[go: up one dir, main page]

NO810989L - Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav - Google Patents

Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav

Info

Publication number
NO810989L
NO810989L NO810989A NO810989A NO810989L NO 810989 L NO810989 L NO 810989L NO 810989 A NO810989 A NO 810989A NO 810989 A NO810989 A NO 810989A NO 810989 L NO810989 L NO 810989L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
imidazo
dihydro
pyridine
pyridin
Prior art date
Application number
NO810989A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Ruth Pauline Brundage
Chester Joseph Opalka
Donald Frederick Page
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/132,907 external-priority patent/US4294836A/en
Priority claimed from US06/135,105 external-priority patent/US4294837A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO810989L publication Critical patent/NO810989L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazo (4,5-b)pyri-dinderivater, deres fremstilling samt deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Baldwin et al., [J.Med.Chem. 20, 1189-1193 (1977)] beskriver at 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin ble fremstilt ved at man henholdsvis oppvarmet en blanding av 2,3-diaminopyridin og nikotinsyre, eller en blanding av 2,3-diaminopyridin og isonikotinsyre. Baldwin et al. fant at begge disse forbindelser var inaktive når de ble prøvet som inhibitorer for xantinoksydase. UK patent 1.322.318 og US patentene 3.838.156 og 4.072.746 beskriver nærstående kjemiske forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår 1,3-dihydro-l-Ri-3-R3-5-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one eller -2-tion med formel I
hvor Z er 0 eller S, Q' er PY og Q er hydrogen eller laverealkyl, eller Q er PY og Q<1>er hydrogen, R-^ og R3er begge hydrogen, laverealkyl, laverehydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere-alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er laverealkylen med minst to karbonatomer mellom sine sammenknyttende bindinger, og NB er di- (laverealkyl)amino eller 4-morfolinyl, og hvor minst en av gruppene R-^eller R3er hydrogen, men når Q er PY, så er Ri bare hydrogen, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, eller syreaddisjonssalter av nevnte forbindelser. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved hjelp av standard farmakologiske prøver. Foretrukne forbindelser er de med formel I hvor Q' er PY, PY
er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Z er 0, R-[_ er hydrogen når R3er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, og R3er hydrogen når
Ri er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, og Q er hydrogen, metyl eller etyl. Spesielt foretrukne forbindelser når Q'
er PY er de forbindelser med formel I A hvor Z er 0, R]_ er hydrogen, R3er 2-hydroksyetyl, PY er 4- pyridinyl og Q er hydrogen, metyl eller etyl. Foretrukne forbindelser når Q er PY er de hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Z er 0 eller S og R3er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
Forbindelser med formel I kan eksistere i tautome-riske former, dvs. når R-^er hydrogen, som 1,3-dihydro-3-R3~6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one eller -2-tion med formel I og/eller 3-R3-6-Q'-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-
ol eller -2-tiol. med formel I A, noe som er vist nedenfor:
eller når R3er hydrogen som 1,3-dihydro-l-Ri~6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one eller -2-tion med formel I og/eller l-R1-6-Q'-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ol eller 2-tiol med formel I B, noe som er vist nedenfor:
Strukturelle preferanser for andre kjente imidazo-[4,5-b]pyridin-2-oner eller -2-tioner antyde at formel I er den foretrukne tertomeriske struktur, og man har følgelig her valgt å bruke navnede på basis av denne struktur med formel I, skjønt det er underforstått at enten R]_ eller R3 er hydrogen, så inngår begge strukturer i foreliggende oppfinnelse.
En fremgangsmåte for å fremstille nevnte 1,3-dihydro-l.R1-3-R3-t-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on eller -2-tion med formel I innbefatter at man reagerer 2-R3NH-3-R1NH-5-Q'-6-Q-pyridin (II) med urea eller karbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt nevnte 2-on (I hvor Z er 0) eller med et alkalimetallxantattiourea eller tiokarbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt nevnte 2-tion (I hvor Z er S), hvor PY, R^,R3, Z, Q' og Q har samme betydning som angitt ovenfor.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse innbefatter den nye forbindelsen 3-amino-2-R3NH-6-PY-pyridin
(II A: II, Q er PY) eller dets syreaddisjonssalt hvor R3er hydrogen, laverealkyl, laverehydroksyalkyl eller 2,3-dihydroksypropyl, lavere-alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er laverealkylen med minst to karbonatomer mellom dets tilknyttende bindinger og NB er di- (laverealkyl)amino eller 4-morfolinyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter. Disse forbindelser
(II A) kan brukes som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelse med formel I hvor Q er PY. Foretrukne forbindelser er de hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, og R er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
De nye intermediære 2-R3NH-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridiner (II) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Q' er PY, er beskrevet i den verserende patentsøknad nr. 135.100 innsendt 28.3.80.
Man kan reagere 2-halogen-3-nitro-6-Q'-pyridin (X) med ammoniakk eller et amin med formel RjNf^for å fremstille 2-R3NH-3-nitro-6-PY-pyridin (XI) og redusere 3-nitro-forbindelsen (XIII) for å fremstille 3-amino-2-R3NH-6-Q'-pyridin (II A) hvor halogen er klor eller brom, og R og PY er som definert ovenfor for forbindelse med formel I hvor Q er PY. Foretrukne utførelser av denne fremgangsmåte er de hvor halogen er klor og som fremstiller den ovenfor nevnte foretrukne forbindelse 3-amino-2-R3NH-6-PY-pyridin (II A).
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets kontraktilitet innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bære-stoff og som den aktive komponent, en effektiv mengde av den kardiotoniske forbindelsen 1, 3-dihydro-l-R]_-3-R3-6-Q'-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on (I hvor Z er 0) eller 2-tion
(I hvor Z er S) med formel I, hvor Z, R]_, R3, PY, Q' og Q
er som definert i forbindelse med formel I, eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelsen. Foretrukne utførelser er de som har som aktive komponenter
de ovenfor nevnte foretrukne forbindelser med formel I.
En fremgangsmåte for å øke hjertets kontraktilitet hos en pasient som krever en slik behandling, innbefatter at man tilfører oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform en effektiv mengde av den kardiotoniske forbindelsen 1,S-dihydro-l-Rj-S-Rs-G-Q1-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-on (I hvor Z er 0) eller -2-tion (I hvor Z er S) med formel I, hvor PY, R-L, R3og Z er som definert i formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. Foretrukne fremgangsmåter er de hvor man bruker de foretrukne kardiotoniske forbindelser med formel I slik disse er angitt ovenfor.
Begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks.
i forbindelse med R]_, R3eller Q eller som en substituent for PY i formel I, forstås alkylradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl- isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl- isobutyl, n-amyl- n-heksyl o.l.
Illustrerende eksempler på PY i formel I hvor PY er 4-, 3- eller 2-pyridinyl med 1 eller 2 laverealkylsubstituenter, er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2-6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl, (alternativt betegnet 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl o.l.
Med begrepet "laverehydroksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R-^eller R3i formel I, forstås hydroksyalkylredikaler med fra fra 2 til 6 karbonatomer som kan være plassert i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller hydroksygruppen og nevnte 1-ring. eller 3-ring nitrogenatomet i den angitte imidazo [4,5-b] pyridinringen, og som eksempler kan angir: 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl o.l.
Med begrepet "laverealkoksyalkyl" slik det brukes
her, f.eks. i forbindelse med R]_ eller R^ i formel I, forstås alkoksyalkylradikaler med fra 3 til 6 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, og hvor det er minst 2 karbonatomer som skiller oksygenatomet i alkoksyalkylgruppen og 1-ring eller 3-ring nitrogenatomet i imidazo [4,5-b]pyridinringen, og som eksempler kan angis: 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksybutyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypropyl o.l.
Med begrepet laverealkylen slik dette er angitt som
Y som en del av R-^eller R3, forstås laverealkylenradikaler
med minst 2 karbonatomer mellom dets tilknyttende bindinger og hvor det er fra 2 til 6 karbonatomer som kan være i form av rette eller 1 grenede kjeder, og som eksempl1 er kan nevne1s: -CH2CrU-, -CH2CH(CH3), -CH(C<H>3)CH2-, -CH (CR"3 ) CH (CH3 ) , -CHCHCH2CH3,
-(CH2)3 , -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH£C2H5)CH(CH3),
o.l.
Forbindelser med formel I kan brukes både i form
av en fri base og i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssalter vil vanlig-vis være mer hensiktsmessig form i praksis, og bruken av saltformen tilsvarer bruken av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige eller ufarlige i menneske- eller dyre-organismen i de farmasøytiske doser som brukes, og hvor man bibeholder den fordelaktige kardiotoniske egenskap som fore-ligger i de frie baser, uten at man får skadelige sideeffekter •-
som kan tilskrives anionene. I foreliggende oppfinnelse så kan man hensiktsmessig både bruke den frie base-formen eller hydro-kloridsaltet, men man kan også anvende farmasøytisk akseptable salter i forbindelse med syrer, så som hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller organiske- syrer som eddisyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre, kininsyre o.l., hvorved man henholdsvis får fremstilt hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfanatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, emtansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, cykloheksulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser
(I) kan fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen
i en vanndig eller vanndig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, og i sistnevnte tilfelle vil saltet kunne skilles direkte ut eller oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytiske akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, så inngår alle typer syre-addis jonssalter i oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie basen, selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles utelukkende for å rense eller identifisere forbindelsen, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av farmasøytisk akseptabelt salt ved hjelp av ioneutbytning.
Molekylstrukturen på forbindelse med formel I ble fastslått på basis av innfrarøde, kjernemagnetiske resonans-
og massespektra, samt overensstemmelse mellom beregnete og funnete verdier i elementæranalyser.
Fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende oppfinnelse vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Fremstillingen av 1, S-dihydro-l-R-^-S-Rs-S-Q1 -5-Q-2H-imidazo [4,5-bjpyrisin-2-one (I, Z er 0) ved at man reagerer 2-R3NH-3-R-LNH-5-Q1-6-Q-pyridin (II) med urea kan hensiktsmessig og fortrinnsvis utføres ved at man oppvarmer reaktanten i kokende dimetylformamid. Alternativt kan man bruke andre egnede inverte oppløsningsmidler, så som dioksan eller nitrobenzen. Reaksjonen hvor man bruker karbonyldiimidazol istedenfor urea kan hensiktsmessig utføres i dimetylformamid ved 35°C, i fra 1 til 3 timer og så ved ca 70-80°C i fra 2 til 16 timer. Denne fremgangsmåte er illustrert i eksemplene G-I til G-37.
Fremstillingen av 1,3-dihydro-l-R1-3-R3-6-Ql<->5-Q-2H-imidazo f4,5-b] pyridin-2-tion (I, Z er S) gjennomføres ved at man reagerer 2-R3NH-3-R]_NH-5-PY-6-Q-pyridin (II) med et alkalimetallxantat, tiourea eller tiokarbonyldiimidazol. Reaksjonen med et alkalimetallxantat eller tiourea utføres ved oppvarming av reaktanten i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 60 - 100°C, fortrinnsvis mellom 75 og 85°C. Reaksjonen hvor man anvender et alkalimetallxantat, fortrinnsvis natrium eller kaliumsalt, utføres hensiktsmessig ved at man koker reaktantene med tilbakeløp i en blanding av vann og laverealkanol, fortrinnsvis vanndig.etanol. Reaksjonen hvor man bruker tiourea kan hensiktsmessig utføres ved at man oppvarmer reaktantene i kokende dimetylformamid. Reaksjonen hvor man bruker tiokarbonyldiimidazol kan hensiktsmessig utføres ved romtemperatur eller opp til 40 - 60°C i dimetylformamid. Denne fremgangsmåte er illustrert i eksemplene H-l til H-ll.
Den ovennevnte patentsøknad beskriver bl.a. fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse med formel II hvor Q' er PY. Reaksjonen mellom et 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon eller et 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon med et uorganisk halogeneringsmiddel for å fremstille et 2-halogen-3-nitro-5-PY-6-Q-pyridin (III) eller 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridin (VII) utføres fortrinnsvis ved å koke nevnte 2(1H)-pyridinon med et overskudd av fosfor og oksyklorid inneholdende en katalyttisk mengde av dimetylformamid, hvorved man får fremstilt 2-klor-forbindelsen. Andre egnede uorganiske halogeneringsmidler man kan bruke, innbefatter PC13, POBr3, PBr3, PCI5o.l. Reaksjonen mellom 2-halogenforbindelsen (III eller VII) og ammoniakk eller et amin med formel R3RNH for å fremstille V eller VIII henholdsvis, utføres ved at man oppvarmer reaktantene, fortrinnsvis under trykk, idet man bruker ammoniakk eller en forbindelse som utvikler ammoniakk og monometylamin eller ved atmosfærisk trykk hvor man bruker andre høyrere. primære aminer, R3NH2eller sekundære aminer, så som R3RNH. Reaksjonen mellom III eller VII med hydrazin utføres på lignende måte for å fremstille de tilsvarende 2-hydrazino-derivater som lett lar seg omdanne med reduksjon til de tilsvarende 2-aminer. Reaksjonen mellom V for å fremstille II hvor R^er hydrogen kan egnet utføres ved at man katalyttisk hydrogenerer en forbindelse med formel V ved hjelp av en egnet katalysator, så som 10% palladium-på-trekull, Raney-nikkel o.l. Reaksjonen mellom forbindelse med formel VIII og et halogeneringsmiddel for å fremstille en tilsvarende 3-halogenforbindelse (IX) utføres fortrinnsvis ved å bruke brom for derved å få fremstilt 3-brom-forbindelsen eller fenylfosfordiklorid for å fremstille 3-klor-forbindelsen. Eventuelt kan 3-klor-forbindelsen (IX) fremstilles i to trinn ved at man først reagerer 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon med fenylfosfordiklorid for å fremstille 2,3-diklor-5-PY-6-Q-pyridin, hvoretter man selektivt reagerer sistnevnte forbindelse med den mer reaktive 2-klor-gruppen med R3RNH, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel IX. Reaksjonen mellom sistnevnte og ammoniakk eller et amin med formel R]_R'NH for å få fremstilt forbindelsen med formel II, utføres ved å oppvarme reaktantene som beskrevet ovenfor i forbindelse med omdannelsen av III til V
eller VII til VIII.
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinsyre ved hydrolyse til de tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitr iler er vise i US patent 4.004.012.
Hydrolysen av 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-PY-nikotinsyre kan hensiktsmessig utføres ved å ommvarme nitrilet på et dampbad med en vanndig mineralsyre,
f.eks. 50% svovelsyre.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etyllavere-alkylketon ved at man reagerer PY-metyl laverealkylketon
med dimetylformamid di-(laverealkyl)acetal utføres ved at man blander reaktanten i nærvær eller fravær av et egnet oppløs-ningsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved romtemperatur, f.eks. fra 20-25°C, eller ved at man oppvarmer reaktanten opp til 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, hensiktsmessig heksametylfosforamin, på grunn av den fremgangsmåte som brukes for å fremstille PY-metyl laverealkylketon slik dette er angitt i eksempel C-l. Andre egnede oppløsningsmidler som imidlertid kan brukes, innbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l. Reaksjonen kan også gjennomføres uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved at man bruker et overskudd av dimetylformamid di-(laverealkyl)acetal.
De intermediære PY-metyl laverealkylketoner er generelt kjente forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter (f.eks. som angitt i Ree. trav.
chim. 72, 522 (1953), US patent 3.133.077 (5-12-64), Bull.
Soc. Chim. France 1968, 4132, Chem Abstr. 79, 8539h (1973, Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974), J, Org, Chem, 39, 3834
(1974), Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977), J.Org. Chem. 43, 2286
(1978)).
Reaksjonen mellom l-PY-2-(dimetylamino)etyl laverealkylketon og a-cyanoacetamid for å få fremstilt 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril utføres fortrinnsvis ved. at man oppvarmer reaktanten i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et alkali laverealkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller metoksyd i dimetylformamid. Ved gjennomføring av foreliggende oppfinnelse kan reaksjonen utføres i kokende dimetylformamid, idet man bruker natriummetoksyd. Alternativt kan metanol eller natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd bruker som oppløsningsmiddel og basisk kondensasjonsmiddel henholdsvis, noe som imidlertid krever en lengre oppvarmingsperiode. Andre basiske kondensa- sjonsmidler og oppløsningsmiddel innbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid o.l. i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, acetonitril, ete-nyl, benzen, dioksan p.l.
Fremstillingen av mellomproduktene 6-(laverealkyl-3-nitro-5-PY^2-(1H)-pyridinoner utføres ved å bruke den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel C-l i US-patent 4.072.746, idet man istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinsyre bruker en molar ekvivalent mengde av en passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere-alkyl) nikotinsyre, hvorved man istedenfor 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon få fremstilt det tilsvarende 6-(laverealkyl)-3-nitr0-5-PY-2-(1H)pyridinon.
Reaksjonen mellom 2-halogen-3-nitro-6-PY-pyridin
(X) med ammoniakk eller et amin med formel RNH2for å fremstille 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridin (XI) utføres ved å oppvarme reaktantene, fortrinnsvis under trykk når man bruker ammoniakk eller en forbindelse som utvikler ammoniakk, og monometylamin ved atmosfærisk trykk når man bruker andre høyere primære aminer.
Reaksjonen med 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyrid in (XI) for å fremstille 3-amino-2-RNH-6-PY-pyridin utføres fortrinnsvis ved katalyttisk hydrogener ing av forbindelsen med formel XI idet man bruker en egnet katalysator, f.eks. 10% palladium på trekull, Raney-nikkel o.l. i et egnet oppløsningsmiddel. Et foretrukket oppløsningsmiddel er kombinasjonen av dimetylformamid oa etanol.
Fremstillingen av mellomproduktet 2-halogen-3-nitro-6-PY-pyridin (X) utføres hensiktsmessig i to trinn ved at man først nitrerer den kjente forbindelsen 6-PY-2(lH)-pyridin (XII) for derved å få fremstilt 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinon (XIII) som deretter reageres med et uorganisk halo-gener ingsmiddel , fortrinnsvis ved å koke nevnte 2(1H)-pyridinon (XIII) under tilbakeløp med fosforoksyklorid i dimetylformamid. Denne totrinnsfremstillingen av forbindelsen med formel X er illustrert i eksemplene A-I til A-8 og B-l til B-9.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 3- nitro- 6- PY- 2( 1H)- pyr idinoner.
A-I. 3- nitro- 6-( ?- pyridinyl)- 2( 1H)- pyridinon.
En oppløsning ved 78°C og inneholdende 413 g 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i 1600 ml konsentrert svovelsyre ble dråpe-vis og under røring i løpet av 3 timer tilsatt en blanding inneholdende 320 ml 90% salpetersyre og 160 ml konsentrert svovelsyre, og tilsetningen av sistnevnte ble gjort slik at reaksjonstemperaturen holdt seg mellom 75 og 90°. En time etter svovelsyretilsetningen hadde temperaturen falt til 40° og røring ble fortsatt i en time.Reaksjonsblandingen ble
så helt over i is. Blandingen ble tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd til en pH på ca. 6 sammen med mer is. Blandingen ble så avkjølt i et kjøleskap og hensatt over natten. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket suksessivt med vann, litt etanol og eter, og så tørket i vakuum.ved 55° over natten, hvorved man finn 277 g 3-nitro-4-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltepunkt >300°.
Ved å bruke den fremgangsmåte som.er beskrevet i eksempel A-I og istedenfor 6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 6-PY-2(lH)-pyridinon, kan man fremstille de tilsvarende 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinoner som er nevnt i eksemplene A-2 til A-8.
A-2. 3-nitro-6-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
A-3. 6-(2-metyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.
A-4. 6-(3-metyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyr id inon.
A-5. 6-(2-ety1-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.
A-6. 6-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyr idinon.
A-7. 6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinon.
A-8. 6- (3,5-dimetyl-4-pyridinyl)-3-nitro-2(1H)-pyridinon.
B. 2- halo- 3- nitro- 6- PY- pyridiner.
B-l. 2-klor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyridin.
En blanding inneholdende 277 g 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon, 4400 ml dimetylformamid og 470 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet under røring på et dampbad i 40 minutter, og
man fikk en fullstendig oppløsning. Reaksjonsblandingen ble hensatt for avkjøling og ble så helt over i 15 liter av en blanding av is og vann. Den resulterende klare oppløsning ble nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd, og det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann, lufttørket og så behandlet med 6 3-litersporsjoner med kokende cyklohexan, idet man resirkulerte oppløsningsmiddelet etter å ha frafiltrert det gule krystallinske produkt fra hvert avkjølt ekstrakt.
Man fikk således fremstilt 120 g 2-klor-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin, smeltepunkt 107-110°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i B-l, men istedenfor fosforoksyklorid bruke en molar ekvivalent mengde av fosforoksybromid eller fosfortribromid, kan man fremstille den tilsvarende 2-bromforbindelsen som er angitt i eksempel B-2.
B-2. 2-brom-3-nitro-6-(4-pyridinyl)pyr idin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor 3-nitro-6-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-nitro-6-PY-2(1H)-pyridinon, kan man fremstille de tilsvarende 2-klor-3-nitro-6-PY-pyridiner som er nevnt i eksempel B-3 til B-9.
B-3. 2-klor-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridin.
B-4. 2-klor-6-(2-metyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyridin.
B-5. 2-klor-6-(3-metyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyridin.
B-6- 2-klor-6-(2-etyl-4-pyr idinyl)-3-nitro-pyridin.
B-7. 2-klor-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyridin.
B-8. 2-klor-6-( 2 , 6-dirnetyl-4-pyr idinyl)-3-nitro-pyridin.
B-9. 2-klor-6-(3,5-dimetyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyridin.
C. 2- RNH- 3- N09- 6- PY- pyridiner.
C-l. 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 120 g 2-klor-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin, 900 ml 95% etanol og 510 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble autoklavert ved 60° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, og det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket suksessivt med etanol og vann og så tørket, hvorved man fikk 102 g 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin, smeltepunkt 216-218°C
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel C-l, men istedenfor 2-klor-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av 2-klor-3-nitro-6-PY-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridiner som er angitt i eksemplene C-2 til C-8.
C-2. 2-amino-3-nitro-6-(3-pyridinyl)pyridin.
C-3. 2-amino-6-(2-metyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin. C-4. 2-amino-6-(3-metyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin. C-5. 2-amino-6-(2-etyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin. C-6. 2-amino-6-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-nitropyridin. C-7. 2-amino-6-(2,6-dimety1-4-pyr idinyl)-3-nitro-pyr idin. C-8. 2-amino-6-(3,5-dimetyl-4-pyridinyl)-3-nitro-pyr idin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor ammoniakk bruke en molar ekvivalent mengde av et passende amin med formel RNF^»kan man fremstille de tilsvarende 2-RNH-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridiner som er
angitt i eksemplene C-9 til C-18.
C-9. 2-metylaminc—3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-10. 2-etylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-ll.2-isopropylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)- ' pyridin. C-12. 2-n-butylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-13. 2-n-hexylamino-3-nitro-6-(4-pyridinyl)-pyridin. C-14. 2-(2-hydroksyetylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin. C-l5. 2- (2,3-dinydroksypropylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin. C-16. 2-(2-dimetyletylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin. C-17. 2-(2-metoksyetylamino)-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin. C-18.2-[2-(4-morfoliny1)etylamino]-3-nitro-6-(4-pyridnyl) pyridin.
D. 2- amino- 2- RNH- 6- PY- pyridiner.
D-l. 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin.
En blanding inneholdende 43,2 g 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin, 360 ml dimetylformamid, 220 ml etanol og 1 g 10% palladium-på-trekull ble ristet i et Parr-apparat under kata-lyttiske hydrogeneringsbetingelser i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum til et volum på ca 150 ml og så avkjølt. Det utskilte bunnfall ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 20 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin som kan brukes direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. I et annet forsøk ble en prøve omkrystallisert fra etanol idet man brukte avfargende trekull for å få et rent produkt, og man fikk da fremstilt 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin, med et smeltepunkt på 252-254°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel D-l, men istedenfor å bruke 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-amino-3-nitro-6-PY-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 2,3-diamino-6-PY-pyridiner som er angitt i eksemplene D-2 til D-8.
D-2. 2,3-diamino-6-(3-pyridinyl) pyridin.
D-3. 2,3-diamino-6-(2-metyl-4-pyridinyl) pyridin. D-4. 2,3-diamino-6-(3-metyl-4-pyridinyl) pyridin. D-5. 2,3-diamino-6-(2-etyl-4-pyridinyl) pyridin. D-6. 2,3-diamino-6-(3-etyl-4-pyridinyl) pyridin. D-7. 2,3-diamino-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl) pyridin. D-8. 2,3-diamino-6-(3,5-dimetyl-4-pyridinyl) pyridin.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel D-l, men istedenfor 2-amino-3-nitro-6-(4-pyridinyl) pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-RNH-3-nitro-6-PY-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 3-amino-2-RNH-6-(4-pyridinyl) pyridiner som er angitt i eksemplene D-9 til D-18. D-9. 3-amino-2-metylamino-6-(4-pyridinyl) pyridin, smeltepunkt 184-186°C. D-10- 3-amino-2-etylamin o-6-(4-pyridinyl) pyridin. D-ll. 3-amino-2-isopropylamino-6-(4-pyridinyl) pyridin. D-12. 3-amino-2-n-butylamino-6T-( 4-pyr idinyl) pyridin. D-13. 3-amino-2-n-heksylamino-6-(4-pyridinyl) pyridin . D-l4. 3-amino-2-(2-hydroksyetylamino)-6-(4-pyr idinyl) pyridin, smeltepunkt 208-210°C. D-l5. 3-amino-2-(2,3-dihydroksypropylamino)-6-(4-pyridinyl)'pyridin. D-16. 3-amino-2-(2-dimetylaminoetylamino)-6-(4-pyridinyl) pyridin. D-17. 3-amino-2-(2-metoksyetylamino)-6-(4-pyridinyl) pyridin. D-18. 3-amino-2-[2-(4-morfoliny1)etylamino]-6-(4-pyridinyl) pyridin.
E. l, 3- dihydro- 3- R- 5- PY- 2H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 2-oner .
E-I. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]
pyridin-2-one.
En oppløsning på 45° bestående av 11,2 g 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin og 100 ml dimetylformamid ble under røring
tilsatt 10,5 g 1,1'-dikarbonyldiimidazol. Man fikk en utskil-lelse av fast stoff i løpet av et par minutter. Blandingen ble rørt uten ytre oppvarming i ca 40 minutter (temperatur på 45°C uten tilsynelatende forandring i de første 10 minuttene), og så oppvarmet til 80° (ingen forandring i utseende). Bunnfallet ble frafiltrert, vasket og behandlet med etanol og så tørket ved 70°C i vakuum, hvorved man fikk 11,3 g 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-on, smeltepunkt >300°.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel E-I, men istedenfor 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2,3-di-amino-6-PY-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-oner som er angitt i eksemplene E-2 til E-8.
E-2. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-3. 1,3-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-4 . 1, 3-dihydro-5- (3-metyl-4-pyridinyl) -2H-irni-dazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-5. 1, 3-dihydro-5-( 2-etyl-4-pyr idinyl)-2H-imidazo •-■
[4,5-b]pyr idin-2-one.
E-6. 1,3-dihydro-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimetyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel E-I, men istedenfor 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-RNH-3-amino-6-(4-pyridinyl) pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-oner som er nevnt i eksemplene E-9 til E-18.
E-9. 1,3-dihydro-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-one, smeltepunkt 284-286°C.
E-10. 3-ety1-1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-ll. 1,3-dihydro-3-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
E-12. 3-n-butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-bJpyfidih-2-one.
E-13. 3-n-hexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-14. l,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt >300°.
E-15. l,3-dihydro-3-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
E-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimetylaminoetyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr id in-2-one.
E-17. 1,3-dihydro-3-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl- 2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
E-18. l,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)etyl]-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
F. 1, 3- dihydro- 3- R- 5- PY- 2H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 2-tioner.
F-l. l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b] pyr id in-2-tion..
En oppløsning på 43°C inneholdende 9,0 g 2,3-diam-ino-6-(4-pyridinyl) pyridin i 80 ml dimetylformamid ble under røring tilsatt 10,3 g 90% 1,1<1->tiokarbonyldiimidazol, hvorpå temperaturen steg til 63°C. Blandingen ble avkjølt til 40°C og et fast stoff begynte å skille seg ut. Blandingen ble avkjølt og bunnfallet frafiltrert, vasket med eter, behandlet med kald etanol og eter, og igjen vasket med eter og så tørket. Produktet ble malt til et pulver og kokt med etanol for å fjerne dimetylformamid. Bunnfallet ble så frafiltrert og tørket i vakuum ved 100°C, og ga 9,7 g 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion, smeltepunkt > 300°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel F-l, men istedenfor 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2,3-diamino-6-PY-pyridin, kan man fremstille de 1,3-dihydro-5-PY-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tioner som er nevnt i eksemplene F-2 til F-8.
F-2. 1,3-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-3. 1,3-dihydro-5-(3-metyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-4. l,3-dihydro-5-(2-etyl-4-pyridinyl)-2H-imidazof4,5-b]pyridin-2-tion.
F-5. 1,3-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2H-imidazo-t 4,5-b]pyr idin-2-tion.
F-6. l,3-dihydro-5-(3-ety1-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-7. 1,3-dihydro-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion.
F-8. 1,3-dihydro-5-(3,5-dimetyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel F-l, men istedenfor 2,3-diamino-6-(4-pyridinyl) pyridin, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-amino-2-RNH-6-(4pyridinyl) pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-3-R-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tioner som er angitt i eksemplene F-9 til F-18.
F-9. 1,3-dihydro-3-metyl-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-10-. 3-ety 1-1, 3-dihydro-5- (4-pyridinyl) -2H-imidazo [4,5-b]pyr idin-2-tion.
F-ll. 1,3-dihydro-3-isopropy1-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-12. 3-n-butyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-13. 3-nhexyl-l,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-14. 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-5-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[ 4 , 5-b] py r idin- 2-tion.
F-15. l,3-dihydro-3-(2,3-dihydroksypropyl)-5-(4-pyr idinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion.
F-16. 1,3-dihydro-3-(2-dimetylaminoetyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-17. l,3-dihydro-3-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
F-18. l,3-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)etyl]-5-(4-pyr idinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion.
G. l- R1- 3- R^- 6- PY- 5- Q- 2H- imidazo 4, 5- b pyridin- 3- oner.
G-I. 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
En blanding inneholdende 20 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl) pyridin dihydroklorid, 28 g urea og 200 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i to timer og så hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så helt over i en blanding av is og vann, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det ble så oppløst i 200 ml varm 6-N saltsyre, og oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvoretter filtratet ble helt over i en raskt rørt liter av etanol. Blandingen ble så avkjølt, og bunnfallet frafiltrert, vasket suksessivt med etanol og eter, og så tørket. Det ble så omkrystallisert fra vann, idet man brukte avfargende trekull, ble så vasket suksessivt med etanol og eter og så tørket i vakuum ved 70°C til 6,5 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one hydroklorid, smeltepunkt > 300°C.
G-2. l,3-dihydro-3-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazof 4,5-b]pyr idin-2-one.
En blanding inneholdende 7 g 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl) pyridin, 6 g urea og 100 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og så helt over i en blanding av is og vann. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det ble så omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter og tørket i vakuum ved 70°C til 5 g 1,3-dihydro-3-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt > 300°C.
G-3. 3-etyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
En blanding inneholdende 8,57 g 3-amino-2-ety1-amino-5-(4-pyridinyl)pyridin, 9,73 g karbonyldiimidazol og 200 ml dimetylformamid ble rørt i et vannbad ved 35°C i lh time, så ved romtemperatur over natten og så oppvarmet til 80° i h time. Blandingen ble så tilsatt 15 ml vann, og opp-løsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne væsken, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril (sluttvolum 140 ml) og tørket ved 90° i en vakuumovn i 16 timer, til 5,15 g av et mørke grønt faststoff. Ytterligere 2,56 g av dette produkt hadde ikke løst seg i acetonitrilen. Nevnte 5,15 g's porsjon av produktet ble omkrystallisert fra etylacetat (350 ml) og tørket ved 90° i en vakuumovn i 20 timer, hvorved man fikk blekt grønne prismer, tilsammen 4,01 g av 3-ety1-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 244 - 246°C. Også det opprinnelige 2,56 g uoppløslige grønne produkt ble omkrystallisert fra 150 ml etylacetat og tørket ved 90° i vakuum til 1,5 g produkt.
Disse to porsjoner av produktet ble slått sammen og tørket
i en vakuumovn ved 100°C i 60 timer, hvorved man fikk 5,38 g av nevnte produkt, smeltepunkt 244 - 246°C.
G-4. 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
En blanding inneholdende 9,04 g 3-amino-2-(2-hydroksyetylamino)-5-(4-pyridinyl) pyridin, 14,61 g urea og 300 ml dimetylformamid ble kokt under tilbakeløp i 20 timer, hvoretter dimetylformamidet ble avdestillert i vakuum. Residuet ble suspendert i vann, og bunnfallet frafiltrert og omkrystallisert fra 600 ml isopropylalkohol, tørket ved 90°
i en vakuumovn i 16 timer, hvorved man fikk 7,84 g produkt,
og ytterligere en porsjon på 2,18 g etter å ha konsentrert filtratet til et volum på 100 ml. Produktene ble slått sammen og.omkrystallisert fra 250 ml metanol, tørket i en vakuumovn ved 90° i 16 timer, og man fikk 6,54 g produkt. 6,5 g av dette produkt ble blandet med 200 ml av en ekvimolar blanding av difenyl og difenyleter, og blandingen ble rørt under til-bakeløp i lh time, og delvis avkjølt. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med n-hexan, og et lyst brunt fast-
stoff ble frafiltrert og slått sammen med 0,95 g porsjon av det produkt som, fremstilt i et annet forsøk, og de samlede produkter ble omkrystallisert fra 100 ml metanol og tørket ved 90° i en vakuumovn i 60 timer, hvorved man som lyse brune prismer fikk 4,26 g 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one, smeltepunkt 283 - 284°. Produktet ble så oppløst i 150 ml dimetylformamid, og oppløsningen ble behandlet med et svakt overskudd av hydrogen-klorid i etanol, blandingen ble så fortynnet med eter, og bunnfallet frafiltrert, tørket i en vakuumovn ved 85° i 60 timer, hvorved man som et svakt brunt faststoff fikk 4,44 g
1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-one monohydroklorid-hemihydrat, smeltepunkt 297 - 299°C, med dekomponering.
G-5. 1,3-dihydro-3-(2-dimetylaminoetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
En blanding inneholdende 6,67 g 3-amino-2-(2-dime-tylaminoetylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin, 6.3 g karbonyldiimidazol og 150 ml dimetylformamid ble rørt i et vannbad ved 35 - 40° i 2 timer, og så ved 70 - 75° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml vann, og oppløsnings-midlene ble avdestillert i vakuum. Den gjenværende brune olje ble utkrystallisert fra acetonitril (sluttvolum på 50 ml) og tørket i vakuumoven ved 83° i 16 timer, hvorved man fikk 6,41 g produkt. Dette ble omkrystallisert på nytt fra acetonitril (sluttvolum på 125 ml) og tørket som beskrevet ovenfor, hvorved man fikk 5,72 g produkt som et hvitt faststoff av 1,3-dihydro-3-(2-dimetylaminoetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 182 - 184°C,
i sin frie baseform og 220,5 - 222° i form av dihydroklo-ridet.
G-6. 1,3-dihydro-3-(3-dimetylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 188 - 191°C, 7,53 g ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel G-5,. og 14,72 g 3-amino-2-(3-dimetyl-amino-propylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin, 13,13 g karbonyldiimidazol og 300 ml dimetylformamid.
G-7. l,3-dihydro-3-[2-(4-morfolinyl)etyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyrid in-2-one.
En blanding inneholdende 15,11 g 3-amino-2-[2-(4-morfolinyl)etylamino]-5-(4-pyridinyl)pyr id in, 12,28 g karbonyldiimidazol og 300 ml dimetylformamid ble rørt ved 35° i 1 time, og så rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble rørt ved oppvarming ved 75° i 75 min. Den avkjølte oppløsning ble tilsatt ytterligere 8,11 g karbonyldiimidazol, og blandingen ble rørt ved 35° i 2h time, oppvarmet til 75° i 45 min., og hvoretter blandingen ble tilsatt
15 ml vann. Vannet og dimetylformamidet ble avdestillert
i vakuum, og det oljeaktige produkt ble vasket med n-hexan,
og man fikk en utkrystallisering. Det krystallinske produkt ble så omkrystallisert fra 160 ml acetonitril og tørket ved 90° i en vakuumovn i 18 timer, hvorved man fikk 11,55 g 1,3-dihydro-3-[2-(4-morfoliny1)etyl]-6-(4-pyr idinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 186 - 190°C.
G-8. 1,3-dihydro-l-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazot4,5-b]pyridin-2-one.
En blanding inneholdende 4 g 2-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin, 3,25 g karbonyldiimidazol og 100 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 1% time, uten at man fikk noen tilsynelatende reaksjon. Blandingen ble så oppvarmet under røring på et dampbad i 4 timer, og så hensatt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum, og det faste stoff ble behandlet med vann, frafiltrert og vasket med vann og tørket. Det ble så oppløst i 6 N saltsyre, og overskudd av vanndig syre ble avdestillert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert 2 ganger fra metanol idet man brukte avfargende trekull, vasket suksessivt med etanol og eter, og så tørket i vakuum ved 70°. Det resulterende hydrokloridsalt av produktet ble oppløst i vann, den vanndige oppløsning ble gjort svakt basisk med 10% vanndig kaliumbikarbonatoppløsning, og så avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 70°, omkrystallisert fra 50% etanolisk acetonitril og så avkjølt over natten i is. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum ved 70°, hvorved man fikk 2 g 1,3-dihydro-l-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 195 - 198°.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel G-2, men istedenfor 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 3-amino-2-R3NH-5-PY-6-Q-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-3-R3-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-oner som er nevnt i eksemplene G-9 til G-26.
G-9. 1,3-dihydro-3-n-propyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-10. 1,3-dihydro-3-isopropyl-6-(2-metyl-5-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-ll. 3-n-butyl-l,3-dihydro-6-(5-metyl-3-pyridinyl)2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-12. 3-n-amyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-13. l,3-dihydro-3-n-hexyl-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-14 . l,3-dihy.dro-5-metyl-6- (4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-I5. 1,3-dihydro-5-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-16. l,3-dihydro-5-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazof4,5-b]pyridin-2-one.
G-17. l,3-dihydro-5-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-18. 1,3-dihydro-5-isobuty1-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-19. 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-5-tert.-butyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-20. 1,3-dihydro-5-n-pentyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-21. 1,3-dihydro-3-(2-etoksyetyl)-5-etyl-6-(2-metyl-4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-22. 5-etyl-l,3-dihydro-3-(2-metoksyetyl)-6-(3-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-23. 1,3-dihydro-3-(3-metoksypropyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-24. l,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-25. 1,3-dihydrc—3-(3-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one, smeltepunkt 235 - 238°C.
G-26. l,3-dihydro-3-(2,3-dihydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel G-8, men istedenfor 2-amino-3-Ri-NH-5-PY-6-Q-pyrid in, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2-aminO-3-R-^-NH-5-PY-5-Q-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-l-R1-6-PY-5-Q-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-oner som er nevnt i eksemplene G-27 til og med G-40.
G-27. l-etyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-28. 1,3-dihydro-l-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-29. 1,3-dihydro-l-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-30. 1-n-buty1-1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-31. l,3-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-32. 1,3-dihydro-l-(2,3-dihydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazO[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-33. 1,3-dihydro-l-(3-metoksypropyl)-6-(4-pyridinyl)2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-34. 1,3-dihydro-l-(2-etoksyetyl)-6-(4-pyridinyl) - 2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-35. l,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-6-(4-pyr idinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-one.
G-36. 1,3-dihydro-l-(3-dietylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-37. 1,3-dihydro-l-t2-(4-morfolinyl)etyl]-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one.
G-38. 1,3-dihydro-3-(2-metoksyetyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 203 - 206°C.
G-39. l,3-dihydro-3-(4-hydroksybutyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 222 - 223°C.
G-40. l,3-dihydro-3-(2-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, smeltepunkt 300 - 305°C som sitt monohydroklorid hemihydrat.
II. 1, 3- dihydro- l- Po - 3- R^- 6- PY- 5- Q- 2H- imidazo[ 4 , 5-b] -
pyr idin- 3- tioner .
H-l. 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-tioner.
En blanding inneholdende 18 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridin dihydroklorid, 180 ml etanol og 80 ml vann ble tilsatt 25 ml 2N vanndig kaliumhydroksydoppløsning, og blandingen ble tilsatt 18 g kaliumetylxantat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så avkjølt. Overskudd av oppløsningsmiddelet ble avdestillert i vakuum, og residuet oppløst i vann. Den vanndige oppløsning ble nøytralisert med eddiksyre, og bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 70°. Produktet ble slått sammen med ytterligere 1 g produkt som var fremstilt i et annet forsøk, og det samlede produkt ble oppløst i 6 N saltsyre og den sure oppløsning ble behandlet med metanol, hvoretter blandingen ble avkjølt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med metanol og tørket i vakuum ved 70°. Produktet ble omkrystallisert 2 ganger fra
50% vanndig metanol, og den annen gang brukte man avfargende trekull, vasket suksessivt med metanol og eter, og så tørket produktet i vakuum ved 70°. Denne fremgangsmåten ga 7,5 g 1,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion hydroklorid, smeltepunkt >300°C.
H-2. l,3-dihydro-3-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
En blanding inneholdende 10 g 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin, 13 g kaliumetylxantat, 100 ml etanol og 50 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 12 timer, og så hensatt over natten ved romtemperatur. Ytterligere 13 g kaliumetylxantat ble tilsatt, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 14 timer. Oppløsningsmiddelet og overskudd av re-aktanter ble avdestillert i vakuum, hvoretter residuet ble oppløst i vann, og den vanndige oppløsningen nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, vasket suksessivt med etanol og eter, og så tørket i vakuum ved 70°. Det delvis hydratiserte produkt ble oppløst i 1 N vanndig kaliumhydroksydoppløsning, og blandingen filtrert gjennom diatomerjord. Filtratet ble nøytralisert med eddiksyre, bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 80° over 3 døgn, hvorved man fikk 8,5 g 1,3-dihydro-3-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-tionhydrat, (3:1), smeltepunkt >300°C.
I det følgende forsøk ble den samme forbindelsen fremstilt i form av sitt hemihydrat: En blandingen inneholdende 58,2 g 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin,
93,2 g kaliumetylxantat, 580 ml etanol og 200 ml vann ble kokt under tilbakeløp over natten, dvs. 15 timer. Ytterligere 90 g kaliumetylxantat ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 15 timer, og så konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, og den vanndige oppløsningen nøytralisert med eddiksyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid, tørket i en vakuumoven ved 60° over natten, hvorved man fikk 50° av et gult pulver. Dette ble utrørt i 400 ml vann, og den vanndige blandingen ble gjort basisk med 35% vanndig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen ble gjort sur med eddiksyre, bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60° over natten, hvorved man fikk et blekt gult pulver bestående av 47 g av 1,3-dihydro-3-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyrid in-2-tion hemihydrat, smeltepunkt >300°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel H-2, men istedenfor 3-amino-2-metylamino-5-(4-pyridinyl)pyridin bruke en molar ekvivalent mengde av et til svarende 2-R3NH-3-RiNH-5-PY-6-Q-pyridin, kan man fremstille de tilsvarende 1,3-dihydro-l-R^-3-R3-6-PY-5-Q-2H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-tioner som er nevnt i eksemplene H-3 til H-ll.
H-3. 1,3-dihydro-l-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-4. 1-etyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-5. 3-etyl-l,3-dihydro-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-6. 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyr idin-2-tion.
H-7.1,3-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazi[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-8. l,3-dihydro-3-(2,3-dihydroksypropyl)-6-(4-pyr idinyl)-2H-imidazi[4,5-b]pyr idin-2-tion.
H-9. 1,3-dihydro-3-(2-metoksyetyl)-6-(4-pyridinyl) -2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-10. 1,3-dihydro-3,5-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
H-ll. 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion.
Brukbarheten av forbindelser med formel I eller deres salter som kardiotoniske midler ble påvist ved hjelp av deres effektivitet i standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at de frembragte en betydelig økning i den kontraaktive slagkraften i et isolert katteatrium og i den papillære muskel, og/ eller frembrakte en betydelig økning i hjertets kontraktile slagkraft i en bedøvet hund, med lav eller minimal forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljert beskrivelse av selve prøven er angitt i US patent 4.072.746.
Når forbindelser med formel I eller deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter ble prøvet i nevnte isolerte katteatrium eller i den papillære muskel i doser på 1, 3, 10, 30, 100 og/eller 300 yg pr. ml., så fikk man en betydelig økning, dvs. mer enn 25%, i den papillære muskelkraft og en betydelig økning, dvs. mer enn 25%, i den høyre forkammerslagkraften, samtidig som man fikk en lav prosentvis økning (ca. 1/3 eller mindre enn den prosentvise økning man fikk i den høyre forkammer slagkraften eller i den papillære muskelkraften), i høyre forkammer-pulsfrekvens. Når de foretrukne forbindelser med formel I hvor Q' er PY ble under-
søkt ved hjelp av denne fremgangsmåte i de angitte doser,
så fant man en økning på 70% eller mer i den papillære muskelkraft og/eller i den høyre for kammerslagkraften, og dette gjelder f.eks. forbindelsene fra eksemplene G-I, G-2, G-3,
G-4, G-5, G-7, G-8, G-40, H-l og H-2.
Når de ble"prøvet i nevnte bedøvede hund ga forbindelser med formel I hvor Q<1>er PY eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved doser på 0,1, 0,3, 1,0,
3,0 og/eller 10 mg/kg ved intravenøs tilførsel, en betydelig økning, dvs. 25% eller mer, i hjertets kontraktile slagkraft eller i hjertets kontraktilitet med lave forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Ved nevnte dosenivåer i denne fremgangsmåte så ga de følgende foretrukne forbindelser en økning på 70% eller mer i den kontraktile slagkraft, og igjen lave forandringer i puls og blodtrykk, det gjelder da forbindelser fra eksemplene G-I, G-2, G-3. G-4, G-5, H-l og H-2.
Når de ble undersøkt oralt i en ubedøvet hund i dose på 1,0, 3,0 og 10,0 mg/kg, så ga f.eks. forbindelsen fra eksempel G-4 en økning i hjertets kontraktile slagkraft på 30, 54 og
.104% henholdsvis, mens den tilsvarende pulsøkning var 9, 19
og 31%, og de respektive diastoliske blodtrykksforandringer var +4, -6 og -1%.
I nevnte prøve med isolert katteatrium og papillære muskler, så ga forbindelser med formel I hvor Q er PY eller deres salter i doser på 10 og 30 yg/ml en betydelig økning, dvs. mer enn 25% i den papillære muskelkraft og en betydelig økning, dvs. mer enn 25%, i den høyre hjertekammerslagkraften, samtidig som man fikk lav prosentvis økning (ca 1/3 eller mindre enn den prosentvise økning man fikk i nevnte høyre forkammer- slagkraft eller i den papillære muskelkraft) i høyre forkammers pulsfrekvens. Når f.eks. 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo 4,5-b pyridin-2-one ble undersøkt i dose på 10 og 30 yg/ml, så fikk man en henholdsvis prosentvis økning i den papillære muskelkraft, og den høyre forkammerslagkraften på 45, 65 og 14%, og 66, 153 og 26% henholdsvis. Når man på lignende måte undersøkte 1,3-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-tion i dose på 3, 10 og 30 yg/ml i nevnte fremgangsmåte, så fikk man en henholdsvis økning i den papillære muskelkraften, den høyre forkammerslagkraften og høyre forkammers pulsfrekvens på 27, 16 og 0; 66, 40 og 16; og 174, 73 og 29%.
Ved hjelp av andre standardfarmakologiske prøver fant man at forbindelser med formel I hvor Q' er PY eller deres salter, også har antihypertensiv og/eller bronkodilatorisk aktivitet. F.eks. fant man at forbindelsene fra eksemplene G-I og G-2 hadde en oral AHD4g-verdi på 40 og 30 mg/kg når de ble undersøkt i en spontant hypertensiv rotte,
og på lignende måte fant man at forbindelser fra eksemplene G-4 og G-5 hadde lav antihypertensiv aktivitet (AHD4Q-verdier på 50 mg/kg p.o.) når de ble undersøkt i denne fremgangsmåten. Når de ble prøvet oralt i doser på 100 mg/kg fant man at forbindelsene fra eksemplene G-I, G-2 og G-3 hver hadde en bronkodilatorisk aktivitet ved at de hemmet bronkokonstrik-sjon som var indusert ved hjelp av histamin, acetylcholin eller immun kompleks i marsvin.
Den kardiotoniske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse for å øke hjertets kontraktilitet, innbefatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, og som den aktive komponent, en kardiotonisk forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. Man kan øke hjertets kontraktilitet i en pasient hvor det er påkrevet med en slik behandling, ved at nevnte pasient tilføres eheffektiv mengde av en kardiotonisk forbindelse med formel I eller et farmaspytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller dets salt normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former.
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter
tabletter, piller, pulvere og granulater. I nevnte sammensetninger vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, så som stivelse, kalsium-karbonat, sukrose eller laktose. Nevnte sammensetninger kan også inneholde andre stoffer, så som andre inerte fortynningsmidler, ennvidere smøremidler, så som magnesiumstearat, tal-kum o.l.
Flytende sammensetninger for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer, inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmasøytiske indu-stri, f.eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike sammensetninger også inneholde andre tilsetninger, så som fuktemidler og suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Sammensetninger for oral tilførsel kan også innbefatte kapsler av et absorberbart materiale så som.gelatin, og som inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller bærestoffer.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral til-førsel innbefatter sterile vanndige, vanndig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organisk oppløsningsmidler eller media for suspensjoner er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje og injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Slike sammensetninger kan også inneholde til-setningsstoffer så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Nevnte sammensetninger kan f.eks. steriliseres
ved at de filtreres gjennom et bakteriefilter, ved at steri-liserende midler tilsettes sammensetningen, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av faste, sterile sammensetninger, som kan oppløses i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart
før bruk.
Prosenten av den aktive komponent i nevnte sammensetninger samt fremgangsmåten for å øke hjertets kontraktilitet kan varieres, slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som skal tilføres den enkelte pasient vil være variabel, og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsmåte, varighet av behandling, .størrelse og kondisjon på pasienten, den aktive komponents virkning og pasientens reaksjon på den tilførte forbindelse. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bestemmes av
legen, idet man tar hensyn til alle kriterier, og utøver best mulig skjønn på vegne av pasienten.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I (her) hvor Z er 0 eller S, Q' er PY og Q er hydrogen eller laverealkyl, eller Q er PY og Q <1> er hydrogen, R-^ og R3 er hver hydrogen, laverealkyl, laverehydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, laverealkoksyalkyl eller Y-NB, hvor Y er laverealkylen med minst 2 karbonatomer mellom dens tilknyttende bindinger, og NB er di-(laverealkyl)amino eller 4-morfolinyl, og hvor minst en av gruppene R^ og R3 er hydrogen, men i det tilfelle at Q er PY, så er bare R1 hydrogen, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med minst en eller to laverealkylsubstituenter, eller syreaddisjonssalter av slike forbindelser, karakterisert ved at man reagerer 2-R3 NH-3-R1 NH-5-Q <1-> 6-Q-pyridin med urea eller karbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt en forbindelse hvor Z er 0, eller med et alkalimetallxantat, tiourea eller tiokarbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt en forbindelse hvor Z er S, og, hvis det er ønskelig, omdanner den fremstilte frie base til et syre-addis jonssalt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q <1> er PY og Q er hydrogen, metyl eller etyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er hydrogen når R-^ er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R-L er hydrogen når R3 er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R-^ er hydrogen, R3 er 2-hydroksyetyl, PY er 4-pyridinyl og Q er hydrogen, metyl eller etyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav.l, karakterisert ved at man fremstiller 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyetyl) -6-(4-pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelse .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er PY og R3 er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R3 er hydrogen, PY er 4-pyridinyl og Z er S.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R3 er hydrogen, PY er 4-pyridinyl og Z er 0.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge ethvert av kravene 1, 2 og 7, karakterisert ved at man reagerer 2-R3NH-3-R-lNH-5-Q' -6-Q-pyr idin med urea eller karbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt en forbindelse hvor Z er 0, eller med et alkalimetallxantat, tiourea eller tiokarbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt en forbindelse hvor Z er S, og hvis det er ønskelig, omdanne den fremstilte frie basen.til et syreaddisjonssalt.
NO810989A 1980-03-24 1981-03-23 Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav NO810989L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/132,907 US4294836A (en) 1980-03-24 1980-03-24 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US06/135,105 US4294837A (en) 1980-03-28 1980-03-28 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810989L true NO810989L (no) 1981-09-25

Family

ID=26830852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810989A NO810989L (no) 1980-03-24 1981-03-23 Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav

Country Status (14)

Country Link
AU (1) AU6868381A (no)
DE (1) DE3111563A1 (no)
DK (1) DK130381A (no)
ES (1) ES8202006A1 (no)
FI (1) FI810878L (no)
FR (1) FR2478637A1 (no)
GB (1) GB2072187A (no)
IL (1) IL62402A0 (no)
IT (1) IT1167724B (no)
LU (1) LU83251A1 (no)
NL (1) NL8101454A (no)
NO (1) NO810989L (no)
PT (1) PT72710B (no)
SE (1) SE8101841L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CN103848783B (zh) * 2014-01-14 2016-05-04 红太阳集团有限公司 一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1979000206A1 (fr) * 1977-10-13 1979-04-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro imadazo (4, 5-b) pyridin-2-one, procede, application, compositions et intermediaires obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
NL8101454A (nl) 1981-10-16
PT72710A (en) 1981-04-01
IT8120658A0 (it) 1981-03-23
DE3111563A1 (de) 1982-06-16
DK130381A (da) 1981-09-25
FR2478637A1 (fr) 1981-09-25
LU83251A1 (fr) 1981-10-29
IL62402A0 (en) 1981-05-20
SE8101841L (sv) 1981-09-25
AU6868381A (en) 1981-10-01
ES500605A0 (es) 1982-01-01
GB2072187A (en) 1981-09-30
IT1167724B (it) 1987-05-13
PT72710B (en) 1982-03-24
FI810878L (fi) 1981-09-25
ES8202006A1 (es) 1982-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
CA1171856A (en) 5-(pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, 5- (pyridinyl)pyridin-2-amines, preparation and cardiotonic use of some
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4107315A (en) 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
CA1143736A (en) 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
US5366972A (en) 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2&#39;,3&#39;-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
DE69824029T2 (de) Bicyclische kinase inhibitoren
FI76564C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner.
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
NO177785B (no) Analogifremgangsmåter for fremstilling av terapeutisk aktive alkoksy-4(1H)-pyridonderivater
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
CA1198424A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido¬1, 4|benzodiazepines
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
Foster et al. Pyrazolopyridines. Part II. Preparation of 3-substituted 2-aryl-2 H-pyrazolo [4, 3-b] pyridines. Acid-catalysed cyclisation of 2-arylaminomethyl-3-nitropyridines
NO821314L (no) Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO880879L (no) Mellomprodukter.