasøy-tisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydro-gensyrer, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodrue-syre, fumarsyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre eller sulfanilsyre, eller med andre sure organiske stoffer som askorbinsyre.
Av forbindelsene med formel I viser f.eks. 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino/-3-/4-/1-metyl-4-(trifluormetyl )-lH-imidazolr^-ylZ-fenoksy/-2-propanol (iflg. eksempel 1) som hovedvirkning en blokkerende virkning på 6-reseptorer med tydelig foretrukket hemming av de kardiale reseptorer hvortil det som tilleggsvirksomhet dessuten kommer en bradykardi og blodsukkersenkende samt en svakt blokkerende virkning på a-reseptorer og videre dessuten stimulerende virkning på dopaminerge reseptorer.
Ved andre forbindelser med formel I lar det seg vel fastslå 6-reseptorblokkerende som fremfor alt også 6-reseptor-stimulerende virkninger. Disse forbindelser viser seg på den ene side ved in vitro forsøk på marsvinhjerter som potente blokkerere av kardialt 3-reseptorer, på den annen side ved in vivo forsøk således på 6-adrenerge reseptorer. Spesielt har de en utpreget hemmende virkning på kardiale 6-reseptorer som kan påvises på isolerte marsvinhjerter ved hjelp av hemming av den ved isoprotonol (isoprenalin) induserte tachykardi. Fra teknikkens stand er det kjent at forbindelser med del-struktur av formel I påvirker B-adrenerge reseptorer. Eksempelvis fremgår det av NO-PS 149.034 at 1/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)etylamino/-l-fenyletanoler, spesielt 1-/!-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)etylamino/-1-fenyletanol, (sammenligningsstoff 1) virker stimulerende på kardiale reseptorer. Likeledes er det fra GB-PS 1492352 kjent at 3-/4-(1-mety1-4-trifluormetyl-lH-imidazol-2-yl)fenoksy/-1-alkyl-amino-propan-2-oler, eksempelvis 3-/4-(1-mety1-4-trifluormetyl )fenoksy/-1-tertiærbutylamino-propan-2-ol (sammenlig-ningsstof f 2) blokkerer B-adrenerge reseptorer.
Til grunn for oppfinnelsen ligger det med hensyn til teknikkens stand overraskende funn at de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I som forener strukturelemen-ter av begge tidligere kjente forbindelsesklasser, viser en hemmevirkning på kardiale B-adrenerge reseptorer som overtref-fer de av de kjente forbindelser mange ganger. Således ble i ovennevnte modellforsøk fastslått følgende verdier for EC,_0 , dvs. den konsentrasjon av forsøksstoffet som heller isoprenalin-indusert tachykardi til 50%:
I tillegg lar det seg f.eks. med 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-/T4-trifluormetyl)-lH-imidazol-2-yl/-fenoksy/-2-propanol (ifølge eksempel 3) in vivo på katt vise en stimulering av 6-reseptorer. Som ekstra virkning lar det seg ved forbindelser av denne type fastslå en blod-trykkssenkning som også er svak blokkade av adrenerge a-reseptorer.
De ovenstående angivelser vedrørende farmakologiske egenskaper beror på resultatene av tilsvarende farmakologiske forsøk i vanlige prøvefremgangsmåter. Således viser de nye q-blokkerende forbindelser en hemning av den ved isoproterenol-induserte tachykarbi og isolerte marsvinhjerter i et konsentrasjonsområde på ca. 0,001[ig/ml til ca. 1 |ig/ml og på den narkotiserte katt i et doseområde på ca. 0,001 mg/kg til ca.
10 mg/kg ved intravenøs administrering. Hemmingen av den ved isoproterenol induserte vasodilasjon på den narkotiserte katt med perfusjon av arteria femoralis er i avhengighet av graden av kardioselektiviteten ved intravenøs administrering først påvisbar i høyere doser. ISA av forbindelser med formel I medfj-blokkerende egenskaper ses av økningen av den basale hjertefrekvens på den narkotiserte med reserpin forbehandlede katt ved intravenøs administrering i et doseområde på ca. 0,001 mg/kg til ca. 3 mg/kg. De nye forbindelser bevirker i et doseområde på ca. 0,01 mg/kg til ca. 10 mg/kg ved intra-venøs administrering en senkning av det arterielle blodtrykk på den narkotiserte katt. Den bardykarde virkning opptrer
på den narkotiserte katt i doser på ca. 0,01 mg/kg til ca.
10 mg/kg, og lar seg også påvise på spontant slående isolert høyre marsvin-forgård i et konsentrasjonsområde på ca. 1 ug/ml til ca. 30 |_ig/ml. Den ekstra a-blokkerende virkning fremgår f.eks. av antagoniseringen når adrenalinindusert kontraksjon av den isolerte Vas deferens hos rotte slike forbindelser i et konsentras jonsområde på 1 ug/ml til ca. 30 \ iq/ ml. De nye B-blokkerende forbindelser med formel I kan anvendes som B-reseptor-blokkerere med eller uten kardioselektivitet og med eller uten ISA, f.eks. til behandling av angina pectoris, hypertrofen kardiomyepatier og hjerterytmeforstyrrelser samt som blodtrykkssenkende midler. Ytterligere terapeutiske an-vendelsesmuligheter er f.eks. gitt ved forhøyet intraokkulart trykk eller ved thyreotoxicose.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke toksiske syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser med formel I fremstilles på i og for seg kjent måte. Man kan f.eks. få det idet
a) i en forbindelse med formel
hvori Ar^ betyr resten Ar eller en til denne tilsvarende minst
en funksjonell gruppering i beskyttet form inneholdt rest,
Y>2, X-, og X. respektivt betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar substituent. X<- betyr en med hydrogen erstattbar substituent eller X2og R, og/eller X4og X,- betyr sammen en toverdig med to hydrogenatomer erstattbar rest, og/eller i resten Ar^foreligger eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt i beskyttet form den forholdsregel at minst en av restene X2 , , X^eller X,- er forskjellig fra hydrogen eller minst Ar^betyr en rest Ar som minst inneholder en funksjonell gruppering i beskyttet form, eller minst X2og X^sammen, eller og X^sammen betyr en toverdig med to hydrogenatomer erstattbar rest, eller i en salt derav, erstatter de fra hydrogen forskjellige grupper X2 r X^, X^eller X^respektivt X2og X^sammen eller X^og X,- sammen med hydrogenatomer og/eller i en rest Ar^avspalter de til en eller flere funksjonelle grupper under beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen eller
b) en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori en av gruppene Z^og Z~betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en primær aminogruppe, og X-^ betyr hydrosy, eller hvori X^og sammen betyr epoksygruppen og Z2betyr den primære aminogruppen, og Ar, Ph og alk, har ovennevnte betydning, eller
c) i en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en reduserbar gruppe med formel idet alk^betyr en til resten alk svarende alkylidenrest reduseres Xg til gruppen med formel
eventuelt tilstedeværende i omsetningen ikke deltagende ved funksjonelle grupper stående beskyttelsesgrupper avspaltes samtidig eller etterpå erstattes med hydrogen, eller
d) en forbindelse med formel
hvori i omsetningen ikke deltagende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet med ved hjelp av monolyse avspaltbar og med hydrogen erstattbar beskyttelsesgrupper, omsettes med ammoniakk og samtidig eller etterpå avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og erstattes med hydrogen,
og hvis ønskelig, omdannes en dannet forbindelse med formel I hvori Ar betyr i 4-stilling med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl, ved omsetning med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol eller med diazolalkan til en forbindelse med formel I hvori Ar betyr i 1-stilling med laverealkyl og i 4-stilling med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl og pH og alk har den under formel I angitte betydning, og/ eller hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse til dets salt eller et annet salt til en fri forbindelse, og/eller hvis ønskelig, spaltes en dannet isomerblanding i de isomere, eller et dannet racemat i antipoden.
Fremgangsmåtevariant a)
Beskyttede funksjonelle grupper i en rest Ar^er f.eks. beskyttede hydroksy-, amino- eller merkaptogrupper, videre en som ringledd i en heteroarylrest Ar stående beskyttet gruppe øNH-, idet beskyttelsesgruppene betyr avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper.
Avspaltningen av gruppene , X^eller X^eller respektive
X2og X-j eller X^og X,- sammen, samt de i en rest Ar^funksjonelle grupper, f.eks. hydroksy- og/eller aminogrupper plasserte beskyttelsesgrupper, foretas ved hjelp av solvolyse som hydrolyse, alkoholyse aller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, innbefattende hydrogenolyse.
En spesielt egnet avspaltbar gruppe X^ eller X^eller en hydroksy- eller amino beskyttelsesgruppe i en rest Ar-^er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllavere-alkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyllavere-alkyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, f.eks. benzydryl eller trityl, hvori substituentene, spesielt fenyldelen, kan være f.eks. laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy som metoksy og i første rekke benzyl. En gruppe X 3 og spesielt X2oh X^samt hydroksy- og/eller amino beskyttelsesgrupper i en rest Ar, kan også bety en solvolyttisk som hydrolyttisk eller acidolyttisk, videre en reduktiv, innbefattende hydrogenolyttisk avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest som arylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. lavere al-kanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre acylres-ten av en halvester av karbonsyre, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbony1, etoksykarbony1 eller tert.-butyloksy-karbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykar-bonyl eller difenylmetoksykarbony1, eller aroylmetoksykarbo-nyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, f.eks. som angitt ovenfor og i første rekke trityl.
En med X2og X^ eller og X,- sammen dannet avspaltbar rest er i første rekke en hydrogenolyttisk avspaltbar gruppe som eventuelt substituert i en fenyllaverealkyliden hvori substi-tuenten spesielt av fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt betyr benzyliden eller cyklo-alkyliden f.eks. cyklopeltyliden eller cykloheksyliden, videre for X2og X^sammen karbonylgruppen.
I form av salter anvendbare utgangsstoffer anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssalter f .eks. med mineralsyrer samt med organiske syrer.
Hydrogenolyttisk avspaltbare rester X^ r X^ , X^ og/eller X,. spesielt eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt med gruppene X2og X^
samt X^og X,- sammen dannede eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkylidengrupper som i en rest Ar tilstedeværende hydroksy- og/eller aminobeskyttelsesgrupper av denne type kan avspaltes ved behandling med katalyttisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som en egnet edelmetallkatalysator, f.eks. palladium eller platina.
Hydrolyttisk avspaltbare grupper X2, X^/X^og/eller X^som acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoyl eller av halvestere av en karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester, samt med restene X2
og X^og/eller X^og X,, sammen dannede laverealkyliden-, 1-fenyllaverealkyliden- eller cykloalkylidengrupper, samt en rest Ar^ved funksjonelle grupper, som ved hydroksy-, merkapto-, amino- og/eller ved en gruppe -NH- som ringledd av et heteroarylrest Ar plasserte beskyttelsesgrupper av denne typen kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre som klorhydrogen- eller svovelsyre eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller
-karbonat eller et amidn, som isopropylamin.
Acidolyttisk avspaltbare rester X2, X^, X4 og/eller X,- og/ eller X^og/eller ved funksjonelle grupper, f.eks. de nevnte f.eks. ved hydroksy, merkapto eller amino plasserte beskyttelsesgrupper i en rest Ar^, er spesielt visse acylrester av halvester av karbonsyre, som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller en eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylrest, videre også en tert.-laverealkylrest, slike rester kan f.eks. avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluoreddiksyre (hvis nødvendig i nærvær av et aktiverende middel som anisol), samt med maursyre.
Ved reduktiv avspaltbare rester X2, X^, X4og/eller X,- og/eller ved funksjonelle grupper f.eks. de nevnte f.eks. ved hydroksy og/eller amino-plasserte beskyttelsesgrupper i en rest Ar^, forstås også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksy-karbonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall som sink eller med et reduserende tungme-tallsalt, som et krom(II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organiske karboksylsyre som maursyre eller eddikksyre eller av vann.
Beskyttelsesgrupper, som står ved i en rest Ar^tilstedeværende funksjonelle, f.eks. hydroksy- og/eller aminogrupper, tilsvarer de ovennevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper under den omtalte fremgangsmåte avspaltes samtidig med andre grupper eller etterpå i en adskilt fremgangsmåte-forholdsregel.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av
et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan funksjonere som sådanne, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming,
f.eks. i et åpent eller lukket kar, og/eller i atmosfæren av en inertgass, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel II lar seg f.eks. oppnå ved omsetning av en forbindelse med formel
eller et salt herav, med en forbindelse med formel hvori X° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og X°betyr gruppen X^, eller X° og X°betyr den direkte binding, og Ar^samt de andre grupper har ovennevnte betydning, eller med behandling av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvori X° har den ovenfor for X^angitte betydning, og en av gruppene Y-^ og Y^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, og den andre betyr gruppen med formel -NHtX^), eller hvori X° og Y^betyr den direkte binding og Y^betyr gruppen med formel -NH(X-j), hvori X^respektive har ovennevnte betydning. Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte.
Hvis f.eks. eller Y^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. klor, arbeider man i nærvær av et basisk middel, f.eks. et alkali- eller jordalkalikarbonat som kalium- eller kalsiumkarbonat, eller et alkali- eller jord-alkalihydroksyd som natrium- eller kalsiumhydroksyd, hensiktsmessig i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel f.eks.
en laverealkanol som etanol eller et alkanol f.eks. aceton.
Man kan videre f.eks. redusere den ved omsetning av en forbindelse med formel
med en karbonylforbindelse med formel
hvori alk^betyr en til resten alk svarende alkylidenrest,
og minst en av restene X^, X. eller X^og X<- sammen betyr en av de angitte beskyttelsesgrupper, eller minst Ar^betyr en rest Ar, hvori minst en funksjonell gruppering foreligger i beskyttet form, dannede Schiff's base et reduksjonsmiddel f.eks. et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid til forbindelser med formel II. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platina-på-kull katalysator.
Karbonylforbindelser med formel (Ilf) hvori n er 1, kan igjen fåes på kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel
eller et salt derav, med en forbindelse med formel (0=alk^)-Hal (Ilh), hvori alk^har ovennevnte betydning, Hal betyr halogen og en slik forbindelse f.eks. et halogenketon eller kloratom. Fenoler med formel Ila igjen er oppnåelige idet man i en forbindelse med formel
hvori R, betyr en til dannelse av en heteroarylrest Ar^egnet, eventuelt beskyttelsesgruppeholdig substituent, og den feno-liske hydroksygruppe eventuelt foreligger i beskyttet som foretret, f.eks som metoksy, forestret f.eks. som acetyloksy eller acylilert form, f.eks. som trimetylsilyloksygruppe, danner heteroarylgruppen Ar^og eventuelt avspalter deretter eller samtidig tilstedeværende beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen.
Således kan forbindelser med formel Ila, hvori Ar har den angitte betydning, og f.eks. betyr en imidazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, tiazolyl-, pyrimidinyl- eller triazolylrest, fra en forbindelse med formel Ili analog de for dannelsen av en tilsvarende heteroarylrest Ar i faglitteraturen omtalte metoder på vanlig måte.
Fremgangsmåtevariant b.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^respektive
Z2er en hydroksygruppe forestret med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre eller svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, 4-metylfenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatiske eller aromatiske substituert sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man spesielt ved anvendelse av et utgangsmateriale med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fordelaktig arbeider i nærvær av et basisk middel som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller
-hydroksyd, eller et organisk basisk middel som et alkalimetall, laverealkanolat og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmid-del eller oppløsningsmiddelblanding av visse nødvendige under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde på ca. -20°C til ca. 150°C i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inert gass-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære. Utgangsstoffer med formel III er kjent, eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan disse fåes idet man f.eks. omsetter et fenol med formel
eller et salt derav, med en forbindelse med formel
hvori X° er en egnet avspaltbar gruppe, f.eks. en reaksjonsdyktig forestret hydroksygrupppe som halogen, f.eks. klor, og fortrinnsvis og Z^betyr sammen epoksy.
Fenoler med formel Illa er igjen oppnåelig på vanlig måte f.eks. på for fremstilling av fenoler og ovennevnte formel Ila analog måte.
Utgangsstoffer med formel IV, hvori Z^betyr halogen og n betyr tallet 1, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et hydroksysalicylamid med et til betydningen av Alk svarende dihalogenalkan, f.eks. et klorbrom- eller dibromalkan i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som et alkalikarbonat. Herav kan det f.eks. ved omsetning med heksametylentetraamin og spaltning av det dannede addukt med en vandig mineralsyre f.eks. fortynnet saltsyre, fåes et utgangsmateriale med formel III, hvori Z2betyr primært amino. Disse omsetninger foretas på vanlig måte.
Utgangsstoffer med formel IV, hvori Z~betyr halogen og n betyr tallet 0, kan f.eks. fåes på i og for seg kjent måte ved omsetning av et fenol med formel
eller et alkalisalt, f.eks. av natriumsaltet, med karbondi-oksyd under betingelsene for kolbesyntesen til tilsvarende substituert salicylsyre og dens omdannelse f.eks. over det ved hjelp av tionylklorid på vanlig måte oppnådde syreklorid i det til restene R^og R2svarende substituerte salicylamid.
Fremgangsmåtevariant c).
Utgangsstoffet med formel V med en gruppe X, med formel Vb kan også foreligge i den isomere form av ring-tautomerene med formel
hvori alk2tilsvarer betydningen alk^eller betyr en alkylidengruppe, og ringens oksygen- og nitrogenatom er bundet til det samme karbonatom.
En alkylylidengruppe alk er f.eks. metin eller etylyliden, mens en alkylidengruppe alk2f.eks. betyr metylen, etyliden
eller 1-metyl-etyliden.
Reduksjonen av nitrogen-karbon dobbeltbindingen i utgangsstoffene med formel V som som Xg inneholder en gruppe Va eller Vb til nitrogen-karbon enkeltbindingen av gruppen Vc, kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med katalyttisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, f.eks. nikkel, platina eller palladiumkatalysator, idet hydrogenolyttisk avspaltbare beskyttelsesgrupper samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen, eller man arbeider i et egnet hydrid-reduksjonsmiddel som et alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid. Ved anvendelsen av et hydrid-reduksjonsmiddel kan til oksygen som beskyttelsesgrupper bundede acylrester av karboksylsyrer som f.eks. av eddiksyre, avspaltes i samme arbeidsgang.
Et utgangsmateriale med formel V kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eventuelt in situ, dvs. under betingelsene av den omtalte fremgangsmåte. Således kan en forbindelse med formel
omsettes med et amin med formel
idet funksjonelle grupper f.eks. hydroksygrupper eventuelt f.eks. foreligger som omtalt i beskyttet form, til et utgangs-produkt med formel V med gruppen Xg av formel Va.
Ved omsetning av en forbindelse med formel
med en karbonylforbindelse med formel hvori alk^har den under formel Ilf angitte betydning, og idet i omsetningen ikke deltagende funksjonelle grupper, f.eks. hydroksygrupper foreligger eventuelt i beskyttet form, f.eks. som beskrevet, kan man komme til utgangsstoffet med formel V. Oksoforbindelser med formel Vi igjen, hvori n betyr 1, kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel
eller et salt herav, med en halogenalkanon-forbindelse av den ovennevnte formel Ilh, f.eks. kloraceton, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. kaliumkarbonat, eller en organisk base, som trietylamin.
Aminer med formel Vh igjen oppnås f.eks. ved omsetning av
en forbindelse med formel
eller et salt herav, med epiklorhydrin til en forbindelse med formel
og dens omsetning med ammoniakk på vanlig måte. Fenoler med formel VI igjen er tilgjengelig på den for fremstilling av utgangsmaterialene med formel Ila svarende, f.eks. som beskrevet på i og for seg kjente måter.
Fremgangsmåtevariant d).
Beskyttelsesgrupper av beskyttede funksjonelle grupper, f.eks. slike av den nevnte type som ved hydroksy- og/eller aminogruppe plasserte beskyttelsesgrupper, er aminolyttiske eller spesielt monolyttiske avspaltbare rester, f.eks. acylrest fra organiske karboksylsyre, f.eks. aroyl, som benzoyl eller laverealkanoyl, som acetyl.
Reaksjonsdyktige derivater av de i formel VI definerte karboksylsyrer er f.eks. syreanhydrider, spesielt blandede syreanhydrider, f.eks. halogenidene, som kloridene eller bromid-ene. Videre acidene eller med f.eks. laverealkankarboksylsyrer som eddiksyre eller propionsyre, laverealkoksyalkan-karboksylsyrer, som 2-metoksyeddiksyre. Reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer med formel VI er spesielt estere, f.eks. laverealkyl-, som metyl- eller tert.-butylester, videre med aryllaverealkanoler, f.eks. evt. med laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert benzyl-alkohol eller fenoler, som eventuelt er aktivert ved egnede substituenter, f.eks. med halogen, f.eks. 4-halogen, som 4-klor, laverealkoksy, f.eks. 4-laverealkoksy som 4-metoksy, 4-nitri- eller 2,4-dinitro, som f.eks. 4-klorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklorfenol, 4-metoksyfenyl, 4-nitro- eller 2,4-dinitro-fenol, videre med cykloalkanoler, som f.eks. cyklopentanol eller cykloheksanol, som evt. kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsnings-middel, og i et temperaturområde på ca. -10°C til +150°C i et lukket kar.
Utgangsstoffene med formel VI lar seg oppnå på i og for seg kjent måte, idet man omsetter en forbindelse med formel III, hvori X-^og sammen betyr epoksygruppen med en aminofor- bindelse med formel
eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik karboksylsyre, f.eks. som omtalt under formel VI. Man kan videre indusere en ved omsetning av en forbindelse av foregående forklarte formel Vh med en karbonylforbindelse med formel eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat herav, f.eks. som omtalt under formel VI, hvori alk-^ har den under formel Ilf angitte betydning, dannede Schiffske base med et borhydrid f.eks. natriumborhydrid. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platina-på-kull katalysator. Karbonylforbindelser med formel VIc igjen, hvori n betyr 1, kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel
eller et reaksjonsdyktig karboksylsyrederivat herav, f.eks. som omtalt under formel VI, med en forbindelse av ovennevnte formel Ilh, f.eks. kloraceton, i nærvær av et alkalisk middel, f.eks. kaliumkarbonat eller en organisk base som trietylamin. Ved denne omsetning foreligger herav ikke deltagende funksjonelle grupper, f.eks. hydroksygrupper evt. i be-
skyttet form, f.eks. som omtalt ovenfor. Reaksjonene foretas på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet man i en forbindelse med formel
hvori i omsetningen ikke deltagende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet ved hjelp av hydrolyse avspaltbare eller ved hjelp av hydrogen erstattbare beskyttelsesgrupper, som avspaltes under fremgangsmåtebetingene erstattes med hydrogen, omdanner gruppen -CN ved hjelp av hydrolyse til gruppen -CONr^, og samtidig eventuelt avspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper og erstatter med hydrogen, og hvis ønskelig, gjennomfører de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte.
Hydrolysen gjennomføres i et basisk eller fortrinnsvis i et skjult medium, spesielt i nærvær av konsentrert vandig mineralsyre, som f.eks. konsentrert saltsyre og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde på ca. 0-60°C, fortrinnsvis på ca. 40-50°C i et åpent eller lukket kar, og/eller i en inert gass atmosfære, f.eks.
i en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffene med formel VII lar seg f.eks. fremstille ved omsetning av en forbindelse den tidligere forklarte formel III med en forbindelse med formel hvori en av gruppene Z^og Z2betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en primær aminogruppe og X-^betyr hydroksy, hvori X-^og sammen betyr epoksygruppe og Z2 betyr en primær aminogruppe, og Ar, Ph, n, alk, R-^og R2har ovennevnte betydning. Reaksjonsdyktig forestrede hydroksygrupper Z^ respektivt Z2er fortrinnsvis halogen, spesielt klor, brom eller jod. Omsetningen gjennomføres ved Z-^respektivt Z2betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel på i og for seg kjent måte.
Forbindelsen Vila kan igjen fåes ved innvirkning av eddiksyre-anhydrid, og det til cyanidet svarende oksim. Dette foregår hensiktsmessig ved koking under tilbakeløp. Oksimet kan på sin side fremstilles fra det tilsvarende aldehyd ved koking med hydroksylamin hydroklorid i nærvær av alkoholsodaoppløs-ning under tilbakeløp. Det tilsvarende aldehyd igjen kan fremstilles ved omsetning av 2,4-dihydroksybenzaldehyd med et a,u-dihalogenlaverealkan, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel. Man kan imidlertid også på analog måte omsette et hydroksysalicylonitril, f.eks. 2,4-dihydroksybenzonitril (Chem.Ber. 24, 3657 (1891)) eller 2,5-dihydroksybenzonitril (Heiv.Chim.Acta 3_0 , 149 , 153 ( 1947)) med et ikke-geminalt dihalogenlaverealkan til en forbindelse med formel Vila.
Eventuelle følgereaksjoner.
I forbindelser med formel I hvori Ar er i 4-stilling, betyr med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl ved omsetning med en reaksjonsdyktig, forestret laverealkanol, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid eller bromid, eller et diazoalkan, f.eks. diazometan, omdanner til slike forbindelser med formel I hvori Ar i 1-stilling betyr med laverealkyl og i 4-stilling med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl og Ph og alk har den under formel I angitte betydning.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form eller den likeledes av opp finnelsen omfattede form og deres salter, i det de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte f.eks.
ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydrok-syder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ioneut-vekslere, overføres til de frie forbindelser. På den annen side kan dannede frie baser med organiske eller uorganiske syrer f.eks. med de nevnte syrer, danne syreaddisjonssalter idet til deres fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter.
Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssalter av
de nye forbindelser som f.eks. oksalater eller perklorater kan også tjene til løsning av de dannede frie baser, idet man overfører de frie basene til salter, adskiller disse og renser, og fra saltene igjen frigjør basene.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåte foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de minst inneholder to asymmetriske karbonatomer og også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som bestemte optiske antipoder.
Dannede racematblandinger kan oppspaltes på grunn av de fysi-kalske forskjeller av diastereoisomerene på kjent måte, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering, til de to stereoisomere (diastereomere) racemater.
Oppnådde racemater lar seg etter i og for seg kjent metode spalte i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering fra en optisk aktivt oppløsningsmiddel ved behandling med egnede mikro-organismer eller ved omsetning med en, med den racemiske forbindelse saltdannelse optisk aktivt stoff, spesielt syrer,
og adskillelse, av den på denne måte oppnådde saltblanding, f.eks. på grunn av de forskjellige oppløseligheter i de dia-
stereomere salter, hvorav de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre, di-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulsonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fordelaktig isolerer man den mest virksomme av de to antipodene.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåte ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene hvor en reaksjons-komponent eventuelt foreligger i form av et salt. Hensiktsmessig anvender man ved gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de innled-ningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer, og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer.
Utgangsstoffene er kjent og kan hvis de er nye, fåes etter
i og for seg kjente metoder, som ovenfor, f.eks. analogt som omtalt i eksemplene.
De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med far-masøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteralt f.eks. oralt eller parenteral administrering, og være uorganisk eller organiske fast eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukkrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerin og/eller smøremidler, f.eks. kieseljord, talkum, tearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat-stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelser, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose og/eller polyvinylpyrrolion, og hvis ønsket, sprengmid-ler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorb-sjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles ved bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgerings-midler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøy-tiske preparater som hvis ønskelig kan inneholder ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1% i 100%, spesielt ca. 1% til ca. 50%, lyofilisa-ter inntil 100% av det aktive stoff.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer som applika-sjonsmåte, type, alder og/eller individuell tilstand. Således ligger den daglige i en eller flere, fortrinnsvis maksimalt 4 enkeltdoser administrerbare doser ved oral applikasjon på varmblodsdyr for 6-reseptorblokkerere med formel I mellom 0,03 og 3 mg/kg og for varmblodsdyr på ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 0,02 g og ca. 0,2 g.
Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen angis i °C.
Eksemgel_1_i
En oppløsning av 9,7 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karba-moy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-mety1-4-(tri-ll luormetyl) -1H- imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 100 ml metanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reaksjonsproduktet delvis utfelles av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 200 ml dioksan/ metanol 1:1, oppvarmes og filtreres gjennom et filterhjelpe-middel. Filtratet befris på rotasjonsfordamperen fra opp-løsningsmiddelet og residuet omkrystalliseres 2 ganger av metanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197°.
Det på vanlig måte fremstilte monometansulfonat viser etter omkrystalliseringen av acetonitril smeltepunktet 139-142°.
Det som utgangsmaterial behøvelige 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: a) til en oppløsning av 12 g 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-4-(trif luormetyl)-imidazol (J. med. Chem. 20_, 1024 (1977)) i 90 ml dimetylformamid tilsettes under kjølning i isbad 2 g natriumhydrid-dispersjon (55% i olje) og den gule suspensjon omrøres 1?time ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 8 ml metyljodid omrøres ytterligere 12 timer ved værelsetemperatur, reaksjonsblandingen helles deretter i vann og ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester. Etter fraskilling av den organiske fase og fjernelse av oppløsningsmiddelet oppløses residuet i kloroform og filtreres over kiselgel. Filtratet inndampes påny og residuet omkrystalliseres av eter/heksan hvorved fås 2-{4- (2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1-mety1-4-(trifluormetyl)-imidazol med smeltepunkt 65-68°. b) En oppløsning av 5 g 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol og 4,7 g 5-{2- (benzylamino)-etoksy}-salicylamid i 100 ml isopropanol oppvarmes under 15 timer under tilbakeløp og oppløsnings-middelet fjernes deretter på rotasjonsfordamperen. Det derved som olje fremstilte, rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl ) -imidazol-2-yl } -f enoksy } -2-propanol opparbeides videre som sådant.
Eksem<p>_<e>l_2^
En oppløsning av 5,0 g 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyl-etylamino}-3-{4-{5-{(4-trifluormetyl)-1 - benzyl-1H-imidazol-2-yl}-2-furyl}-fenoksy}-2-propanol i 50 ml metanol hydreres i nærvær av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normaltrykk ved 50° inntil sluttført hydrogenopptak. Den dannede suspensjon oppkokes med 1 liter metanol og filtreres varm. Filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen til et mindre volum, 1,3 g metansulfonsyre tilsettes, oppløsningen oppvarmes kort og bringes ved avkjøl-ning til krystallisasjon. Etter ytterligere omkrystallisering av råproduktet av metanol får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{5-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-2-furyl}-fenoksy}-2-propanol-dimetan-sulfonat med smeltepunkt 232-234°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyl-etylamino}-3-{4-{5-{4-(trifluormetyl)-1-benzyl-1H-imidazol-2-yl}-2-furyl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: a) 64,0 g 1,4-anisidin oppslemmes i 370 ml vann og tilsettes med 172 ml konsentrert saltsyre. Etter kjøling
i isbad tildryppes i forløpet av 1 time under omrøring en oppløsning av 36,4 g natriumnitrit i 120 ml vann. Etter 1i time tilsettes først 84 g natriumacetat, deretter en opp-løsning av 28,8 g kobber(II)-klorid-dihydrat i 160 ml vann og endelig en emulsjon av 100,8 g furan-2-karboksaldehyd i 200 ml vann. Den mørke reaksjonsblanding omrøres over natt i isbad og deretter 7 dager ved værelsetemperatur.
For opparbeidelse ekstraheres reaksjonsblandingen flere ganger med toluol, de forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes, og den etter fjernelse av oppløsnings-middelet tilbakeværende olje filtreres med eddiksyreetylester/heksan 1:4 gjennom kiselgel. Man får således 5-(4-metoksyfenyl)-furan-2-karboksaldehyd i form av en krystalliserende olje, hvilken som sådan anvendes i det neste trinn.
b) En oppløsning av 39,9 g natriumacetat og 40,2 g 1,1-dibrom-3,3,3-trifluoraceton i 90 ml vann oppvarmes
under 30 minutter under tilbakeløp, avkjøles deretter til 0° og tilsettes til en oppløsning av 30 g 5-(4-metoksyfenyl)-furan-2-karboksaldehyd i 1 liter metanol ved 0° på
en gang. Ved 5-10° tildryppes 165 ml konsentrert ammoniakk-oppløsning i forløpet av 30 minutter. Etter 50 timers om-røring ved værelsetemperatur filtreres og residuet vaskes med kloroform, hvorved 2-{(4-trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-5-(4-metoksy-fenyl)-furanet utfelles som gulaktig krystallisat. c) En oppløsning av 18,7 g 2-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-5-(4-metoksyfenyl)-furan i 200 ml dimetylformamid tilsettes med 2,75 g natriumhydrid-dispersjon (55%'ig) og omrøres 1 time ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av 10,8 g benzylbromid omrører man videre 20 timer ved værelsetemperatur, fjerner deretter oppløsnings-middelet i høyvakuum, suspenderer residuet i eddiksyreetylester/heksan 1:4 og filtrerer over kiselgel. Eluatet inndampes til tørrhet og det fremstilte rå 2-{1-benzyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-5-(4-metoksyfenyl)-furanet forarbeides videre som sådan. d) En oppløsning av 19,6 g 2-{1-benzyl-4-(trifluormetyl) -imidazol-2-yl}-5-(4-metoksyfenyl)-furan og 8,1 g
D,L-metionin i 110 ml metansulfonsyre omrøres under nitrogen under 20 timer ved 100°. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen på is, innstilles med konsentrert ammoniakk på pH 8 og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Vasking med vann, tørking og inndamping av den organiske fase gir det krystalline 2-{1-benzyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-5-(4-hydroksyfenyl)-furan, hvilket som sådan
innsettes i det neste trinn.
e) En oppløsning av 18,5 g 2-{1-benzyl-4-(trifluormetyl) -1H-imidazol-2-yl}-5-(4-hydroksyfenyl)-furan i 160 ml
dioksan tilsettes med en oppløsning av 48,1 ml 1-n. natronlut og 18,5 ml vann og blandingen omrøres 10 minutter ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av 13,3 g epoklor-hydrin omrøres ytterligere 48 timer ved værelsetemperatur, deretter filtreres og filterresiduet vaskes med dioksan/vann 1:1 og deretter med eter. Etter tørkingen får man 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-5-{1-benzyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-furanet som hvitt krystallisat.
f) En oppløsning av 7,0 g 2-(4-epoksypropoksy)-fenyl}-5-{1-benzyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-furan og
4-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid i 120 ml isopropanol omrøres under 12 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av aktivt kull filtreres varmt og oppløsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes deretter over kiselgel med en blanding av kloroform/metanol/ ammoniakk (350:50:1). Etter opparbeidelsen får man 1-{2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyl-etylamino}-3-{4-{5-{ (4-trifluormetyl)-1-benzyl-1H-imidazol-2-yl}-2-furyl}-fenoksy}-2-propanolen som gulaktig skum, hvilket som sådan forarbeides videre.
Eksemp_el_3 :
En oppløsning av 3 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{(4-trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 30 ml absolutt metanol hydreres i nærvær av 0,5 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normaltrykk ved værelsetemperatur inntil sluttført hydrogenopptak. Den erholdte suspensjon fortynnes med 30 ml metanol, oppvarmes under tilbakeløp og filtreres varm. Filtratet befris på rotasjonsfordamperen fra oppløsningsmiddel og residuet omkrystalliseres av isopropanol. Man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 155-158°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{(4-trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: En oppløsning av 1,8 g 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-(4-trifluormetyl)-imidazol (J- Med. Chem. 20, 1024
(1977)) og 1,8 g 4-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid
i 100 ml isopropanol oppvarmes under 15 timer under til-bakeløp og oppløsningsmiddelet fjernes deretter på rotasjonsfordamperen. Det oljeaktige residuum opptas i eddiksyreetylester og filtreres over kiselgel. Den etter fjerning av oppløsningsmiddelet resulterende rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4-trifluormetyl) -1 H-imidazol-2-yl-f enoksy } -2-propanol får arbeides videre som sådan.
Eksemp_el_<4:>
En oppløsning av 13,2 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(4-acetyl-1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i 140 ml metanol hydreres under tilsetning av 1,3 g palladium-på-karbon-katalysator inntil opptak av 1 mol-ekvivalent hydrogen. Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmiddelet får man en olje, hvilken etter 2 gangers omkrystallisering av etanol gir 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino}-3-{4-(4-acetyl-1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 128-130°.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) Analogt den av H. Lettau (Z. Chem. W, 338, 1 970
og ibid. _1_1_, 10, 1971) beskrevne fremgangsmåte får man under
anvendelse av 3-hydroksimino-pentan-2,4-dion, 4-hydroksy-benzaldehyd og metylamin i eddiksyre 4-acetyl-1,5-dimetyl-2-(4-hydroksyfenyl)-1H-imidazol med smeltepunkt 198-202°
som råprodukt.
b) En blanding av 11,5 g 4-acetyl-1,5-dimetyl-2-(4-hydroksyfenyl)-1H-imidazol, 13,8 g kaliumkarbonat, 7,0 g
epiklorhydrin og 120 ml dimetylformamid omrøres i 20 timer
i et bad av 60-70°. Det uoppløselige avfiltreres, filtratet inndampes og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Av den organiske fase får man ved inndampning en olje, hvilken kromatograferes på silikagel med etylacetat. Av de først eluerte seks fraksjoner fås 4-acetyl-1,5-dimetyl-2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1H-imidazol som gul olje.
c) En oppløsning av 8 g rå 4-acetyl-1,5-dimetyl-2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1H-imidazol i 80 ml isopropanol
kokes med 7,2 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid 18 timer under tilbakeløp. Ved inndampning får man 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(4-acetyl-1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol som gult skum, hvilket som råprodukt videre forarbeides.
Eksemp_el_5:
En oppløsning av 13,1 g rått 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-mety1-6-(trifluormetyl)-pyrimidin-2-yl}-fenoksy}-2-propanol-hydroklorid hydreres analogt eksempel 1 og opparbeides. Av den erholdte oppløsning av hydroklorid utfelles den frie base ved hjelp av kaliumhydrogenkarbonat i vandig metanol. Etter omkrystallisering av metylcellosolve får man 1 -{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-mety1-6-(trifluormetyl)-pyrimidin-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 227-229°.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) I et trykkrør oppvarmes blandingen av 17,2 g 4-hydroksybenzamidin-dihydrat, 60 ml etanol og 14,6 ml tri-fluoracetylaceton under 18 timer ved en badtemperatur av 110°. Derpå omrøres reaksjonsblandingen med 200 ml eter,
en liten del av bunnfallet avsuges og filtratet ekstraheres med 2 porsjoner 2-n. natronlut. Den alkaliske oppløsning behandles med karbon, filtreres og tilsettes derpå med 400 ml eddiksyreetylester og 160 ml 2-n. saltsyre til pH 1. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres av eter-heksan, hvoretter man får 2-(4-hydroksyfenyl)-4-metyl-
6-(trifluormetyl)-pyrimidin med smeltepunkt 131-132°.
b) Blandingen av 17,0 g 2-(4-hydroksyfenyl)-4-metyl-6-(trifluormetyl)-pyrimidin, 23,1 g kaliumkarbonat og 135 ml
epiklorhydrin omrøres under 1J time ved en temperatur av 130°, avsuges deretter varm, filterresiduet ettervaskes med metylenklorid og filtratet fordampes under forminsket trykk til tørrhet. Residuet omkrystalliseres av isopropanol og gir 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-4-metyl-6-(trifluormetyl) -pyrimidin med smeltepunkt 97-99°. c) 9,3 g av den erholdte 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-4-metyl-6-(trifluormetyl)-pyrimidin og 8,15 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid omrøres i 130 ml isopropanol ved en badtemperatur av 70° under 15 timer. Man tilsetter med 10 ml 3,5-n. eterisk saltsyre og 600 ml eter, hvorpå erholdes det rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-metyl-6-(trifluormetyl)-pyri-midin-2-yl}-fenoksy}-2-propanol-hydroklorid først i oljeaktig form, deretter som gult pulver.
Eksemp_el_6:
16 g rått 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yl)-fenoksy}-2-propanol-hydroklorid hydreres analogt eksempel 1 og den frie base isoleres i henhold til eksempel 5. Etter omkrystallisering av metylcellosolve får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 209-211°.
Utgangsstoffet kan erholdes på følgende måte:
a) 4,6-dimetyl-2-(4-hydroksyfenyl)-pyrimidin omsettes med epiklorhydrin i nærvær av kaliumkarbonat analogt eksempel 5b). Etter opparbeidelse får man 4,6-dimetyl-2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-pyrimidin, hvilken etter omkrystlli-seringen av isopropanol viser et smeltepunkt på 88-90°. b) Den erholdte 4,6-dimetyl-2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-pyrimidin omsettes analogt eksempel 5c) med 5-{2-benzylamino-etoksy}-salicylamid i isopropanol. Etter opparbeidelsen får man det rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4- hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4,6-dimetyl-pyrimidin-2-yl)-fenoksy}-2-propanol-hydroklorid som beige fargepulver, hvilket som sådan forarbeides videre.
Eksemp_el_7:
11,6 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(3,5-di-karbetoksy-2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenoksy}-2-propanol hydreres analogt eksempel 1 og opparbeides. Den erholdte base omsettes med fumarsyre i isopropanol og det erholdte salt omkrystalliseres av etanol. Etter tørkingen ved 0,05 mm Hg og 80° under 15 timer får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(3,5-dikarbetoksy-2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenoksy}-2-propanol som nøytralt fumarat med 1/4 mol krystall-vann med smeltepunkt 133-135°.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) 19,8 g 2,6-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dikarbonsyreetylester smeltes med 3,7 g svovel
under 30 minutter ved en badtemperatur av 220°. Reaksjonsmassen oppløses i kokende acetonitril og oppløsningen behandles med karbon. Ved avkjølingen utkrystalliseres 2,6-dimetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredietyl-ester som ennå inneholder overskudd av svovel. Ved oppvarming ved 90° og 0,0 mm Hg i et sublimasjonsapparatur fjernes den største del av svovelet, hvoretter produktet smelter ved 172-174°.
b) 9,0 g av den erholdte 2,6-dimetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-pyridin-3,5-dikarbonsyredietylester oppløses i en
oppløsning som er fremstilt av 0,723 g natrium-metall og 80 ml etanol. Denne oppløsning lar man langsomt tildryppe til en kokende oppløsning av 11,9 ml epiklorhydrin i 80 ml etanol, avsuger etter avkjølingen fra utskilt natriumklorid og inndamper filtratet til tørrhet. Residuet oppløses i eter og vaskes etterfølgende med vandig 1-n. natronlut,
1-n. saltsyre, mettet vandig kaliumbikarbonat-oppløsning og til slutt med vann. Etter fradestillering av eteren får man den rå 2 , 6-dimetyl-4-{4-(2 , 3-epoksypropoksy)-f eny]} -
pyridin-3,5-dikarbonsyredietylester som gul olje.
c) Den erholdte 2,6-dimetyl-4-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-pyridin-3,5-dikarbonsyre-dietylester omsettes med
5-{2-benzylamino-etoksy}-salicylamid i isopropanol analogt eksempel 5c).
Det erholdte hydroklorid overføres med vandig mettet kaliumbikarbonat-oppløsning i den frie base, hvilken gir 1- {N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3- {4-(3,5-di-karbetoksy-2,6-dimetyl-pyridin-4-yl)-fenoksy}-2- propanol og som sådan forarbeides videre.
Eksemp_el_8:
En oppløsning av 0,95 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karba-moy1-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}—3—{4—{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 10 ml metanol hydreres etter tilsetning av 0,3 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reaksjonsproduktet delvis utfelles av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 20 ml dioksan/metanol 1:1, oppvarmes og filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres to ganger av metanol, hvorved fås 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-4- (trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197°.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følgende: a) 57,3 g 5-{2-benzylamino-etoksy}-salicylamid oppløses i 280 ml dimetylformamid og tilsettes porsjonsvis med 8,8 g natriumhydrid. Etter 2 timer tildryppes en oppløsning av 25,5 ml benzylklorid i 40 ml dimetylformamid og etterrøres igjen 2 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter på 2,8 liter is/vann og ekstraheres etter hverandre med eddiksyreetylester og med eter. Den organiske fase vasker man med 2-n. natronlut, deretter med vann og behandler den med karbon. Det organiske filtrat tilsetter man med 200 ml 2-n. saltsyre, omrører 15 minutter og avsuger det utfelte hydro klorid. Det vaskes med vann, eddiksyreetylester og deretter med eter og oppløses derpå i 600 ml varm metanol. Etter tilsetning av 650 ml eter får man 2-benzyloksy-5-{2-benzyl-amino-etoksy } -benzamid-hydroklorid med smeltepunkt 200-203°. b) 31,3 g 2-benzyloksy-5-{2-(benzylamino)-etoksy}-benzamid omsettes med 17,7 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-benz-aldehyd i 500 ml isopropanol analogt eksempel 5c) til 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-formy1-fenoksy)-2-propanol-hydroklorid. c) En oppløsning av 5,25 g natriumacetat krystallisert i 20 ml vann tilsettes med 5,25 g 1,1,1-trifluor-3,3-dibromaceton og blandingen omrøres 1 time ved 100°. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen på en gang til en oppløsning av 8,9 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-formyl-fenoksy)-2-propanol i 180 ml metanol ved værelsetemperatur. Man tildrypper nå ved 15-20° (isbad-kjølning) under 10 minutter 24 ml konsentrert ammoniakk (ca. 25%). Etter 48 timers omrøring ved værelsetemperatur inndampes reaksjonsblandingen. Residuet oppløses i vann og oppløsningen ekstraheres med eddiksyreetylester, den organiske fase vaskes med metter vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerningen av oppløs-ningsmiddelet filtrerer gjenværende olje med kloroform/- metanol 95:5 over kiselgel. Man får således 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i form av en olje hvilken som sådan anvendes i det neste trinn. d) En oppløsning av 1,0 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 5 ml dimetylformamid tilsettes ved 0° med 0,18 g kalium-tert.-butylat og omrøres 20 minutter i isbad. Man tilsetter ved 0-5° med en oppløs-ning av 0,12 ml metyljodid i 3 ml dimetylformamid og omrører deretter 4 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes, residuet oppløses i vann og oppløsningen ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat inndampes denne til tørrhet hvorved man får den rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol, hvilken som sådan forarbeides videre.
Eksemgel_9:
En oppløsning av 10,2 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-bifenyloksy)-2-propanol i 300 ml metanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reaksjonsproduktet delvis utfelles av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 1,4 liter dioksan/metanol 1:1, oppvarmes og filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres to ganger av metanol, hvorved man får 1- {2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-bi-fenyloksy)-2-propanol med smeltepunkt 191-192°.
Det på vanlig måte fremstilte monometansulfonat viser etter omkrystallisering av acetonitril et smeltepunkt på 169-170°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-bifenyloksy)-2- propanol kan fremstilles som følgende:
a) En suspensjon av 10 g 4-hydroksy-bifenyl og 10 g pulverisert kaliumkarbonat i 75 ml epiklorhydrin omrøres 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tilsettes med vann og blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Residuet omkrystalliseres av isopropanol hvorved man får 4-(2,3-epoksypropoksy)-bifenyl med smeltepunkt 86-88°.
b) En oppløsning av 5,97 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-bifenyl og 6,87 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid i
140 ml isopropanol oppvarmes under 15 timer under tilbakeløp og oppløsningsmiddelet fjernes deretter på rotasjonsfordamperen. Residuet omkrystalliseres av dietyleter hvorved man får 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-
etylamino}-3-(4-bifenyloksy)-2-propanol med smeltepunkt 135-138°.
Eksemg<el_>10:
En oppløsning av 0,85 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 10 ml metanol hydreres analogt eksempel 8. Etter opparbeidelsen får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 108-112°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{3-{1-metyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan f.eks. fås som følgende: Analogt den i eksempel 8c) beskrevne arbeidsmåte omsettes 8,9 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-formyl-fenoksy)-2-propanol under anvendelse av 4,2 g 3,3-dibromaceton til 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1H-imidazol-2- yl}-fenoksy}-2-propanol av hvilken analogt eksempel 8d) 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3- {4-{1-metyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol fås som råprodukt, hvilket som sådan forarbeides videre.
Eksemp_el_1_1 :
Analogt den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte omdannes 9,7 g rå 1-{N-benzyl-2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol ved hjelp av hydrering i 1-{2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol, hvilken på vanlig måte fremstilt monometansulfonat viser et smeltepunkt på 131-136°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan ifølge eksempel 1b) fremstilles av 5 g 2-{4-(2,3-epoksy- propoksy)-fenyl}-1-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol og 4,7 g 4-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid som råprodukt, hvilket som sådan forarbeides videre.
Eksemg<el_>22:
En oppløsning av 11,0 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 70 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på 70°, tilsettes med 19,5 g 5-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1-metyl-3-metyltio-1H-1,2,4-triazol og omrøres 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen helles på 1000 ml isvann. De etter noen minutter utskilte krystaller avsuges og omkrystalliseres av mye metanol. Man får således 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-3-metyltio-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 180-181°. Av moderluten får man ved inndampning en ytterligere mengde av denne forbindelse.
Den som utgangsforbindelse anvendte 5-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1-metyl-3-metyltio-1H-1,2,4-triazol kan fremstilles på følgende måte: 12a) En blanding av 49,6 g 1-metyl-3-metyltio-5-(4-metoksy-fenyl)-1H-1,2,4-triazol, 40 g L-metionin og 380 ml metansulfonsyre oppvarmes analogt eksempel 15b) 24 timer i et bad på 110-120° og opparbeides analogt, hvoretter man får 5- (4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-3-metyltio-1H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 216-220° (av isopropanol).
12b) 27,2 g av den fremstilte forbindelse og 30,5 g kaliumkarbonat omrøres i 220 ml epiklorhydrin 10 minutter under tilbakeløp. Det etter opparbeidelsen analogt eksempel 16d) fremstilte råprodukt kromatograferes på 500 g silikagel og elueres med eter (200 ml-fraksjoner). De forenede fraksjoner 18-34 inndampes og omkrystalliseres av etylacetat-petroleter, hvoretter man får 5-{4-(2,3-epoksy-propoksy) -fenyl}-1-metyl-3-metyltio-1H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 75-75°.
Eksemp_el_1_3:
En oppløsning av 21 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{2-(indol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i 210 ml metanol hydreres under tilsetning av 5 g palladium-på-karbon-katalysator (5) analogt eksempel 4 og opparbeides. Etter omkrystallisasjon av etanol får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino}-3-{2-(indol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 93-95°, hvilken inneholder J mol etanol.
Utgangsforbindelsen fremstilles på følgende måte: 13a) En oppløsning av 10,5 g 2-{2-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-indol og 10,2 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid i 300 ml isopropanol omsettes analogt eksempel 4c) og gir rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{2-(indol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol som oransje harpiks som som sådan forarbeides videre.
Eksemp_el_24:
En oppløsning av 25 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(1,4,5-trimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i 250 ml metanol hydreres under tilsetning av til sammen 10 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) i to porsjoner under normaltrykk inntil stansing av hydrogenopptaket. Den filtrerte og inn-dampede hydreroppløsning kromatograferes på 500 g silikagel og elueres med kloroform-metanol (9:1) (fraksjoner på hver 50 ml). Fraksjonene 150-200 forenes og inndampes og gir 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1,4,5-trimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol som beige farget skum hvilket<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6) er forenelig med den angitte struktur.
Utgangsforbindelsen fremstilles på følgende måte: 14a) Analogt eksempel 4a) får man av 3-oksimino-2-butanon, 4-hydroksy-benzylaldehyd og metylamin i iseddik og etterfølgende reduksjon med zinkstøv 2-(4-hydroksyfenyl)-1,4,5-trimetyl-1H-imidazol med smeltepunkt 270-277°.
14b) Analogt eksempel 4b) får man av den ifølge eksempel
14a) fremstilte forbindelse 2-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-1,4,5-trimetyl1H-imidazol som oransjebrun olje som delvis stivner krystallint og gir et<1>H-NMR-spektrum (CDCl^), som er forenelig med den antatte struktur.
14c) Omsetning av 1,2 mol-ekvivalenter av den fremstilte rå forbindelse med 1,0 mol-ekvivalent 5-(2-benzylamino-etoksy ) -salicylamid analogt eksempel 4c) gir 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(1,4,5-trimetyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}- 2-propanol som olje, hvilken som sådan forarbeides videre.
Eksemgel_1_5:
En oppløsning av 16 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(4-mety1-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy}-2-propanol i 160 ml metanol hydreres under tilsetning av 3,0 g palladium-på-karbon-katalysator (10%) katalytisk under normalbetingelser inntil etter 35 timer den beregnede mengde hydrogen (en ytterligere mengde av 2 g av katalysatoren er herfor nød-vendig) er opptatt. Filtrering og inndampning av filtratet gir en halvfast masse, hvilken etter omkrystallisering av isopropanol under anvendelse av aktivt kull gir 1 —{2—(3 — karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4-mety1-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 151-153°.
Utgangsforbindelsen fremstilles på følgende måte: 15a) En suspensjon av■12,8 g trifluoracetylhydrazin i 100 ml kloroform tilsettes med 20 ml trietylamin. Under om-røring tilsettes hertil en oppløsning av 20 g rått 4-metoksy-N-metyl-benzimid-klorid i 50 ml kloroform dråpevis slik at innertemperaturen ikke overstiger 40-45°. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og inndampes deretter. Inndampningsresiduet fordeles mellom etylacetat og 2-n. sodaoppløsning, den organiske fase avskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det delvis krystalline residuum omrøres med eter, krystallene avfUtreres og omkrystalliseres to ganger av etanol, hvor etter man får 3-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 155-160°.
15b) 8,05 g av den fremstilte forbindelse og 5,1 g L-metionin oppløses under nitrogen i 56 ml metansulfonsyre og oppvarmes under 48 timer i et bad på 120°. Etter avkjøl-ningen helles reaksjonsblandingen på ca. 200 ml isvann og innstilles med konsentrert ammoniakkoppløsning på pH 9-10, hvoretter det rå 3-(4-hydroksyfenyl)-4-metyl-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol utkrystalliserer: Smeltepunkt 210-212° (sintrer fra 204°).
15c) 6,9 g av den fremstilte forbindelse, 11,8 g kaliumkarbonat og 4,5 ml epiklorhydrin kokes i 100 ml aceton under omrøring 20 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av ytterligere 4,5 ml epiklorhydrin og 11,8 g kaliumkarbonat kokes reaksjonsblandingen ytterligere 24 timer. Ved filtrering og inndampning får man en brun, forurenset olje, hvilken ved behandling med 100 ml 2-n. natronlut og 1,0 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 200 ml diklormetan (15 timer ved 20°) gir ren 3-{4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl}-4-metyl-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol som etter omkrystallisering av isopropanol smelter ved 104-106°.
15d) 7,0 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid og 8,5 g av den ifølge eksempel 15c) fremstilte forbindelse omsettes analogt eksempel 4c) og opparbeides og gir rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(4-mety1-5-trifluormetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy}-2-propanol som skum som forarbeides rått videre.
Eksemp_el_26:
En oppløsning av 22 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(1-metyl-5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy}-2-propanol i 320 ml metanol hydreres etter tilsetning av 2 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt (3 timer). Det delvis utkrystalliserte produkt bringes ved tilsetning av 1000 ml dioksan og oppvarmning i oppløsning, katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Det gjenværende krystalline residuum omkrystalliseres av ca. 400 ml dioksan og gir 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-mety1-5-(trifluormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy h 2-propanol med smeltepunkt 206-208°.
Utgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måte: 16a) En oppløsning av 80 g etyl-(4-metoksy-benzimidat og 23 g metylhydrazin i 1000 ml etanol kokes 16-18 timer under tilbakeløp og inndampes deretter. Det krystalline residuum omkrystalliseres av lite isopropanol og gir 1-metyl-4<1->metoksy-benzamidrazon med smeltepunkt 111-113°. 16b) Til oppløsningen av 25,5 g av den fremstilte forbindelse i 250 ml vannfritt dioksan tildryppes under om-røring 33,6 g trifluoreddiksyreanhydrid. Etter opphør av den eksoterme reaksjon etterrøres reaksjonsblandingen 2 timer, inndampes, inndampningsresiduet oppløses i 500 ml toluol og oppløsningen oppvarmes over natt på vannavskiller under tilsetning av 1 ml metansulfonsyre. Toluoloppløsningen vaskes herpå med 50 ml 2-n. kaliumbikarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det gjenværende krystalline residuum omkrystalliseres av eter-petroleter og gir 3-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 82-83°.
16c) Av den fremstilte forbindelse får man analogt den i eksempel 15b) beskrevne arbeidsmåte 3-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 189-190° (av eter).
16d) 20,2 g av den ifølge eksempel 16c) fremstilte forbindelse tilsettes under omrøring til en kokende suspensjon av 20,6 g kaliumkarbonat i 150 ml epiklorhydrin. Reaksjonsblandingen kokes 30-40 minutter under tilbakeløp, filtreres varmt og inndampes. Det fremstilte råprodukt overføres analogt eksempel 15c) i rent 3-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-metyl-5-trifluormetyl-lH-1,2,4-triazol. Det smelter etter omkrystallisering av isopropanol ved 110-111°. 16e) Analogt eksempel 4c) får man av 11,0 g av den ifølge
eksempel 16d) fremstilte forbindelse og 10,0 g 5-(2-benzyl-amino-etoksy ) -salicylamid rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-{4-(1-metyl-5-trifluormetyl-1 H-1 , 2 , 4-triazol-3-yl ) -f enoksy } -2-propanol som tungt-flytende olje, hvilken som sådan forarbeides videre.
Eksem<p>_el_22:
24,3 g rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}—3—{4—(1-metyl-3-metylsulfony1-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-fenoksy}-2-propanol debenzyleres katalytisk analogt eksempel 4), hvorved det krystalline bunnfall for opparbeidelse oppløses i dioksan ved oppvarmning. Ved omkrystallisering av metanol-dioksan får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-3-metyl-sulfony1-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 190-191°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 17a) En oppløsning av 11,5 g av den ifølge eksempel 12b) fremstilte forbindelse i 200 ml kloroform tilsettes porsjonsvis under iskjølning og omrøring med 15,1 g 3-klorperbenzo-syre. Etter opphør av den lett eksoterme reaksjon omrøres reaksjonsblandingen 10-15 timer ved værelsetemperatur. Den utkrystalliserte 3-klorbenzosyre avfiltreres, filtratet vaskes to ganger med hver 50 ml av en vandig natriumsulfit-oppløsning (5%), deretter med kaliumbikarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får rått 5-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-metyl-3-metylsulfonyl-1H- 1,2,4-triazol som gulaktig olje som som sådan forarbeides videre.
17b) 13 g av den fremstilte forbindelse og 10,6 g i 150 ml isopropanol omsettes analogt den i eksempel 4c) beskrevne arbeidsmåte og gir rå 1-{N-benzyl-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}}-3-(4-(1-metyl-3-metylsulfonyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-fenoksy}-2-propanol som oransjefarget olje, hvilken debenzyleres katalytisk uten ytterligere rensing.
Eksemgel_28:
Analogt den i eksempel 12 beskrevne arbeidsmåte
får man ved omsetning av 2,3 g 5-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-2-metyl-2H-tetrazol og 1,5 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-fenoksy}-2-propanol, smeltepunkt 174-175° (av dioksan).
18a) Det som utgangsmaterial anvendte 5-{4-(2,3-epoksy-propoksy ) -f enyl } -2-metyl-2H-tetrazol kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 11 g 5-(4-metoksy-fenyl)-tetrazol
i 100 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring og kjøling med is porsjonsvis med 2,86 g natriumhydrid-suspensjon (55%) og omrøres herpå 30 minutter ved 40-50° innetemperatur. Herpå avkjøles på ca. 25° og tildryppes 4,3 ml metyljodid
i løpet av ca. 10 minutter. Etter opphør av den eksoterme reaksjon etterrøres reaksjonsblandingen 30 minutter, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet får røres med 100 ml vann. Det krystalline bunnfall avfiltreres og omkrystalliseres av lite isopropanol. De således fremstilte krystaller danner en blanding som overveiende består av 5-(4-metoksy-fenyl)-2-metyl-2H-tetrazol og smelter ved 72-80°.
18b) 63,6 g av den fremstilte forbindelse og 97,5 g DL-metionin oppløses i 570 ml metansulfonsyre og omrøres under nitrogen 18 timer i et bad på 110-120°. Reaksjonsblandingen helles på isvann og innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk. De utfelte krystaller avsuges og omkrystalliseres av lite isopropanol, hvoretter man får rent 5-(4-hydroksyfenyl)-2-metyl-2H-tetrazol.
18c) En suspensjon av 17,6 g av den ifølge 18b) fremstilte forbindelse og 30 g kaliumkarbonat i 180 ml epiklorhydrin oppvarmes under 30 minutter under tilbakeløp. Opparbeidelse analogt eksempel 15c) fører til 23 g av en ren olje som filtreres over 250 g silikagel ved hjelp av diklormetan og gir 5-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-2-metyl-2H-tetrazol med smeltepunkt 93-94°.
Eksempel 19:
En blanding av 1,5 g 1-amino-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol og 0,82 g 5-(2-brometoksy)-salicylamid omrøres under 1 time i et oljebad ved en temperatur av 10 0°. Smeiten utkokes herpå med 30 ml isopropanol. Den filtrerte oppløsning inndampes på 15 ml, avkjøles og de utfelte krystaller avfiltreres. Ved omkrystallisering av metanol får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197°.
Den som utgangsstof f anvendte 1 -amino-3-{4-(1 -me tyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles på følgende måte: 19a) 3,0 g av den ifølge eksempel 1a) fremstilte forbindelse og 2,4 g dibenzylamin oppvarmes i 30 ml isopropanol 10 timer under tilbakeløp. Inndampningsresiduet består av oljeaktig 1 -(dibenzylamino)-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1 H-imidazol-2-yl) -f enoksy}-2-propanol, som uten ytterligere rensning forarbeides videre.
19b) En oppløsning av 5,5 g av den fremstilte rå forbindelse i 120 ml metanol hydreres under tilsetning av 1,0 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) inntil opptak av 1 mol-ekvivalent hydrogen. Ved filtrering og inndampning av oppløsningen får man rå 1-amino-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl) -1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol som olje, hvis protonresonans-spektrum er forenlig med den antatte struktur.
Eksemp_el_20 :
En oppløsning av 3,9 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 30 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes på 70° og tilsettes med 7,2 g 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 70° og opparbeides analogt eksempel 12. Man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197° (av metanol).
Det som utgangsstoff anvendte 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy) -fenyl}-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol kan fremstilles på følgende måte: 20a) Til en oppløsning av 81,6 g 4-metoksybenzaldehyd i 1,5 liter metanol og 300 ml vann tilsettes 48,1 g ammoniumacetat og 300 ml konsentrert ammoniakk. Ved værelsetemperatur tildryppes derpå 81,0 g 3,3-dibromtrifluoraceton og reaksjonsblandingen omrøres deretter under 18 timer. Metan-olen fjernes på rotasjonsfordamperen, den gjenværende vandige emulsjonen ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester, den organiske fase tørkes og inndampes til et mindre volum. Etter tilsetning av heksan og kjølning i isbad bringes produktet til krystallisering. Etter avfiltrering og tørking i vakuum ved 60° får man 2-(4-metoksy-fenyl)-4-(trifluormetyl ) -imidazol med smeltepunkt 197-202°.
20b) Til en oppløsning av 11,14 g 2-(4-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-imidazol i 107 ml dimetylformamid tilsettes først 5,62 g kalium-tert.-butylat ved en innetemperatur av 0-5°. Etter 20 minutter tildryppes langsomt under omrøring en oppløsning av 3,8 ml metyljodid i 15 ml dimetylformamid og deretter omrøres reaksjonsblandingen ytterligere 4 timer ved værelsetemperatur. Etter fjerning av dimetylformamidet på rotasjonsfordamperen oppslemmes residuet med vann og vannfasen ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, inndampes til et mindre volum og tilsettes med heksan til begynnende krystallisering. Etter avfiltrering og tørking i vakuum får man 2-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-4-(trifluormetyl ) -imidazol med smeltepunkt 87-88°.
(I moderluten påvises en blanding av 2-(4-metoksyfenyl) -1 -metyl-4- (trif luormetyl) -imidazol og 2-(4-metoksyfenyl) -1 -metyl- (5-trif luormetyl) -imidazol . Denne blanding anvendes i det etterfølgende trinn 20c) og deretter separeres de resulterende isomere fenoler).
20c) I en blanding av 46,1 ml eddiksyre og 46,5 ml 48%<1>ig bromhydrogensyre oppløses 9,3 g 2-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol og oppløsningen oppvarmes 48
timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen til en tykk grøt, hvilken fortynnes med vann, innstilles med konsentrert ammoniakk på pH 11 og ekstraheres deretter flere ganger med eddiksyreetylester. Etter tørking av den organiske fase og filtrering inndampes såvidt at en tykk suspensjon dannes. Etter avkjøling filtreres denne, og krystallisatet tørkes i vakuum, hvorved man får 2-(4-hydrok-syf enyl)-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol med smeltepunkt 220-221°.
Av den på slutten av eksempel 20b) beskrevne moder-lut får man på analog måte blandingen bestående av 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol og 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol, hvilken etter flere gangers omkrystallisering av eddiksyreetylester kan separeres, hvorved det fremstilte 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol viser et smeltepunkt på 173-174°.
20d) 40 g 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol og 40 g vannfritt kaliumkarbonat suspenderes i 400 ml epiklorhydrin og suspensjonen oppvarmes under 35 minutter under tilbakeløp. Etter avkjølingen filtreres reaksjonsblandingen i isbad og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Den gjenværende olje oppløses i eter, oppløsningen behandles med aktivt kull, filtreres og av-kjøles i is/kokesaltbad. Derved utkrystalliserte 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol, hvilket avfiltreres og tørkes. Smeltepunkt 69-70°.
Eksemp_el_22:
En oppløsning av 19,4 g rå 1 -{N-benzyl-2-(3-karba-moy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 100 ml metanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil slutt-ført hydrogenopptak. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen og den gjenværende olje kromatograferes i en kiselgelkolonne med en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk i volumforhold 40:10:1. Det av hovedfraksjonene isolerte produkt omkrystalliseres en gang av isopropanol, oppløses deretter i metanol, oppløsningen tilsettes med en ekvivalent mengde metansulfonsyre og etter behandling med animals kull og filtrering tilsettes eddiksyreetylester inntil begynnende krystallisering. Etter kjølning i isbad avfiltreres og derved fås 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol-metan-sulfonat med smeltepunkt 126-130°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-5-(trifluormetyl)-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 21a) 25 g av det ifølge eksempel 20c) fremstilte 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol og 25 g vannfritt kaliumkarbonat suspenderes i 250 ml epiklorhydrin og blandingen oppvarmes 10 minutter under tilbakeløp. Deretter filtreres og epiklorhydrin i overskudd fjernes på rotasjonsfordamperen. Residuet oppløses i eter, oppløsningen får røres med kiselgel og aktivt kull, oppløsningen filtreres og tilsettes med heksan inntil begynnende krystallisering. Etter avfiltrering får man 2-{4-(2,3-epoksy-prop-oksy)-fenyl}-1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol som fargeløse krystaller med smeltepunkt 99-101°.
21b) En oppløsning av 5 g av det fremstilte 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol og 4,7 g 5-{2-benzylamino)-etoksy}-salicylamid i 100 ml isopropanol oppvarmes under 15 timer under tilbake-løp og oppløsningsmiddelet fjernes deretter på rotasjonsfordamperen. Det derved som olje utfelte rå 1 -{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-5- (trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol forarbeides som sådan.
Eksemp_el_22:
En oppløsning av 11 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl- 4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-isopropyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 110 ml metanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak. Katalysatoren avfiltreres, opp-løsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen og residuet omkrystalliseres to ganger av isopropanol. Etter avfiltrering og tørking av krystallene får man 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-isopropyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 143-145°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl)-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-isopropyl-4-(trifluormetyl)-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 22a) Til en oppløsning av 20 g 2-(4-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-iH-imidazol i 200 ml dimetylformamid tilsettes 10 g kalium-tert.butylat ved en innetemperatur av 0-50°. Etter 20 minutter tilsetter man 10,7 ml isopropyljodid og omrører reaksjonsblandingen deretter ved værelsetemperatur. Etter 24 timer tilsetter man ytterligere 10 g kalium-tert.-butylat og deretter 10,7 ml isopropyljodid. Denne forholdsregel gjentas tilsammen tre ganger. Den totale reaksjons-tid beløper seg til 120 timer. Endelig fjernes oppløsnings-middelet på rotasjonsfordamperen, residuet opptas i vann og ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester. Etter avdampningen av den organiske fase kromatograferes residuet på kiselgel med eddiksyreetylester/heksan, hvorved isoleres av hovedfraksjonen 2-(4-metoksyfenyl)-1-isopropyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol som gulaktig olje.
Dette produkt innsettes direkte i det neste trinn. 22b) En oppløsning av 15,5 g 2-(4-metoksyfenyl)-1 -(isopropyl )-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol i en blanding av 80 ml iseddik og 80 ml bromhydrogensyre (48%'ig) oppvarmes under 24 timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen til en tykk grøt, hvilken fortynnes med vann, nøytraliseres med konsentrert ammoniakk på pH 11 og ekstraheres til slutt flere ganger med eddiksyreetylester. Etter tørkingen av den organiske fase over magnesiumsulfat og filtrering inndampes på rotasjonsfordamperen til et mindre volum og tilsettes med heksan til begynnende krystallisering. Man får således 2-(4-hydroksyfenyl)-1-isopropyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol med smeltepunkt 249-250°.
22c) En suspensjon av 10 g 2-(4-hydroksyfenyl)-1-isopropyl-4- (trif luormetyl) -1 H-imidazol og 10 g vannfritt kaliumkarbonat i 100 ml epiklorhydrin oppvarmes under 35 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles i isbad, filtreres og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Den gjenværende olje oppløses i eter, oppløsningen behandles med aktivt kull, filtreres og avkjøles i is/kokesaltbad. Herved krystalliserte 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-isopropyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol som etter avfiltrering og tørking viser et smeltepunkt på 98-99°.
Eksemp_el_2 3:
En oppløsning av 9,7 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1 -(2-hydroksyetyl) - 4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 100 ml metanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reaksjonsproduktet delvis utfelles av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 200 ml dioksan/metanol 1:1, oppvarmes og filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Filtratet befris på rotasjonsfordamperen fra løsningsmiddelet og residuet omkrystalliseres to ganger av metanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1 -(2-hydroksyetyl)-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 151-153°.
Den som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1 -(2-hydroksyetyl) -4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 23a) Til en oppløsning av 35,0 g 2-(4-metoksyfenyl)-4-
(trifluormetyl)-imidazol i 200 ml dimetylformamid tilsetter man 35,0 g kalium-tert.butylat ved en innetemperatur av 0-50°. Etter 20 minutter tildrypper man en oppløsning av 14,7 ml 2-hydroksyetyljodid i 100 ml dimetylformamid i løpet av 5 minutter, omrører deretter 120 timer ved værelsetemperatur og fjerner deretter oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen, opptar residuet i vann og ekstraherer flere ganger med eddiksyreetylester. De organiske faser forenes, oppløsningsmiddelet fjernes og residuet kromatograferes på kiselgel med en løsningsmiddelblanding av eddiksyreetylester/heksan 1:1, hvorved man isolerer 1-(2-hydroksyetyl) -2-(4-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol som krystalliserende olje av hovedfraksjonene.
23b) En oppløsning av 14,6 g 1-(2-hydroksyetyl)-2-(4-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol og 8,7 g DL-metionin i 90 ml metansulfonsyre omrøres under 24 timer ved 110°, deretter avkjøles, helles på is og innstilles med ammoniakk på pH 10. Blandingen ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester, de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes til et mindre volum. Etter tilsetning av heksan kan fås 1-(2-hydroksyetyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol med smeltepunkt 186-188° i krystallinsk form.
23c) En suspensjon av 3,26 g 1 -(2-hydroksyetyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-iH-imidazol og 9,26 g vannfritt kaliumkarbonat i 95 ml epiklorhydrin oppvarmes under omrøring under 1 time ved tilbakeløp. Deretter av-kjøles blandingen i isbad, filtreres og filtratet befris på rotasjonsfordamperen fra oppløsningsmiddelet. Den gjenværende olje kromatograferes med eddiksyreetylester på kiselgel. Hovedfraksjonene forenes, bringes etter tilsetning av heksan til krystallisering, hvorved man får 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-1-(2-hydroksyetyl)-4-(trifluormetyl) - 1H-imidazol med smeltepunkt 110-112°.
Eksemp_el_2 4:
En oppløsning av 1,0 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1,4-h.h.v. 1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 10 ml metanol hydreres etter tilsetning av 0,1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil sluttført hydrogenopptak, katalysatoren avfiltreres deretter og opp-løsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen. Residuet omkrystalliseres av en eddiksyreetylester-eterblanding, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1,4-h.h.v. 1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol som isomerblanding i forholdet ca. 1:1.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1,4 hhv. 1,5-dimetyl-TH-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 24a) En oppløsning av 40 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-(O-benzyl-salicylamid i 800 ml metanol omrøres under 16 timer under tilbakeløp. Den derved erholdte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-(4-benz-aldehyd) inneholdende løsning forarbeides videre som følgende: 24b) Reaksjonsoppløsningen fortynnes ytterligere med 800 ml metanol. Deretter tilsettes 69,1 g natriumacetat og 177 ml metylglyoksal (30%'ig i vann) og deretter tildryppes i forløpet av 15 minutter 270 ml konsentrert ammoniakk.
Etter 5 dagers omrøring ved værelsetemperatur fjernes den vesentligste del av oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen, residuet fortynnes med vann og ekstraheres med mye metylenklorid. Den organiske fase fordampes til tørrhet og residuet kromatograferes på kiselgel med en blanding av kloroform/metanol/ammoniakk (700:50:1). Hovedfraksjonene forenes, oppløsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen<p>g det som gulaktig skum dannede rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-metyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol tørkes grundig i høy-vakuum og anvendes som sådan i det neste trinn.
24c) En oppløsning av 1,6 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-
benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-metyl-1H-imidazol-2- yl}-fenoksy}-2-propanol i 20 ml dimetylformamid tilsettes med 0,311 g kalium-tert.butylat og etter 15 minutter tilsettes dråpevis med 0,487 g metyljodid. Etter 3 timers om-røring ved værelsetemperatur fjernes oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen og residuet kromatograferes på kiselgel med oppløsningsmiddelblandingen kloroform/metanol/- ammoniakk (700:50:1). Av hovedfraksjonene isolerer man 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-benzyloksy-fenoksy)-etylamino}-3- {4-{1,4- hhv. 1,5-dimetyl-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanolen som isomerblanding ca. 1:1 i form av en brun olje, hvilken som sådan anvendes i det neste trinn.
Eksemp_el_2 5:
En oppløsning av 2,95 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-tiazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 80 ml metanol hydreres etter tilsetning av totalt 5 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) ved 60° ved et trykk på 4 bar inntil sluttført hydrogenopptak, hvorved reaksjonsproduktet utfelles delvis av oppløsningen. Suspensjonen fortynnes med 50 ml dioksan/- metanol, oppvarmes og filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel. Filtratet befris på rotasjonsfordamperen fra opp-løsningsmiddelet og residuet omkrystalliseres to ganger av metanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-tiazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanolen med smeltepunkt 202-203°.
Den som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl) -tiazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 25a) En oppløsning av 9,18 g 4-hydroksytiobenzamid i 90 ml etanol tilsettes dråpevis med 12,6 g 1-brom-3,3,3-trifluor-aceton, blandingen omrøres 3 timer ved værelsetemperatur, deretter tilsettes 1 ml konsentrert svovelsyre og i tilknytning dertil omrøres 18 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen, residuet fortynnes med isvann og blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester. De forenede organiske faser tørkes og inndampes til et mindre volum. Etter tilsetning av heksan bringer man 2-(4-hydroksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-tiazolet til krystallisasjon, smeltepunkt 161-162°.
25b) En blanding av 5 ml epiklorhydrin og 0,5 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløp. I en porsjon tilsettes 0,5 g 2-(4-hydroksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-tiazol og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ytterligere 15 minutter under tilbakeløp. Etter avkjølningen filtreres, filtratet fjernes på rotasjonsfordamperen og residuet opptas i 6 ml diklormetan, oppløsningen tilsettes med 100 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 6 ml 2-n. natronlut og omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Den organiske fase avskilles, vaskes, tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes til sist på rotasjonsfordamperen. Residuet utkrystalliseres av eter/- heksan, hvorved man får 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-4-(trifluormetyl)-tiazol med smeltepunkt 97-98°.
25c) En oppløsning av 7,0 g 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-4-(trifluormetyl)-tiazol og 6,01 g 5-{2-(benzyl-amino)-etoksy}-salicylamid i 150 ml isopropanol oppvarmes under 18 timer under tilbakeløp og oppløsningsmiddelet fjernes til slutt på rotasjonsfordamperen. Den derved som olje dannede 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-tiazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanolen forarbeides videre som sådan.
Eksemp_el_26 :
En oppløsning av 3,0 g rå 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(tiazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i en blanding av 30 ml iseddik og 3 ml trifluoreddiksyre hydreres etter tilsetning av 0,69 palladium-på-karbon-katalysator (10%) ved 45° og normaltrykk inntil sluttført hydrogenopptak. Suspensjonen filtreres gjennom et filtreringshjelpemiddel, filtratet fjernes fra oppløsningsmiddelet, residuet tilsettes med isvann, innstilles med ammoniakk på ca. pH 9 og ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, inndampes og residuet omkrystalliseres av isopropanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(tiazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 136-138°.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(tiazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol kan fremstilles som følgende: 26a) Til en under tilbakeløp oppvarmet blanding av 5 ml epiklorhydrin og 0,79 g kaliumkarbonat tilsetter man i en porsjon 0,5 g 2-(4-hydroksyfenyl)-tiazol og oppvarmer reaksjonsblandingen deretter ytterligere 20 minutter under til-bakeløp. Etter avkjølningen filtreres, filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen og residuet oppløses i 6 ml diklormetan, oppløsningen tilsettes med 100 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 6 ml 2-n.natronlut og omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i tilknytning hertil på rotasjonsfordamperen. Residuet omkrystalliseres av en eter/heksan-blanding, hvoretter man får 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-tiazol med smeltepunkt 82-83°.
26b) En oppløsning av 6,50 g 2-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}- tiazol og 7,25 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid i 150 ml isopropanol oppvarmes under 18 timer ved til-bakeløp og oppløsningsmiddelet fjernes i tilknytning hertil på rotasjonsfordamperen. Den derved som olje dannede 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(tiazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol forarbeides videre som sådan.
Eksemp_el_27:
En oppløsning av 8,39 g 1-amino-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i 250 ml metanol tilsettes med 4,28 ml 5,9-n. metanolisk klorhydrogensyre. Etter tilsetning av fast kaliumhydroksyd innstilles på pH 8-9; deretter tilsettes 25 g molekylsikt
(porestørrelse 3 Å), 5,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-etoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on og til slutt 0,59 g natriumcyanoborhydrid. Den tilsvarende Schiffske base inneholdende blanding omrøres 18 timer ved værelsetemperatur og etter tilsetning av 50 ml 5,9-n. metanolisk saltsyre om-røres ytterligere 1 time under tilbakeløp, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på kiselgel med en kloroform/- metanol/ammoniakk-blanding (40:50:5), hovedfraksjonene befris fra oppløsningsmiddelet og residuet omkrystalliseres av metanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl) -1 H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197°.
Eksemgel_28:
En oppløsning av 1 g av den ifølge eksempel 3 fremstilte 1 -{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 20 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring i isbad med 0,48 g kalium-tert.butylat. Etter 10 minutter tildryppes en oppløsning av 0,3 g metyljodid i 1 ml dimetylformamid i forløpet av 20 minutter. Det etterrøres 2 timer ved værelsetemperatur, oppløsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamperen og residuet kromatograferes på kiselgel med en oppløsningsblanding kloroform/metanol/ammoniakk (700:50:1), hvorved man får begge isomere forbindelser 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1 - metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197° og 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-5-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 157-159°.
Den beskrevne metylering kan også gjennomføres ved hjelp av diazometan som følgende: En oppløsning av 1 g 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 30 ml metanol tilsettes med et overskudd av en eterisk diazometan-oppløsning og omrøres
under 1 time ved værelsetemperatur.
Opparbeidelse av reaksjonsoppløsningen og kromato-graf i skjer som ovenfor beskrevet, hvorved fås de begge identifiserte isomere sluttprodukter.
Eksem<g>el_29:
En oppløsning av 5,2 g 1 -{4-(1,6-dihydro-1-metyl-6-okso-2-pyridinyloksy)-fenoksy}-3-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzyletylamino}-2-propanol i 100 ml metanol hydreres i nærvær av 1 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser. Hydrerblandingen avsuges, filtratet inndampes til tørrhet og residuet vaskes med etylacetat. Etter omkrystallisering av isopropanol får man ren 1-{4-(1,6-dihydro-1-metyl-6-okso-2-pyridiriyloksy)-fenoksy}-3-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-2-propanol med smeltepunkt 148-150°.
Den som utgangsmaterial anvendte N-benzyl-forbindelse kan fremstilles som følgende: 29a) En blanding av 5,54 g 6-(4-benzyloksy-fenyl)-a-pyridon (J. Thesing og A. Muller, Chem.Ber. 1957, 711 med smeltepunkt 210-212°), 4,2 g kaliumkarbonat og 2 ml metyljodid i 40 ml dimetylformamid omrøres under 48 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet avdestilleres under vakuum og residuet får røres i 190 ml metylenklorid. De uorganiske deler fraskilles og filtratet inndampes til tørr-het. Det gjenstår et lysebrunt pulver, som tilsettes med 0,5 ml metyljodid og oppvarmes i trykkrør under 13 timer ved en badtemperatur av 150°. Man oppløser reaksjonsmassen i 100 ml metylenklorid, vasker etter hverandre med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørker over natrium-sulf at og avdestillerer oppløsningsmiddelet. Residuet omkrystalliseres av 80 ml etylacetat, hvoretter man får 6-(4-benzyloksy-fenyl)-1-metyl-a-pyridon med smeltepunkt 167-170°.
29b) En oppløsning av 18,4 g 6-(4-benzyloksy-fenyl)-1 - metyl-a-pyridon i 550 ml metanol hydreres i nærvær av 10 g palladium-på-karbon på katalysatoren, hydrerblandingen av-
filtreres fra katalysatoren og vaskes med metanol. Av den metanoliske oppløsning utkrystalliseres etter inndampning 6-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyl-a-pyridon med smeltepunkt 236-238°.
29c) En blanding av 6,35 g av den i forrige eksempel 29b) dannede substans, 63 ml epiklorhydrin og 0,87 g kaliumkarbonat oppvarmes under 2 timer ved en badtemperatur av 125°. Reaksjonsblandingen fortynnes derpå med metylenklorid, avsuges,og filtratet inndampes til tørrhet. Den gjenværende olje-krystallblanding omkrystalliseres av 10 ml dimetoksy-etan, hvoretter man får 3-{4-(1-metyl-2-okso-dihydropyridin-6-yl)-fenoksy}-1,2-epoksypropan.
29d) En blanding av 3,8 g av det ifølge eksempel 29c) dannede epoksyd og 4,3 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid i 31 ml isopropanol oppvarmes ved en badtemperatur av 90°. Av den begynnende oppløsning dannes en suspensjon som etter 4 timer avkjøles og avsuges. De dannede krystaller omkrystalliseres av 40 ml metylcellosolve, hvoretter man får 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino}-3-{4-(1-metyl-2-okso-dihydropyridin-6-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 177-179°.
Eksemp_el_30:
En oppløsning av 1,35 g 1-{4-(3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyloksy)-fenoksy}-3-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzylaminoetyl}-2-propanol i 20 ml metanol hydreres i nærvær av 0,3 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser. For opparbeidelse avsuges den varme reaksjonsblanding, vaskes med varm metanol og filtratet inndampes. Residuet tilsetter man med 40 ml isopropanol, omrører 1 time og avfUtrerer et amorft bunnfall. Filtratet bringes med 3-n. eterisk klorhydrogen på pHM, hvorved utfelles 1-{4-(3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyloksy)-fenoksy}-3-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-2-propanol som hydroklorid. Etter omkrystalliseringen av metanol tørkes produktet 18 timer ved 80° og 0,1 mm Hg; det viser smeltepunktet 174-176° (gass-
dannelse); forbindelsen inneholder krystallvann.
Det som utgangsmaterial anvendte N-benzyl-forbindelse kan fremstilles som følgende: 30a) Til en oppløsning av 3,5 g 4-benzyloksy-N-metyl-benz-amidin i 75 ml aceteddikester tilsetter man 20 mg natrium-metylat og omrører blandingen ved en badtemperatur av 10 0° under 17 timer. Den dannede brune oppløsning inndampes under vakuum og residuet oppløses i eddiksyreetylester. Man vasker denne oppløsning etter hverandre med 0,5-n. natronlut, vann, deretter med vandig mettet natriumklorid-oppløsning, tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper. Residuet kromatograferes over kiselgel (metylenklorid-metanol 99:1), hvoretter man får krystallint 2-(4-benzyl-oksyfenyl)-1,4-dimety1-1H-pyrimidin-6-on.
30b) En oppløsning av 1,8 g av den ifølge eksempel 30a) dannede forbindelse i 20 ml metanol hydreres i nærvær av 0,3 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normal-betingelser. Det etter opparbeidelsen erholdte krystalline produkt omkrystalliseres av metylcellosolve, hvoretter man får 2-(4-hydroksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrimidin-6-on med smeltepunkt ca. 260°.
30c) En blanding av 0,6 g av den ifølge eksempel 30b) fremstilte forbindelse med 10 ml epiklorhydrin og 0,58 g kaliumkarbonat omrøres under 1 time ved en badtemperatur av 130°. Etter opparbeidelsen får man 1-{4-(3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyloksy)-fenoksy}-2,3-epoksy-propan som gul viskøs olje.
30d) 0,9 g av det fremstilte rå produkt omrøres i 5 ml isopropanol med 0,87 g 5-{2-(benzylamino)-etoksy}-salicylamid under 7 timer ved en badtemperatur av 95°. Man for-tynner derpå med 10 ml isopropanol og tilsetter 1,5 ml 3-n. eterisk klorhydrogenoppløsning. Man avdekanterer fra dannet klebrig bunnfall og behandler detter med vandig kaliumbikarbonat-oppløsning og eddiksyreetylester. Av den organiske fase fås etter opparbeidelse 1-{4-(3,4-dihydro-3,6-dimetyl-4-okso-2-pyrimidinyloksy)-fenoksy}-3-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-N-benzylaminoetyl}-2-propanol/
hvilken som sådan forarbeides videre.
Eksemr;el_31_:
0,8 g 1-amino-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol og 0,6 g 5-(2-oksopro-poksy)-salicylamid oppløses i 20 ml metanol. Den dannede tilsvarende Schiffske base inneholdende oppløsning hydreres etter tilsetning av 1 dråpe konsentrert svovelsyre og 0,2 g platin-på-karbon-katalysator (10%) til sluttført hydrogenopptak (1-mol-ekvivalent). Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Den gjenværende, bunaktige olje danner 1 -{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etylamino}-3-{4-(1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-y1)-fenoksy}-2-propanol som diastereoisomer-blanding. Den viser et med den antatte struktur forenbart proton-NMR-spektrum.
(100 MHz, DMSO-dg).
Eksemp_el_32 :
En oppløsning av 4,5 g av natriumsaltet av 1-{2-(3-karboksy-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 50 ml 1-n. metanolisk saltsyre oppvarmes under 48 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, avfiltreres fra kokesalt og filtratet befris fra oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen. Det tilsvarende metylesteren dannede residuum behandles ytterligere to ganger med metanol og denne avdampes deretter, deretter opptas i 20 ml dioksan, oppløsningen tilsettes med 50 ml konsentrert vandig ammoniakk, og blandingen omrøres 40 timer ved værelsetemperatur. Etter avdampningen av oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamperen får røres residuet med vann, bunnfallet avfiltreres og omkrystalliseres etter tørkingen av metanol, hvorved man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazdl-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 195-197°.
Det som utgangsmaterial anvendte natriumsalt til 1-{2-(3-karboksy-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1 - metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol kan fås som følgende: En oppløsning av 5,0 g 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol i 75 ml 1-n. natrium-hydroksyd-oppløsning omrøres under nitrogen under 20 timer under tilbakeløp. Oppløsningen avkjøles, det utfelte salt avfiltreres og omkrystalliseres av vann. Etter tørkingen ved 80° i høyvakuum får man natriumsaltet av 1 — {2— (3 — karboksy-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-{1-mety1-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl}-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 236-238°.
Eksemp_el_33:
En oppløsning av 1,35 g 1-{N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1,4-dimety1-1H-pyrimidin-6-on-2-yl)-fenoksy}-2-propanol i 20 ml metanol hydreres i nærvær av 0,3 g palladium-på-karbon-katalysator (5%) under normalbetingelser. For opparbeidelse fraskilles katalysatoren fra den varme reaksjonsblanding, filterresiduet vaskes med varm metanol og filtratet inndampes. Residuet tilsetter med 45 ml isopropanol, omrører 1 time
og avfiltrerer et amorft bunnfall. Filtratet innstilles med 3- n. eterisk saltsyre på pHM, hvorved et bunnfall utfeller som omkrystalliseres av metanol. Man får 1-{2-(3-karbamoyl-4- hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(1,4-dimetyl-1H-pyri-midin-6-on-2-yl)-fenoksy}-2-propanol-hydroklorid som halv-hydrat.
Etter tørkingen ved 100° og 0,1 mm Hg under 18 timer viser forbindelsen et smeltepunkt på 160-162° (gassdannelse). Substansen er hygroskopisk.
Eksemp_el_34 j_
Analogt eksempel 12 omsetter man 19,5 g 3-{4-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-4-metyl-5-metyltio-4H-1,2,4-triazol med 11,0 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 70 ml dimetylsulfoksyd. Det ved tilsetningen av vann dannede harpiks- artede råprodukt utkokes med dioksan, dioksanoppløsningen inndampes og residuet omkrystalliseres av metanol. Man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{4-(4-metyl-5-metyltio-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 123-125°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: 34a) 30,4 g 3-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-5-metyltio-4H-1,2,4-triazol og 38,5 g D,L-metionin oppvarmes i 230 ml metansulfonsyre 20 timer på 110-120°. Etter opparbeidelsen analogt eksempel 15b) får man 3-(4-hydroksyfenyl)-4-metyl-5-metyltio-4H-1,2,4-triazol med smeltepunkt 207-210° (av isopropanol).
34b) En blanding av 18,5 g av den ifølge 34a) dannede forbindelse, 90 g kaliumkarbonat og 21 ml epiklorhydrin i 1 liter aceton omrøres 24-30 timer under tilbakeløp. Etter avfiltreringen og inndampingen av filtratet får man rått 3-{4 - (2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-4-metyl-5-metyltio-4H-1,2,4-triazol som olje, hvilken som sådan forarbeides videre.
Ved kromatografi av en prøve på silikagel og eluering med kloroform som er tilsatt med 1% metanol, får man forbindelsen i ren form som krystaller med smeltepunkt 129-131°.
Eksemp_el_35:
Oppløsningen av 5,0 g rå 1,5-dimetyl-2-{3-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-pyrrol i 15 ml isopropanol og av 3,0 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 30 ml isopropanol forenes og kokes under 2?time under tilbakeløp. Etter tilsetning av 50 ml metanol bringes en del av det utfelte reaksjonsprodukt i oppløsning. Den filtrerte oppløsning fordampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres to ganger av etylacetat, hvorettet man får 1-{2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino}-3-{3-(1,5-dimetyl-pyrrol-2-yl)-fenoksy}-2-propanol med smeltepunkt 108-112°.
35a) Til en oppløsning av 2,5 g kaliumcyanid i 250 ml dimetylformamid tildryppes under omrøring ved ca. 40° først
en oppløsning av 106 g 3-benzyloksybenzaldehyd i 250 ml dimetylformamid og herpå en oppløsning av 26,5 g 1-buten-3-on i 500 ml dimetylformamid. Etter sluttført tilsetning etterrøres ytterligere 2-3 timer ved 40°, reaksjonsblandingen helles på 3 liter vann og ekstraheres 3 ganger med hver 500 ml kloroform. De forenede kloroform-ekstrakter vaskes etter hverandre med hver gang 259 ml vann, 0,5-n. saltsyre og mettet natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvoretter man får rått 1 -(3-benzyloksy)-1,4-pentandion som mørk olje, hvilken uten ytterligere rensing forarbeides videre.
35b) En oppløsning av 56 g av det fremstilte rå 1-(3-benzyloksy)-1,4-pentandion i 200 ml iseddik tilsettes med 25 g metylaminacetat og blandingen kokes 24 timer under til-bakeløp. Etter inndampningen gjenstår en mørkerød olje som oppløses i eter og vaskes etter hverandre med hver gang 50 ml vann, 2-n. natronlut, vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Etter tørkingen og inndampingen får man 2-(3-benzyloksyfenyl)-1,5-dimetyl-pyrrol som brun olje, hvilken videre anvendes rå.
35c) 35,7 g av den ifølge 35b) fremstilte rå forbindelse hydreres i en blanding av 250 ml metanol og 250 ml tetrahydrofuran i nærvær av 8 g palladium-på-karbon-katalysator (5%). Etter opptak av 1 molekvivalent hydrogen kommer hydrer-ingen til stillstand. Etter avfiltreringen av katalysatoren og avdampning av oppløsningsmiddelet får man rå 1,5-dimetyl-2-(3-hydroksyfenyl)-pyrrol som brun olje.
35d) En blanding av 10 g av det fremstilte rå 1,5-dimetyl-2-(3-hydroksyfenyl)-pyrrol, 50 ml epiklorhydrin og 15,2 g kaliumkarbonat oppvarmes under omrøring 3 timer til koking. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom 200 ml eter og 20 ml 2-n. natronlut, eterfasen avskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det som olje fremstilte, rå 1,5-dimetyl-2-{3-(2,3-epoksy-propoksy)-fenyl}-pyrrol forarbeides videre som sådan.
Eksemgel_3 6 j_
17 rått l-/N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfen-oksy )-etylamino/-3-/2-(l-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl/-fenoksy-2-propanol benzyleres analogt eksempel 1.
Man får således 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl-amino/- 3-/2- (l-metyl-4-(trifluormetyl9-lH-imidazol-2-yl/- fenoksy/-2-propanol som skum, hvorav det fåes et krystallinsk nøytral fumarat med smp. 130-132°C (fra metanol-isopropanol).
Utgangsstoffene kan fåes på følgende måte:
a) En oppløsning av 81,6 g 2-metoksybenzaldehyd i 1500 ml metanol blandes med 300 ml vann, 48 g ammoniumacetat og 300 ml konsentrert ammoniakk. Ved værelsestemperatur tildryppes 81 g 3,3-dibrom-1,1,1-trifluoraceton og reaksjonsblandingen omrøres natten over. Ved vanlig opparbeidelse får man 2-(2-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl)-imidazol med smp. 147-148°C (fra isopropanol). b) En oppløsning av 20,9 g 2-(2-metoksyfenyl)-4-(trifluormetyl ) -imidazol i 30 ml dimetylformamid blandes etter tilsetning av 18 g kaliumkarbonat dråpevis med 14,2 g metyljodid ved 0°C og reaksjonsblandingen omrøres 20 timer ved 0-5°C. Ved fordeling av reaksjonsblandingen mellom respektivt 200 ml vann og etylacetat og inndampning av den organiske fase, får man en olje som inneholder overveiende 2-(2-metoksyfenyl)-l-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol og videre forarbeides rått. c) Oppløsningen av 19,7 g av den dannede oljen i en blanding av hver gang 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre og iseddik kokes i 48 timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes og fortynnes med vann. Ved blanding med konsentrert NH^ til alkalisk reaksjon og ekstrahering med etylacetat, får man en olje, hvorav det ved kromatografi på kiselgel (eluering med toluen-metanol 19:1) i de første fraksjoner fåes ren 2-(2-hydroksyfenyl)-l-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol, smp. 81-83°C . d) 11,8 g 2-(2-hydroksyfenyl)-l-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol oppløses i 46 ml epiklorhydrin, oppløsningen avkjø-les til 0°C og blandes porsjonsvis under gassbehandling med nitrogen med 5,6 g kalium t-butylat. Reaksjonsblandingen omrøres 20 timer ved 20-30°C og fortynnes deretter med etylacetat. Det uoppløste materiale frafiltreres og filtratet inndampes. Man får således rått 2-/2-(2,3-epoksipropoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-imidazol som olje, som anvendes uten videre rensing i det følgende trinn. e) 9,5 g av den dannede forbindelse og 8,5 g 5-/ (2-benzyl-amino)-etoksy/-salicylamid oppløses i 60 ml isopropanol og
oppløsningen oppvarmes 20 timer under tilbakeløp. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen analogt eksempel lb)
får man rått l-/N-benzyl-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-^2-(l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol-2-yl/-fenoksy-2-propanol, som videre forarbeides som sådant.
Eksemgel_3 7j_
A. 45,6 g 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyl-4-(triflourme-tyl)-imidazol overhelles med 40,0 g (S)-(-)-benzyl-2,3-epoksypropyleter (S.Takano et al., Heterocycles JL6, 381
(1981)) og den med nitrogen fylte kolbe dyppes i et til 160°C oppvarmet oljebad. Etter 20 minutter avkjøles man smeiten, blander kolbeinnholdet med en (1:1)-blanding av eter/metylenklorid og filtrerer suspensjonen over 500 g kiselgel. Etter inndampning av filtratene på rotasjonsfordamper får man ren 2-/4-((2S)-3-benzyloksy-2-hydroksy-prop-oksy)-fenyl/-l-mety1-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol som seigtflytende, fargeløs olje.
125 g av den dannede forbindlesen oppløses i 130
ml metylenklorid og oppløsningen avkjøles til 0°C, blandes med 15 ml pyridin og deretter med 10 ml mesylklorid. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 20 minutter inndampes på rotasjonsfordamper og residuet kromatograferes på en kiesel-gelsøyle med metylenklorid/eter (10:1) som elueringsmiddel. Etter opparbeidelse får man rent 2-/4-((2S)-3-benzylokdy-
2-mesyloksy-propoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol som fargeløs olje.
Oppløsningen av 16,5 g av den dannede forbindelse
i 170 ml etanol hydrogeneres under tilsetning av 1,7 g palladium-på-kull katalysator under normal-betingelser inntil avsluttet hydrogenopptak. Etter katalysatorens frafiltrering inndampes filtratet på rotasjonsfordamper og residuet omkrystalliseres fra metylenklorid/heksan, hvoretter men får 2-/4-((2S)-3-hydroksy-2-mesyloksy-propoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol som fargeløse krystaller med smp. 129-130°C.
Oppløsningen av 19,0 g av den dannede forbindelse
i 100 ml tetrahydrofuran fortynnes med 100 ml etanol og av-kjøles til 0°C. Deretter tildryppes en av 3,4 g natrium og 100 ml etanol nyfremstilt natriumetylatoppløsning under sterk omrøring i løpet av 5 minutter ved 0°C. Etter 20 minutters hanstand heller man reaksjonsoppløsningen i iskald vandig 2N natriumbikarbonatoppløsning og ekstraherer blandingen med metylenklorid. Den organiske fase adskilles, tør-kes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Etter residuet omkrystallisering fra eter/heksan
får man 2-/4-((R)-2,3-epoksypropoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol som krystaller med smp. 63-65°C.
--20
/a/^ : -8° (metanol).
12,4 g av den dannede forbindelse og 13,1 g 5-/(2-benzylamino)-etoksy/-salicylamid smeltes i en kolbe ved 150°C og smeiten omrøres sterkt i 5 minutter. Etter avkjøling renses smeiten ved hjelp av en blanding av metylenklorid/ eddiksyreetylester/metanol (10:5:1) på en kieselgelsøyle. Etter oppløsnignsmidlets avdampning får man rent 1-/N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-/l-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl/-fenoksy/-2(R)-propanol som seigtflytende, fargeløs olje.
9,7 g av den dannede forbindelse hydrogenolyseres analogt eksempel 1. Etter opparbeiding får man 1-/ 2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-/l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol-2-yl/-fenosky/-2(R)-propanol
--20
med smp. 172-173°C; /a/D : -8°C (i dann med 1 ekvivalent
metansulfonsyre).
B. En oppløsning av 54,0 g av ovennevnte 2-/4-(((2S)-3-benzyloksy-2-hydroksy-propoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl ) -lH-imidazol i 200 ml metylenklorid blandes ved værelsestemperatur med 35 ml acetanhydrid og 31 ml pyridin. Etter 6 timers henstand inndampes reaksjonsoppløsningen på rotasjonsfordamper og residuet kromatograferes på en kieselgel-søyle med metylenklorid/eter/heksan-blanding (6:2:1). De rene fraksjoner renses og gir etter avdampning av oppløs-ningmiddel 2-/4-((2S)-3-benzyloksy-2-acetoksypropoksy)-fenyl/-l-metyl-4(-trifluormetyl)-lH-imidazol som fargeløs olje.
Efr-oppløsning av 2 8,0 g av den dannede forbindelse
i 280 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 2,8 g palladium-på-kull katalysator (5%) under normale betingelser inntil avsluttet hydrogenopptak. Katalysatoren frafUtre-res, filtratet inndampes på rotasjonsfordamper og råproduktet omkrystalliseres fra etanol/heksan, hvoretter man får krystallinsk 2-/4-((2S)-3-hydroksy-2-acetoksy-propoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol med smp. 139-/a/j^? -26°C (metanol).
En oppløsning av 21,3 g av den dannede forbindelse
i 150 ml pyridin avkjøles ved 0°C og blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med 15 ml mesylklorid. Etter 1 times om-røring i isbad og etterfølgende 2-timers omrøring ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper. Residuet opptas i metylenklorid og oppløsningen utrystes med iskald IN saltsyre. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og avdampning av oppløsnings-midlet får man 2-/4-((2S)-3-mesyloksy-2-acetoksy-propoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-mmidazol som fargeløs olje.
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 26,0 g av den dannede forbindelse i 150 ml metanol setter man i løpet av 5 minutter ved 0°C en ny-tilberede oppløsning av 2,8 g natrium i 80 ml metanol. Etter 30 minutters omrøring ved værelsestemperatur helles den til 0°C avkjølte oppløsning i en iskald vandig 2N oppløsning av natriumbikarbonat og blandingen ekstraheres med metylenklorid. etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndampning på rotasjonsfordamper omkrystalliseres residuet fra eter/heksan hvoretter man får krystallinsk 2-/4-((S)-2,3-epoksypropoksy)-fenyl/-l-metyl-4-(trifluormetyl)-lH-imidazol med smp. 66-
69; /a/p : +9° (metanol).
Ved omsetning av 12,4 g av den dannede forbindelse med 13,1 g 5-/T2-benzylamino)etoksy/-salicylamid og opparbeidelse av reaksjonsblandingen, som angitt under A, får man rått l-/N-benzyl-2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyl-amino/-3-/4-/l-metyl-4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl/- fenoksy/-2-(S)-propanol som råprodukt, hvorav man ved hjelp av katalyttisk debenzylering, som omtalt under A, får 1-/2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-ety1amino/-3-/4-/l-metyl-4 -(trifluormetyl)-lH-imidazol-2-yl/-fenoksy/-2(S)-propanol
--2 0
med smp. 172-173°; /a/D : -8° (i vann med 1 ekvivalent metansulfonsyre).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksom aryloksyhydroksyalkylaminoalkylsalicylamid-derivater med den generelle formel
hvori Ar betyr fenyl, med laverealkyl substituert pyrrolyl, med laverealkyl, hydroksylaverealky1, halogenlaverealkyl, og/eller laverealkanoyl substituert imidazolyl, med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl-fury1, eventuelt med halogenlaverealkyl substituert tiazolyl, med laverealkyl, halogenlaverealkyl og/eller laverealkyltio, eller laverealkyl-sulfonyl substituert triazolyl, med laverealkyl substituert tetrazolyl, indolyl, med laverealkyl og/eller laverealkoksykarbonyl substituert pyridyl, med laverealkyl, og/eller halogenlaverealkyl substituert pyrimidinyl, med laverealkyl substituert oksodihydropyridyl eller med laverealkyl substituert oksodihydropyrimidiny1, pH betyr en fenylenrest og alk betyr alkylen med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatomet og oksygenatomet adskilt fra hverandre med minst 2 karbonatomer i den uforgrenede kjede samt deres salter, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formel
hvori Ar^ betyr resten Ar eller en til denne svarende minst en funksjonell gruppering i beskyttet form inneholdende rest, X2 , og X^ betyr respektivt hydrogen eller en med hydrogen erstattbar substituent, X^ betyr en med hydrogen erstattbar substituent, eller X2 og X^ og/eller X4 og X^ betyr sammen en 2-verdig med to hydrogenatomer erstattbar rest, og/eller i resten Ar^ foreligger eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt i beskyttet form, med den forholdsregel at minst en av restene X^ , , X^ eller X. er forskjellig fra hydrogen, eller minst Ar^ beteyr en rest Ar som minst inneholder en funksjonell gruppering i beskyttet form, eller minst X^ og X^ sammen eller X4 og X^ sammen betyr en 2-verdig med 2 hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav, erstattes de fra hydrogen forskjellige grupper X^ t X^ , X^ eller X^ respektive X2 og X^ sammen eller X4 og X(- sammen med hydrogenatomer og/eller i en rest Ar^ avspaltes de til en eller flere funksjonelle grupper bundede beskyttelsesgrupper og erstattes med hydrogen, eller b) en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
eller et salt herav, hvori en av gruppene og Z2 betyr et reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr den primære aminogruppe og X^ betyr hydroksy, eller hvori X-^ og Z-^ sammen betyr epoksygruppen og Z2 betyr den primære aminogruppe, og Ar, Ph og alk har ovennevnte betydning, ellerc) i en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en reduserbar gruppe med formel idet alk^ betyr en til resten alk svarende alkylylidenrest reduseres Xg til gruppen med formel
eventuelt tilstedeværende i omsetningen ikke deltagende, ved funksjonelle grupper plasserte beskyttelsesgrupper avspaltes samtidig eller etterpå og erstattes med hydrogen ellerd) en forbindelse med formel
hvori i omsetningen ikke deltagende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet ved ved hjelp av monolyse avspaltbare og ved hydrogen erstattbare beskyttelsesgrupper, med ammoniakk og samtidig eller etterpå avspaltes eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper og erstattes med hydrogen, og hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I hvori Ar betyr i 4-stilling med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl, ved omsetning med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol eller med de diazoalkan til en forbindelse med formel I, hvori Ar betyr i 1-stilling med laverealkyl og i 4-stilling med halogenlaverealkyl substituert imidazolyl og pH og alk har den under formel I angitte betydning, og/eller hvis ønsket, overføres en annen fri forbindelse til et salt eller et annet salt til en fri forbindelse, og/eller, hvis ønsket, spaltes den dannede isomerblanding i de isomere, eller et dannet racemat til antipodene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-/l-metyl-4-(triflourmetyl)- lH-imidazol-2-yl/-fenoksy/-2-propanol eller et salt herav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-/4-(trifluormetyl)-1H-imidazol-2-yl/-fenoksy7-2-propanol eller et salt herav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamino/-3-/4-(l-metyl-3-metyltio-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-fenoksy/-2-propanol eller et salt herav.
NO811568A 1980-05-09 1981-05-08 Substituerte fenyletere. NO811568L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH365580 1980-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811568L true NO811568L (no) 1981-11-10

Family

ID=4260677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811568A NO811568L (no) 1980-05-09 1981-05-08 Substituerte fenyletere.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4559354A (no)
EP (1) EP0039892B1 (no)
JP (1) JPS5726653A (no)
AT (1) ATE24494T1 (no)
AU (1) AU542481B2 (no)
DD (1) DD158546A5 (no)
DE (1) DE3175753D1 (no)
DK (1) DK204681A (no)
ES (5) ES8206438A1 (no)
FI (1) FI811373L (no)
GR (1) GR75257B (no)
HU (1) HU192942B (no)
IL (1) IL62806A (no)
NO (1) NO811568L (no)
NZ (1) NZ197041A (no)
PT (1) PT73001B (no)
ZA (1) ZA813070B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4574127A (en) * 1984-05-07 1986-03-04 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
IL82856A0 (en) * 1986-06-26 1987-12-20 Norwich Eaton Pharma Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds
US4895867A (en) * 1986-06-26 1990-01-23 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents
US5204463A (en) * 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5096904A (en) * 1989-09-01 1992-03-17 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
US5153209A (en) * 1989-09-22 1992-10-06 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5051431A (en) * 1989-09-22 1991-09-24 Glaxo Inc. Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
US5322845A (en) * 1991-10-02 1994-06-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Acrylic acid derivatives, a fungicide containing them as an active ingredient, and intermediate compounds thereof
DE19500760A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
BR9910074A (pt) 1998-04-29 2000-12-26 Procter & Gamble Processo para fabricação de uréias 1,3-di-substituìdas-4-oxocìclicas
AU747237B2 (en) 1998-04-29 2002-05-09 Procter & Gamble Company, The Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
US7998986B2 (en) 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
JP2008534542A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキサゾール部分又はチアゾール部分を含む化合物、それらの製造方法及びそれらの使用
EP1910307A1 (en) 2005-06-27 2008-04-16 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
DE102006052861A1 (de) 2006-11-09 2008-05-15 Zimmermann, Wolfgang, Prof. Dipl.-Ing. Der Astromischer
WO2011042475A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Karo Bio Ab Substituted pyrazoles as estrogen receptor ligands
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP3522877B1 (en) 2016-10-05 2023-12-06 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule ampk activators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
ZA754192B (en) * 1974-08-05 1976-06-30 Ciba Geigy Ag 2-(aralkoxyphenyl)-1-(bis-arylalkylamino)-alkanes
US4199580A (en) * 1975-03-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-or-propoxy-tetrahydronaphthyl or indanyl-substituted imidazoles and use
US4134983A (en) * 1975-03-03 1979-01-16 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-or-propoxyaryl substituted imidazoles
SE7601713L (sv) * 1975-03-03 1976-09-06 Merck & Co Inc Nya, substituerad imidazoler
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Also Published As

Publication number Publication date
PT73001B (en) 1983-02-08
PT73001A (en) 1981-06-01
ES8305687A1 (es) 1983-04-16
AU542481B2 (en) 1985-02-21
HU192942B (en) 1987-08-28
DD158546A5 (de) 1983-01-19
IL62806A (en) 1984-12-31
ES501975A0 (es) 1982-08-16
ES510815A0 (es) 1983-04-16
ES8305681A1 (es) 1983-04-16
FI811373L (fi) 1981-11-10
ES8305688A1 (es) 1983-04-16
ZA813070B (en) 1982-05-26
GR75257B (no) 1984-07-13
AU7027581A (en) 1981-11-12
US4559354A (en) 1985-12-17
DK204681A (da) 1981-11-10
JPS5726653A (en) 1982-02-12
ATE24494T1 (de) 1987-01-15
ES510816A0 (es) 1983-04-16
EP0039892B1 (de) 1986-12-30
ES8305682A1 (es) 1983-04-16
ES510813A0 (es) 1983-04-16
ES8206438A1 (es) 1982-08-16
DE3175753D1 (en) 1987-02-05
EP0039892A1 (de) 1981-11-18
ES510814A0 (es) 1983-04-16
NZ197041A (en) 1984-02-03
IL62806A0 (en) 1981-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811568L (no) Substituerte fenyletere.
US6911463B2 (en) 3-substituted oxindole β-3 agonists
AU763040B2 (en) Aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
US4140789A (en) Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds
EP1408950B1 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
US7208505B2 (en) β3 adrenergic agonists
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
JP2005501856A5 (no)
JPH05503533A (ja) 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン２拮抗物質
EP0630374A1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
NO811680L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater
NO834188L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye aryl-fenyleterderivater
CZ54095A3 (en) Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
US5073563A (en) Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds
WO1993001177A1 (en) Substituted triazolinones
US20060074084A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
US20080004268A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
CA1317948C (en) Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines
NZ196365A (en) 5-(omega-aminoalkyl(aryl or heteroaryl)alkylamino)-3-substituted-1h-1,2,4-triazoles
NO744530L (no)
JPS59196879A (ja) 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体
US5227392A (en) Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds