[go: up one dir, main page]

NO802507L - 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. - Google Patents

6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.

Info

Publication number
NO802507L
NO802507L NO802507A NO802507A NO802507L NO 802507 L NO802507 L NO 802507L NO 802507 A NO802507 A NO 802507A NO 802507 A NO802507 A NO 802507A NO 802507 L NO802507 L NO 802507L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridazinone
dihydro
methyl
acid
Prior art date
Application number
NO802507A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
William Borden Dickinson
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO802507L publication Critical patent/NO802507L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyradazinoner som kan brukes som kardiotoniske midler, fremgangsmåte for deres fremstilling samt deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Haginiwa et al. (Yakugaku Zasshi 9j3 (1), 67-71
(1978); Chem. Abstrs. 88, 170,096v (1978)) omsatte 3(2H)-pyr idazinon med pyridin-l-oksyd og platinisert Pd-C-katalysa-tor, hvorved man fikk fremstilt 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Yoshitomi Pharmaceutical Ind., Ltd., japansk patent nr. 19.987/79, publisert 15. februar 1979 og basert på søknad nr. 85.192/77, innsendt 15. juli 1977, beskriver blant annet fremstillingen av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon ved at man koker under tilbakeløp i 2 timer en etanolisk oppløsning av 3-(isonikotinoyl)propanoinsyre [samme som y-okso-y-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon og de nærstående 4,5-dihydro-6-(4- eller 3- eller 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinoner, hvor R er H eller laverealkyl, og det er angitt på side 2 i den engelske oversettelsen at disse forbindelser ikke bare kan brukes som medisiner såsom hypotensive midler og anti-trombemidler på grunn av at de har farmakologiske virkninger såsom hypotensive, blodplatekoagu-lerende hemmende virkninger, og membran-stabiliserende virkninger, men at nevnte forbindelser også kan brukes som mellomprodukter for syntesen av slike medisiner".
Steck et al. (J. Am. Chem. Soc. 75, 1117-9 (1953)) viser at en dehydrogenering av 4,5-dihydro-6-(halogenfenyl)-3-pyridazoner (pyridazoner ble brukt tidligere for å betegne pyridazinoner) ved en påvirkning av brom i eddiksyre hvorved man fikk fremstilt 6-(halogenfenyl)-3-pyridazoner.
Foreliggende oppfinnelse angår 2-R-6-PY-3-(2H)-pyridazinoner med formel I
eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, og R er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved standardkardiotoniske bedømmelsesmetoder. Foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel I hvor R er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl og PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl. Forbindelser med formel I hvor R er hydrogen kan eksistere i tautomeriske former, dvs. som 6-PY-3(2H)-pyridazinoner med formel I og/eller som 6-PY-3-pyridazinoler med formel IA slik dette er vist nedenfor
Strukturelle preferanser for kjente 3 (2H)-pyridazinoner eller 3-pyridazinoler skulle indikere at ovennevnte formel I skulle være den foretrukne tautomeriske struktur, og man har følgelig foretrukket å bruke navnene basert på denne struktur, skjønt det er underforstått at begge strukturer inngår i nevnte begrep.
Man kan fremstille 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinoner ifølge foreliggende oppfinnelse ved å reagere et tilsvarende 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon med et dehydrogeneringsmiddel, fortrinnsvis en reaksjon med brom i varm eddiksyre.
Kardiotoniske sammensetninger for å øke karsammen- . trekningen innbefatter et farmasøytisk akseptabelt inert bærestoff eller fortynningsmiddel og som en aktiv komponent en effektiv mengde av et kardiotonisk 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Man kan øke karsammentrekningsevnen hos en pasient som krever en slik behandling ved å tilføre oralt eller parenteralt i en fast eller flytende doseringsform en effektiv mengde av et kardiotonisk 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks. ved definisjonen av betydningen av symbolet R i formel I, eller som en substituent for PY, forstås alkylradi-kaler med fra 1-6 karbonatomer som kan være rette eller grenede, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2- butyl og isobutyl.
Symbolet PY slik det brukes her, f.eks. som 6-substituenten i forbindelser med formel I, forstås 4- eller 3- pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, såsom 2-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4-pyridinyl og lignende.
Med begrepet "laverehydroksyalkyl" slik det brukes her, f.eks. ved definisjonen av symbolet R i formel I, forstås hydroksyalkylradikaler med fra 2-6 karbonatomer og som har sin hydroksygruppe og sin frie valensbinding på forskjellige karbonatomer som kan være enten rette eller grenede, og illustrert ved følgende gruppe 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, 2-hydroksy-l ,-1-dimetyletyl, 4-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl og lignende.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I kan brukes både i form av den frie basen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er mer enkel og hensiktsmessig form å bruke, men det er underforstått at man tøed behandlingen av pasienter kan bruke begge typer. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis de som ved en kombinasjon med den frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er uskadelige overfor organismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordelaktige kadiotoniske egenskaper man finner i den frie basen i de kardiotonisk aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ikke skades av sideeffekter som kan til-skrives nevnte anioner. I praksis så kan man også hensiktsmessig bruke de frie baser, men ønsker man å bruke farma-søytisk akseptable salter, så vil man kunne bruke de som er avledet fra mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller organiske syrer såsom eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksyl, sulfaminsyre, kininsyre og lignende, ved at man derved får hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet henholdsvis.
Syreaddisjonssaltene av de frie basene kan fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholoppløsning eller andre egnede oppløsnings-midler inneholdende den passende syren, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel i hvilket saltet utskiller seg direkte eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser er foretrukket, så ligger alle typer syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle typer syreaddisjonssalter kan brukes som kilder for den frie basen selv om det spesielle saltet som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når det dannede saltet er fremstilt bare for å rense det eller for å identifisere det, eller når det skal brukes som et mellomprodukt for fremstilling av far-masøytisk akseptable salter ved en ioneutbytting.
Molekylstrukturen på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått på basis av infrarødt, kjerne-magnetisk resonans og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier ved en elementæranalyse. Fremgangsmåten for fremstilling og bruk av de foreliggende oppfinnelser vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Dehydrogeneringen av 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon for å fremstille 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinon blir fortrinnsvis utført ved en reaksjon med brom i varm eddiksyre. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved 80-120°C, fortrinnsvis på et dampbad. Denne dehydrogeneringen er illustrert i det etterfølgende i eksemplene B-l til og med B-15.
Fremstillingen av mellomproduktet 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon utføres ved å reagere 4-okso-4-PY-butannitril med et N-R-hydrazinsalt av en sterk uorganisk eller organisk sulfonsyre slik det er illustrert i det etterfølgende i eksemplene A-I til og med A-21. Fremstillingen av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, tautomer med 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, utføres ved å reagere y-okso-y-(4-pyridinyl)butyronitril med et hydrazinsalt av en sterk uorganisk eller organisk sulfonsyre ved 65-120°C, i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved 80-100°C i en blanding av vann og en lavere alkanol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å koke under tilbakeløp y-okso-y-(4-pyridinyl)butyronitril med hydrazinsulfat i vandig etanol. Andre hydrazinsalter som kan brukes er hydrazin-dihydroklorid, hydrazin-dimetansulfonat og lignende salter avledet fra fosforsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og lignende syrer. Andre lavere alkanoler som kan brukes som oppløsningsmidler er metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol og 2-metyl-n-propanol.
De nevnte 4-okso-4-PY-butannitriler er generelt kjente forbindelser, se f.eks. Stetter et al., Chem. Ber. 107 , 210 (1974) , og kan fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter. Fremstilling av disse forbindelser er illustrert i det etterfølgende i eksemplene C-l til og med C-6.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 4, 5- dihydro- 2- R- 6- PY- 3( 2H)- pyridazinoner
A-I. 4, 5- dihydro- 2- metyl- 6-( 4- pyridinyl)- 3( 2H)-pyridazinon - En rørt varm oppløsning inneholdende 25,6 g N-metylhydrazin-dihydroklorid, 400 ml absolutt etanol og 70 ml vann ble tilsatt 32 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butan-nitril, og den resulterende blanding ble kokt under tilbake-løp over natten, dvs. ca. 15 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og tørket i en vakuumovn ved 65°C over natten, hvorved man fikk 10,5 g av 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinon som sitt monohydroklorid, smeltepunkt 219-225°C med dekomponering.
Syreaddisjonssalter av 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved at man tilsetter en blanding av 1 g av 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol, en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre etc. til en pH på mellom 2 og 3. Man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte salt, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet eller sulfatet henholdsvis. Også laktatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved å tilsette vann til en rørt molarekvivalent mengde av hver av 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet
i eksempel A-I, men ved å bruke istedenfor N-metylhydrazin-dihydroklorid en molarekvivalent mengde av et passende N-R-hydrazin-dihydroklorid eller annet salt av en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, kan man fremstille de tilsvarende 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyr idinyl)-3(2H)-pyridazinoner (eller deres salter), slik det er angitt i eksemplene A-2
til og med A-10.
A-2. 2-etyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyr idazinon.
A-3. 4,5-dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-4. 4,5-dihydro-2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon.
A-5. 4 ,5-dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyr idazinon.
A-6. 2-n-heksyl-4,5-dihydro-6-(4-pyr idinyl) - 3(2H)-pyridazinon.
A-7. 2-(2-hydroksyetyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinon.
A-8. 2-(2-hydroksypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyr idinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-9. 2-(3-hydroksypropyl)-4,5-3ihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-10. 2-(4-hydroksybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinon.
A-ll. 4, 5- dihydro- 6-( 4- pyridinyl)- 3 ( 2H)- pyridazinon - En blanding inneholdende 2,4 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butannitril (samme som y-okso-y-(4-pyridinyl)butyro-nitril), 1,96 g hydrazinsulfat, 100 ml absolutt etanol og 100 ml vann ble kokt under tilbakeløp med røring over natten (ca. 15 timer). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddelblandingen. Den gjenværende residuum ble oppløst i vann og filtrert. Filtratet ble nøy-tralisert med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning og man fikk et gult faststoff. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum over P2®5i fire timer. Dets kjerne-magnetiske resonansspektrum og massespektrum var i overensstemmelse med det forønskede produkt, men viste spor av uren-heter. Det faste stoff ble så omkrystallisert fra absolutt etanol, tørket i vakuum over ^2^5over natten, og ga som gyldne krystaller 0,9 g av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyradazinon., smeltepunkt 185-187°C, som er tautomer med 4,5-dihydro-6-(4-pyr idinyl)-3-pyr idazino1.
Den ovennevnte reaksjon kan også utføres ved å bruke molare ekvivalente mengder av hydrazin-dihydroklorid eller hydrazin-di(metansulfonat) istedenfor hydrazinsulfat.
Syreaddisjonssalter av 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved å til sette en blanding av ca. 1 g 4,5-dihydro-r6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol, en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre etc.
til en pH på mellom 2 og 3, hvoretter man delvis fordamper oppløsningen og avkjøler denne, og så frafiltrerer saltene, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet etc. Videre kan man også fremstille laktatet eller hydroklorid-syre-addisjonssaltet i en vandig oppløsning ved å tilsette vann til en rørt molar ekvivalent blanding av hver av forbindel-sene 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Eksempel A-ll og dets salter eksisterer også
som den tautomere form 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyri-dazinol og salter av denne forbindelse.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-ll, men istedenfor å bruke 4-okso-4-(4-pyridinyl)-butannitril så kan man ved å bruke en molarekvivalent mengde av det tilsvarende 4-okso-4-PY-butannitril fremstille de tilsvarende 4,5-dihydro-6-PY-3-(2H)-pyridazinoner slik som det er angitt i eksemplene A-12 til og med A-16.
A-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon .
A-13. 4,5-dihydro-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3 (2H)-pyr idazinon.
A-14. 4,5-dihydro-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyr idazinon.
A-15. 6-(3-etyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
A-16. 4,5-dihydro-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men ved at man istedenfor 4-okso-4-(4-pyridinyl)-butannitril bruker en molarekvivalent mengde av et passende 4-okso-4-PY-butannitril, så kan man fremstille de 4,5-dihydro-6-PY-2-metyl-3(2H)-pyridazinoner som er angitt i eksemplene A-17 til A-21.
A-17. 4,5-dihydro-2-metyl-6-(3-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
A-18. 4,5-dihydro-2-metyl-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyr idazinon.
A-I9. 4,5-dihydro-2-metyl-6-(5-metyl-3-pyr idinyl) -3 (2H)-pyridazinon.
A-20. 6- (3-etyl-4-pyridinyl)-4, 5-dihydro-2-metyl-3 (2H)-pyridazinon.
A-21. 4,5-dihydro-2-metyl-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B. 2- R- 6- PY- 3( 2H)- pyridazinoner
B-l. 2- metyl- 6-( 4- pyridinyl)- 3( 2H)- pyridazinoner - En varm oppløsning inneholdende 28 g 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-monohydroklorid og 140 ml eddiksyre ble under røring tilsatt 100 ml brom og blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og så avkjølt til romtemperatur. Det faste utskilte stoff ble frafiltrert, utrørt med 150 ml vann og den vandige blanding ble så tilsatt natrium-bissulfit inntil! iboblingen stoppet opp. Den resulterende blekgule oppløsningen ble tilsatt tilstrekkelig fast natriumbikarbonat til at den var svakt basisk, og den resulterende -blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol-eter og tørket i en vakuumovn ved 60°C over natten, hvorved man fikk 15 g 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, smeltepunkt 175-185°C.
Syreaddisjonssalter av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinoner kan fremstilles hensiktsmessig ved å tilsette en blanding av 1 g av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol, en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, etc, til man får en.pH-verdi på mellom 2 og 3. Blandingen blir deretter avkjølt etter delvis fordampning, og det utfylte stoff ble frafiltrert, dvs. man har fått fremstilt hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet henholdsvis. Laktatet og hydro-klor idsyreaddisjonssaltet kan også fremstilles av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon i en vandig oppløsning ved at man tilsetter vann til en rørt blanding av molarekvivalente mengder av 2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor å bruke 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon eller dets monohydroklorid, så bruker man en tilsvarende molarekvivalent mengde av et passende 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)pyridazinon eller dets monohydrokloridsalt, så kan man få fremstilt de tilsvarende 2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinoner slik disse er angitt i eksemplene B-2 til B-10.
B-2. 2-etyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-3. 2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-4. 2-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-6. 2-n-heksyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-7. 2- (2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-8. 2-(2-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H) - pyr idazinon.
B-9. 2-(3-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-10. 2- (4-hydroksybutyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-ll. 6- ( 4- pyridinyl)- 3( 2H)- pyridazinon - En 2 liters 3-halskolbe med rund bunn ble utstyrt med en mekanisk rører, en kjøler og en dråpetrakt. Kolben ble tilsatt 750 ml eddiksyre og 16,3 g 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i ca. 20 minutter, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning inneholdende 50 ml brom og 150 ml eddiksyre. De første 50 ml av oppløsningen ble tilsatt i løpet av 20 minutter,
og et fast stoff begynte å utfelle seg. Resten av brom-oppløsningen ble så tilsatt på en gang fulgt av 60 ml mer brom. Mesteparten av det faste stoff løste seg igjen, og den resulterende blanding ble oppvarmet under røring på et dampbad i 6 timer og så hensatt ved romtemperatur over weekenden (ca. 65 timer). En mindre mengde krystallinsk faststoff ble frafiltrert, og filtratet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble behandlet med 500 ml kokende vann og mesteparten av residuet løste seg. Natriiimbisulfit ble tilsatt den varme blandingen inntil boblingen av svoveldioksyd stoppet. Blandingen ble så
gjort svakt basisk ved å tilsette natriumbikarbonat. Det faste stoff som hadde skilt seg ut ble frafiltrert, omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket i en vakuumovn. over P205 ved 45°C i 17 timer, hvorved man fikk 6,0 g 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonhydrat (6:1), smeltepunkt 222-224°C.
Syreaddisjonssalter av 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette en blanding av 1 g 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon i ca. 20 ml vandig metanol, en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, svovelsyre etc. til en pH på mellom 2 og 3, avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte saltet, dvs. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet henholdsvis. Videre kan laktatet eller hydrokloridsyreaddisjonssaltet av 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon hensiktsmessig fremstilles i en vandig oppløsning ved å tilsette vann til en rørt blanding av molarekvivalente mengder av 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon og melkesyre eller saltsyre henholdsvis.
Forbindelsen fra eksempel B-ll eksisterer også
i sin tautomere form 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-ll, men istedenfor å bruke 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, så bruker man en ekvivalent mengde av et passende 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinon, hvorved man kan få fremstilt de tilsvarende 6-PY-3(2H)-pyridazinoner fra eksemplene B-12 til B-16 som nevnt nedenfor.
B-12. 4,5-dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-13. 6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-14. 6-(5-mety1-3-pyr idinyl)-3(2H)-pyr idazinon.
B-15. 6-(3-ety1-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-16. 6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedenfor å bruke 4,5-dihydro-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon eller dets monohydroklorid, så kan man bruke en molarekvivalent mengde av et passende 2-metyl-6-PY-3(2H)-pyridazinon eller dets monohydroklorid, hvorved man kan få fremstilt de tilsvarende 2-metyl-6-PY-3(2H)-pyridazinoner slik disse er nevnt i eksemplene B-17 til B-21 nedenfor.
B-17. 2-metyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-18, 2-metyl-6-(2-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-19. 2-metyl-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyr idaz inon.
B-20. 6-(3-etyl-4-pyridinyl)-2-metyl-3 (2H)-pyridazinon.
B-21. 2-metyl-6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
C. 4- okso- 4- PY- butanntriler
C-l. 4- okso- 4-( 4- pyridinyl) butannitriler - Til en omrørt blanding inneholdende 29,4 g natriumcyanid og 500 ml acetonitril ble etter røring i 10 minutter dråpevis i løpet av 3 timer tilsatt en oppløsning inneholdende 64,2 g 4-pyridinkarboksaldehyd i 500 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i en time. Den rørte oppløsningen ble i løpet av en time langsomt tilsatt
en oppløsning av 24,5 g akrylonitril i 200 ml acetonitril,
og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved en temperatur som ikke oversteg 54°C. Det semifaste residuet ble avkjølt, blandet med 400 ml kloroform og så filtrert. Kloroformen ble avdestillert i vakuum ved en temperatur som ikke oversteg 50°C, og det gjenværende oljeaktige residuum ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av toluen. Toluenoppløsningen ble filtrert gjennom diatomejord og filtratet ble destillert i vakuum under 50°C for å fjerne toluenen.Residuet utkrystal-liserte seg ved avkjøling. En liten prøve ble tatt ut, mens resten ble oppløst i 50 ml varm isopropylalkohol. Oppløs-ningen ble avkjølt og så langsomt fortynnet med 125 ml eter, avkjølt og tilsatt en krystall fra nevnte prøve. Det kry-stallinske produkt som skilte seg ut ble frafiltrert, vasket med 25 ml av 1:3 (volum:volum) blanding av isopropylalkohol: eter, og lufttørket, hvorved man fikk 52,1 g 4-okso-4-(4-pyridinyl)butannitril, smeltepunkt 53,5 - 55°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedenfor å bruke 4-pyridinkarboksaldehyd, så brukte man en molarekvivalent mengde av et passende 4-eller 3-PY-karboksaldehyd, hvorved man fikk fremstilt de tilsvarende 4-okso-4-PY-butannitriler som angitt i eksemplene C-2 til C-6 nedenfor.
C-2. 4-okso-4-(3-pyr idinyl)butannitril.
C-3. 4-(2-mety1-3-pyridinyl)-4-oksobutannitril. C-4. 4-(5-mety1-3-pyridinyl)-4-oksobutannitril. C-5. 4-(3-etyl-4-pyridinyl)-4-oksobutannitril. C-6. 4-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-4-oksobutan-nitr il.
Anvendbarheten av forbindelser med formel I eller deres salter som kardiotoniske midler kunne vises ved deres effektivitet i standard farmakologiske fremgangsmåter, f.eks. ved at de frembragte betydelig økning i sammentrekningskraften i et isolert hjertekammer fra katt og i de papillære muskler, og/eller frembragte en betydelig økning i åresammentreknings-kraften i en bedøvet hund samtidig som man fikk lave eller minimale forandringer i puls og blodtrykk. Detaljerte be-skrivelser av disse prøvemetoder er angitt i US patent nr. 4.072.746, utstedt 7. februar 1980.
Når de ble prøvet på nevnte isolerte hjertekammer fra katt og i papillære muskler, så viste forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. forbindelser fra eksemplene B-l og B-ll, de doser på 30 og/eller 100 yg/ml, en betydelig økning, dvs.
mer enn 25% i den papillære muskelkraften og en betydelig økning, dvs. mer enn 25% i det høyre hjertekammers sammen-trekningskraft, samtidig som man ga en lavere prosentvis økning av dette forkammers puls.
Når de ble prøvet i nevnte bedøvede hund, så viste forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. slik det er angitt i eksempel B-ll, i doser på 0,3, 1,0, 3,0 og/eller 10 mg/kg tilført intravenøst som en enkeltinjeksjon, å gi betydelig økning, dvs. 25% eller mer, i karsammensetningskraften eller i karsammentrekningsevnen med lavere forandringer i hjertets puls og blodtrykk.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en kardiotonisk sammensetning for å øke karsammentrekningsevnen, og hvor sammensetningen innbefatter et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel og som den aktive komponent, en kardiotonisk forbindelse med formel I eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt. Oppfinnelsen innbefatter videre en fremgangsmåte for å øke karsammentrekningsevnen hos en pasient som krever en slik behandling og hvor man tilfører til nevnte pasient en effektiv mengde av en kardiotonisk forbindelse med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller salt normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste preparater for oral tilførsel innbefatter
sammenpressede tabletter, piller, pulvere eller granulater.
I slike faste sammensetninger så vil minst en av de aktive forbindelser være blandet med minst et inert fortynningsmiddel såsom stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Nevnte preparater kan videre inneholde andre forbindelser
enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler såsom magnesiumstearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmasøytiske industri, f.eks. vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetnings-stoffer, såsom fuktemidler og suspenderende midler foruten smaksstoffer, søtningsmidler, parfyme og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan preparater for oral til-førsel også innbefatte kapsler av absorberbart materiale, såsom gelatin og som inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av andre fortynningsmidler eller bære-stoffer.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspenderende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer såsom olivenolje samt injiserbare organiske estere såsom etyloleat. Disse preparater kan også inneholde andre tilsetningsmidler såsom stabiliserende midler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dis-pergeringsmidler.
Nevnte preparater kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et filter som holder bakterier tilbake, eller ved å tilsette steriliseringsmidler til preparatet,
ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller i et annet sterilt injiserbert medium umiddelbart før bruk.
Mengden av aktiv komponent i nevnte preparater samt fremgangsmåten for å øke karsammentrekningsevnen kan varieres slik at man oppnår en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, alt avhengig av legens vurdering idet man bruker følgende kriterier, tilførselsmåte, varighet av behandlingen, størrelse og til-stand på pasienten, virkningen av den aktive komponenten og pasientens reaksjon. En effektiv dosert mengde av den aktive komponent kan således bare bestemmes ved en klinisk betrakt-ning av alle de nevnte kriteria.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-R-6-PY-3 (2H)-pyridazinoner med formel I (her) eller et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt av slike forbindelser, og hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, og R er hydrogen, laverealkyl eller laverehydroksyalkyl, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3 (2H)-pyridazinon med et dehydrogeneringsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, metyl, etyl eller hydroksyetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved å oppvarme 2-R-4,5-dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon med brom i eddiksyre.
NO802507A 1979-08-30 1980-08-22 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning. NO802507L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7106579A 1979-08-30 1979-08-30
US06/144,576 US4304777A (en) 1979-08-30 1980-04-28 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802507L true NO802507L (no) 1981-03-02

Family

ID=26751794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802507A NO802507L (no) 1979-08-30 1980-08-22 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4304777A (no)
AR (1) AR226704A1 (no)
AT (1) ATA427680A (no)
AU (1) AU532052B2 (no)
CA (1) CA1155848A (no)
DE (1) DE3032137A1 (no)
DK (1) DK364880A (no)
ES (1) ES494559A0 (no)
FI (1) FI802676A (no)
FR (1) FR2464264A1 (no)
GB (1) GB2057438B (no)
IL (1) IL60918A (no)
IT (1) IT1141012B (no)
LU (1) LU82728A1 (no)
NL (1) NL8004815A (no)
NO (1) NO802507L (no)
NZ (1) NZ194811A (no)
PT (1) PT71736B (no)
SE (1) SE8005946L (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL62679A0 (en) * 1980-04-28 1981-06-29 Sterling Drug Inc 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4486431A (en) * 1981-01-14 1984-12-04 Sterling Drug Inc. Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
IE54598B1 (en) * 1981-11-12 1989-12-06 Ici Plc Pharmaceutically-active pyridylvinylpyridazinones
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4631279A (en) * 1984-10-15 1986-12-23 Eli Lilly And Company 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE3626865A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US3812256A (en) * 1971-06-08 1974-05-21 American Cyanamid Co Novel method for lowering blood pressure in mammals
US3746712A (en) * 1971-06-08 1973-07-17 A Ross 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US4004009A (en) * 1975-07-31 1977-01-18 Sandoz, Inc. Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ194811A (en) 1984-05-31
LU82728A1 (fr) 1981-03-24
GB2057438A (en) 1981-04-01
NL8004815A (nl) 1981-03-03
DE3032137A1 (de) 1981-03-19
DK364880A (da) 1981-03-01
ATA427680A (de) 1983-12-15
AU532052B2 (en) 1983-09-15
PT71736A (en) 1980-09-01
ES8107215A1 (es) 1981-08-16
AR226704A1 (es) 1982-08-13
IT8024230A0 (it) 1980-08-20
AU6192880A (en) 1981-03-05
PT71736B (en) 1981-06-15
FI802676A (fi) 1981-03-01
IL60918A (en) 1983-11-30
CA1155848A (en) 1983-10-25
SE8005946L (sv) 1981-03-02
IT1141012B (it) 1986-10-01
US4304777A (en) 1981-12-08
GB2057438B (en) 1983-09-07
ES494559A0 (es) 1981-08-16
FR2464264A1 (fr) 1981-03-06
IL60918A0 (en) 1980-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
US4465686A (en) 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
AU561765B2 (en) Pyridinyl-2-pyrimidinamines useful as cardiotonics and preparation thereof
US4304775A (en) 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
CA1188303A (en) 5-(pyridinyl)-1h-benzimidazoles and 1-hydroxy-6- (pyridinyl)-1h-benzimidazoles, their preparation and use as cardiotonics
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4590194A (en) 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4305943A (en) 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
CA1166255A (en) 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof
NO803911L (no) 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav
US4362734A (en) 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
GB2089791A (en) 1,2-dihydro-5-(pyridinyl) nicotinamide derivatives and their preparation
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4362735A (en) 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
NO811421L (no) 4,5-dihydro-6(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling
NZ196844A (en) 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics