[go: up one dir, main page]

NO810776L - Nye 3-klor-kinolin-derivater og deres fremstilling - Google Patents

Nye 3-klor-kinolin-derivater og deres fremstilling

Info

Publication number
NO810776L
NO810776L NO810776A NO810776A NO810776L NO 810776 L NO810776 L NO 810776L NO 810776 A NO810776 A NO 810776A NO 810776 A NO810776 A NO 810776A NO 810776 L NO810776 L NO 810776L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO810776A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Champseix
Gerard Le Fur
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of NO810776L publication Critical patent/NO810776L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av 3-klor-kinolin som kan benyttes som medikamenter.
Disse derivatene kan representeres ved den generelle formel:
hvori X er bundet i 5, 6, 7 eller 8-stilling på kinolin-
ringen og angir et hydrogen- eller halogen (klor, fluor,
brom, jod)-atom eller en alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer, en av substituentene R^og R2
er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
en fenylgruppe eller en fenylgruppe sutbstituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer (klor, fluor, brom, jod), alkyl, alkoksy eller alkyltio-grupper med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, nitro- eller aminogrupper, og aminogruppen substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1-2 karbonatomer, og den andre av substituentene R]^ og R2er en piperidylalkylgruppe med formelen
hvori n er.et helt tall 1, 2 eller 3, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og resten (Cf^n er bundet til 2, 3 eller 4-stilling på piperidinringen.
I den ovenfor angitte formel (I) er X fortrinnsvis
et hydrogenatom, R2fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylgruppe, og R]_ er fortrinnsvis en gruppe med formelen:
Forbindelsene med den generelle formel (I) der R er et hydrogenatom, kan fr.emstilles ved påvirkning av diklorkar ben :CC12på indolderivater med formel (II) eller (II bis) og hydrolyse av N-formyl-derivater med formel (III) eller (III bis) som således oppnås,,alt i henholt til følgende reaksjonsskjerna:
I formlene (II), (II bis), (III) og (III bis), har X og n den samme betydning som i formel (I) ogR<1>2og R']_ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- eller alkyltio-grupper med 1-4 karbonatomer, CF3, N02, NH2og aminogruppen substituert med en eller to alkylgrupper med 1 eller 2 karbonatomer.
Indolderivatene med formlene (II) og (II bis) er kjente forbindelser, eller forbindelser som kan fremstilles ved kjente prosesser, jfr. f.eks. De Graw et al., J. Hetero-cyclic Chem. 3(1), 67-69, 1966; Tacconi et al., Farmaco (Pavia), Ed.Sei. 20(7), 470-481, 1965; Gray et al., Journal- of Organic Chemistry, 26, 3368-3372, 1961; B.P. 1,023,781; FR medisinpatent 1693 M; FR patent 2,334,358.
Diklorkarbenet som benyttes i reaksjonene (1) og
(1 bis) fremstilles in situ ved påvirkning av en base på kloroform. Reaksjonene (1) og (1 bis) kan gjennomføres fordelaktig ved å omgjøre en oppløsning av en suspensjon av indolderivater med formel (II) eller (II bis) i kloroform med en vanndig oppløsning av natriumhydroksyd (spes. en 50%-ig vanndig oppløsning av natriumhydroksyd), i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt, slik som f.eks. benzyltrietylammo-niumklorid.
Hydrolysereaksjone (2) kan gjennomføres ved å opp-varme, fortrinnsvis til koking, mellomforbindelsene med formel (III) eller (III bis) i en vanndig oppløsning av en syre, slik som saltsyre eller svovelsyre.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der R
er en alkylgruppe, kan fremstilles ved påvirkning av et alkyleringsmiddel, slik som et alkylhalogenid med formel RC1 eller RBr, på de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R er et hydrogenatom. Alkyleringsreaksjonen gjennomføres i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter; se R.B Wagner og H.D.Zook, Synthetic Organic Chemistry, side 666, J.Wiley og Sønner, 1965. Fordelaktig gjennomføres det hele i nærvær av en organisk eller en mineralbase (f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat) i et inert oppløsningsmiddel slik som dimetyl-formamid.
Forbindelsene med den generelle form (I) der R er
en alkylgruppe, fremstilles fortrinnsvis ved en totrinns-prosess som består i et første trinn å omsette den tilsvarende forbindelse med formel (I) der R er hydrogenatom, med en forbindelse med formelen Z - C - Cl, hvori Z betyr en aklylgruppe
0
med 1-3 karbonatomer, eller en lavalkoksygruppe (f.eks. metoksy eller etoksy), og deretter redusere forbindelsene med formel (IV) eller (IV bis), som således oppnås med et hydrid. Reaksjonsskjemaet er som følger:
I formlene i reaksjonsskjemaet ovenfor er R<1->^og R'2den samme av den samme betydning som tidligere angitt, og X og n har den samme betydning som angitt under formelen (I).
For å gjennomføre reaksjonene (3) og (3 bis), benytter man betoder som i og for seg er kjent, og som mulig-gjør at et sekundært amin omdannes til et amid (når Z = alkyl) eller til et karmabat (når Z = alkoksy), f.eks. slike som beskrevet av R.B.Wagner og H.D.Zook (Synthttic Roganic Chemistry, side 565 og 646, J.Wiley og Sønner, 1953). Det hele gjennomføres generelt i nærvær av base, slik som natriumhydroksyd i vanndig oppløsning av trietylamin, i et inert oppløs-ningsmiddel, slik som kloroform eller 1,1,1-trikloretan,
ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Reaksjonen (4) benytter også kjente metoder (se f.eks. R.B.Wagner og H.D.Zook, Synthetic Organic Chemistry, side 660, J.Wiley og Sønner, 1953). Som reduserende middel benyttes det fordelaktig litiumaluminiumhydrid eller andre eller andre komplekse hydrider, slik som hydridet av natrium<p>g bis (2-metoksy-etyksy)aluminium, i et inert oppløsnings-middel slik som eter eller et aromtaisk hydrokarbon. I reaksjonen (4) omdannes -CO-Z-gruppen til gruppen -Cr^-Z i det tilfelle der Z er en alkylgruppe, og til metylgruppen i det tilfelle der Z er en lav alkoksygruppe.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som beskrevet ovenfor, behandles ifølge konvensjo-nelle metoder, fysikalske metoder (fordampning, ekstraksjon ved hjelp av et oppløsningsmiddel, destillasjon, krystalli-sasjon, kromatografi osv.), eller kjemiske metoder, (dannelse . av saltet og regenerering av basen osv.), for å isolere forbindelsene med formel (I) i ren tilstand.
Forbindelsene med formel (!) i form av den frie base, kan hvis ønskelig, omdannes til addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer, ved påvirkning av en slik syre i et egnet oppløsningsmiddel.
Medikamentene av benzodiazepinklassen benyttes
som antikonvulsive midler, som hypnotika og for behandling av engstelsestilstander og forskjellige psykonevrotiske tilstander . Nærværet av spesike reseptorer av benzodiazepiner i membranene i hjernen av rotter er vist, (Squires et al., Nature, 266, (1977), 732) og graden av affinitet for benzodiazepinene for disse reseptoerer, der affinitetsgraden måles ved kapasiteten for benzodiazepinene med henblikk på å fortrenge tritiertDiazepam fra bindingsplassene, er i god korrelasjon med de farmakodynamiske virkninger som oppnås med dyr og med mennesker.
Opp til nå har, bortsett'fra benzodiazepinene, in-tet medikament som virker på sentralnervesystemet vist seg i stand til å fortrenge i vesentlig grad de Diazepam fra bindingspunktene., (cf. Braestrup et al., Europ. J. Pharmacol. , 48, (1978) 26).
Produktene ifølge oppfinnelsen fortrenger, selv om de strukturelt er forskjellige fra benzodiazepinene, Diazepam fra bindingspunktene. De kan således finne anvendelse som hypnotika, antikonvulsive midler, og ved behandling av engstelsestilstander og spenningstilstander på grunn av om-stendigheter som forårsaker stress og somatiske forstyrrel-ser i forbindelse med emmosjonelle faktorer. De kan benyttes for behandling av psykonevrotiske tilstander som manifi-steres ved engstelsessymptomer, tretthet, opphissethet eller depresjon.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen
uten å begrense den. Data i forbindelse med kjernemagnetiske resonans, N.M.R-spektra, som gis i disse eksemplene,
angår den kjernemagnetiske resonans av protonene i forbindelsene i form av fri base. For å gjennomføre N.M.R-måling-ene ble forbindelsene oppløst i deuteriert kloroform. Den benyttede referanse var tetrametylsilan.
EKSEMPEL 1
3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-ety1]-kinoiin.
En oppløsning av 60 g natriumhydroksyd i 120 ml
vann settes langsomt i løpet av 2 timer under opprettholdelse av omgivelsestemperatur på ca 20°c til en godt omrørt suspensjon av 45,8 g 4-[2-(3-indolyl)-etyl]-piperidin og 1 g benzyl-trietylammoniumklorid i 500 ml kloroform fri for etanol. Opp-løsningen er progressiv. Etter 72 timer ved omgivelsestemperatur, blir de to fasene separert ved dekantering. Den vann-dige fase ekstraheres to ganger med 100 ml kloroform. De organiske faser samles og konsentreres ved fjerning av kloroform.
Resten som oppnås, oppvarmes under tilbakeløp i 1 time i 400 ml av en 5N vanndig oppløsning av saltsyre. Etter avkjøling til 0°C, gjøres blandingen alkalisk ved hjelp av 250 ml av en 10N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd, hvoretter det ekstraheres med 300 ml kloroform.
Den organiske fase vaskes med 500 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres ved eliminering av kloroform. 61,2 g av et oljeaktig produkt oppnås. Dette produkt fikseres på en silisiumdioksydkolonne, og elueres deretter med en 90/10 kloroform-dietylaminblanding. Det oppnås 25 g 3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin hvis hydroklorid smelter ved 190°C.
Man tok opp forbindelsens N.M.R-spektrum, og den kjemiske forskyvningen 6 for protonene er som følger:
EKSEMPEL 2.
3,6-diklor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 11 g 4-[2-(5-klor-3-indolyl)-etyl]-piperidin og 0,21 g benzyl-trietylammoniumklorid i suspensjon i 100 ml kloroform og 12,5 g natriumhydroksyd i oppløsning i 25 ml vann. Til slutt oppnås 2 g 3,6-diklor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av dihydrokloridet som smelter ved 248°C.
N.M.R.-spektrum for det oppnådde produkt:
EKSEMPEL 3.
3-klor-6-metoksy-4-[2-(4-piper idyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 15 g 4-[2-(5-metoksy-3-indolyl)-etyl]-piperidin og 0,25 g trietylbenzylammoniumklorid i 120 ml kloroform og 18 g natriumhydroksyd i 35 ml vann. Man oppnår 1,85 g 3-klor-6-metoksy-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av dihydroklorid som smelter ved 210°C.
N . M. R. - spek tr urne t:.
EKSEMPEL 4.
2-metyl-3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 5,9 g 4-t 2-{2-metyl-3-indolyl)-etyl]-piperidin og 0,12 g trietylbenzylammoniumklorid i 60 ml kloroform og 7,5 g natriumhydroksyd i 15 ml vann. Man oppnår 2,7 g 2-metyl-3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av monohydrokloridet som smelter ved 255°C.
N.M.R.-spektrurnet:
EKSEMPEL 5.
2-fenyl-3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 12 g 4-[2-(2-fenyl-3-indolyl)-etyl]-piperidin og 0,2 g trietylbenzylammoniumklorid i 110 ml kloroform og 12 g natriumhydroksyd i 24 ml vann. 1,05 g 2-fenyl-3-klor-4-[2-(4-piperidyl)-ety1]-kinolin oppnås i form av hydroklorid som smelter ved 233°C.
N.M.R.-spektrumet:
Utgangsstoffet 4-[2-(2-fenyl-3-indolyl)-etyl]-piperidin ble fremstilt på følgende måte: En godt omrørt suspensjon inneholdende 39,5 g 4-[2-(2-fenyl-3-indolyl)-etyl]-pyr id in i oppløsning i 40 ml eddiksyre og 2 g Adams platinaoksyd holdes ved omgivelsestemperatur under et hydrogentrykk tilsvarende et trykkover-skudd på 50 mm vannsøyle med henblikk på det atmosfæriske trykk inntil gassabsorbsjonen sluttet.
Den benyttede platina ble deretter separert ved filtrering og eddiksyreoppløsningen konsentrert ved fordamp-ing. Den oljelignende rest som blé oppnådd igjøres alkalisk ved tilsetning av 11N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med 500 ml kloroform. Kloroformfasen tørkes over mågensiumsulfat, og konsentreres deretter ved eluering av kloroform. Det oppnås 37,8 g 4-[2-(2-fenyl-3-indolyl)-etyl]-piperidin som smelter ved 183°C.
N.M.R.-spektrumet:
4-[2-(2-fenyl-3-indolyl)-etyl]-pyridin ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av P.Bruni, Ann. Chim'. (Rome) 1967, 57 (4) , 376-81.
EKSEMPEL 6.
3-klor-4-[ (4-piper idyl)-metyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra
13,4 g 4-(3-indolyl-metyl)-piperidin og 0,54 g trietylbenzylammoniumklorid i 139 ml kloroform og 19,5 g natriumhydroksyd i oppløsning i 39 ml vann. Man oppnår 4,2 g 3-klor-4-[(4-piperidyl)-metyl]-kinolin i form av dihydroklorid som smelter over 260°C.
N.M.R.-spektrumet:
EKSEMPEL 7..
3-klor-6-metoksy-4-[(4-piperidyl)-metyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, mén går ut fra 10,2 g 4-](5-metoksy-3-indolyl)-metyl]-piperidin og 0,21 g trietylbenzylammoniumklorid i 100 ml kloroform og 12,5 g natriumhydroksyd i oppløsning i 25. ml vann. Man oppnår til slutt 3,7 g 3-klor-6-metoksy-4-[(4-piperidyl)-metyl]-kinolin hvis monohydroklorid smelter over 260°C.
N.M.R.-spektrumet:
EKSEMPEL 8.
3-klor-8-metyl-4-[(4-piperidyl)-metyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra
9,5 g 4-[(7-metyl-3-indolyl)-metyl]-piperidin og 0,21 g trietylbenzylammoniumklorid i 100 ml kloroform, og 12,5 g na-tr iumhydroksyd i en oppløsning i 25 ml vann. Man oppnår 5,1 g 3-klor-8-metyl-4-[(4-piperidyl)-metyl]-kinolin hvis monohydroklorid smelter ved 252°C.
N.M.R.-spektrumet:
EKSEMPEL 9.
3-klor-2-[2-(4-piper idyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra
8,3 g 4-[2-(2-indolyl)-etyl]-piperidin og .0,18 g trietylbenzylammoniumklorid i 90 ml kloroform, og 11 g natriumhydroksyd i oppøsning i 22 ml vann. Man oppnår 1,45 g 3-klor-2-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin hvis monohydroklorid smelter ved 162°C.
N.M.R.-spektrumet:
Utgangsproduktet, 4-* [ 2-(2-indolyl) -etyl ] -piper i-
din, kan fremstilles som følger:
300 g fosforsyreanhydrid tilsettes progressivt og • porsjonsvis til 150 ml 85%-ig ortbfosforsyre som omrøres godt, mens temperaturen holdes under eller lik 100°C ved av-kjøling med vannbad. Når mediet er homogent, tilføres 11,4 g 4-[2-(3-indolyl)-etyl]-piperidin, hvoretter reaksjonsmediet oppvarmes til 150°C i 45 minutter. Den siruplignende væske som oppnås, tilføres langsomt til 3 kg av en is + vann-blan-ding, og pH-verdien bringes til 10 ved tilsetning av 800 ml av en 11N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres fire ganger med 300 ml etylacetat. Ekstraktene samles, vaskes med 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved eliminering: av etylacetat. Det oppnås således 8,2 g 4-[2-(2-indolyl)-etyl]-piperidin som smelter ved 191°C.
EKSEMPEL 10.
3-klor-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-kinolin.
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra
3,8 g 3-[2-(3-indolyl)-etyl]-piperidin og 0,075 g benzyltri-etylammoniumklorid i 40 ml kloroform, og 5 g natriumhydrok-
syd i 10 ml vann. Det oppnås 1,3 g 3-klor-4-[2-(3-piperi- y dyl)-etyl]-kinolin i form av et dihydratisert monohydroklo-
rid som smelter ved 75°C.
Utgangsstoffene, 3-[2-(3-indolyl)-etyl]-piperidin
kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 9,7 g 3-indolyl-(3-piperidyl-metyl)-keton i 500 ml vannfri dioksan tilsettes dråpevis under nitrogenatmosfære til en suspensjon av 3 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfri dioksan. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i3 timer, og avkjøles deretter til 0°C og 15 ml vann og 24 ml av en 15%-ig vannfri oppløsning av natriumhydroksyd tilsettes suksessivt. Det uoppløslige mineralprodukt som dannes,- separeres ved filtrering, og filtratet tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Man oppnår på denne måte 4 g 3-[2-(3-indolyl)-etyl]-piperidin
i form av en olje.
3-indolyl-(3-piperidyl-metyl)-keton kan fremstilles ved den prosess som er beskrevet i FR patent 2,334,358.
EKSEMPEL 11.
3-klor-6-metoksy-4-[2-(l-metyl-4-piperidyl)-etyl]-kinolin. 6 ml av en IN vanndig oppløsning av natriumhydroksyd, avkjølt til 0°C, tilsettes under omrøring til en opp-løsning av 1,8 g 3-klor-6-metoksy-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i 6 ml kloroform. 0,49 g etylklorformeat tilsettes deretter dråpevis.
En oppnådde suspensjon omrøres i noen timer og dekanteres deretter. Den organiske base vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter. Man oppnår 1,6 g 3-klor-6-metoksy-4-[2-(l-etoksykarbonyl-4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av en olje.
0,38 g litiumaluminiumhydrat innføres progressivt, porsjonsvis til 20 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Den oppnådde suspensjon avkjøles til 0°C, hvoretter en oppløsning av 1,6 g 3-klor-6-metoksy-4-[2-(1-etoksykarbonyl-4-piperidyl)-etyl]kinolin i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet holdes i 3 timer i et isbad, hvoretter 0,45 ml vann, 0,33 ml av en 5N vanndig opp-løsning av natriumhydroksyd og 15 ml vann tilsettes, meget
langsomt og i nevnte rekkefølge. Det uoppløslige mineralprodukt som dannes, separeres ved filtrering, og vaskes to ganger med 30 ml metylenklorid. Filtratet og vaskevannet samles, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved for-damping. Resten som oppnås, fikseres på en kolonne av sili-tiumdioksyd og fortynnes med en 90/10-blanding av kloroform og dietylamin. Det oppnås 0,9 g 3-klor-6-metoksy-4-[2-(1-metyl-4-piperidyl)-etyl]-kinolin hvis hydroklorid er amorft.
N.M. R.-spektrumet:
Farmakologiske egenskaper.
1. Affinitet for de cerebralmottagende punkter av benzodiazepiner.
Denne affinitet måles ved kapasiteten for produktene til å fortrenge tritiert Diazepam (■% Diazepam) fra denne forbindelses bindingspunkter og uttrykkes ved en verdi K^i micromol (yM) som beregnes ved formelen:
der C betyr konsentrasjonen av<J>H Diazepam, K^-er en affmi- . tetskonstant lik 2,74 M og IC^q er den konsentrasjon som er nødvendig for å oppnå en inhibering av 50% av bindingen av ^H Diazepam.
Produktene er prøvet i henhold til metoden ifølge Mohler et al., Life Science, 1977, 20, 2101. De følgende resultater er oppnådd: forts, tabell
Toksikologiske egenskaper.
De akutte toksisiteter for forbindelsen ifølge oppfinnelsen, er bestemte på hann-mus CD^ (Charles Tiver, ved oral metode. LC5oer beregnet etter 3 dagers observa-sjon ved den kumulative metode ifølge J.J.Reed og H. Muench (Amer.J.Hyg. 1938, 27, 493).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, oppfører seg som stoffer med relativt lav giftighet overfor mus, fordi LDcjQ-verdiene for forbindelsene er mellom 200 og 1000 mg/kg.
Terapeutisk anvendelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farma-søytisk akseptable salter, kan benyttes i humanterapien,
i form av pressede tabletter, kapsler, gelatinbelagte piller, suppositorier, spiselige eller injiserbare oppløsninger osv., som hypnotika, antikonvulsive midler og for behandling av engstelsestilstander, og forskjellige psykonevrotiske tilstander .
Doseringen avhenger av de ønskede virkninger, og den benyttede inngivelsesmetode. F.eks. kan ved oral inn-givelse dosen være mellom 5 og 250 mg aktivt stoff pr. dag, med enkelte doser fra 1 til 50 mg.

Claims (8)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel:
hvori X er bundet i 5, 6, 7 eller 8-stilling i kinolin-ringen og betyr et hydrogen- eller halogenatom, en akyl-, alkoksy- eller alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer, en av substituentene R-^ og R2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper, og aminogruppen er substituert med en eller to alkylgrupper med fra 1 til 2 karbonatomer, og den andre substituent er en gruppe med formelen:
hvori n er et helt tall lik 1, 2 eller 3, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og resten (CH2 )n er bundet i 2, 3 eller 4-stilling på piperidinringen, samt disses addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er et hydrogenatom, R2 er et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylgruppe, og R-^ er en gruppe
3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved formelen:
samt syreaddisjonssalter derav med mineral- eller organiske syrer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, der R er et hydrogenatom, karakterisert ved at diklorkarben :CCl2 omsettes med et in-dol-derivat med formelen:
og den således oppnådde forbindelse med formelen:
hydrolyseres, idet X og n i formelen (II), (II bis), (III) og (III bis) har den samme betydning som i formel (I") , og R'] _ og R <1>2 betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 - 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter, valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1-4 karbonatomer, CF3 , N02 , NH2 og aminogruppen substituert med en eller to alkylgrupper med 1-2 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvori R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelsen ifølge krav 1 der R er et hydrogenatom, omsettes med et alkyleringsmiddel.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 der R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse ifølge krav 1 der R er hydrogen, omsettes med en forbindelse med formelen Z - C - Cl der Z betyr en alkylgruppe 0 med 1-3 karbonatomer eller en lavalkoksygruppe, og at forbindelsen med formelen:
som således oppnås, reduseres ved hjelp av et hydrid, idet X og n i formel (IV) og (VI bis) har den samme betydning som i formel (I), og R']_ og R'2 representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- eller alkyltio- . grupper med 1-4 karbonatomer, CF3 , NO2 , NH2 og aminogruppen substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1 eller 2 karbonatomer.
7. Medikament, spesielt brukbart som hypnotisk- eller antikonvulsivt middel og for behandling av engstelsestilstander og psykonevrotiske tilstander, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge formel (I) i krav 1 eller et salt av en slik forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Medikament ifølge krav 7, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formelen:
eller et salt av denne forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre.
NO810776A 1980-03-07 1981-03-06 Nye 3-klor-kinolin-derivater og deres fremstilling NO810776L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8005152A FR2477544A1 (fr) 1980-03-07 1980-03-07 Nouveaux derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810776L true NO810776L (no) 1981-09-08

Family

ID=9239431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810776A NO810776L (no) 1980-03-07 1981-03-06 Nye 3-klor-kinolin-derivater og deres fremstilling

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4405789A (no)
EP (1) EP0035925B1 (no)
JP (1) JPS56139482A (no)
AT (1) AT376217B (no)
AU (1) AU540680B2 (no)
CA (1) CA1167444A (no)
DE (1) DE3167536D1 (no)
DK (1) DK101481A (no)
FR (1) FR2477544A1 (no)
NO (1) NO810776L (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2495470A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
US5240942A (en) * 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2354771A1 (fr) * 1976-06-18 1978-01-13 Mar Pha Etu Expl Marques ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CA1167444A (fr) 1984-05-15
DK101481A (da) 1981-09-08
FR2477544A1 (fr) 1981-09-11
EP0035925A1 (fr) 1981-09-16
US4405789A (en) 1983-09-20
JPS56139482A (en) 1981-10-30
US4493838A (en) 1985-01-15
AT376217B (de) 1984-10-25
AU540680B2 (en) 1984-11-29
ATA63381A (de) 1984-03-15
DE3167536D1 (en) 1985-01-17
AU6814381A (en) 1981-09-10
FR2477544B1 (no) 1983-10-21
EP0035925B1 (fr) 1984-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4012068B2 (ja) ムスカリンアンタゴニスト
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP2009507908A (ja) Ｃｂモジュレーターとして使用するためのイミダゾール−４−カルボキサミド誘導体
JP2008542365A (ja) 新規なｍｃｈｒ１アンタゴニスト並びにｍｃｈｒ１媒介状態及び障害の処置のためのそれらの使用
NO314581B1 (no) Opplösning av aminer
KR920003980B1 (ko) 축합 디아제핀온의 제조방법
NO812105L (no) Nye derivater av 1-(2-,3- eller 4-kinolyl)-2- eller -3-(2- eller 3-piperidyl eller -pyrrolidinyl) etanon eller propanon, samt deres fremstilling og anvendelse
CN104936593B (zh) 用于治疗cns疾病的催产素受体激动剂
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
NO155137B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon.
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
NO810776L (no) Nye 3-klor-kinolin-derivater og deres fremstilling
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
HU217668B (hu) Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH07258250A (ja) エステル誘導体
HU199827B (en) Process for production of derivatives of n-/1-pirrolil/-piridin-amin and medical composition containing them
NO166186B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater.
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
JP5606440B2 (ja) チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法
US5057524A (en) 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
NO164596B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater.
CZ282665B6 (cs) Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití