NO802062L - Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidiner - Google Patents
Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidinerInfo
- Publication number
- NO802062L NO802062L NO802062A NO802062A NO802062L NO 802062 L NO802062 L NO 802062L NO 802062 A NO802062 A NO 802062A NO 802062 A NO802062 A NO 802062A NO 802062 L NO802062 L NO 802062L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- dimethylanilide
- pipecolinyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 pyrrolidinone carboxylic acid anilide Chemical class 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- LIJSEUXIAKMUEZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-n-(2-hydroxyethyl)piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1N(CCO)C(=O)C1NCCCC1 LIJSEUXIAKMUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1 SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 20
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 18
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- NBXLEBLTPDQQJV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1-methylpiperidin-1-ium-2-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1[N+](CCO)(C)CCCC1 NBXLEBLTPDQQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPAQCAPWLAKSD-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CNC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MZPAQCAPWLAKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBKXPQLQPBJJL-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NTBKXPQLQPBJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende forbindelse vedrører nye kjemiske forbindelser, i fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske forrau-' j
leringer som inneholder sådanne forbindelser og fremgangs-I måte for å anvende, forbindelsene for å oppnå lokale aneste-i
tiske, overflateanestetiske og antiarytmiske virkninger på pattedyr iberegnet mennesker. j
: i De membranstabiliserende substansene likokain og mepivakain ' er blitt anvendt klinisk både som lokal anestetika og som'! hjertearytmimiddel. Anvendeligheten av li okain og mepivakain begrenses imidlertid av forbindelsenes toksiske egen- ! skaper, spesielt av deres generelle toksisitet og deres vevs-toksisitet når substansene anvendes som lokalanestetika, og av deres generelle toksisitet når forbindelsene anvendes som
hjertearytmimiddel.
i i ' i
i ■ i
i i i
, Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substanser som under forsøk utført på dyr har vist seg å ha en bedre terapeutisk1 indeks (større terapeutisk bredde) enn lidokain og mepiva- J
kain. '
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I. nedenfor i form av racemater eller deres optisk aktive iso-merer:
i hvilken formel R er en rett eller forgrenet C2-C4-alkyl-rest med en hydroksygruppe i endestilling-, R-^ er metyl eller metoksy, R2er metyl eller etyl, R^er hydrogen eller metyl, ■ og m og n er hele tallpar såsom m = 0 eller 1 og n = 3 - m; eller m = 0, 1 eller 2 og n = 4 - m. 1 Forbindelsene kan alternativt foreligge i form av farmasøy-j 1 ' ■
' tisk .akseptable salter,<11>
I formel I kan R eksempelvis være 2-hydroksyetyl,. 3-hydrp- ■ ksypropyl, 4-hydroksybutyl,•2-hydroksy-l-metyletyl, 3-hydroksy-l-metylpropyl, 3-hydroksyl-2-metylpropyl eller kvartær- i. nært 2-hydroksyetyl-N-metyl.
j Som eksempler på forbindelser som illustrerer foreliggende .;
oppfinnelse kan følgende nevnes:
N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid . N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2-metoksy-6-metylanilid N-(4-hydroksybutyl)-isopipekolinyl-2,4,6-trimetylanilid
i i i N- ( 2-hydroksy-l-metyletyl) -proly 1-2., 6-dimetylanilid
N-(kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid i i
Forbindelser ifølge formel I kan for•eksempel fremstilles. ved følgende f remstillingsmetoder : !•.. A: et.pyridin- eller pyrrolkarbonsyreanilid (a) hydrogene-/res til det tilsvarende piperidin- eller pyrrolidinkarbok- [ sylsyreanilid (b),
' ........ !' j
som deretter hydroksyalkyleres til å gi en forbindelse med 1
■ . formel I..
B: forbindelser med formel (a) kan fremstilles
B-l ved å omsette et pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreklorid (c) med et aromatisk amid (d)
B-2 eller ved å omsette en pyridin- eller pyrrolkarboksyl— ■ syreester (e) med et metallorganisk derivat av et aromatisk amin (f)
I
■ hvor X er hydrogen og deretter fortsette ifølge fremgangsmåte A ovenfor. •
C: en piperidin- eller pyrrolidinkarboksylsyre (g) omsettes med et aromatisk amin (d) eller det tilsvarende isocyanatet !
(h) og gir en forbindelse med den ovenfor angitte formel; (b)! som siden kan hydroksyalkyleres og gi en forbindelse ifølge formel. I. En syre av type (g) kan eventuelt først omvandles til et mer reaktivt derivat såsom et syreklorid (c), et syreanhydrid eller en ester (e), hvoretter det således fremstilte deri- ,
våtet omsettes med det aromatiske aminet (d) eller det aromatiske isocyanatet (h) og den erholdte forbindelse av
type (b) omvandles siden til en forbindelse med formel I ved. hydroksyalkylering. Andre fremgangsmåter for å fremstille forbindelser med for-<1>
mel I eller produkter som kan omvandles til forbindelser .med formel I foruten de som er nevnt ovenfor, kan også an-- vendes. Alternative fremstillingsmåter er for eksempel beskrevet i de svenske patenter 161 236, 161' 237,161 519, 164 062, 164 063, 164 674, 191 321, 191 322 og 192 045.
For å fremstille forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ved de metoder som er • "beskrevet i ovenfor nevte svenske
. patentskrifter må N-alkyleringsprosessene modifiseres s; l• iki at alkyleingsmidlet inneholder minst en reaktiv hydroksyalkylgruppe eller en gruppe som ved en enkel operasjon kan
omvandles til en hydroksyalkylgruppe såsom eksempelvis ved hydrolyse. De best egnede alkyleririgsmidler er halogenal-kylhydriner, hydroksyalkylsulfater, hydroksyalkylsulfonater,
alkylanoksyder.eller dihalogenhydrokarboner. N-hydroksy-alkylforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som det avsluttende prosesstrinnet, om nødvendig med hydroksyaikylering av tilsvarende pyrrol-. eller pyridin-<1>karboksyarylamider etterfulgt av hydrering i "likhet med den fremstillingsmetode som er beskrevet i de ovenfor angitte svenske patentskrifter.
r Stereoisomerer av de optisk aktive amider kan fremstilles ved å anvende den optisk aktive pyrrolidin- eller piperidin-karbpksylsyre, som gjennom ytterligere syntese gir det øns-kede optisk aktive sluttproduktet. Alternativt kan de optisk aktive stereoisomerer separeres ved å danne salter med optisk aktive baser.
Følgende eksempler har til hensikt å belyse foreliggende oppfinnelse ved et utvalg av forbindelser.
Eksempel 1
<1>11 g D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid oppløses i 150 ml absolutt alkohol, hvilken blanding plasseres i en'
j 200 ml autoklav og kjøles ned til -60°C. 4 g etylenoksyd tilsettes og omsettes i den lukkede autoklaven i 24 timer
ved romtemperatur. Alkoholen avdestllleres deretter og destillasjonsresten som erholdes i form av en gul olje tas
vare på. Denne oppløses fullstendig uten forutgående rens-
ing i 100 ml metyletylketon og den nødvendige mengde tørr HCl-gass tilføres.. Hydrokloridet av D,L-N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-demetylanilid utkrystalliseres ved hjelp av podingskrystaller. 11 g sluttprodukt erholdes med et smeltepunkt på 247-248°C. Ekvivalentvekt 313,3 (teoretisk vekt 312,8). '
Eksempel 2
23,1 g D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid.oppløses i 100 ml absolutt alkohol og blandes i en lukket reaktor med 10 g kaliumkarbonat og 5 g 2-brometanol, hvoretter bland-
ingen langsomt oppvarmes til kokepunktet over 10 - 12 timer. • Blandingen filtreres for å fjerne kaliumbromid og overskudd
av karbonat ved 6 0°C og vaskes med.2 0 ml varm absolutt alkohol. Rensingen og filtreringen utføres med omtrent 3 g.
aktivt karbon og alkoholen avdestilleres. Destillasjonsresten består av ca. 25 g D,L-N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilid som omvandles til hydrokloridet ifølge eksempel 11 ved oppløsning i etylmetylketon og innføring av tørr HCl-gass. Det karbonrensede sluttproduktet hår et smeltepunkt på 247-248°C.
Eksempel 3,
i 12 g D,L-piperidin-2-karboksy-2,6-dimetylanilid oppløses i 100 ml absolutt alkohol og blandes i en lukket reaktor med'10 g kaliumkarbonat og 6 g 3-brompropanol. Blandingen' får<1>deretter reagere som beskrevet i eksempel 2. 10 g renset
N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid erholdes,
:fra hvilket hydrokloridet fremstilles. Smeltepunkt 258°C.
Eksempel 4
Fremstillingsmåten ifølge eksempel 1 henholdsvis 2 anvendes . for å fremstille de optisk aktive stereoisomerer, hvorunder;
utgangsmaterialet enten er D (-)-■ eller L(+)-amidene istedet for racemisk D,L-piperidin-a-karboksy-2,6-dimetylanilid. Herved får man et sluttprodukt tilsvarende D(-)- eller L ( + ) -N- (2-^hydroksyetyl) -pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilidhydro-; ' ~ ' ■ 25 o klorid som har en optisk aktivitet på [a]D = +19/5 for D(-)- og L(+)-formene. L(+)-formen har et smeltepunkt på 217°C.
Eksempel 5
15 g N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (base) og 15 g metyljodid kokes under tilbakeløp i<T>50 ml acetq-nitril i en time. Etter avdestillasjon og omrøring med en<:>glasstav får man en krystallinsk rest som vaskes med aceton. Sluttproduktet består av 13,5 g N-(kvartærnært-2-hydrbksy-
etyl-N-metyl)-pipekolinyl-2 , 6-dimetylanilidsom har . et smeltepunkt på 157°C.
Den følgende tabell angir egenskaper for noen forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse. Biologiske virkninger: N-(2-hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (i-det føl-gende kalt S-124 9) har vist seg å ha en LD,. Q-verdi (iv) på 57 mg/kg" (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg) ved for-søk utført på mus (NMRI,■( ? 22-25 g).
i
S-1249 har fremkalt bivirkninger (konvulsjoner) ved forsøk ,som er utført på våkne.råtter når 103- 8 mg/kg blir gitt i intravenøst (5,0 mg/kg/min; N =10). I parallellf or søk- opp-'
■ trådde lignende konvulsjoner med 3 9- 2 mg/kg "(N = 10) ved 1 anvendelse av lidokain og 38- 3 mg/kg (N'= 10) ved anvendelse av mepivakain. Ved forsøk;;.som ble utført på kaniner har S-1249 vist seg å forårsake mindre vevsirritasjon enn;lidokain og mepivakain etter intrakutan injeksjon (tryfan-iblå-prøve) slik det fremgår av følgende tabell: I forsøk som ble utført på marsvin har S-1249 vist seg å gi i en lokal anestetisk virkning av samme størrelsesorden som i lidokain og mepivakain etter intrakutanlhfiltrasjonen som det fremgår av følgende tabell: ! 'I forsøk som ble utført på rotter har S-1249 vist seg å ha en likeverdig lokalanestetisk virkning med lidokain og mepivakain etter perineuronalinjeksjon nær nedre ischiadikus slik det fremgår av følgende tabell:
I forsøk som ble utført på narkotiserte hunder har S-1249 ; vist seg å ha likeverdige virkninger med lidokain og bedre enn med mepivakain mot hjertearytmier som ble introdusert
av ouabain slik det fremgår av følgende tabell:
tlig større terapeutisk potensial eller bredde enn lidokain eller mepivakain både som lokalånestetikum og som hjertearytmimiddel.
Forbindelsen N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid (i det følgende kalt S-1265). har vist seg å ha en
; LDt-pj-verdi (iv) på 40 mg/kg (lidokain 28 mg/kg og mepivakain ; 31 mg/kg) ved forsøk som ble utført på mus (NMRI, KJ 22-25 g).
I forsøk som ble utført på våkne råtter ga S-1265 CNS-virk-: ninger (konvulsjoner) når 80-4 mg/kg ble gitt intravenøst (5,0 mg/kg/min; N = 10) . I parallellforsøk opptrådde like- ■
, artede konvulsjoner når det ble anvendt 3 9-2 mg/kg (N = 10)
lidokain og 38^3 mg/kg (N =10) mepivakain.
i I forsøk som ble utført på marsvin har S-1265 vist seg å ha 1 t '.bedre lokalanestetisk virkning enn.lidokain etter intraku-I taninfiltrasjon slik det fremgår av følgende tabell:
I
Ved forsøk som ble-utført på narkotiserte hunder har S-1265 vist seg å ha virkninger som er likeartede- med lidokain og.
[ mepivakain mot.hjertearytmier som induseres av oubain slik
■ det fremgår av følgende tabell':
i På bakgrunn av resultatene fra toksisitetsforsøkene har sub-i stansen N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid'betydelig større terapeutisk potensial eller bredde enn lidokain eller mepivakain både som lokal anestetikum og som hjertearytmimiddel.
Forbindelsen L-N-(2-hydroksyetyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid j i det følgende.kalt S-1258) har vist seg å ha en LD^Q-verdii
(i.v) på 110 mg/kg (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg) : med forsøk som ble utført på mus (NMRI, 22-25 g).
i I forsøk 'utført på våkne rotter ga S-1258 CNS-virkninger,
!(konvulsjoner) når 130-10 mg/kg ble gitt intravenøst (5,0
mg /kg/min; N = 10). I parallellforsøk opptrådde likeartede konvulsjoner når det ble■anvendt 39-2 mg/kg (N = 10) lidokain og 3 8-3 mg/kg (N = 10) me<p>ivakain..
Ved forsøk som ble utført på marsvin viste S-1258 seg å ha bedre lokalanestetisk virkning enn lidokain etter intrakutan
infiltrasjon'slik det fremgår av følgende tabell:
Ved forsøk som ble utført på narkotiserte hunder har S-1258 vist seg å være virksom mot hjertearytmiet som induseres av ouabain slik det fremgår av følgende tabell:
' ( 1 I I På bakgrunn av resultatene fra toksisitetsundersøkelsenej har ■ 'substansen L-N- ( 2-hydroksyetyl) -prolyl-2 , 6-dimetylanilidj | 1 større terapeutisk potensial elier bredde enn lidokain og mepivakain både som lokalanestetikum og som hjertearytmi-i 1 middel. I ■ Forbindelsen N-(2-hydroksyetyl-N-metyl)- pipekolinyl-2,6-di-!
, metylanilid har vist seg å ha en' LD^-verdi (iv) på 84 mg/kg j (lidokain 28 mg/kg og mepivakain 31 mg/kg ved tidligere .ut-førte undersøkelser) ved forsøk som ble utført på mus \ (NMRI,Cf 20-24 g) . j i Ved forsøk som blé, utført på våkne rotter ga forbindelsen !
(N-metyl-S-1249) CNS-bivirkninger (konvulsjoner)' først etter' at 125 mg/kg var gitt intravenøst (5,0 mg/kg/min; N = 10). I parallellforsøk opptrådde lignende konvulsjoner når det!ble anvendt 39- 2 mg/kg (N = 10) lidokain og 38-3 mg/kg i i ;(N = 10) mepivakain.
i , i
i i I forsøk som ble utført på marsvin viste N-metyl-S-124 9 seg*<;>å gi lokalanestetisk effekt etter intrakutan infiltrasjon slik det fremgår av følgende tabell: 'I forsøk som ble utført på . narkotiserte hunder har forbijid-eisen (N-metyl-S-124<9>) vist seg å ha rytmeregulariserende 1 virkninger mot hjertearytmier' sorri ble indusert ved ouabain
i slik det fremgår av følgende tabell: j
i
På grunn av sin lave toksisitet har derfor forbindelsen j i N-(kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl)-pipekolinyl-2,6-dime- j : tylanilid større terapeutisk potensial eller bredde enn j lidokain og mepivakain, spesielt som hjertearytmimiddel.j
Ved klinisk anvendelse kan de foreliggende forbindelser gis topisk, peroralt eller parehteralt, for eksempel ved injek- j sjon eller ved infusjon i form av en eller flere aktive kom-j
i ponenter enten i form av en fri base eller som et farmasøy-tisk akseptabelt salt såsom hydroklorid, laktat, acetat,' i; sulfamat i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. eller fortynningsmiddel. Disse formuleringer er en del av oppfinnelsen. Den aktive komponenten eller kom<p>onentene utgjør normalt fra 0,01 til 20 vektprosent av den farmasøy-tiske, formulering.
Løsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan formuleres som flytende formuler inger . av vannløselige,. fjar- j masøytiske akseptable salter av den aktive komponent eller . komponenter. Disse løsninger kan også inneholde stabili'- j seringsmiddel og/eller puffrede midler og/eller midler som
. forlenger eller forsterker de biologiske virkningene til1
i den aktive substansen eller substansene slik som katekol-aminer, vasokontraherende midler, dek s tr aner-, overflate-.
aktive midler eller stabiliserende fettemulsjoner.
i Formuleringer for rektal administrering kan fremstilles ji form av suppositorier, s.ålver eller geler som inneholder j den aktive substansen eller substansene i blanding 'eller j blandet med en nøytral fettbase. Formuleringene kan også fremstilles som gelatinkapsler som inneholder den aktive substansen eller substansene i blanding eller blandet med j en vegetabilsk olje eller parafinolje. De rektale formu- ,
i'leringene kan også inneholde forbindelser for å forlenge i eller forsterke de biologiske virkningene av den aktive substansen eller substansene, såsom vasokontraherende midler, . overflateaktive midler eller steroider.
Formuleringer for topisk administrering kan fremstilles som løsninger, salver eller geler og disse formuleringer kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller puffrender midler og/eller midler for å forlenge eller forsterke de biologiske virkningene til den aktive substansen eller substansene, for eksempel alkoholer, overflateaktive midler eller vasokontraherende midler.
!<>>
Claims (9)
1. Forbindelse med formel
hvor I ! m og n er et helt tållpar av sådant slag at m = 0 eller 'l og n = 3-m eller m = 0, 1 eller 2 og n - 4-m, R er en rett 'eller forgrenet C2 -C^ -alkylrest, som har en endestående hydroksy-j gruppe, R^ er metyl eller metoksy, R2 er metyl eller etyl,.
og R-, er hydrogen eller metyl, eller farmasøytisk akseptI abelit salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel '
hydrogeneres i nærvær av en katalysator til det tilsvarende,
i
piperidin- eller pyrrolidinonkarhoksylsyreanilid med formel ! som deretter hydroksyalkyleres.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en .forbindelse med, :formel I., karakterisert ved at en piper-j
! idin- eller pyrrolidinkarboksylsyre med formel
' ■ i i eller et syreklorid, syreanhydrid eller'ester derav omsettes
med et aromatisk amin med formel'
til en forbindelse med formel (b), hvilken.deretter hydro• ksy1-alkyleres.
i
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med 'j formel I, karakterisert ' ved at en piper-;
idin eller pyrrolidinkarboksylsyre med formel
eller syreklorid, syreanhydrid eller ester derav, omsettes med et.aromatisk isocyanat med formel i til en forbindelse med formel (b) som deretter hydroksy- <1> alkyleres.
i
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (a) karakterisert ved at man
i omsetter et pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreklorid medj formel j
i med•et aromatisk amid med
'
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med[ formel .(a) karakterisert ved at man om-
setter en pyridin- eller pyrrolkarboksylsyreester med formel
med et metallorganisk derivat av et aromatisk amin med for- !
' mel"i
hvori X er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1- 3 ved fremstilling av N-(2- hydroksyetyl)-pipekolinyl-2,6-dimetylanilid, \
, karakterisert ved ' at man anvender til-!
svarende substituerte utgangsmaterialer. j i
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, ved fremstilling av!
■ N-(3-hydroksypropyl)-pipekolinyl-2,6-dimétylanilid, !'karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. <!> i
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 ved fremstilling av N- ,
; (kvartærnær-2-hydroksyetyl-N-metyl) -pipekolinyl-2 , 6-d.imetyl-anilid, karakterisert ved at.man anvender
tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.\
i i
9. Fremgangsmåte ifølge krav ' 1 - 3 ved fremstilling av L-N-(2-hydroksyetyl)-prolyl-2,6-dimetylanilid, k a-r a k' - terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. j
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7906000A SE431092B (sv) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802062L true NO802062L (no) | 1981-01-12 |
Family
ID=20338488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802062A NO802062L (no) | 1979-07-10 | 1980-07-09 | Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidiner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302465A (no) |
| EP (1) | EP0024382B1 (no) |
| JP (1) | JPS5681561A (no) |
| AT (1) | ATE6507T1 (no) |
| AU (1) | AU538494B2 (no) |
| CA (1) | CA1162924A (no) |
| CS (1) | CS227011B2 (no) |
| DE (1) | DE3066827D1 (no) |
| DK (1) | DK290180A (no) |
| ES (1) | ES493230A0 (no) |
| FI (1) | FI802173A (no) |
| GR (1) | GR69077B (no) |
| HU (1) | HU180156B (no) |
| IL (1) | IL60390A (no) |
| NO (1) | NO802062L (no) |
| NZ (1) | NZ194284A (no) |
| PL (1) | PL125596B1 (no) |
| SE (1) | SE431092B (no) |
| ZA (1) | ZA803827B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443450A (en) * | 1982-04-15 | 1984-04-17 | Research Corporation | Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor |
| US4556664A (en) * | 1984-03-13 | 1985-12-03 | Gunnar A. K. Aberg | Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias |
| US4695576A (en) * | 1984-07-09 | 1987-09-22 | Astra Lake Medel Aktiebolag | L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| US4859685A (en) * | 1986-08-13 | 1989-08-22 | Boc, Inc. | Anesthetic composition and method of using the same |
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5332576A (en) * | 1991-02-27 | 1994-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| BR0002246A (pt) * | 2000-04-06 | 2003-04-15 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis |
| US6512120B1 (en) | 2001-03-12 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates |
| US7910641B2 (en) | 2001-10-12 | 2011-03-22 | Monosol Rx, Llc | PH modulated films for delivery of actives |
| US7425292B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US8663687B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US7666337B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-02-23 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
| US8017150B2 (en) | 2002-04-11 | 2011-09-13 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
| EP1986602A2 (en) * | 2006-01-20 | 2008-11-05 | MonoSol Rx LLC | Film bandage for mucosal administration of actives |
| AU2007297697A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Monosol Rx Llc | Edible water-soluble film containing a foam reducing flavoring agent |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| EP2579844B1 (en) | 2010-06-10 | 2016-02-24 | Midatech Ltd. | Nanoparticle film delivery systems |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| WO2017091739A1 (en) | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Grace Therapeutics Llc | Topical film-forming spray |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| JP2019519487A (ja) | 2016-05-05 | 2019-07-11 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 送達増強エピネフリン組成物 |
| CN113573705A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-29 | 诺迪克控股公司 | 鼻内利多卡因的治疗组合物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE191322C1 (no) | 1964-01-01 | |||
| SE164063C1 (no) | 1958-07-22 | |||
| SE191321C1 (no) | 1964-01-01 | |||
| US2792399A (en) * | 1954-05-29 | 1957-05-14 | Bofors Ab | Anilides of heterocyclic compounds |
| US2799679A (en) * | 1955-04-28 | 1957-07-16 | Bofors Ab | Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids |
| GB889225A (no) * | 1959-07-01 | |||
| NL6803337A (no) | 1967-03-20 | 1968-09-23 | ||
| SE7607114L (sv) * | 1976-06-22 | 1977-12-23 | Bofors Ab | Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| US4146628A (en) * | 1977-08-04 | 1979-03-27 | Edna Oppenheimer | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds |
| DE2742582A1 (de) * | 1977-09-22 | 1979-04-05 | Hoechst Ag | Substituierte piperidinhydroxyamide, ihre herstellung und verwendung als lichtschutzmittel |
-
1979
- 1979-07-10 SE SE7906000A patent/SE431092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-26 US US06/097,148 patent/US4302465A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-25 IL IL60390A patent/IL60390A/xx unknown
- 1980-06-26 ZA ZA00803827A patent/ZA803827B/xx unknown
- 1980-06-27 EP EP80850106A patent/EP0024382B1/en not_active Expired
- 1980-06-27 AT AT80850106T patent/ATE6507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 DE DE8080850106T patent/DE3066827D1/de not_active Expired
- 1980-07-02 AU AU60032/80A patent/AU538494B2/en not_active Ceased
- 1980-07-04 CA CA000355487A patent/CA1162924A/en not_active Expired
- 1980-07-04 DK DK290180A patent/DK290180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-07 FI FI802173A patent/FI802173A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-08 PL PL1980225542A patent/PL125596B1/pl unknown
- 1980-07-08 JP JP9232480A patent/JPS5681561A/ja active Granted
- 1980-07-09 CS CS804889A patent/CS227011B2/cs unknown
- 1980-07-09 NO NO802062A patent/NO802062L/no unknown
- 1980-07-09 HU HU80801712A patent/HU180156B/hu unknown
- 1980-07-09 NZ NZ194284A patent/NZ194284A/xx unknown
- 1980-07-09 GR GR62416A patent/GR69077B/el unknown
- 1980-07-09 ES ES493230A patent/ES493230A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU180156B (en) | 1983-02-28 |
| IL60390A (en) | 1984-10-31 |
| AU6003280A (en) | 1981-01-15 |
| SE7906000L (sv) | 1981-01-20 |
| DE3066827D1 (en) | 1984-04-12 |
| DK290180A (da) | 1981-01-11 |
| JPS5681561A (en) | 1981-07-03 |
| SE431092B (sv) | 1984-01-16 |
| ES8107185A1 (es) | 1981-08-16 |
| ES493230A0 (es) | 1981-08-16 |
| AU538494B2 (en) | 1984-08-16 |
| US4302465A (en) | 1981-11-24 |
| CS227011B2 (en) | 1984-04-16 |
| PL225542A1 (no) | 1981-12-23 |
| US4302465B1 (no) | 1984-01-24 |
| ZA803827B (en) | 1981-06-24 |
| EP0024382A1 (en) | 1981-03-04 |
| JPS6135178B2 (no) | 1986-08-12 |
| ATE6507T1 (de) | 1984-03-15 |
| GR69077B (no) | 1982-04-26 |
| PL125596B1 (en) | 1983-05-31 |
| CA1162924A (en) | 1984-02-28 |
| EP0024382B1 (en) | 1984-03-07 |
| FI802173A (fi) | 1981-01-11 |
| NZ194284A (en) | 1983-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO802062L (no) | Terapeutisk aktive, substituerte piperidiner og pyrrolidiner | |
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| US4783534A (en) | N-alkylnorscopines and acid addition salts thereof | |
| DE69023928T2 (de) | DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN. | |
| DE1595915A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden | |
| DE69305276T2 (de) | Arylglycinamidderivate, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung zur Therapie der Dysurie | |
| DE19933926A1 (de) | Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US2846437A (en) | Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof | |
| GB2054588A (en) | Amino-ether oxides and pharmaceutical formulations thereof | |
| DE2901170C2 (no) | ||
| DE68924751T2 (de) | Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel. | |
| DE1220425B (de) | Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1'-Benzyl-piperidyl-(4')]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids | |
| WO2001002350A2 (de) | Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel | |
| JPH04312528A (ja) | ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン誘導体のフリ−ラジカル捕獲剤としての使用 | |
| US3479346A (en) | N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines | |
| US2778824A (en) | Basic alkoxyalkyl esters of phenothiazine-10-carboxylic acid | |
| NO124430B (no) | ||
| SK15572000A3 (sk) | Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu | |
| EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
| US2793212A (en) | Substituted benzamidopiperidinopropanes | |
| DE2119163A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von semicyclischen Amidinen | |
| DE1543035A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen | |
| DE1090667B (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Phenthiazinderivaten | |
| CH628896A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 14-substituierten vincanderivaten. | |
| CA2046527A1 (en) | 3-substituted-aminomethyl-3-substituted-oxy-17a-methyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha androstanes |