[go: up one dir, main page]

NO810144L - Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav - Google Patents

Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav

Info

Publication number
NO810144L
NO810144L NO810144A NO810144A NO810144L NO 810144 L NO810144 L NO 810144L NO 810144 A NO810144 A NO 810144A NO 810144 A NO810144 A NO 810144A NO 810144 L NO810144 L NO 810144L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
groups
mixture
compound
Prior art date
Application number
NO810144A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Pierre Le Roy
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8000979A external-priority patent/FR2474030A1/fr
Priority claimed from FR8010708A external-priority patent/FR2482593A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO810144L publication Critical patent/NO810144L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye tioler (eventuelt i tautomer form) med den generelle formel:
samt salter derav med alkalimetaller eller jordalkalimetaller samt fremgangsmåter for fremstilling derav.
I den generelle formel I betyr symbolet =A- et nitrogenatom, en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-ylidengruppe
(Ila) eller en alkyloksykarbonylmetingruppe (Ilb); og
symbolet R har en av de følgende betydninger:
(1) Når A er en gruppe (Ila), har R en av de følgende
betydninger:
(a) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, hvilke grupper er beskyttet i form av 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetylgruppe henhv. 2,2-dimetyl-5-di-oksanylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbohatomer substituert med en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino-(hvis acyldel er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe;
(d) en gruppe med en av de følgende formler:
der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der X ct og Y ct er like og betyr oksygenatomer eller svovelatomer og Ra betyr en alkylgruppe, eller der Xa og Y<a>er like eller forskjellige og betyr oksygen- eller svovelatomer og gruppene R Ctsammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der r'3 betyr en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer; (e) en karbamoyloksyalkylgruppe, en alkylsulfinylalkyl-gruppe eller en alkylsulfonylalkylgruppe, i hvilke grupper den til triazinet bundede alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; (f) en fenylalkylgruppe eller en alkyltioalkylgruppe; (g) en gruppe med den generelle formel
der alk, X ct , Y ct og R ct har samme betydning som i formlene Illa og Illb; (2) når A er en gruppe Ilb, betyr R en av de grupper som er angitt under (1)(a), (b), (c) og (d) ; (3) når A er et nitrogenatom har R en av de følgende betydninger: (a) en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, enten fri eller beskyttet i form av en 2,2-dimetyl-5-dioksanylgruppe; (b) en gruppe med formel Illb eller Ille i henhold til den ovenfor angitte definisjon.
Hvis ikke annet angis er de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og acyldeler rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer.
I "CR. Acad. Sei.," serie C, 267 25_ 1726 (1968) beskrives 3-tiokso-4-metyl-5,6-diokso-1,2,4-heksahydrotri-azin og N-metyl-3-merkapto-5-etoksykarbonyl-1,2,4-triazol samt fremstilling derav ved å gå ut fra 4.metyltiosemi-karbazid og dietylestere av oksalsyre.
I "Bull. Soc. Chim.," 4, 1599 (1970) beskrives 3- tiokso-4-metyl-5,6-diokso-1,2,4-heksahydrotriazin og dennes tautomere former med formlene:
I FR-PS 2 275 215 beskrives 5,6-diokso-3-merkapto-triaziner som er substituert i 4-stilling med alkyl-, allyl-og 2-metoksyetylgrupper. Disse forbindelser er mellomprodukter for syntesen av cefalosporiner.
I BE-PS 872 616 beskrives triaziner med den generelle formel:
der R^betyr en alkylgruppe. Disse forbindelser er mellomprodukter for syntese av cefalosporiner.
Når symbolet A i formel I er en gruppe Ila, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen triaziner, som også foreligger i de forskjellige ovenfor angitte tautomere former.
Når symbolet R betyr en hydroksyiminoalkylgruppe eller alkyloksyiminoalkylgruppe, kan de nye forbindelser dessuten foreligge i form av syn-isomer eller anti-isomer, og disse isomerer samt blandinger derav ligger også innen-for oppfinnelsens ramme.
De forbindelser med formel I der A betyr en gruppe Ila eller Ilb og R har den tilsvarende betydning, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at et tiosemikarbazid med den generelle formel: der R har den ovenfor angitte betydning forutsatt at når R inneholder en amino- eller alkylaminorest kan denne være beskyttet, omsettes med et derivat av oksalsyre med den generelle formel:
der X B og Y 8 er like eller forskjellige og betyr kloratomer eller rette eller forgrenede alkoksygrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, i nærvær av et alkalimetallalkoholat i tilsvarende alkohol (f.eks. natriumetylat eller natriummetylat i etanol eller metanol eller kalium-t-butylat i t-butanol). Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Når man ønsker å fremstilles en forbindelse med formel I, der A betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-ylidengruppe, gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av to ekvivalenter alkalimetallalkoholat i tilsvarende alkohol. Man kan enten isolere alkalimetallsaltet direkte ved krystallisering eller man kan eventuelt isolere tiolen ved kromatografi eller krystallisering etter surgjøring av reaksjonsblandingen og ekstraksjon.
Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I, der A betyr en alkyloksykarbonylmetingruppe, gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en ekvivalent alkalimetallalkoholat i tilsvarende alkohol. Man isolerer merkapto-triazolet etter sutgjøring og ekstraksjon av reaksjonsblandingen eller etter surgjøring og ekstraksjon av moder-lutene, når saltet av tilsvarende triazin er krystallisert, hvoretter den oppnådde oppløsning kromatograferes.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved at et isotiocyanat eller et ditiokarbamat med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at når R inneholder en amino- eller alkylaminorest kan denne være beskyttet, og Z betyr en isotiocyanatgruppe eller en gruppe med den generelle formel: der X betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, omsettes med enten, (a) en. forbindelse med den generelle formel:
der Y betyr en rett eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en aminogruppe, en alkylamino-gruppe eller en dialkylaminogruppe, hvori hver alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, i nærvær av et basisk stoff, når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I, der A betyr en gruppe Ila eller Ilb; eller (b) natriumnitrid når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I, der A betyr et nitrogenatom.
I det tilfelle at symbolet R betyr en 1,3-dihydrok-sy-2-propylgruppe er det nødvendig på forhånd å beskytte denne gruppe i form av cyklisk acetal, nemlig som en 2,2-dimetyl-5-dioksanylgruppe. Gruppen regenereres ved acidolyse etter reaksjonen. Regenereringen gjennomføres f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre, paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel
I, der A betyr en gruppe Ila eller Ilb, arbeider man vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning
mellom forbindelsene med formlene IV og V.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel I, der A betyr et nitrogenatom, gjennomføres reaksjonen i vannholdig medium eller i vannholdig organisk medium eller i et med vann blandbart oppløsningsmiddel slik som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), acetonitril, aceton eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 60°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Tiosemikarbazidet med formel IV og forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved tillempning av en av de metoder som er beskrevet av K.A jensen et al., "Acta Chem. Scand.", 22 1 (1968), eller ved tillempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazakov og J.Y. Potovskii, "Doklady Acad. Nauk. SSSR" 134, 824 (1960). Herved beskyttes gruppen R når den inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent.
Forbindelsene med formel VI kan også fremstilles ved tillempning av de metoder som er beskrevet i Houben Weyl, bind 9, side 837-45 og side 869-78 /~G. Thieme Verlag. Stutt-gart (1 955)_? -
Når symbolet R betyr en fenylalkylgruppe, kan tio-semiazidet med formel IV fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av W. Baird et al., "J. Chem. Soc." 2527 (1927).
Når symbolet R betyr en alkyltioalkylgruppe, kan tiosemikarbazidet med formel IV fremstilles ved at hydrazinhydrat omsettes med metyl-N-(alkyltioalkyl)ditiokarbamat i etanol ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Når symbolet R betyr en gruppe med den generelle formel Ille, kan tiosemikarbazidet med formel IV fremstilles ved at hydrazinhydrat omsettes med tilsvarende isotiocyanat i etanol ved en temperatur mellom 0 og 10°C.
Innføring og fjerning av beskyttelsesgrupper for
de eventuelle amino- eller alkylaminosubstituenter på gruppen R gjennomføres ifølge vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe kan man spesielt anvende gruppen t-butoksykarbonyl, en gruppe som kan fjernes ved sur hydrolyse.
Forbindelsene med den generelle formel VIII er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine, "Bull. Soc. Chim. France." £ 1599 (1 970) .
De nye forbindelser med formel I og deres salter er spesielt anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av cefalosporiner med den generelle formel:
der symbolet R° betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe eller en cyanometylgruppe; der symbolet R<1>betyr et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og som har den generelle formel: der R" betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R'" betyr en en alkylgruppe eller en cyklohelsylgruppe; og der (a) symbolet R3betyr en 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling med en av de følgende grupper: (a) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en amino-, alkylsulfonylamino^-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substitu-
ert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (d) en gruppe med formelen Illa eller Illb; (e) en acylalkylgruppe eller en 2-formyl-2-hydroksyetyl-gruppe; (f) en karbamoyloksyalkylgruppe, en alkylsulfinylalkyl-gruppe eller en alkylsulfonylalkylgruppe, i hvilke grupper den til triazinet bundede alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; (g) en fenylalkylgruppe eller en alkyltioalkylgruppe; (h) en gruppe med formel Ille; eller (B) symbolet R^betyr en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en av de grupper som er angitt under (a) (a), (b), (c), (d) og (e); eller (y) symbolet R3betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en av de følgende grupper; (a) en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe; (b) en gruppe med formel Illb eller Ille ifølge ovenfor angitte definisjon; (c) en formylalkylgruppe eller en 2-formyl-2-hydroksy-etylgruppe.
Substituentene i 3-stilling i forbindelsene med formel IX kan foreligge i cis-form eller trans-form eller som en blanding av cis- og trans-formene.
I det følgende gis trans-stereoisomerin med bokstaven E, og cis-stereoisomerin med bokstaven Z.
Gruppen OR^ kan dessuten befinne seg i enten syn-eller anti-stilling og disse to isomerer samt blandinger derav kan fremstilles fra forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Syn-formen kan angis med følgende formel:
Anti-formen kan angis med følgende formel:
Dessuten kan gruppen R3foreligge i form av fritt aldehyd eller i form av aldehydhydrat når den inneholder en formylalkylsubstituent.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes på følgende måte.
En forbindelse med formel I, der R har den ovenfor angitte betydning eller et salt derav med et alkalimetall eller et jordalkalimetall omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel:
eller med en blanding av isomerer av dette derivat, der R^ har den ovenfor angitte betydning; der R^' har samme betydning somR<1>eller betyr en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, f.eks. metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, p-nitrobensyl eller p-metoksybensyl; der n betyr 0 eller 1, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten når n betyr 0, og forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten når n betyr 1 (nomenklatur i henhold til Chemical Abstracts), og hvorved substituenten
på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri; der R. betyr en gruppe med en av de følgende formler:
der R^<1>betyr en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nitro-gruppe, og R^" har den samme betydning som R^<1>eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-acyletylgruppe, en 2-acylpropyl-gruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksy-karbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe; og der R,, betyr et hydrogenatom eller en åminobeskyttende gruppe som er lett å fjerne, slik som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl, bensyl, dibensyl, bensyloksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, formyl eller trifluoracetyl. Etter reaksjonen reduseres det oppnådde oksyd (der n betyr 1), og hvis det er behov for det fjernes beskyttelsesgruppene.
Når symbolet R^ betyr hydrogen, er det nødvendig å beskytte oksimet. Beskyttelsen av oksimet kan gjennomføres ifølge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgrupper kan man spesielt anvende gruppene trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl, som kan fjernes ved acidolyse, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre, eller paratoluensulfonsyre. Beskyttelsesgruppen kan fjernes enten før, samtidig med eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper.
Når forbindelsen med formel I inneholder en gruppe som kan forstyrre reaksjonen, foretrekker man å beskytte denne gruppe, spesielt når den inneholder en amino-, alkylamino- eller hydroksysubstituenter.
Når forbindelsen med formel I inneholder en gruppe som kan forstyrre reduksjonsreaksjonen foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XI, der n betyr 0 (spesielt når den forstyrrende gruppe inneholder en hydroksy-eller sulfonylsubstituent).
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel IX der gruppen R., inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, gjennomføres reaksjonen med tilsvarende tiol, der denne gruppe er beskyttet i form av acetal med formel Illa, Illb eller Ille, hvoretter beskyttelsesgruppen fjernes.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel IX der gruppen R^er substituert med en aminoalkylgruppe, gjennomføres reaksjonen med tilsvarende tiol med formel I der denne gruppe er beskyttet med en t-butoksykarbonylgruppe, hvoretter beskyttelsesgruppen fjernes.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en organisk base, slik som et pyridin eller en tertiær organisk base med den generelle formel:
der symbolene X^, og Z. betyr alkylgrupper eller fenylgrupper, eller der eventuelt to av disse symboler danner en cyklisk gruppe sammen med det nitrogen hvortil de er bundet. Den tertiære base kan f.eks. være diisopropyletylamin eller dietylfenylamin. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i en blanding av disse oppløsningsmidler.
Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte opp-løsningsmidler, eventuelt i nærvær av vann. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -2 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, hvorved den valgte temperatur avhenger av det anvendte tiol. Avhengig av det anvendte tiol kan dessuten reaksjonstiden variere mellom
5 minutter og 48 timer.
Reaksjonen gjennomføres eventuelt i nitrogenatmosfære.
Når man anvender et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt av forbindelsen med formel I, er det for-delaktig å anvende et cefalosporin med formel XI, der n betyr 0, og det er herved ikke nødvendig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en slik organisk base som angitt ovenfor.
Når man ønsker å anvende et 3-bicyklookten med formel XI, anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel XI der R^' har en annen betydning enn hydrogen.
Reduksjonen av S-oksydet kan gjennomføres under de betingelser som er beskrevet i DE-OS 2 637 176.
Avhengig av arten av beskyttelsesgruppene kan disse fjernes enten samtidig eller hverandre ved tillempning av vanlige metoder. Nedenfor angis spesifikke eksempler på fjerning av beskyttelsesgrupper.
(1) Fjerning av aminobeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butoksykarbonylgruppe, en tritylgruppe, en p-metoksybensyloksykarbonyl-gruppe eller en formylgruppe, fjernes denne beskyttelsesgruppe ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur mellom 0 og 20°C, eller man anvender vannfri eller vannholdig maursyre, eller man anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre i aceton ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Under disse betingelser kan forbindelsen med formel IX oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre, i. form av metansulfonat eller i form av para-toluensulf onat . Man kan frigjøre aminogruppen i disse salter 1 henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt derav uten at resten av molekylet påvirkes. Saltet kan spesielt bringes i kontakt med en ionebytter eller omsettes med en organisk base. (b) Når beskyttelsesgruppen er en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe eller en p-nitrobensyloksykarbonyl gruppe, fjernes denne gruppe ved reduksjon, spesielt ved behandling med zink i eddiksyre. (c) Når beskyttelsesgruppen er en kloracetyl- eller trikloracetylgruppe, fjernes denne gruppe ved tillempning av den metode.som er beskrevet i FR-PS 2 24 3 199. (d) Når beskyttelsesgruppen er en bensyl-, dibensyl-eller bensyloksykarbonylgruppe, fjernes denne gruppe ved katalytisk hydrering. (e) Når beskyttelsesgruppen er en trifluoracetyl-gruppe, fjernes denne gruppe ved behandling i basisk medium.
(2) Fjerning av karboksybeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butylgruppe,
en p-metoksybensylgruppe eller en benshydrylgruppe, fjernes denne gruppe ved behandling i surt medium under de betingelser som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyttende tritylgruppe. Når beskyttelsesgruppen er en benshydrylgruppe kan man arbeide i nærvær av anisol.
(b) Når beskyttelsesgruppen er en metoksymetylgruppe, fjernes denne ved behandling i fortynnet surt medium. (c) Når beskyttelsesgruppen er en p-nitrobensyl-1-gruppe, fjernes denne ved reduksjon, spesielt ved behandling med zink i eddiksyre eller ved hydrogenolyse. (3) Fjerning av oksimbeskyttende grupper og/eller hydroksybeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en tritylgruppe,
en tetrahydropyranylgruppe, en 2,2-dimetyl-4-dioksolanyl-métylgruppe eller en 2,2-dimetyl-5-dioksanylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved acidolyse, f.eks. ved hjelp av tri-fluofeddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre eller paratoluensulfonsyre. (b) Når beskyttelsesgruppen er en 2-metoksy-2-pro-pylgruppe, fjernes denne i henhold til den metode som er beskrevet i BE-PS 875 379.
(4) Fjerning av beskyttelsesgruppene i gruppene
med formlene Illb, Ille eller Illa, når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel IX der R^inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent.
(a) Fjerningen gjennomføres ved hjelp av en sul-fonsyre (f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre)
i et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril eller aceton), eventuelt i nærvær av vann og eventuelt i nærvær av et acetaliserbart middel, slik som aceton, glyoksylsyre, bensaldehyd eller 2-oksopropansyre, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. (b) Når symbolet R 3 skal bety en 5,6-diokso-1,4,-5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling med formylalkyl eller acylalkyl, kan beskyttelsesgruppen også fjernes ved hjelp av vannholdig maursyre (fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av silisiumdioksyd og eventuelt ved transacetali-sering i nærvær av et slikt acetaliserbart middel som er angitt ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes på følgende måte for fremstilling av cefalosporiner med formel IX.
Man fremstiller en forbindelse med den generelle
formel:
der R1<1>, R 3 og n har den ovenfor angitte betydning, og Rg betyr en gruppe som er lett å fjerne, ved å omsette en forbindelse med formel I med et cefalosporinderivat (eller en blanding av isomerer derav) med den generelle formel:
der ', R^, Rg og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten når n betyr 0 og forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten når n betyr 1, og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri.
Med gruppen Rg som er lett å fjerne menes en benshydrylgruppe; en tritylgruppe; en 2,2,2-trikloretylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel: der R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe; en gruppe med den generelle formel:
^der Rg betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer, cyanogrupper, tri-alkylsilylgrupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper (substituert med en eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper), en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kino-lylgruppe?; eller en nitrofenyltiogruppe. Dessuten kan gruppen RgNH- bety en metyleniminogruppe hvori metylengruppen
er substituert med en dialkylamino- eller arylgruppe (som igjen eventuelt er substituert med en eller flere metoksy-eller nitrogrupper).
Som eksempel på anvendbare grupper Rg skal nevnes formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, fenylacetyl, fenoksyacetyl, bensoyl, t-butoksykarbonyl, 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 2-cyano-1,1-dimetyl-etoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, bensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybensyl-oksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonyl, vinyloksy-, karbonyl, allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyltio og p-nitrofenyltio.
Som eksempel på metyleniminogrupper skal nevnes dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetoksybensylidenimino og 4-nitrobensylidenimino.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av et 3-tio-vinylcefalosporin med formel IX ved å gå ut fra en tiol med formel I og en forbindelse med formel XI.
Man fremstiller deretter en forbindelse med den generelle formel:
der R^',R^og n har den ovenfor angitte betydning, ved å fjerne gruppen Rg eller samtidig å fjerne beskyttelsesgruppene Rg og R^<1>i forbindelser med formel XV der R^', R^, Rg og n har den ovenfor angitte betydning.
Beskyttelsesgruppen Rg kan fjernes ifølge en hvilken som helst kjent metode for frigjøring av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Nedenfor angis spesifikke eksempler på anvendelige metoder. (a) Når Rg betyr en trityl-, benshydryl-, trikloracetyl-, kloracetyl-, t-butoksykarbonyl-, trikloretoksykarbonyl-, bensyloksykarbonyl-, p-metoksybensyloksykarbonyl-eller p-nitrobensyloksykarbonylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ifølge en hvilken som helst av de metoder som er angitt for frigjøring av aminogruppen i forbindelsen med formel IX. (b) Når Rg betyr en formyl-, 2-klor-1,1-dimetyl-etoksykarbonyl-, 2-cyano-1,1-dimetyletoksykarbonyl-, 3,5-dimetoksybensyloksykarbonyl-, difenylmetoksykarbonyl-, 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonyl-, vinyloksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 8-kinolyloksykarbonyl-, o-nitrofenyltio-eller p-nitrofenyltiogruppe, eller når RgNH- betyr en dimetylaminometylenimino-, 3,4-dimetoksybensylidenimino-eller 4-nitrobensylideniminogruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved hydrolyse i surt medium.
Når Rg betyr en 2,2,2-trikloretyl- eller 2,2,2-tri-klor-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved behandling med zink i eddiksyre. (d) Når Rg betyr en acetyl-, bensoyl-, fenylacetyl-eller fenoksyacetylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ifølge den metode som er beskrevet i BE-PS 758 800. (e) Når Rg betyr en trimetylsilyletoksykarbonyl-gruppe, fjernes denne ifølge den metode som er beskrevet av H. Gerlach, "Heiv. Chim. Acta" 60 (8), 3039 (1977). (f) Når Rg betyr en p-nitrobensyloksykarbonylgruppe, fjernes denne ved hydrogenolyse i nærvær av palladium.
Man fremstiller deretter en forbindelse med formel IX ifølge ovenstående definisjon ved å omsette forbindelsen med formel XIX med en syre med den generelle formel:
hvori R° har den ovenfor angitte betydning og der aminogruppen på forhånd er beskyttet (på samme måte som oksimet når R° betyr et hydrogenatom), eller med et reaktivt derivat av denne syre, hvoretter man eventuelt reduserer det oppnådde sulfoksyd (når n = 1) og fjerner beskyttelsesgruppene.
Når syren med formel XX foreligger i syn-, i anti-form eller i form av en blanding av disse isomerer, oppnås forbindelsen med formel IX i syn-form, i anti-form henholdsvis i form av en blanding av disse isomerer.
Aminogruppen beskyttes ifølge en hvilken som helst kjent metode for blokkering av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Man anvender vanligvis en slik beskyttelsesgruppe som er angitt for symbolet R_.
Når R 0 betyr et hydrogenatom, beskyttes oksimet under de betingelser som er angitt ovenfor for forbindelsen med formel IX.
En forbindelse med formel XX hvis syregruppe er fri og hvis aminogruppe på forhånd er beskyttet, kondenseres vanligvis med et 7-aminocefalosporin med formel XIX der R^og n har den ovenfor angitte betydning, og der R^' betyr en gruppe med formel X eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, slik som metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, p-nitrobensyl eller p-metoksybensyl. Reaksjonen gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N<1->karbonyldiimidazol eller 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, ved en temperatur mellom -20°C og +40°C. Man reduserer deretter det oppnådde oksyd, når man har anvendt et 7-aminocefalosporin med formel XIX, der n = 1, og fjerner beskyttelsesgruppene.
De amino-, alkylamino- eller hydroksysubstituenter som forekommer i visse grupper R., beskyttes eller kan beskyttes med alle slike beskyttelsesgrupper som vanligvis anvendes for å beskytte aminer eller alkoholer og som kan fjernes uten at resten av molekylet påvirkes.
Amino- og alkylaminogrupper kan f.eks. beskyttes
med slike grupper som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, trikloracetyl, trityl, bensyl, dibensyl, bensyloksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, kloracetyl, formyl og trifluoracetyl.
Hydroksygrupper kan f.eks. beskyttes med slike beskyttelsesgrupper som trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl, og en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe kan beskyttes i form av en 2,2-dimetyl-5-dioksanylgruppe.
Når gruppen R^i formel XIX inneholder en fri hydroksygruppe eller en sulfonylgruppe, foretrekker man å anvende en forbindelse der n = 0.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel IX der gruppen R^inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne substituent eventuelt beskyttes som acetal i form av en gruppe med formel Illa, Illb eller Ille som angitt ovenfor.
Beskyttelsesgruppen for gruppen R^ fjernes etter reduksjon av oksydet og før, samtidig med eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper.
Reduksjonen av S-oksydet kan f.eks. gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.
Når man anvender et reaktivt derivat av syren med formel XX er det mulig å anvende anhydridet, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester med den generelle formel: der R^ har den ovenfor angitte betydning, og Z' betyr en succinimidogruppe, en 1-bensotriazolylgruppe, en 4-nitro-fenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklorfenyl-gruppe eller en ftalimidogruppe, og der aminogruppen er beskyttet på forhånd (f.eks. med en slik beskyttelsesgruppe som er angitt ovenfor for symbolet R,-) . Det er også mulig å anvende et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, hvorved spesielt hydrokloridet av syrekloridet av syren med formel XX omsettes med 7-aminocefalosporinet med formel XIX.
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid som kan fremstilles in situ, gjennom-føres kondensasjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid, et amid, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller et keton, f.eks. aceton, eller i én blanding av disse oppløsningsmidler, i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd, f.eks. propylenoksyd, eller en nitro-genholdig organisk base slik som pyridin, en metylmorfolin eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan også gjennomføres i et vannholdig organisk oppløsnings-middel i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonstemperaturen er mellom -40 og +40°C. I forekommende tilfeller reduseres deretter det oppnådde S-oksyd, og hvis nødvendig erstattes beskyttelsesgruppene med hydrogenatomer.
Når man anvender en reaktiv ester med formel XXI, gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin, f.eks. trietylamin, i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C. Deretter reduseres i forekommende tilfeller det oppnådde S-oksyd, og beskyttelsesgruppen.e. erstattes med hydrogenatomer.
Reduksjon av oksydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres i henhold til de ovenfor beskrevne metoder.
Forbindelsene med formel XI og XVI kan fremstilles ved at et aktivert derivat av en syre R^SC^H eller R4"COOH med en av de følgende formler:
der R^<1>og R^" har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse eller en blanding av isomerer derav med den generelle formel: der n har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, 3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan når n = 0 og foreligger i form av bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan, når n = 1; der symbolet R^" har den samme betydning som R^1 foruten at den ikke kan bety et hydrogenatom; og der symbolet R ' betyr en gruppe med den generelle formel:
der R° har den ovenfor angitte betydning og der R,.1 har den samme betydning som R,, uten at den ikke kan bety hydrogen, eller der Rg<1>betyr en gruppe Rg i henhold til den ovenfor angitte definisjon. Ved behov reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og hvis nødvendig fjernes beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppen (når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XI, der R1<1>og/eller RRbetyr hydrogen).
Når Rg' betyr en gruppe med formel XXVII, der R<0>betyr hydrogen, er det nødvendig å beskytte oksimet. Dette beskyttes, og den innførte beskyttelsesgruppe fjernes ifølge de ovenfor beskrevne metoder. .Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en tertiær base med formel XIV, f. eks. trietylamin eller N,N-dimetylanilin, i et klorert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, i en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, i et amid, f.eks. dimetylacetamid eller dimetylformamid, i acetonitril eller i N-metylpyrrolidon. Reaksjonen kan også gjennomføres direkte i et basisk oppløs-ningsmiddel slik som pyridin. Reaksjonstemperaturen er mellom
-78°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Det er ikke absolutt nødvendig å rense mellomproduktene med formel XXVI før det underkastes den ovenfor beskrevne reaksjon.
Ved behov fjernes beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppen ifølge de metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsen med formel IX.
Forbindelsene med formel XI kan også fremstilles ved at en syre med formel XX hvis aminogruppe på forhånd er be- beskyttet, eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
der R.j ' , R^ og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten når n = 0 og foreligger i form av 2-bicyklookten når n = 1 , og hvorved substituenten i karbonatomet i 3-stilling av bicyklookten oppviser E- eller Z-stereoisomeri. Reaksjonen kan også gjennomføres med en blanding av isomerer av forbindelsen med formel XXVIII. Etter gjennomført reaksjon reduserer man i forekommende tilfelle det oppnådde oksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en syre med formel XX med et 7-aminocefalosporin med formel XIX.
Den eventuelle reduksjon av oksydet og den eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene kan gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelsen med formel IX.
Forbindelsen med formel XXVIII kan fremstilles ved
at beskyttelsesgruppen Rg fjernes fra en forbindelse med formel XVI eller ved eventuelt samtidig fjerning av gruppene Rg og R^', når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXVIII, der R1' betyr hydrogen.
Man arbeider vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel XIX ved å gå ut fra en forbindelse med formel XV.
De forbindelser med formel XXVI der n = 0 kan fremstilles ved hydrolyse av et enamin eller.en blanding av iso-mere enaminer, med den generelle formel:
der R1" og Rg' har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten, og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri, og der Rg og R1Qsom kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper, eventuelt substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe,
eller fenylgrupper, eller der symbolene Rg og R^q sammen med det nitrogen hvortil de er bundet danner en mettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og som eventuelt er substituert med en alkylgruppe på det andre nitrogenatom.
Man hydrolyserer fortrinnsvis et enamin med formel XXIX der hver og en av symbolene Rg og R1Qbetyr en metyl-gruppe.
Hydrolysen gjennomføres vanligvis i en organisk syre, f.eks. maursyre eller eddiksyre, eller i en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, i vannholdig eller organisk medium, og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Når man arbeider i organisk medium frembringes hydrolysen ved at vann tilsettes til reaksjonsblandingen hvoretter man eventuelt gjennomfører behandling med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallbikarboriat, eller en organisk base, f.eks. et tertiært amin eller pyridin.
Når reaksjonen gjennomføres i nærvær av et oppløs- ningsmiddel er det ikke nødvendig at dette oppløsningsmiddel er blandbart med den sure vannfase, kontakten kan frembringes ved kraftig omrøring.
Som eksempel på anvendelige oppløsningsmidler skal nevnes klorerte oppløsningsmidler, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer. Det er ikke absolutt nødvendig å rense mellomproduktene med formel XXIX før gjennomføring av hydrolysen.
De forbindelser med formel XXVI der n = 1 kan fremstilles ved oksydering av forbindelser med formel XXVI der n = 0, ved tillempning av den metode som er beskrevet i DE-OS 2 637 176.
De forbindelser med formel XXIX der symbolene Rg og R1Qhar den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke
kan bety alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino-eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved at en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel:
der Rg og R^Qhar den ovenfor angitte betydning og der R^^og R^2som kan være like eller forskjellige betyr grupper med den generelle formel: der X2betyr et oksygenatom og R^^ betyr en alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller der et av symbolene R^ og R^ betyr en gruppe med formel XXXI, der X2 betyr et oksygen eller svovelatom og R^3betyr en alkyl- eller fenylgruppe, og den andre betegner en aminogruppe med den generelle formel: der R.j4 og R 1 _ har samme betydning som Rg og R^ ^, eller der både R^ og R^2betyr en gruppe med formel XXXII, omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel:
der R^" og Rg<1>har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, 3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklooktan.
Når man anvender en forbindelse med formel XXX der gruppen XXXII skiller seg fra gruppen -NR^R^q, foretrekker man å velge forbindelsen på en slik måte at aminet HNR^R^ er mere flyktig enn aminet HNR^R^q.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid, eller i en blanding av oppløsningsmidler, f.eks. en blanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran, en blanding av dimetylformamid og dimetylacetamid, en blanding av dimetylformamid og eter eller en blanding av dimetylformamid og dioksan, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur.
Når symbolet R,,' betyr en gruppe med formelen XXVII
0 6 der R betyr et hydrogenatom, foretrekker man å beskytte • oksimet under de ovenfor angitte betingelser.
De forbindelser med formel XXIX der R^" og Rg<1>har den ovenfor angitte betydning og der Rg og R^q betyr alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved transenaminering av forbindelsen med formel XXIX der Rg og R^ q betyr alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper.
Forbindelsen med formel XXIX omsettes herved med et amin med den generelle formel:
der Rg<1>og R^q<1>som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, hvorved man arbeider under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel XXX med en forbindelse med formel XXXIII.
Forbindelsene med formel XXX kan fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet av H. Bredereck et al., "Chem. Ber." J_0J_ 41 (1968), "Chem. Ber." 1_0J_, 3058 (1968) og "Chem. Ber." 1_06, 3725 (1973) .
De cefalosporinderivater med formel XXXIII der R^' betyr en gruppe med formel XXVII kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:
der R.j" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en syre med formel XX eller med et reaktivt derivat derav under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel IX.
De cefalosporinderivater med formel XXXIII og XXXV der R^" betyr en gruppe med formel X kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syrer ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formel XXXIII eller XXXV der R^" er et hydrogenatom og hvori ved behov aminogruppen og/eller oksimet på forhånd er beskyttet, omsettes herved vanligvis med en forbindelse med den generelle formel:
der R" og R"' har den ovenfor angitte betydning og Z betyr et halogenatom, hvorved reaksjonen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Forbindelsene med formel XXXVI kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i DE-OS 2 350 230.
Innføring av beskyttelsesgruppene R^" og Rg' i forbindelsen med formel XXXIII og innføring av beskyttelsesgruppen R^" i forbindelsen med formel XXXV kan frembringes ved at et 7-aminocefalosporin med den generelle formel:
der dobbeltbindingen har den ovenfor angitte posisjon, behandles i henhold til en av de nedenfor angitte kjente metoder som vanligvis er beskrevet i litteraturen.
NårRg' betyr en formylgruppe innføres den gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av J.C. Sheehan et al., "J. Amer. Chem. Soc." 8_0 1 156 (1958).
Når-R b' betyr en acetyl-, kloracetyl-, trikloracetyl-, fenylacetyl-, fenoksyacetyl- eller bensoylgruppe, innføres denne ifølge den metode som er beskrevet av E.H. Flynn, "Cephalosporins and Penicillins", Ac. Press (1972).
Når Rg' betyr en t-butoksykarbonylgruppe innføres denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av L. Moroder et al., "Hoppe Seyler<1>s Z. Physiol. Chem." 357 1651 (1976).
Når Rg<1>betyr en 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksy-karbonylgruppe, innføres denne gruppe ifølge den metode som er beskrevet av J. Ugi et al., "Angew. Chem." Int. Ed. Engl. 17 ( 5) 361 (1978) .
Når R b' betyr en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-cyano-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-trimetylsilyletoksykarbo-nylgruppe, en bensyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybensyl-oksykarbonylgruppe, en 3,5-dimetoksybensyloksykarbonylgruppe, en p-nitrobensyloksykarbonylgruppe eller en vinyloksykarbo-nylgruppe, innføres denne gruppe ved hjelp av et klorformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, eller ved at man arbeider ifølge den metode som er beskrevet i BE-PS 788 885.
Når R b' betyr en difenylmetoksykarbonylgruppe, inn-føres denne ved omsetning med tilsvarende azidoformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat.
Når Rg<1>betyr en 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbo-nylgruppe, innføres denne i analogi med den metode som er beskrevet i "Heiv. Chim. Acta", 51_, 924 (1968).
Når Rg<1>betyr en 8-kinolyloksykarbonylgruppe eller en allyloksykarbonylgruppe innføres denne gruppe ved omsetning med tilsvarende karbonat i basisk, vannholdig organisk medium.
Når Rb,*betyr en o-nitrofenyltiogruppe eller en p-nitrofenyltiogruppe, innføres denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet av L. Zervas et al., "J. Amer. Chem. Soc." 85, 3660 (1963) .
Når R b'NH betyr en dimetylaminometyleniminogruppe, innføres denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet av J.F. Fitt, "J. Org. Chem." 42( 15), 2639 (1977).
NårRg<1>NHbetyr en 4-nitrobensylideniminogruppe eller en 3,4-dimetoksybensylideniminogruppe, innføres denne gruppe ifølge den metode som er beskrevet av R.A. Sirestone, "Tetrahedron Lett.", 33, 2915 (1977).
Når R^" betyr en metoksymetylgruppe innføres denne gruppe ifølge den metode som er beskrevet av S. Seki et al., "Tetrahedron Lett.", 33, 2915 (1977).
Når R1" betyr en t-butylgruppe innføres denne gruppe ifølge den metode som er beskrevet av R.J. Stedman, "J. Med. Chem.", 9, 444 (1966).
Når R^" betyr en benshydrylgruppe innføres denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet i NL-PS 73 03263.
Når R^" betyr en p-nitrobensylgruppe eller en p-metoksybensylgruppe, innføres denne gruppe ifølge den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al., "J. Org. Chem." 38( 17) 2994 (1973) .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes på nedenfor beskrevne måte for fremstilling av cefalosporiner med formel IX.
Man fremstiller en tioloester med den generelle formel: der R,, har den ovenfor angitte betydning, der R^ har den ovenfor angitte betydning eller betyr en beskyttelsesgruppe valgt blant trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl, og der R^<1>har den samme betydning som R^, hvorved amino-eller alkylaminosubstituenter på gruppen R^<1>alltid er beskyttet og hvorved hydroksysubstituenter er frie eller beskyttet, ved at en tiol med formel I eller et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav omsettes med en syre eller et reaktivt derivat derav med den generelle formel:
der symbolene R- og R^ har den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke kan bety hydrogen. Man fjerner deretter beskyttelsesgruppen for aminotiazolen når man ønsker å oppnå en tioloester med formel XXXVIII der R^betyr et hydrogenatom, og man fjerner eventuelt de andre beskyttelsesgruppene .
Når man ønsker å oppnå en tioloester der R^ betyr
et hydrogenatom kan oksimet beskyttes ifølge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man kan som beskyttelsesgruppe spesielt anvende en tritylgruppe som kan fjernes etter reaksjonen.
Når man ønsker å oppnå en forbindelse der gruppen R^<1>inneholder en hydroksysubstituent foretrekker man.på forhånd å beskytte denne gruppe, f.eks. med en tritylgruppe.
Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene først etter at tiolesteren er anvendt for fremstilling av en forbindelse med formel IX. (a) Når man anvender forbindelsen med formel XXa i form av syre, gjennomføres kondensasjonen vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform eller etylacetat, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N'-karbo-nyldiimidazol eller 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydro-kinolin, ved en temperatur mellom -20 og +40°C. Beskyttelsesgruppene fjernes eventuelt deretter. (b) Når man anvender et reaktivt derivat av syren med formel XXa er det mulig å anvende anhydridet, et blandet anhydrid, et syrehalogenid eller en reaktiv ester med den generelle formel:
der og R,- har den ovenfor angitte betydning og Z betyr en succinimidogruppe, en 1-bensotriazolylgruppe, en 4-nitro-fenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklorfenyl-gruppe eller en ftalimidogruppe. (c) Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXXVIII der R,, betyr et hydrogenatom, er det også mulig å anvende et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, hvorved hydrokloridet av syrekloridet av syren med formel XX omsettes med tiolen med formel I eller med et salt derav.
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid, som kan fremstilles in situ, gjen-nomføres kondensasjonen i et inert organisk oppløsnings-middel slik som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid, et amid, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller et keton, f.eks. aceton, eller i en blanding av disse oppløsningsmidler, i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd, f.eks. propylenoksyd, eller en nitro-genholdig base slik som pyridin, N-metylmorfolin eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan også gjen-nomføres i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonstemperaturen er mellom -40 og +40°C. Etter reaksjonen fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene.
Når man anvender en reaktiv ester med formel XXIa gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin, f.eks. trietylamin, i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 60°C. Deretter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene.
De forskjellige beskyttede grupper kan f.eks. fri-gjøres ifølge en av de følgende metoder. (a) Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXXVIII der R,, betyr hydrogen, fjernes den aminotiazolbeskyt-tende t.butoksykarbonylgruppe ved behandling i vannfritt surt medium. I dette tilfelle oppnås produktet enten i form av salt eller i form av solvat med den anvendte syre. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Det er også mulig å fjerne den aminotiazol-beskyttende bensylgruppe ved katalytisk hydrering. (b) Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXXVIII der gruppen R_<1>inneholder en hydroksysubstituent og/eller der R 0 betyr et hydrogenatom, fjernes tritylgruppen eller tritylgruppene ved acidolyse med vannfri trifluoreddiksyre . Fjerning gjennomføres før, samtidig med eller etter fjerning av beskyttelsesgruppen for aminotiazolen.
Man fremstiller deretter en forbindelse med formel IX ifølge den ovenfor angitte definisjon ved at tiolesteren med formel XXXVIII omsettes med et 7-aminocefalosporin med formel XXVIII. Man reduserer deretter det oppnådde sulfoksyd, når man har anvendt sulfoksydet av forbindelsen med formel XXVIII, og man fjerner beskyttelsesgruppene.
Tioloestere i syn-form eller anti-form eller i form av blandinger derav fører til forbindelser med formel IX i syn-form, anti-form henholdsvis blandinger derav.
Man beskytter på forhånd de grupper R^som inneholder en gruppe som kan forstyrre reaksjonen. Videre beskyttes oksimet når R<*>"<*>betyr et hydrogenatom.
Når gruppen R^inneholder en hydroksy- eller sulfo-nyl.substituent, foretrekker man på samme måte som ved de tidligere beskrevne fremgangsmåter å anvende en forbindelse med formel XXVIII der n er lik 0.
Innføring og fjerning av beskyttelsesgruppene gjen-nomføres under de ovenfor beskrevne betingelser.
Reaksjonen mellom tioloesteren med formel XXXVIII og 7-aminocefalosporinet med formel XXVIII gjennomføres vanligvis i nærvær av en syreakseptor slik som en organisk base, spesielt i nærvær av et pyridin eller en tertiær organisk base med formel XIV, fremfor alt trietylamin, N,N-diisopropy1-N-etylamin, dietylfenylamin eller N-metylmorfolin.
Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid, et keton, f.eks. aceton, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i en blanding av disse oppløsnings-midler. Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte opp-løsningsmidler, eventuelt i nærvær av vann.
Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Eventuelt gjennomføres reaksjonen i nitrogenatmosfære.
Reduksjonen av S-oksydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor beskrevne betingelser.
De syrer med formel XX der R° betyr hydrogen, alkyl eller trityl kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i BE-PS 850 662.
De syrer med formel XX der R^ betyr en vinylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i BE-PS 869 079.
De syrer med formel XX der R® betyr en cyanometylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i DE-OS 2 812 625.
De syrer med formel XX der R<*>"<*>betyr en beskyttelsesgruppe kan fremstilles ved at man beskytter oksimet i en tilsvarende syre der R^ betyr hydrogen, véd tillempning av en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Som egnede beskyttelsesgrupper kan spesielt anvendes gruppene trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl.
De forbindelser med formlene XI, XV, XVI, XIX og XXVIII der n er 1, kan fremstilles ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser med formlene XI, XV, XIX henholdsvis XXVIII, der n betyr 0, ifølge den metode som er beskrevet i DE-OS 2 637 176.
Isomerer av forbindelser med formlene IX, XI, XV, XVI, XIX, XXVI, XXVIII, XIX og XXXVIII kan separeres ved kromatografi eller krystallisering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og forbindelsene med formel IX kan renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes til salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller ifølge vanlige metoder for fremstilling av tiolater som ikke påvirker resten av molekylet.
Forbindelsene med formel IX kan omdannes til addisjonssalter med syrer. Ifølge de ovenfor beskrevne metoder kan disse forbindelser oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre eller med vann, i form av para-toluensulfonat eller i form av metansulfonat. Forbindelser med formel IX der har den ovenfor angitte betydning, oppnådd i form av slike salter, kan frigjøres og omdannes til salter med andre syrer ifølge vanlige metoder.
Syrene med formel IX kan også omdannes til metall-salter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifølge kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved at en syre med formel IX omsettes med en metallbase, f.eks. en alkalimetallbase eller en jordalkalimetallbase, med ammon-iakk eller med et amin i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann. Alternativt kan man gjennomføre en utbyttingsreaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen, og det separeres ved filtrering, dekantering eller det kan også isoleres ved lyofilisering fra oppløsninger derav.
Cefalosporinderivatene med formel IX og farmasøytisk godtagbare salter derav oppviser meget interessante anti-bakterielle egenskaper. De oppviser en bemerkelsesverdig aktivitet såvel in vitro som in vivo både mot gram-positive og gram-negative bakterier.
In vitro er forbindelsene med formel IX virksomme i en konsentrasjon mellom 0,5 og 15 yg/cm 3mot stafylokokk-stammer som er følsomme overfor penicillin G (Staphylococcus aureus Smith) , i en konsentrasjon mellom 1 og 30 yg/cm"<*>mot stafylokokkstaromer som er resistente mot penicillin G (Staphylococcus aureus MB 9), i en konsentrasjon mellom 0,001 og 1 yg/cm 3 mot Escherichia coli, stam Monod, og i
en konsentrasjon mellom 0,06 og 30 yg/cm 3 mot Klebsiella pneumoniae. Visse av forbindelsene er dessuten virksomme
i en konsentrasjon mellom 0,01 og 30 yg/cm 3 mot Proteus morganii og i en konsentrasjon mellom 0,1 og 30 yg/cm 3 mot Enterobacter aerogenes.
In vivo har forbindelsene med formel IX vist seg virksomme mot eksperimentelt fremkalte bakterieinfeksjoner hos mus. Forbindelsene hår herved vist seg å være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith ( følsom overfor penicillin G) i en dose mellom 0,2 og 15 mg/kg pr. døgn ved subkutan inngivelse og mot Escherichia coli, stamme Monod, i en dose mellom 0,001 og 10 mg/kg pr. døgn ved subkutan inngivelse.
Ved subkutan inngivelse til mus oppviser forbindelsene med formel IX en giftighetsverdi (DL^q) på mellom 1,5 g/kg og mer enn 2,5 g/kg.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel
I der A betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-ylidengruppe og R betyr en beskyttet 2,3-dihydroksypropylgruppe, en beskyttet 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en alkylsulfonylamino-, acylamino- (hvis acyldel er substituert med en aminogruppe) , alkyloksykarbonylamino- eller alkylureidogruppe,
en fenylalkylgruppe, en alkyltioalkylgruppe, en gruppe med formel Illb eller en gruppe med formel Ille; eller der A betyr et nitrogenatom og R betyr en eventuelt beskyttet 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe eller en gruppe med formel Ille.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende ikke-begrens-ende eksempler.
Eksemp_el_2
Til en oppløsning av 1,15 g natrium i 50 cm 3 metanol settes ved 20°C 9,06 g 4-bensyltiosemikarbazid fremstilt ifølge W. Baird et al., "J. Chem. Soc." 2527 (1827). Deretter tilsettes 6,76 cm 3 dietyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer hvoretter den avkjøles til 4°C i 3 timer. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og det således oppnådde natriumsalt oppløses i 50 cm 3vann. Den resulterende oppløsning surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 1N saltsyre ved 4°C. Etter. 1 time avfiltreres og tørkes utfellingen. Man oppnår 9,2 g 4-bensyl-5,6-diokso-3-^tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.
Produktets IR-spektrum i, KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695 cm ^.
Eksemp_el_2
3
Til en oppløsning av 1,83 g natrium i 80 cm metanol setter man 13,6 g 4-(2-metyltioetyl)tiosemikarbazid og deretter dråpe<y>is i løpet av 15 minutter 10,8 cm 3dietyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer hvoretter den får avkjøle seg. Under omrøring tilsettes 1 liter dietyleter. Den dannede utfelling filtreres av. Det oppnådde gule faste stoff oppløses i 100 cm vann og den oppnådde oppløsnings pH-verdi innstilles til pH 2 ved tilsetning av 1N saltsyre under avkjøling i et isbad. Etter filtrering og tørking samles 3 g av et hvitt fast stoff som renses ved to etter hverandre følgende krystalliseringer i 50 cm 3 kokende vann. Man oppnår herved 2,4 g 5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 3490, 3280, 3220, 1690 cm .
4-(2-metyltioetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles ved at 6,8 cm 3 hydrazinhydrat settes til en oppløsning av 26 g metyl-N-(2-metyltioetyl)ditiokarbamat i 500 cm 3 etanol, hvoretter den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i 3 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa rives den resulterende olje i 100 cm 3 dietyleter.
De dannede krystaller filtreres av og tørkes. Herved oppnås 18,16 g av det ønskede tiosemikarbazid med et smeltepunkt på 70°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260 cm"<1>.
Eksem<p>_<e>l_3_
Man fremstiller en oppløsning av natriummetylat ved
å oppløse 4,15 g natrium i 140 cm 3 metanol. Til den oppnådde oppløsning setter man 32,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid og 26,3 g etyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp og under omrøring i 4 timer og får deretter avkjøles. Etter en natt filtreres den oppnådde suspensjon,
og den avfiltrerte oppløsning vaskes med 3 x 25 cm eter.
Det faste stoff oppløses i 40 cm 3 vann. Den resulterende opp-løsning avkjøles til 4°C og surgjøres til pH 3 med 4N saltsyre, hvoretter den får stå ved 4°C i 30 minutter. Den dannede utfelling separeres og tørkes, hvorved man oppnår 12 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotri-azin i form av et hvitt fast stoff med et smeltepunkt ifølge Kofler på 172°C under spalting.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,30 (s, 6H, -OCH3); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, :NCH2~); 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2).
Utgangsforbindelsen 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløs-ning av 14,35 g hydrazinhydrat i 40 cm 3 etanol setter man 37,7 g 2,2-dimetoksyetylisotiocyanat i løpet av 1 time under omrøring og ved en temperatur mellom 5 og 9°C. Etter 12 timer ved 4°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde gule sirup krystalliserer etter podning. Det faste stoff oppløses i varme i 50 cm 3metanol. Etter filtrering fortynnes oppløsningen med 200 cm 3 dietyleter. • Etter et titalls timer ved 4°C filtreres blandingen og man oppsamler 32,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid i form av et hvitt fast stoff med et smeltepunkt ifølge Kofler på 69°C.
Eksemp_el_4
3
Til en oppløsning av 2,07 g natrium i 70 cm tørr metanol setter man først 18,6 g 4-(2,2-dietoksyetyl)tiosemikarbazid og deretter 13,15 g dietyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjøling fortynnes blandingen med 300 cm<3>vann og 150 cm<3>etylacetat. Den resulterende blanding sur-gjøres til pH 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre ved 4°C; Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 3 x 100 cm^ etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cm<3>av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 22,6 g av en tykk gul olje som i det vesentlige består av 4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,1-1,3(m, 6H, CH3~), 3,36-3,6 (m, 4H, -0CH2~) , 4,4(d, J = 6, 2H, -CH2-CH-), 5,1(t, J = 6, 1H, -CH=).
4-(2,2-dietoksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles
på følgende måte.
Til en oppløsning av 94 g 2,2-dietoksyetylisotio-
3 3
cyanat i 150 cm etanol setter man 27,3 cm hydrazinhydrat i løpet av 1 time ved 4°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 20 minutter ved 4°C hvoretter den filtreres. Herved oppnås 86 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 96°C.
Eksemgel_5
Man tilbereder en oppløsning av 1,12 g natrium i
50 cm 3 vannfri metanol. Den resulterende oppløsning omrøres ved 25°C i nitrogenatmosfære hvoretter man tilsetter først 10 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)tiosemikarbazid og deretter dråpevis i løpet av 10 minutter 6,6 cm 3 dietyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen er avkjølt til 20°C fortynnes den med 1 liter dietyleter. Den dannede utfelling separeres og tørkes, hvorved man oppnår 3,7 g av et hvitt fast stoff. Dette opptas i 200 cm 3 metylenklorid og omrøres i nærvær av 10 cm 3 1N saltsyre. Etter dekantering vaskes
den organiske fase med 2 x 50 cm<3>av en mettet vannoppløs-ning av natriumklorid, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa., Den gjenværende olje tas opp i 50 cm 3 metylenklorid. Man starter krystallisering ved skraping og lar blandingen stå ved 4°C i 3 timer. De dannede krystaller filtreres av og tørkes, og mån oppnår 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av hvite krystaller.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,30 og 1,42 (2s, 6H, :C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH20-); 4,50 (m, 3H, -CHO- og -N-CH2~).
4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.
En blanding av 23,6 g metyl-N-(2,2-dimetyl-4-diokso-lanylmetyl)ditiokarbamat (fremstilt ifølge den metode som er beskrevet i US-PS 4 064 242), 500 cm<3>absolutt etanol og 5,6 g hydrazinhydrat kokes under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cm 3 dietyleter. Etter filtrering og tørking oppnår man 15,2 g 4-(2,2-dimetyl-4-tioksolanylmetyl)tiosemikarbazid i form av et fløtefarget fast stoff med et smelte-
punkt på 145°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 cm~<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,38 og 1,48 (2s, 6H, :c(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 og 6, 2H, -CH2N'-); 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 (dd, J = 6 og 7, 2H, -CH20-); 4,38 (m, 1H, :CHO-); 7,78 (t, J = 5, 1H, -CH2NH-);
7,98 (s, 1H, -NH-N).
Eksemp_el_6
Til en oppløsning av 0,92 g natrium i.40 cm 3 metanol setter man ved 20°C 9,37 g 4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-tiosemikarbazid og deretter dråpevis i løpet av 10 minutter 5,4 g dietyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakeløp i 3 timer. Etter at blandingen er avkjølt tilsettes 100 cm 3 vann og deretter dråpevis 3 cm 3 konsentrert saltsyrer Blandingen ekstraheres med 2 x 100 cm<3>etylacetat, og etyl-acetatekstrakten vaskes med 2 x 50 cm<3>av en mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 3 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 65 cm metylenklorid. Krystalliseringen initieres, hvoretter blandingen får stå ved 20°C i 2 timer. Etter filtrering samles 4,59 g 4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 160°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske
signaler ved 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO, 6 i ppm,. J i Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (kv, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-);
4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-); 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH-); 12,3 (bred s, 1H, -NH- triazin).
4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)tiosemikarbazid kan
fremstilles på følgende måte.
En blanding av 22,53 g metyl-N-(2-t.butoksykarbonyl-3 3 aminoetyl)ditiokarbamat, 90 cm etanol og 4,4 cm hydrazin hydrat kokes under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa og resten rives i nærvær av 100 cm 3 dietyleter hvoretter krystalliseringen starter i løpet av 5 minutter. Etter 1 time ved 20°C avfiltreres og tørkes krystallene, og man oppnår 11,3 g 4-(2-t.butoksy-karbonylaminoetyl ) tiosemikarbazid i form av svakt rosa-fargede krystaller med et smeltepunkt på 85°C.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 og 1160 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl3, 6 i ppm, J i Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 og 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2-).
Metyl-N-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)ditiokarbamat kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 17,62 g 2-t.butoksykarbonyl-
3 3 aminoetylamin i 110 cm 95%-ig etanol setter man 15,5 cm trietylamin. Mens temperaturen holdes mellom 20 og 25°C tilsettes deretter dråpevis i løpet av 10 minutter 6,65 cm<3>karbondisulfid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og 30 minutter ved 22°C. Deretter tilsettes 6,85 cm3 metyljodid hvoretter omrøringen fortsettes i 1 time og 30 minutter ved 22°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Rtsten tas opp i 20 cm3 etylacetat. Den resulterende oppløsning vaskes med 3 x 100 cm 3 vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 23,2 g metyl-N-(2-t.-butoksykarbonylaminoetyl)ditiokarbamat i form av en gul olje.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl3, 6 i ppm, J i Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH ); 3,50 og 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH.2-CH2-) .
2-t.butoksykarbonylaminpetylamin fremstilles ved hydrazinolyse av N-t.butoksykarbonylftalimidoetylamin på følg-
ende måte.
Til en. suspensjon av 53,7 g 2-N-t.butoksykarbonyl-ftalimidoetylamin i 540 cm 3 etanol setter man 10,8 cm<3>hydrazinhydrat, hvoretter den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i 25 minutter. Blandingen avkjøles deretter til 0°C og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 19,6 g 2-N-t.butoksykarbonylaminoetylamin i form av en gul olje.
Produktets IR-spektrum i CHCl^ oppviser karakteristiske signaler ved 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1 160, 490 cm~<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, 6 i ppm, J i Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (bred s, 2H, -NH2); 2,80 (t,
J = 5, 2H, H2N-CH2-CH2-); 3,18 (t, J = 5, 2H, H2NCH2CH2-);
5,50 (bred s, 1H, -NHCO-).
Eksemp_el_7
3
Til 3,43 g natriumnitrid i 80 cm dimetylformamid ved 50°C setter man dråpevis en oppløsning av 7 g 2,2-dimetyl-5-isotiocyanat-1,3-dioksan i 15 cm 3 dimetylformamid. Den resulterende blanding oppvarmes til 80°C. Det skilles ut et fast stoff ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa ved 40°C. Resten tas opp i 100 cm<3>etyleter. Etter filtrering oppnås 8,5 g natriumsalt av 1-(2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)-5-merkaptotetrazol.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1390, 1360, 1280, 1115, 1060, 825 cm"<1.>
2,2-dimetyl-5-isotiocyanat-1,3-dioksan kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 3,4 g 2,2-dimetyl-5-amino-1,3-dioksan i 100 cm 3 tetrahydrofuran setter man 5,3 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter oppløsning avkjøles oppløsningen til -10°C, hvoretter man tilsetter 12,9 g karbondisulfid mens temperaturen holdes ved -10°C. Løsningen får stå over natt, hvorved temperaturen får stige til 20°C.
Etter konsentrering av oppløsningen til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa tas resten opp i 50 cm 3 etyleter under omrøring. Det skilles ut et fast stoff ved filtrering og vaskes med 20 cm 3.etyleter. Eteroppløsningene konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 4,1 g 2,2-dimetyl-5-isotiocyanat-1,3-dioksan i form av en viskøs, organsjefarget olje.
-1
IR-spektrum i CHC13: -N=C=S, 2100 cm .
2,2-dimetyl-5-amino-1,3-dioksan kan fremstilles på følgende måte. 22 g 2,2-dimetyl-5-nitro-T,3-dioksan oppløst i 200 cm<3>tetrahydrofuran reduseres med hydrogen ved en temperatur nær 20°C under et trykk på 5 x 10<3>kPa i nærvær av 15 g Raney-nikkel. Etter at katalysatoren er separert ved filtrering konsentreres oppløsningen til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 16,3 g 2,2-dimetyl-5-amino-1,3-dioksan i form av en lysegul olje.
Produktets IR-spektrum i CHCl^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055 og
-1
940 era .
2,2-dimetyl-5-nitro-1,3-dioksan kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av G.B. Linden og M.H. Gold, "J. Org. Chem.", 21_, 1 1 75 (1 956).
Eksemp_el_8
Til 22 g natriumsalt av 1 -(2,2-dimetyl-1,3-dioksan-5-yl)-5-merkaptotetrazol (fremstilt som beskrevet i eksempel 7) i 100 cm 3 vann setter man 50 cm 3 4N saltsyre hvoretter den resulterende blanding oppvarmes til 80°C i 30 minutter. Etter tilsetning av 25 cm 3 4N natriumhydroksydoppløsning konsentreres blandingen til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cm<3>kokende acetonitril, et uoppløselig faststoff separeres ved filtrering bg acetonitrilen dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere en gang hvoretter den resulterende rest tas opp i 100 cm 3 etyleter. Etter filtrering isoleres 11 g 1-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-5-markaptotetrazol med et smeltepunkt på 138°C.
Eksemp_el_9
Man fremstiller en oppløsning av 0,46 g natrium i 60 cm 3 metanol. Til denne oppløsning settes 4,74 g 4-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)tiosemikarbazid og 2,73 cm 3 etyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakeløp og under omrøring i nitrogenatmosfære i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til et volum på 20 cm 3 ved en temperatur på 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Konsentratet filtreres og det avfiltrerte hvite, faste
3 3
stoff vaskes med 3 cm metanol og med 2 x 5 cm dietyleter samt tørkes ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Man oppnår herved 3,2 g natriumsalt av 4-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av et hvitt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3190, 1685, 1595, 1560, 1095, 1065 cm"<1>.
Det som utgangsmaterial anvendte tiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 15,8 g metyl-N-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)ditiokarbamat og 3,03 cm 3 hydrazinhydrat i 60 cm 3 etanol kokes under tilbakeløp i 1,5 timer hvoretter den får stå ved 20°C i 12 timer. Oppløsningsmiddelet drives deretter av ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten oppløses i 25 cm<3>etylacetat, og den resulterende oppløsning kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 41 cm). Man eluerer med 1 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 3-8 dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 35 cm 3 dietyleter. Krystallisering initieres, hvoretter blandingen får stå ved 5°C i 30 minutter. Krystallene filtreres av og tørkes, hvorved man oppnår 6,1 g 4-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)tiosemi karbazid i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 83°C.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3560, 3340, 1615, 1540, 1085, 1055 cm"<1>.
Til en oppløsning av 10,6 g (3,3-dietoksy-2-hydroksy-propyl)hydrazin (fremstilt som beskrevet i US-PS 2 875 248)
i 50 cm<3>95%-ig etanol setter man ved en temperatur på 20°C 9,11 cm 3 trietylamin og deretter dråpevis 3,92 cm 3 karbondisulfid. Etter omrøring i 1 time og 15 minutter tilsettes 4,04 cm metyljodid, hvoretter temperaturen stiger til 35°C. Blandingen omrøres i 2 timer og dampes deretter inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 240 cm 3 etylacetat. Den resulterende opp-løsning vaskes med 2 x 100 cm 3 av en 0,1M natriumtiosulfat-oppløsning og med 100 cm 3 vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 15,9 g metyl-N-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)ditiokarbamat i form av en gul olje.
Produktets IR-spektrum i CHBr., oppviser karakteristiske signaler ved 3560, 3360, 1495, 1370, 1060, 940 cm-1
Eksemp_el_10
3
En oppløsning av 65 g natriumnitrid i 1680 cm 95%-ig etanol kokes under tilbakeløp. Til den tilbakeløps-kokende oppløsning settes dråpevis under omrøring og i løpet av 1 time og 30 minutter en oppløsning av 147,2 g (2,2-dimetoksyetyl)isotiocyanat i 320 cm 3 95%-ig etanol.
Den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 40°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 600 cm 3 aceton. Etter filtrering tilsettes 1 liter dietyleter. Man initierer krystallisering og tilsetter ytterligere 2,5 liter dietyleter. Blandingen får stå ved 20°C i 24 timer hvoretter den filtreres. Det avfiltrerte stoff tørkes hvorved man oppnår 208,2 g natriumsalt av 1 — (2,2 — dimetoksyetyl)-5-merkaptotetrazol i form av hydrat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 cm"<1>.
I de nedenfor angitte referanseeksempler vises hvorledes forbindelsene med formel I kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel IX.
5§!§-E§2§§§3s s. e. mE e.i_I
Forbindelsen ifølge eksempel 1 kan anvendes på følgende måte.
En blanding av 10,04 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4. 2. 0^/-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm 3 dimetylformamid,
2,82 g 4-bensyl-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 2,1 cm diisopropyletylamin omrøres ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 500 cm 3 etylacetat og
3
den resulterende blanding vaskes med 2 x 250 cm vann og 2 x 200 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20<C>)C under et redusert^trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten oppløses i 30 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80, og den herved oppnådde oppløsning kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel, 0,04-0/06 mm, med en kolonnediameter på 8 cm og en kolonnehøyde på 30 cm. Man eluerer med i tur og orden 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80, 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og 2 liter etylacetat under ét trykk av 40 kPa, hvorved fraksjoner med volum 100 cm 3 samles. Fraksjonene 45-60 dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 2,68 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-/2-(4-bensyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl?-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0 7~2-okten (syn-isomer, form E) i form av et fløtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, <5 i ppm, J i Hz): 3,32 og 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,97 (s, 3H, -0CH3);
4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,0 (s, 2H, :NCH2~); 6,02 (dd,
J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,70 (s, 1H, H i tiazol); 6,80 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,94 (s, 1H, -COOCH-); 11,87 (bred s, 1H, =N NHC0-).
En oppløsning av 2,68 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-[ 2-(4-bensyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido/-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo^4.2.0_7_2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 25 cm 3 metylenklorid 3 3
og 0,95 cm dimetylacetamid behandles med 0,44 cm fosfortriklorid ved -10°C under omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 50 cm 3 av en 5%-ig natrium-bikarbonatoppløsning, med 2 x 50 cm 3 vann og med 50 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natrium-sulf.at, filtreres og konsentreres til tørr" tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 20 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, og det derved oppnådde produkt avsettes på en kolonne av 40 g Merck silikagel med en kolonnediameter på 1,4 cm og en kolonnehøyde på 15 cm. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 2-13 dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 1,78 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-/2-(4-bensyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7~7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et fløtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 3,54 og 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,10 (s, 2H, :NCH2~); 5,92 (dd,
J =4 og 9, 1H,7-H); 6,74 (s, 1H, H i tiazol); 6,82 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH_); 7,03 (d, J =9, 1H, -CONH-); 11,60 (s, 1H, =NNHCO-).
En oppløsning av 1,78 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-( 2-(4-bensyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7_8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7~2-okten (syn-
~ 3 3 isomer, form E) i en blanding av 16 cm maursyre og 8 cm vann omrøres ved 50°C i 30 minutter. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 50°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cm 3 etanol, hvoretter den resulterende blanding dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere 2 ganger. Det oppnådde gule, faste stoff behandles med 100 cm 3 etanol under tilbakeløpskoking. Et lett uoppløselig faststoff fjernes ved filtrering, hvoretter oppløsningen konsentreres til et volum på 50 cm<3>ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den konsentrerte oppløsning avkjøles til 4°C i 3 timer, hvoretter den dannede utfelling filtreres av og tørkes. Herved oppnås 0,69 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-/2-(4-bensyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-2-karboksy-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,58 og 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H,
-OCH3); 5,10 (s, 2H, :NCH2); 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H i tiazol); 6,86
(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 7,20
(s, 3H, -NH3<+>); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,69 (s, 1H,
=NNHCO-).
5§£§£§D§§§lS§§0}E§i_2
Forbindelsen ifølge eksempel 2 kan anvendes på følgende måte.
En blanding av 8,03 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-triazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0?_
2-okten (syn-isomer, form E), 150 cm 3dimetylformamid, 2,19 g 5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 1,7 cm diisopropyletylamin omrøres ved 60°C i 4 timer. Blandingen helles deretter i 300 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 3 x 200 cm 3 vann og med 200 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 20 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, og kromatograferes på 200 g silikagel i en kolonne med diameter 3,4 cm og høyde 40 cm. Man eluerer med i tur og orden 500 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60, 500 cm<3>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70, 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80,
500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 10:90 og 20 liter ren etylacetat, og man samler fraksjoner med volum 120 cm 3. Fraksjonene 22-32 konsentreres til tørr tilstand, hvorved man oppnår 5,66 g 2-benshydryl-oksykarbonyl-3-{-2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido/-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et fløtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700 cm"<1.>
En oppløsning av 5,6 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-
{-2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-2-tiovinyl} -7-/2-metoksyimino-2- (2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabi-cyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 53,8 cm 3 metylenklorid og 1,9 cm 3 dimetylacetamid behandles med 0,941 cm3 fosfortriklorid under omrøring ved -10°C i løpet av 30 minutter. Blandingen fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med i tur og orden 100 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopp-løsning, 2 x 100 cm 3 vann og 100 cm 3 av en mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på
20 mm Hg eller 2,7 kPa.
Resten fikseres på 15 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, og det herved oppnådde pulver avsettes på en kolonne av
100 g silikagel med diameter 3 cm og høyde 30 cm. Man .eluerer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 3-18 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 4,16 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2. 0/- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 2,18 (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH2S-); 3,58 og 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95-4,05 (m, 5H, -OCH3 og :nCH2-); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,93 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H); 6,74 (s, 1H, H i tiazol); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 11,55 (bred s, 1H, =NNHCO-).
En oppløsning av 4,16 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-yl/tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 40 cm maursyre og 20 cm vann omrøres ved 50°C i 30 minutter. Etter av-kjøling filtreres blandingen og filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40°C. Resten tas opp i 100 cm<3>etanol, og den resulterende blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere 2 ganger. Det resulterende faste stoff oppløses i 250 cm 3 kokende etanol. Den oppnådde oppløsning filtreres i varme og konsentreres til et volum på 20 cm<3>
ved en temperatur på 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og tørkes, hvorved man oppnår 1,95 g 2-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-2-karboksy-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tio-vinyl}-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 220, 1770, 1710, 1680, 1585,
1535, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3);
3,64 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0 (t, J = 7, 2H, :NCH2-); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,73 (s, 1H, H i tiazol); 6,92
(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-);
7,15 (s, 3H, -CH3<+>); 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 12,61 (s,
1H, =NNHCC~).
Forbindelsen ifølge eksempel 3 kan anvendes på følgende måte.
En blanding av 10 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/- 2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm 3 dimetylformamid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydro-triazin og 1,9 cm N,N-diisopropyletylamin omrøres i nitrogenatmosfære ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. Blandingen fortynnes deretter med 600 cm<3>etylacetat og den resulter-
3 3 ende blanding vaskes med 2 x 125 cm vann, med 150 cm 1N saltsyre, med 2 x 150 cm 3 av en til det halve mettet natrium-bikarbonatoppløsning og med 2 x 150 cm 3av en til det halve mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten oppløses i 30 cm 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel, 0,02-0,06 mm, med en kolonnediameter på 7 cm og en kolonnehøyde på 35 cm. Man eluerer med 7 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 27-46 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 8,5 g 2-benshydryloksy-karbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4 . 2 .0_7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <5 i ppm, J i Hz): 3,34 og 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2"); 3,40 (s, 6H, -0CH3) ; 3,94-4,06 (m, 5H, -0CH3og :NCH2~) ;. 4 ,60-6 ,68 (m,
2H, 6-H og -CH(0CH3)2); 6,07 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H);
6,70 (s, 1H, H i tiazol); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -C00CH-).
En oppløsning av 8,5 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabi- cyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, Form E) og 3 cm dimetyl-3 3 acetamid i 100 cm metylenklorid behandles med 1,40 cm fosfortriklorid under omrøring ved -10°C. Etter 1 time og 30 minutter tilsettes 0,7 cm 3 fosfortriklorid og etter 2 timer tilsettes ytterligere 0,7 cm 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen fortynnes med 600 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 150 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 150 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cm 3 etylacetat og deri resulterende oppløsning kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, med en kolonnediameter på 3 cm og en kolonne-høyde på 25 cm. Man eluerér med 1 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 200 cm 3. Fraksjonene 3, 4 og 5 konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg, eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås 7,5 g 2-ben.shydryloksykarbonyl-3-{2-/4- (2 , 2-dimetoksyetyl) -5 ,6-, diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 3,40 (s, 6H, -0CH3); 3,54 og 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 3,98 (d, J = 5, 2H, :NCH2"); 4,02 (s, 3H, =N0CH3); 4,63 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2); 5,0.8 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,73 (s, 1H, H i tiazol); 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
(a) En oppløsning av 1,05 g 2-benshydryloksy-karbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-aza-- - 3 bicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E) i 20 cm 98%-ig
maursyre oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 50°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 50 cm 3 aceton, og den resulterende blanding konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere en gang.
Det oppnådde faste stoff behandles under omrøring med 50 cm3 aceton ved 60°C i 10 minutter. Etter avkjøling filtreres suspensjonen, og det avfiltrerte stoff tørkes. Herved oppnås 0,51 g 7-/2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7_2-karboksy-3-{2-/5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7~tiovinyl}-8-oksQ-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7~2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD, 6 i ppm, J i Hz): 3,87 (AB-grense, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (bred s, 2H, :NCH2~); 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,03 (d,
J = 4, 1H, 7-H); 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H i tiazol); 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 9,74 (bred s, 1H, -CHO).
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD + D20, 6 i ppm, J i Hz); 3,82 (AB-grense, 2H, -SCH2~); 4,26 (s, 1H, -0CH3); 5,10 (bred s, 2H, :NCH2~); 5,31 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,96 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,43 (s, 1H, H i tiazol); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,67 (bred s, 1H -CHO).
(b) Man kan også arbeide på følgende måte.
En blanding av 1 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7~2-okten 3 3 (cyn-isomer, form E), 40 cm ren maursyre, 3,27 cm vann og
6 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, omrøres ved 50°C i 30 minutter. Blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa og det derved oppnådde pulver avsettes på en kolonne av 20 g Merck silikagel ,. 0 , 05-0 , 2 mm, med en kolonnediameter på 2 cm og en kolonnehøyde på 17 cm. Man eluerer med en blanding av etylacetat, maursyre og vann i et volumforhold av 3:1:1 og samler fraksjoner med volum 10 cm 3. Fraksjonene 3-26 konsentreres til tørr tilstand ved 27°C under et trykk på
0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde gule faste stoff rives i 60 cm 3 eter. Etter avfiltrering og tørking oppnås
0,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/- 2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-1-azabi-cyklo/4 .2.07_2-okten (syn-isomer, form E), som har identisk det samme NMR-spektrum og IR-spektrum som den i referanseeksempel 3 (a) fremstilte forbindelse. (c) En blanding av 0 ,297 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyU-2-metoksyiminoacetamidg7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-for-mylmetyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7~ 8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4 . 2 . 0_7-2-okten (syn-isomer, form E), 10 cm 3 vann og 0,042 g natriumbikarbonat omrøres i nitrogenatmosfære til oppløsning. Deretter filtreres og lyofiliseres oppløsningen. Man oppnår 0,28g natriumsalt åv 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7~2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7_8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av aldehydhydrat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg + ^ 20' 5 1PPm'J i Hz): 3,54 (AB-grense, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J =4, 1H, 6-H): 5,08 (s, 1H, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = 4, 1H, 7-H);
6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H i tiazol): 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).
NMR-spekteret for dette natriumsalt, aldehydhydrat,
i CF^COOD viser at produktet foreligger i form av aldehyd i dette oppløsningsmiddel; NMR-spekteret er identisk med det som angis i referanseeksempel 3(a).
Forbindelsen ifølge eksempel 4 kan anvendes på
følgende måte.
Man fremstiller 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3, men går ut fra 15,06 g tosylat og 8 g 4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i nærvær av 2,85 cm 3 N,N-diisopropyletylamin i 75 cm 3 dimetylformamid. Produktet kromatograferes på en kolonne av 250 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, kolonnediameter 5 cm og kolonnehøyde 40 cm, hvorved man eluerer med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70. Man oppnår 8,35 g av det ønskede produkt i form av en rødbrun marengslignende masse.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCHi); 3,50 og 3,72 (2 kv AB, J = 9 og 7, 4H, -0CH2-); 3,90-4,20
(m, 6H, :NCH2-, -OCH3og -SCH<); 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H); 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2); 6,04 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,70 (s, 1H, H i tiazol); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 11,94 (bred s, 1H, =NNHCO). En oppløsning av 8,30 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7_8-okso-5-oksyd-5-tia-1-aza-- - ~ 3 bicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm metyl-~ 3 3 enklorid og 2,88 cm dimetylacetamid behandles med 1,33 cm fosfortriklorid ved -10°C i 2 timer. Man arbeider deretter på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3(a) og kromatograferer produktet på en kolonne av 200 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, med kolonnediameter 4cm og kolonne-høyde 44 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforhold 30:70. Herved oppnås 5,3 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-
5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7- /2-raetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-1-azabicyklo/4 . 2 .0_7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjegult marengslignende produkt. Dette produkt renses ved at det oppløses i 20 cm etylacetat, hvoretter 100 cm 3 diisopropyleter tilsettes. Herved oppnås 4.5 g av et fløtefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, $495, 1445, 1050, 940, 750, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (3 50 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i
Hz): 1,18 (t, J = t, 6H, -CH3); 3,52 og 3,75 (2 kv AB, J =
7 og 10, 4H, -OCH2~); 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH<); 3,97-4.06 (m, 6H, -OCH3, :NCH2", -SCH<); 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2); 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H i tiazol); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH); 6,92 (s, 1H, -COOCH-); 11,30 (bred s, 1H, =NNHCO-). En oppløsning av 1 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4- (2 , 2-dietoksyetyl) -5 , 6-diokso-1 ,4,5, 6-tetrahydro- '. 1,2,4-triazin-3-yl7tipvinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-tia-1-azabicyklo-- - 3 /4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm ren maursyre oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Oppløsningen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 40°C under et trykk av 20 mm
3
Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20 cm aceton, og den resulterende blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest rives i 40 cm 3 aceton. Den oppnådde blanding kokes under tilbakeløp og under omrøring i 10 minutter, hvoretter suspensjonen avkjøles og filtreres. Herved oppnås 0,6 g av et gult pulver som renses på følgende måte.
Man oppløser 50 mg av det ovenfor oppnådde produkt
i 5 cm 3 ren maursyre. Etter tilsetning av 2,5 g Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, konsentreres den oppnådde blanding til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller
0,007 kPa. Det resulterende pulver avsettes på en kolonne av 5 g Merck silikagel med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehøyde 3 cm. Man eluerer med en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et volumforhold på 3:2:2 og samler fraksjoner med volum 10 cm 3. Fraksjonene 2-7 konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Herved oppnås 30 mg 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formyl-metyl-1 , 4 , 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7~8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E)
i form av et fløtefarget pulver som har identisk det samme IR-spektrum og NMR-spektrum som den i referanseeksempel 3
(a) fremstilte forbindelse.
§E5I}seek^em£el_5_
En blanding av 5,02 g 2-benshydryloksykarbony1-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo-/4— .2.0— /-2-okten (syn-isomer, form E), 93 cm<3>dimetylformamid, 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 1,05 cm 3N,N-diisopropyletylamin omrøres i nitrogenatmosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 4 x 200 cm<3>vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, og det oppnådde pulver avsettes på en kolonne av 100 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehøyde 40 cm. Man eluerer med 1,3 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 6-20 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 2,48 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimety1-4-dioksolanyl-metyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten
(syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^/<$ i ppm, J i
Hz): 1,32 og 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,34 og 4,05 (2d,
J = 18, 2H,
0
i
-SCH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2"0-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H, ;n-CH2-); 4,38 (kvint., J = 6, 1H, :CH-0-); 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,06 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, 1H, H i tiazol); 6,84 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCHi); 11,60 (s, 1H, =N-NHCO-).
En oppløsning av 2,48 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i 22,9 cm metylenklorid og 0,85 cm dimetylacetamid behandles med 0,4 cm<3>fosfortriklorid ved -10°C i 40 minutter. Blandingen helles deretter i 250 cm 3etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 200 cm 3 av en mettet natriumbi-3 3 karbonatoppløsning, med 2 x 100 cm vann og med 100 cm av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20 cm 3 metylenklorid, hvoretter 10 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, tilsettes. Den resulterende blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg, og det oppnådde pulver avsettes på en kolonne av 40 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehøyde 15 cm. Man eluerer med 500 cm<3>. metylenklorid og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 2-7 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Herved oppnås 1,4 g 2-benshydryloksy-karbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidg7_8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4-2-07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av
et gult marengslignende produkt.
En blanding av 1,4 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7~8-okso-5-tia-1-- - ~ 3 azabicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E), 13 cm maursyre og 6,5 cm vann oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Blandingen avkjøles deretter til 20°C og filtreres, og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. RÅsten tas opp i 100 cm<3>etanol, hvoretter oppløsningsmiddelet drives av ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende gule faste stoff tas opp i 100 cm 3 kokende etanol. Etter filtrering konsentreres filtratet til et volum på 50 cm ved 20 C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Konsentratet filtreres av, og det avfiltrerte faste stoff vaskes med 20 cm 3 dietyleter og tørkes. Herved oppnås 0,49 g 7-/2-(2-amino-4-tiazol-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-{2-/4-(2,3-di-hydroksypropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl7tiovinyl}-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7~2-okten (syn-isomer, form E). Produktets NMR-spektrum viser at produktet inneholder ca. 25% maursyreester av noen av alkohol-gruppene.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg + D20, 6 i ppm, J i Hz): diol: 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,20 (d, J = 4, 1H, . 6-H); 5,75 (d, J = 4, 7-H); 6,74 (s, 1H, H i tiazol); 6,95 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
maursyreester: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,75 (d, J = 4, 1H, 7-H); 6,74 (s, 1H H i tiazol); 6,93 og 7,08 (2d, J = 16, -CH=CHS-); 8,22 (s, 1H, HCOO-).
2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyl-oksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer,
blanding av formene E og Z) kan fremstilles på følgende måte.
Til en til ?4°C avkjølt oppløsning av 7,97 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 100 cm<3>metylenklorid settes under omrøring 1,85 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrøres i 40 minutter ved +4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres.
Etter avkjøling av filtratet til -30°C tilsetter man hurtig en oppløsning av 3,47 g urent 7-amino-2-bens-hydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3- (2-tosyloksyvinyl).-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (blanding av formene E og
3 3
Z) i 30 cm metylenklorid inneholdende 0,84 cm trietylamin. Etter avsluttet tilsetning fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og 50 minutter ved 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg og resten tas opp i 250 cm 3 etylacetat. Den organiske fase
3 3
vaskes med 3 x 100 cm vann, med 100 cm 0,05N saltsyre,
med 100 cm 3 av en 1%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 100 cm 3 av en til det halve mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 20 cm<3>etylacetat hvoretter 20 cm 3 cykloheksan tilsettes. Etter filtrering kromatograferes filtratet på en kolonne av 300 g Merck silikagel, 0,04-0,06 mm, med kolonnediameter 6 cm og kolonnehøyde 30 cm. Man eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 6-25 konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 4,8 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2. QJ- 2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et fløtefarget marengslignende produkt.
Produktet underkastes en andre kromatografi identisk med den første. Fra fraksjonene 12-16 utvinnes herved 1,21 g isomer Z, fra fraksjonene 22-40 utvinnes 1,49 g av isomer E, og fra fraksjonene 17-21 utvinnes 0,8 g av en blanding av isomerene E og Z.
Isomer Z:
IR-spektrum i CHBr^: Karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, -1 735 cm NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-j, 6 i ppm, J i Hz): 2,03 (s, 3H, -CgH^CH^; 3,36 og 4,07 (2d, J = 19, 2H, -SCH2~); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, 1H, 6-H);
6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-);
6,86 (s, 1H, -CH-0C0); 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol); 7,75 (d,
J = 9, 2H, orto-H i tosyl).
Isomer E:
3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, -1 ■ •
755, 735 cm
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 6 i ppm, J i
Hz): 2,45 (s, 3H, -Cg^CH^; 3,19 og 3,77 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2~); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J = 4, 6-H); 6,18
(dd, J = 4 og 9, 7-H); 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol); 6,93
(d, J = 12, 1H, -CH=CH-OS02-); 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CHOS02-); 6,90 (s, 1H, -COOCH-); 7,73 (d, J = 9, 2H, orto-H i tosyl).
7-amino-2-benshydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 4,06 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t,butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (blanding av formene E
og Z) i 150 cm 3 acetonitril omrøres med 2,28 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsbland-■ ingen konsentreres deretter til et volum på 10 cm under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet fortynnes med 150 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 100 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 150 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumklorid,
tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 3,5 g 7-amino-2-benshydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et urent brunt, fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 6 i ppm, J i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 og 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, 1H, 6-H); 4,74 (d, J = 4, 1H, 7-H); 6,87 (d, J = 12, 1H, -CH=CHOSC^-); 6.90 (s, 1H, -COOCH-); 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH0S02-); 7,40 og 7,71 (2d, J = 9,
"W).
2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.07~2-okten kan fremstilles på følgende måte.
Til en til -10°C avkjølt oppløsning av 180,56 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl ) -5-tia-1 -azabicyklo/4 . 2 . o7~2- eller -3-okten (blanding av formene E og Z) i 1,4 liter metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 2 timer en oppløs-ning av 55,22 g 85%-ig m-klorperbensosyre i 600 cm 3 metylenklorid. Reaksjonsblandingen vaskes med 1,5 liter av en 5%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 1,5 liter vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg til et volum på 300 cm 3. Den konsentrerte oppløsning kromatograferes på en kolonne av 3 kg Merck silikagel, 0,05-0,2 mm, kolonnediameter 9,2 cm og kolonnehøyde 145 cm. Man eluerer med 15 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, og deretter med 32 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 og samler fraksjoner med volum 600 cm 3, Fraksjonene 27 og 28 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Herved oppnås 5,56 g av Z-formen av 2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tisyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-
okten.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i
Hz): 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, 6-H);
5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7-H); 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CHOSC^-); 6.46 (d, J = 7,
1H, =CH 0S09-); 6,89 (s, 1H, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, orto-H i tosyl).
Fra fraksjonene 29-34 utvinner man 26 g av en bland-. ing av formene Z og E.
Fra fraksjonene 35-58 utvinner man til slutt 43 g
av form E av den ovenfor angitte forbindelse.
Dette produkts IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180,.1075, 935, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i
Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^O-); 2,46 (s, 3H, ~CH3) ; 3,16 og
3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-H); 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 og 4,5, 1H,
7- H); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CHOS02~); 6,83 (s, 1H, -COOCH-); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OSO,-); 7,73 (d, J = 9, 2H, orto-H i tosyl).
2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-8- okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2. 0j- 2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på følg-ende måte.
Til en oppløsning av 113,7 g 2-benshydryloksy-karbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/-2-okten (form E) i 1 liter
3 tetrahydrofuran setter man en oppløsning av 50 cm maursyre i 500 cm3 vann. Den homogene oppløsning omrøres ved 20°C i 20 minutter, hvoretter den konsentreres til en fjerdedel av sitt opprinnelige volum under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet tas opp i 2 liter etylacetat og den
oppnådde blanding vaskes med 2 x 500 cm 3 av en 5%-ig natriumbikarbonatoppløsning, med 2 x 500 cm 3 vann og med 2 x 500 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Herved oppnås 112,4 g av et urent produkt som oppløses i 250 cm<3>vannfri pyridin og behandles med 57,2 g tosylklorid ved 5°C. Etter 30 minutter ved 5°C og 1 time ved 20°C helles opp-løsningen i 1 liter av en blanding av vann og knust is. Vannfasen separeres og det uoppløselige faste stoff vaskes med 300 cm 3 destillert vann. Det deiglignende produkt opp-løses i 200 cm 3 etylacetat og den oppnådde oppløsning vaskes
3 3
med 2 x 750 cm 1N saltsyre, med 2 x 750 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 4 x 750 cm 3 vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 121 g av et produkt som i hovedsaken består av 2-benshydryloksy-karbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyJ-5-tia-1-azabicyklo/4 . 2 . 0_7-2-okten (blanding av formene E
og Z). Produktet oppnås i form av en uren brun, marengslignende masse.
2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-3- (2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~ 2-okten (form E) kan fremstilles på følgende måte.
Man oppløser 90,5 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t.-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-- - 3
/4.2.0/-2-okten i 400 cm vannfri N,N-dimetylformamid. Den oppnådde oppløsning oppvarmes til 80°C i nitrogenatmosfære. Man tilsetter deretter hurtig en oppløsning av 36,1 g bis-dimetylamino-t.butoksymetan i 60 cm 3 vannfri N,N-dimetylformamid som på forhånd er oppvarmet til 80°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 5 minutter og helles deretter i 3 liter etylacetat. Etter tilsetning av 4 liter destillert vann dekanteres den organiske fase og vaskes med 4 x 1 liter destillert vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres i nærvær av avfargingskull. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Herved
oppnås 101 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,29 ved tynnsjikts-kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som eluerings-middel.
2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten kan fremstilles på.-følgende måte.
Til en oppløsning av 188,6 g 7-t.butoksykarbonyl-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-ti.a-1 -azabicyklo/4 . 2 . o7~ 2-okten i 2100 cm acetonitril setter man dråpevis i løpet av 4 5 minutter og ved en temperatur mellom 25 og 30°C en oppløsning av 116,5 g difenyldiazometan i 800 cm 3 acetonitril. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved 22°C
og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten oppløses i 2 liter etylacetat og den oppnådde oppløsning vaskes med 700 cm<3>
2N saltsyre, med 700 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 700 cm 3 av en mettet vannoppløs-ning av natriumklorid. Oppløsningen tørkes deretter over natriumsulfat, behandles med avfargingskull og filtreres, hvoretter filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten oppløses i 600 cm 3 kokende etylacetat. Etter tilsetning av 1 liter cykloheksan kokes blandingen under tilbakeløp hvoretter den avkjøles. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 3 x 250 cm dietyleter og tørkes. Man oppnår herved 191 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t.butoksykarbonyl-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten i form av hvite krystaller og med et smeltepunkt på 179°C. Ved konsentrering av moderluten til et volum på 500 cm<3>utvinnes en andre produktfraksjon på 32,6 g med et smeltepunkt på 178°C.
7-t.butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-
5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten kan fremstilles på følg-ende måte.
Man oppløser 371 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/-2-okten i en oppløsning av 307 g natriumbikarbonat i en blanding av 2 liter destillert vann og 2 liter dioksan. I løpet av 10 minutter tilsettes en oppløsning av 421 g di-t.butyldikarbonat i 2 liter dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres i 48 timer ved 25°C Den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk'av 20 mm Hg ved 50°C til et volum på ca. 2 liter. Konsentratet fortynnes med 1 liter etylacetat og 2 liter destillert vann.
3 Vannfasen dekanteres, vaskes med 500 cm etylacetat og sur-gjøres til en pH-verdi = 2 med 6N saltsyre i nærvær av 1500 cm 3 etylacetat. Vannfasen ekstraheres to ganger med 1 liter etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes to ganger med 250 cm 3 aven mettet natriumkloridoppløsning samt tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering dampes oppløsnings-middelet av under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Man oppnår herved 786 g 7-t.butoksykarbonyl-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten form av gule krystaller som smelter ved 190°C under spalting.
En blanding av 10,04 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7_8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm 3 dimetylformamid, 3,46 g 4-(2-t.-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-per-hydrotriazin og 2,1 cm 3 N,N-diisopropyletylamin omrøres ved
60°C i 3 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 800 cm<3>etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 400 cm 3 av en til det halve mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten oppløses i 50 cm 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck silikagel,
0,06-0,2 mm, med kolonnediameter 3 cm og kolonnehøyde 5 cm.
3
Man eluerer med 500 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50, med 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75 og med 1,5 liter etylacetat, og samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 9-21 konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås 7,69 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t.-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-trity1-amino-4-tiazolyl)acetamido7_8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabi-cyklo/4 . 2.0_7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et
brunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520,
1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 6 i ppm, J i
Hz): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 og 4,65 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CH2-CH2NH-); 4,0 (s, 3H, CH3ON=); 5,20 (d, J = 4, Hg); 6,03 (dd, J = 4
og 9, H?); 6,70 (s, H i tiazol); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS); 6,94 (s, -COOCHC); 11,7 (bred s, -NH-triazin).
En oppløsning av 3,36 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4- .2.0- /-2-okten (syn-isomer,form E) i 30 cm<3>metylenklorid og 1,2 cm<3>dimetylacetamid behandles med 1,04 cm fosfortriklorid under omrøring ved -10°C i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med
3
250 cm etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 150 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 100 cm 3 av en til det halve mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel, 0,06-0,2
mm, og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silika-
gel, 0,06-0,2 mm med kolonnediameter 3 cm og kolonnehøyde
15 cm. Man eluerer med 6 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 600 cm 3. Fraksjonene 2-7 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,97 g 2-benshydryloksy-karbonyl-3-{2-/4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl}-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0_7_2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO, 6 i ppm, J i
Hz): 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,20 (m, 2H, -CH^H^c) ; 3,64 og 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 3,83 (t, J = 6, 2H, -CH2CH2N<); 3,84 (s, 3H, =N0CH3); 5,25 (d, J = 4, 1H, Hg);
5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, H?); 6,72 (s, 1H, H i tiazol);
6,92 (s, 1H, -COOCHC); 9,93 og 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH= CH-S-); 8,82 (s, 1H, -NH-); 9,58 (d, J = 9, 1H, -NHCO-);
,12,55 (s, 1H, -NH- triazin).
En blanding av 1,88 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1 , 2 , 4-tr.iazin-3-yl7tioviny 1}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7_8-okso-5-tia-1-aza-- - ~ 3 bicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E), 35 cm maursyre og 15 cm vann oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Etter tilsetning av 20 cm vann får reaksjonsblandingen avkjøles til 20°C. Etter filtrering konsentreres filtratet til tørr tilstand ved 50°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm 3 etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 500 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere en gang. Den resulterende rest behandles med 50 cm etanol ved 45°C i 15 minutter. Etter avfiltrering
vaskes det faste stoff med 2 x 20 cm<3>eter og tørkes. Herved oppnås 1,08 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-
amido7~3-{2-/4-(2-aminoetyl)-5,4-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-2-karboksy-8-okso-5-tia-1-aza-bicyklo/4 .2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av formiat. Produktet oppnås som et gult pulver.
Produktets iR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2200, 1770, 17110, 1680; 1630, 1530, 1380, 1040, 930 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO, 6 i ppm, J i
Hz): 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 og 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 3,85 (s, 3H, CH3ON=)?4,12 (t, J = 6, 2H, :NCH2-CH2-NH2); 5,12 (d, J = 4, 1H, Hg); 5,67 (dd, J = 4 og 9, 1H, Hy); 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-); 6,73 (s, 1H,.H
i tiazol); 7,2 (bred s, 2H, -NH2); 8,18 (s, 1H, H i formiat);
9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).
Til en. til 4°C avkjølt suspensjon av 2,17 g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer) og 1,05 g 4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i 50 cm 3 etylacetat setter man 1,11 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 20°C hvoretter den filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 50 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20 cm<3>metylenklorid og den resulterende oppløsning helles i 250
cm 3 diisopropyleter. Det dannede faste stoff filtreres av og tørkes hvorved man oppnår 0,73 g 4-(2-t.butoksykarbonyl-aminoetyl) -5,6-diokso-3-/2-metoksyimino-2-(2-tritylaraino-4-tiazolyl)acetyltio7~1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin (syn-isomer) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755 cm"<1>.
En blanding av 0,61 g 7-amino-2-benshydryloksy-karbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-aza-bicyklo/- 4.2.0- /-2-okten (form E), 50 cm 3 dimetylformamid og 0,70 g 4-(2-t.butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-/2- metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)- acetyltio/- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin (syn-isomer) oppvarmes i nitrogenatmosfære ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 cm<3>etylacetat, og den resulterende bland-3 3
mg vaskes med 2 x 120 cm vann, med 2 x 100 cm 1N saltsyre, med 100 cm<3>vann og med 100 cm 3av en mettet vann-oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 40 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehøyde 29 cm. Man eluerer med 1 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 60
cm 3. Fraksjonene 3-6 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 0,21 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t.butoksy-karbonylaminoetyl) -5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidg7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo-/4 .2.0_7-2-okten (syn-isomer, formE) i form av et brunt marengslignende produkt.
Når dette produkt behandles på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 6 oppnås 7-/2-(2-amino-4-tia-zolyl)-2-metoksyiminoacetamidg7-3-{2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-2-karboksy-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av formiat. Dette produktet har identisk de samme egenskaper som det i referanseeksempel 6 fremstilte produkt.
5§<f>§E§Qsee^semgel_8
En blanding av 4,94 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.o7-2-okten-(syn-isomer, form E), 60 cm 3 dimetylformamid og 1,56 g natriumsalt av 4-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin omrøres i nitrogenatmosfære ved 50°C i 3,5 timer. Man arbeider deretter på samme måte . som beskrevet i referanseeksempel 6 og kromatograferer produktet på 150 g Merck silikagel, 0,06-0,2 mm, (kolonnediameter 3cm, kolonnehøyde 77 cm), hvorved man eluerer med etylacetat. Man oppnår 4,8 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4- (3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-aza-bicyklo/4 . 2 . 07_2-okten (syn-isomer, formE) i form av et fløtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3540, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6:i ppm, J i Hz): 1,22 og 1,26 (2t, 3=1, 6H,~CH3); 2,78 (bred s, 1H,
-OH); 3,60 og 4,01 (2d, J = 18, 2H,. -S-CHj-) ; 3,50-3,80 (mt, 5H, (-OCH2-)2+ -CHOH-); 4,02 (s, 3H, =N-OCH3); 4,10 (mt, 2H, :n-CH2-); 4,48 (d, J = 6, 1H,
); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,92 (dd, J = 4. og
9, 1H, 7-H); 6,72 (s, 1H, -H tiazol); 6,83 og 6,84 (2d,
J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,94 (s, 1H, -COO-CH(CgH5) ); 7,1 og 7,13 (2d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 11,38 (mf, 1H, =N-NH-CO-eller =N-N=C-OH).
En oppløsning av 1 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(3,3-dietoksy-2-hydroksypropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-1-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm 3 ren maursyre oppvarmes til 50°C i 40 minutter. Etter fortynning med 3 cm 3 vann oppvarmes reaksjonsblandingen i ytterligere 10 minutter hvoretter den konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg. Resten tas opp i
30 cm 3 aceton hvoretter den resulterende blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 30 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. De resulterende faste stoffer tas opp i 50 cm aceton. Den oppnådde blanding kokes under tilbakeløp og under omrøring i 10 min utter og filtreres deretter. Man oppnår 0,6 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksy-3-oksopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.0_7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940, 700 cm"<1>.
5§£ §EåQ§eeksemgel_9-1_2
Man arbeider på samme måte som i de foregående referanseeksempler og anvender forbindelser ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
De fremstilte forbindelser og deres egenskaper angis i den nedenfor følgende tabell.

Claims (4)

1. Nytt tiol, karakterisert ved at det har den generelle formel:
der symbolet =A- betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-yliden-gruppe, en alkyloksykarbonylmetingruppe eller et nitrogenatom; og der symbolet R har en av de følgende betydninger:
(1) Når A betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-yliden-gruppe, betyr R en av de følgende grupper: (a) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, hvilke grupper er beskyttet i form av en 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetylgruppe henholdsvis en 2,2-di-metyl-5-dioksanylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (d) en gruppe med en av de følgende formler:
der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbon- et- ct atomer, der X og Y er like og betyr oksygenatomer eller nitrogenatomer og Ra betyr en alkylgruppe, eller der Xa og Y cter like eller forskjellige og betyr oksygenatomer eller nitrogenatomer og gruppene R ct sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der R <®> betyr en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer; (e) en karbamoyloksyalkylgruppe, en alkylsulfinylalkyl- .gruppe eller en alkylsulfonylalkylgruppe, i hvilke grupper den til triazinet bundede alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; (f) en fenylalkylgruppe eller en alkyltioalkylgruppe; (g) en gruppe med den generelle formel
ct ct ct der alk, X , Y og R har den samme betydning som i formlene Illa og Illb;
(2) når A betyr en alkyloksykarbonylmetingruppe, betyr R en av de grupper som er angitt under (1)(a), (b), (c) og (d);
(3) når A betyr et nitrogenatom, betyr R en av de følgende grupper: (a) en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe som enten er fri eller er beskyttet i form av en 2,2-dimetyl-5-dioksanylgruppe; (b) en gruppe med formel Illb eller Ille i henhold til den ovenfor angitte definisjon; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og acyldeler er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er angitt; samt salter derav med alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, der A betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-ylidengruppe eller en alkyloksykarbonylmetylgruppe og R har en av de tilsvarende betydninger, karakterisert ved at et tiosemikarbazid med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning, hvorved når gruppen R inneholder amino- eller alkylaminosubstituenter, disse substituenter kan foreligge i beskyttet form, omsettes med et oksalsyrederivat med den generelle formel
der X 8 og Y 8 som kan være like eller forskjellige betyr kloratomer eller rette eller forgrenede alkoksygrupper inneholdende 1-4 karbonatomer, i nærvær av et alkalimetallalkoholat; hvoretter de oppnådde produkter eventuelt separeres, beskyttelsesgruppene eventuelt fjernes og det ønskede produkt eventuelt omdannes til et salt med et alkalimetall eller et jordalkalimetall.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at et isotiocyanat eller et ditiokarbamat med den generelle formel:
der R har den i krav 1 angitte betydning, hvorved når gruppen R inneholder amino- eller alkylaminosubstituenter, disse substituenter kan foreligge i beskyttet form, og der Z betyr en isotiocyanatgruppe eller en gruppe med den generelle formel:
der XY betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe innehold ende 1-4 karbonatomer, omsettes enten(a) med en forbindelse med den generelle formel:
v der Y betyr en rett eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en aminogruppe, en alkylamino-gruppe eller en dialkylaminogruppe, hvori hver alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, i nærvær av et basisk stoff, når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I der A betyr en 2-hydroksy-1-okso-1-etanyl-2-ylidengruppe eller en alkyloksykarbonylmetingruppe; eller (b) med natriumnitrid, når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I der A betyr et nitrogenatom; hvoretter de oppnådde produkter eventuelt separeres, beskyttelsesgruppene eventuelt fjernes og det ønskede produkt eventuelt omdannes til et salt med et alkalimetall eller et jordalkalimetall.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at de oppnådde produkter separeres ved krystallisering eller kromatografi.
NO810144A 1980-01-17 1981-01-16 Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav NO810144L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8000979A FR2474030A1 (fr) 1980-01-17 1980-01-17 Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR8010708A FR2482593A1 (fr) 1980-05-13 1980-05-13 Nouveaux thiols et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810144L true NO810144L (no) 1981-07-20

Family

ID=26221552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810144A NO810144L (no) 1980-01-17 1981-01-16 Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4347359A (no)
AU (1) AU544446B2 (no)
CA (1) CA1148154A (no)
CH (1) CH645635A5 (no)
DE (1) DE3101263A1 (no)
DK (1) DK20781A (no)
ES (2) ES498573A0 (no)
FI (1) FI810120L (no)
GB (1) GB2081256B (no)
HU (1) HU187911B (no)
IT (1) IT1136556B (no)
LU (1) LU83068A1 (no)
NL (1) NL8100089A (no)
NO (1) NO810144L (no)
NZ (1) NZ196019A (no)
SE (1) SE8100236L (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK379581A (da) * 1980-10-06 1982-04-07 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
KR850001206B1 (ko) * 1984-04-27 1985-08-20 한국과학기술원 세펨 유도체의 제조 방법
US20140136366A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Restaurant Technology Inc. System and method for receiving and managing remotely placed orders
US10640357B2 (en) 2010-04-14 2020-05-05 Restaurant Technology Inc. Structural food preparation systems and methods
CN103224473B (zh) * 2013-05-16 2015-04-15 黑龙江大学 一种三嗪环的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032559A1 (de) 1970-06-27 1972-01-13 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin N-Substituierte Amide und Lactame
US4110338A (en) 1973-10-31 1978-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives
CA1100129A (en) 1974-08-02 1981-04-28 William H.W. Lunn Cephalosporin compounds
US4064242A (en) 1976-11-04 1977-12-20 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HU187911B (en) 1986-03-28
IT8119169A0 (it) 1981-01-16
FI810120L (fi) 1981-07-18
IT1136556B (it) 1986-09-03
CA1148154A (fr) 1983-06-14
AU544446B2 (en) 1985-05-30
AU6621981A (en) 1981-07-23
GB2081256B (en) 1984-03-07
GB2081256A (en) 1982-02-17
DE3101263A1 (de) 1981-12-10
ES8200880A1 (es) 1981-11-16
ES8201556A1 (es) 1981-12-16
DK20781A (da) 1981-07-18
CH645635A5 (fr) 1984-10-15
LU83068A1 (fr) 1981-09-10
ES498573A0 (es) 1981-11-16
US4347359A (en) 1982-08-31
SE8100236L (sv) 1981-07-18
ES500068A0 (es) 1981-12-16
NL8100089A (nl) 1981-08-17
NZ196019A (en) 1984-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1316171C (en) Cephalosporin derivatives
CA1145744A (fr) Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU183143B (en) Process for preparing new 7-amino-3-/2-oxoethyl/-cefem-4-carboxylic acid derivatives
US4048311A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4385181A (en) Thioloesters
CH645379A5 (fr) Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation.
NO810144L (no) Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav
US4622393A (en) 3-vinyl-cephalosporins and their preparations
US4399135A (en) Oxacephalosporins and anti-bacterial composition containing same
US4139701A (en) 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates
US4423214A (en) 3-Vinylcephalosporin derivatives
JPS6217592B2 (no)
NO813939L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner
US4415735A (en) 3-Formylmethyl-cephalosporins
KR840001063B1 (ko) 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법
DD151170A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen
FR2474030A1 (fr) Nouvelles dioxotriazines et leur preparation
FR2475545A1 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
JPS59122496A (ja) 新規なδ↑３−セフエム誘導体及びその製法
HU184372B (en) Process for producing new mercapto-tetrazols
FR2482594A2 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese