[go: up one dir, main page]

NO801625L - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandin-antagonister - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandin-antagonister

Info

Publication number
NO801625L
NO801625L NO801625A NO801625A NO801625L NO 801625 L NO801625 L NO 801625L NO 801625 A NO801625 A NO 801625A NO 801625 A NO801625 A NO 801625A NO 801625 L NO801625 L NO 801625L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluorodibenzo
thiepine
acid
carboxylic acid
substituent
Prior art date
Application number
NO801625A
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua Rokach
Edward J Cragoe Jr
Clarence S Rooney
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO801625L publication Critical patent/NO801625L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C205/52—Nitro-acetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av prostaglandin-antagonister som er nyttige ved behandling av en rekke tilstander, som allergisk astma hvor altfor stor kontraktil aktivitet av prostaglandiner og prostaglandin-biosyntetiske mellomprodukter opptrer. Disse prostaglandin-antagonister er 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepiner med strukturformelen:
hvor Z er thio, sulfinyl eller sulfonyl; og
farmasøytisk godtagbare salter derav; eller
8-hydroxydibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyder med-strukturformelen:
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Disse dibenzo-[b,f]-thiepinderivater antagoniserer virk-.ningen av kontraktile prostaglandiner som PFG2a, PGG-, og PGH2og TXA2<
Anvendelsen av midler som virker som prostaglandin-antagonister, byr på nye muligheter for terapi i en rekke syk-domstilstander. Eksempelvis er visse prostaglandiner, som PGF0 , PGG„ og PGH„, sterke kontraktanter for bronchial-muskel. Ja human-astmatikere er blitt påvist å ha særlig sensitivitet for den bronchial-kontraherende virkning av PGF2 •
Foruten involveringen av kontraktile prostaglandiner i kronisk obstruktiv lungesykdom (eller astma), er prostaglandiner . kjent for å spille en rolle i andre allergiske til-
stander, såvel som i inflammasjon, diaré, hypertensjon,
angina, blodplateaggregering, cerebral krampe, for tidlig
abort og dismenorrhea.
Foruten de prostaglandin-antagonistiske virkninger er dibenzo-[b,f]-thiepinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, • antagonister for långsomtreagerende anafylaksi-forbindelse (SRS-A). Denne kontraktile forbindelse frigjøres i lungevevet ved allergisk astma, og antagonisme mot dets virkninger bidrar til å lindre denne sykdom.
8-fluordibenzo-[b,f]-thiepinene med formel I hvor A er thio, kan fremstilles i henhold til følgende generelle reaksjons-skjerna:
2-,(3'-bromfenylthio)-5-nitrofenyleddiksyre-mellomproduktene (V) kan også fremstilles fra XII som vist i følg-ende strukturformler: Når 2-klorfenyléddiksyre nitreres istedenfor 2-jodfenyléddiksyre, gir nitreringen overveiende den ønskede 5-nitro-2-klorfenyléddiksyre fri for andre nitro-isomerer. Denné forbindelse kan også omsettes med 3-bromthiofenol for å danne mellomproduktet, 2-(3 1 -bromfenylthio)-5.-nit.rofenyl-eddiksyre (V) . Alternativt kan 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepinene med formel I hvor Z er thio, fremstilles i henhold til følgende generelle reaksjonsskjema:
De forbindelser med. formel I hvor Z er sulfinyl eller sulfonyl, kan fremstilles fra cyano-mellomproduktet (X) ved kontrollerte oxydasjonsmetoder. Således kan f.eks. 3-cyano-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin (X) oxyderes med hydrogenperoxyd i nærvær av et surt oppløsningsmiddel, som eddiksyre, eller med organiske peroxyder, som peroxysyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre (MCPBA) og lignende, på trinnvis måte for å danne det tilsvarende sulfinylderivat (XVIII) og sulfonylderivatet
(XIX) ved å regulere molforholdet av oxydant til reduktant. Molforholdet bestemmer oxydasjonsgraden av svovelet i sluttproduktet. Eksempelvis fører et 1:1 molart forhold hoved-
sakelig til dannelsen av sulfinylderivatet, mens et 2 til 3 molart overskudd av oxydant fører til et utbytte som overveiende omfatter sulfonylderivatet.
Hydrolyse av nitril-mellomproduktene (XVIII) og (XIX) under anvendelse av vandig molar mineralsyre eller alkali gir de tilsvarende carboxylsyrer (XX) og (XXI).
Alternativt kan sulfinyl- og sulfonylforbindelsene med formel I fremstilles direkte fra 8-fluor-3-carboxylsyre (XI) under anvendelse av de regulerte oxydasjonsmetoder beskrevet ovenfor. Om ønskes, skjønt det ikke er vesentlig, kan 8-fluor-3-carboxylsyren overføres til en lavere alkylester ved omsetning med f.eks. en lavere alkanol i nærvær av en mineralsyre som svovelsyre, før oxydasjon. De således dannede sulfinyl- (XXII) og sulfonyl- (XXIII) estere hydrolyseres lett til den ønskede carboxylsyre (XXIV) og (XXV).
8-hydroxydibenzo- [b , f ] -thiepin-5-oxydet med formel II' kan fremstilles i. henhold til 'følgende generelle reaksjons-skjerna: 2-(3<1->bromfenylthio)-5-nitrofeny1-eddiksyre-mellomproduktet (V) kan også fremstilles fra 2-jodfenyléddiksyre (XII) ved reaksjonene angitt nedenfor:
Alternativt kan 8-hydroxydibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre fremstilles i henhold til følgende generelle reaksjonsskjema:
r
Som nevnt ovenfor, kan 5-sulfinyl- (5-oxyd) forbindelsene med formel I fremstilles fra cyano-mellomproduktet (X) ved kontrollerte oxydas jonsmetoder-. Således kan f.eks. 3-cyano-. 8-hydroxydibenzo-[b,f]-thiepin (X) oxyderes med hydrogenperoxyd i nærvær av et surt oppløsningsmiddel, som eddiksyre, eller med organiske peroxyder, som peroxysyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre (MCPBÅ) og lignende, på trinnvis måte: for å danne det tilsvarende sulfinylderivat (XI) og sulfonylderi- vat (XX) ved regulering av det molare forhold av oxydant til reduktant. Det molare forhold bestemmer oxydasjonsnivået av svovelet i sluttproduktet. Eksempelvis fører et 1:1 molart forhold hovedsakelig til dannelsen av sulfinylderivatet.
Hydrolyse av nitril-méllomproduktet (XI) under anvendelse av vandig molar mineralsyre eller alkali gir den tilsvarende carboxylsyre (XII):
Alternativt kan disse sulfinylforbindelser fremstilles direkte fra 8-hydroxy-3-carboxylsyren (XIX) under anvendelse av de ovenfor beskrevne kontrollerte oxydasjonsmetoder. ■Om ønskes, skjønt det ikke er vesentlig, kan 8-hydroxy-3-carboxyl-syren overføres til en lavere alkylester med omsetning f.eks. med en lavere alkanol i nærvær av en mineralsyre, som svovelsyre, før oxydasjon. De således dannede sulfinylestere (XXII)
hydrolyseres lett til den. ønskede carboxylsyre (XII) . i Som nevnt ovenfor, innbefatter oppfinnelsen de farma-søytisk godtagbare salter av de nye thiepiner. Uttrykket farmasøytisk godtagbare salter innbefatter salter avledet av farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske baser som f.eks.
ammoniumsalter, alkalimetallsalter som natrium- og kalium-salter, jordalkalimetallsalter som magnesium- og calcium-salter, salter av organiske baser som aminsalter avledet av mono-, di- og tri-lavere alkyl- eller lavere alkanol-aminer som trimethylamin., dimethylamin og triethanolamin, og salter avledet av heterocycliske aminer som piperidin, pyrrolidin,
piperazin og morfolin.
Eksempel 1
8- fluordibenzo-[ b , f ]- thiepin- 3- carboxylsyre Trinn A: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrobenzosyre
188 g kaliumhydroxyd-pellets oppløses i 2 1 vann, og der tilsettes 205 g 3-bromthiofenol. Blandingen omrøres i 10 minutter, og der tilsettes 6,5 g kobbermetallpulver fulgt av 205 g 2-klor-5-nitrobenzosyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i 90 minutter og filtreres mens varm. Filtratet fortynnes med vann og oppvarmes for å gjenoppløse faste
stoffer, og surgjøres så med konsentrert saltsyre. De faste stoffer frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Residuet,
omrøres i 3 1 ether i 5 timer, filtreres og residuet tørres,, hvorved man får tittelproduktet med smp. 202-206°C.
Trinn B: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrobenzylalkohol
285,3 g av nitrobenzosyren fra trinn A oppløses i
1 liter tetrahydrofuran. Under omrøring ved værelsetemperatur
under en nitrogenatmosfære tilsettes langsomt 1250 ml av en<*>IM oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Omrøringen fort-
settes i 2 timer. Der tilsettes langsomt 300 ml vann under utvendig avkjøling. Den erholdte blanding fordeles mellom vann og. ethylacetat. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, tørres, behandles med trekull, og der inndampes til et fast residuum som har smp. 98-100°C.
Trinn C: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrobenzylbromid
Til 225 g av alkoholen fra trinn B tilsettes dråpevis
27 ml fosfortribromid. Blandingen omrøres i 10 minutter og
hensettes så i 30 minutter. Blandingen fortynnes med vann og omrøres i 30 minutter. Der fortynnes med ethylacetat for å oppløse alt fast stoff i den organiske fase. Den organiske fase fraskilles, vannfasen ekstraheres to ganger med ethylacetat, og de organiske faser forenes. Det forenede ethyl-acetatekstrakt vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Filtratet filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelproduktet med smp. 80-82°C.
Trinn D: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- riitrobenzylcyanid
500 g Amberlite ® IRA-400 harpiks (kloridformen) vaskes godt med vann og omrøres så i 10 minutter med en oppløsning av 60 g natriumcyanid i 300 ml vann. Der fortynnes med 200 ml vann og omrøres i 10 minutter. Harpiksen får lov til å- av-sette seg, og den overstående væske fradekanteres. Dette gjentaes 3 ganger. Den behandlede harpiks vaskes til nøy-tralitet med vann og lufttørres. 85 g benzylbromid fra trinn C suspenderes i 2 1 absolutt ethanol og tilsettes 100 g av den behandlede harpiks fremstilt ovenfor. Blandingen omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Der tilsettes 100 g harpiks, og omrøringen fortsettes i 1 time.. Der filtreres mensA^armt, og harpiksen vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelprodultet som en 2:1 blanding av dialkylert nitril-produkt (70 g). Dette anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn E: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrofenyléddiksyre
Det i trinn D erholdte materiale (70 g) suspenderes i . r 700 ml eddiksyre, og der tilsettes 600 ml konsentrert saltsyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i 8.timer, avkjøles, og den overstående væske fradekanteres. Inndampning av den overstående væske til tørrhet gir et første utbytte. Residuet som er igjen efter dekanteringen, suspenderes i 700 ml eddiksyre og 600 ml konsentrert saltsyre og kokes under til-bakeløp i 8 timer. Den overstående væske fradekanteres og inndampes til tørrhet, hvorved man får et annet utbytte.
De forenede utbytter suspenderes i 1 liter ethylacetat. Der filtreres for å fjerne eventuelt uoppløselig materiale og ekstraheres to ganger med 200 ml 5%-ig vandig natriumhydroxyd. De vandige skikt forenes og surgjøres med 20%-ig vandig saltsyre. Der ekstraheres med 2 x 500 ml ethylacetat. Ethyl-acetatskiktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelproduktet med smp. 123-125°C.
Trinn F: 3-brora-8-nitro-10 ,11-dihydro-ll-oxodibenzo- [b , f ] -
thiepin
Til 45 g av syren fra trinn E tilsettes 40 .ml thionylklorid, og blandingen omrøres under tilbakeløp i 15 minutter. Overskudd av thionylklorid fordampes, og residuet oppløses .i benzen og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses igjen i benzen og inndampes til tørrhet. Til residuet tilsettes 1300 ml 1,2-diklorethan, blandingen omrøres, og der tilsettes porsjonsvis 17,5 g aluminiumklorid. Omrøringen ved værelsetemperatur fortsettes i 30 minutter. Blandingen helles i 1 liter vann. Der ekstraheres med 2 x 700 ml 1,2-diklorethan. Den organiske fase vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres pg inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelproduktet med smp. 242-245°C.
Trinn G: 3-brom-8-nitro-ll-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo-[ b , f ] - thiepin 39 g av 11-ketoforbindelsen fra eksempel F suspenderes 1 600 ml tetrahydrofuran, og der tilsettes 4 g natriumbor-hydrid. Der omrøres ved værelsetemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med 2 x 500 ml ether. De organiske faser forenes, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet?hvorved man får tittelproduktet som anvendes som sådant i neste trinn'
(utbytte 38,6 g rått).
Trinn H: 3- brorn- 8- nitrodibenzo- [ b , f ]■- thiepin
72 g av 11-hydroxyforbindelsen fra trinn G suspenderes i 3 1 toluen, og blandingen.kokes under tilbakeløp under anvendelse av en Dean-Stark-felle. Tilbakeløpskokningen fortsettes i 2 timer. Der tilsettes 7,5 g p-toluensulfonsyre, og til-bakeløpskokningen fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med 2 x 200 ml 10%-ig vandig natriumcarbonat, og vaskes til nøytralitet med vann. Der tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelproduktet med smp. 190-192°C.
Trinn I: 3- cyano- 8- nitrodibenzo-[ b, f]- thiepin
21 g av brom-nitroforbindelsen fra trinn H oppløses i
250 ml dimethylf ormamid, og der tilsettes 17 g kobber-(I)-
cyanid. Blandingen kokes under tilbakeløp i 12 timer, av-kjøles og surgjøres med 6N saltsyre. Der omrøres i 15 minutter ved værelsetemperatur, fortynnes med vann, og de faste stoffer fraskilles ved filtrering. Residuet taes opp i ethylacetat, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet, hvorved man får tittelproduktet med smp. 234-236°C.
Trinn J: 3- cyano- 8- aminodibenzo-[ b, f]- thiepin-
5,6 g av cyano-nitro-forbindelsen fra trinn I oppløses i 600 ml tetrahydrof uran, og der tilsettes 27 g tinn (II.)-klorid i 40 ml vann og 100 ml konsentrert saltsyre. Blandingen om-røres. ved værelsetemperatur i 24 timer, helles over is, og den dannede blanding rystes med 300 ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd. Det organiske skikt fraskilles, og det vandige basiske skikt rystes med tetrahydrofuran. Det organiske skikt fraskilles. De organiske ekstrakter forenes, tørres og inn-'' dampes til tørrhet. Kromatografering av residuet på silicagel under eluering med 20% ethylacetat i benzen gir tittelproduktet med smp. 181-183°C.
Trinn K: 3- cyano- 8- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin
6 g av 3-cyano-8-aminodibenzo-[b,f]-thiepinet suspenderes i 15 ml 50%-ig fluorborsyre (HBF^) og 15 ml vann. Blandingen avkjøles til 3-5°C, og der tilsettes langsomt 18 ml 10%-ig natriumnitrit. Der'omrøres koldt i 4 timer, og urea tilsettes for å ødelegge overskuddet av natriumnitrit. De faste stoffer fraskilles ved filtrering og vaskes med kold 5%-ig fluorborsyre fulgt av koldt vann og derpå .ether, og lufttørres. Diazonium-fluorboratet suspenderes i 300 ml xylen og kokes under tilbakeløp i 2 timer under omrøring. Der filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Triturering med ether gir tittelproduktet med smp. 1.46-148°C.
Trinn L: 8- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre
300 mg av cyanoforbindelsen fra trinn A suspenderes i 8- ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd og 8 ml absolutt ethanol, Der kokes under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer, ethanolén fordampes, suspensjonen surgjøres med 20%-ig saltsyre, og det faste stoff fraskilles ved filtrering. Residuet oppløses i 20 ml varm methanol og tilsettes noen få dråper konsentrert saltsyre. Methanolen fordampes, der fortynnes med ether og inndampes så igjen. Residuet fortynnes med vann, omrøres i 30 minutter og filtreres. Det faste stoff vaskes med vann og tørres i vakuum ved 100°C, hvorved man får tittelproduktet med smp. 270-272°C.
E ksempel 2 2- ( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrofenyléddiksyre
Trinn A: 2- jod- 5- nitrofenyléddiksyre
200 g 2-jodfenyléddiksyre suspenderes i 800 ml eddiksyre, og der tilsettes dråpevis 760 ml av en blanding av svovelsyre og 120 ml 90%-ig salpetersyre under avkjøling av oppløs-ningen i et isbad. Blandingen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur over natten. Under omrøring helles blandingen i 2 1 knust is. Faststoffet fraskilles ved filtrering og omrøres på ny i 2 1 vann. Der filtreres og lufttørres, og residuet omkrystalliseres fra toluen, hvorved man får tittelproduktet med smp. 178-180°C.
Trinn B: 2-( 3'- bromfenylthio)- 5- nitrofenyléddiksyre
2 g kaliumhydroxyd-pellets oppløses i 30 ml vann, og 2 g 3- bromthiofenol tilsettes. Der oppvarmes til 60°C og omrøres i 10 minutter. 2 g 2-jod-5-nitrofenyléddiksyre og 0,5 g kobbermetallpulver tilsettes, og der oppvarmes i et oljebad ved
135°C i 1 time. Der filtreres mens varmt, og filtratet av-kjøles og fortynnes med koldt vann. Blandingen ekstraheres med ether, og vannfasen fraskilles og surgjøres med 6N saltsyre. Det faste stoff fraskilles ved filtrering og vaskes med vann. Residuet suspenderes og omrøres i 8 timer. Det faste stoff fraskilles ved filtrering, hvorved man får tittelproduktet med smp. 123-125°C.
Eksempel 3
8 - f luordibenzo-' [ b , f 3 - thiepin- 3- carboxylsyre
Trinn A: 2- (. 4 ' - f luorfenylthio) - 4- carboxyfenyl- eddiksyre
35 g kaliumhydroxydpellets oppløses i 375 ml vann, 38,3 g 2-jod-4-carboxyfenyléddiksyre tilsettes fulgt av 22,2 g 4-fluorthiofenol og 11,9 g kobberpulver. Der omrøres under en nitrogenatmosfære og oppvarmes ved 105-110°C i 56 timer. Der filtreres varmt, og filtratet surgjøres med 20%-ig saltsyre. Det faste, stoff fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og tørres i vakuum ved 60°C (36,9 g - 96,3% rent). Tørret faststoff kan anvendes■som sådant i det neste trinn. Forbindelsen renses ved omrøring ved værelsetemperatur i ethylacetat i 6 timer. Filtrering gir tittelproduktet med smp. 218-221°C. Trinn B: 8-fluor-lO-oxo-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-3- carboxylsyre 450 g kommersiell polyfosforsyre oppvarmes til 120°C under omrøring, og der tilsettes 35,9 g rå disyre fra trinn A. Der omrøres. under nitrogen ved 1-20°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles og tilsettes langsomt 1,5 1 is.og vann.. Faststoffet fraskilles ved filtrering. Residuet omrøres i .500 ml under tilbakeløp kokende ethylacetat i 90 minutter og filtreres varmt for å få et første utbytte. Filtratet inndampes inntil fast stoff viser seg, hensettes over natten og filtreres for å få et ytterligere utbytte. Utbyttene forenes (18,26 g - 54% rent) som kan anvendes i det neste trinn som sådant. For rensning kokes i ethylacetat i 15'minutter, holdes ved værelsetemperatur over natten og filtreres. Smp. 2 89-2 91°C.
Trinn C: 8-f luor-lO-hyd.roxy-10, ll-dihydrodibenzo- [b , f] -
thiepin- 3- carboxylsyre
15,5 g av den urene 10-ketoforbindelse fra trinn B suspenderes i 750 ml vann og tilsettes 10 g natriumbicarbonat. Blandingen omrøres og oppvarmes ved 50°C i 15-20 minutter. Oppvarmningen stanses, og der tilsettes langsomt 5 g natrium-borhydrid. Blandingen surgjøres med 10%-ig vandig saltsyre, faststoffet fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og
lufttørres. Residuet kan anvendes som.sådant i det neste trinn. Smp. 204-210°C fulgt av gassavgivel.se.
Trinn.D: 8- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre
14,8 g av den rå alkohol fra trinn C suspenderes i
300 ml iseddik, og blandingen oppvarmes under omrøring i et oljebad ved 110-115°C. Der tilsettes 50 ral svovelsyre i en tynn strøm. Omrøringen og oppvarmningen fortsettes i 15 minutter. Der avkjøles, og blandingen helles i 500.ml vann.
Det faste stoff fraskilles ved filtrering og omrøres ved værelsetemperatur i 125 ml ethylacetat over natten. Det faste stoff fraskilles filtrering for å få tittelproduktet med
smp. 273-275°C.
Eksempel 4
8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd og 8-h ydroxydibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd Trinn A: 3- cyano- 8- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 5- oxyd
1,7 g 3-cyano-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin oppløses i
90 ml methylenklorid, og der tilsettes 1,36 g 85%-ig m-klor- ' perbenzosyre. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i
90 minutter. Der tilsettes 4 g calciumhydroxyd i løpet av
15 minutter. Der filtreres, og filtratet inndampes til tørr-het, residuet tritureres i 30 ml ether i 2 timer, og det faste stoff frafiltreres, hvorved man får tittelproduktet med smp. 240-243°C.
Trinn B: 8- fluordibenzo-[ b, f]- thi' epin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd
1,5 g av cyanoforbindelsen fra trinn A suspenderes i.
50 ml eddiksyre og tilsettes 50 ml 50%-ig svovelsyre. Der kokes under tilbakeløp i 10 timer. Blandingen filtreres, og. filtratet fortynnes med vann. Det faste stoff fraskilles ved filtrering og oppløses i varm eddiksyre. Den varme oppløs-ning behandles med trekull, filtreres og får lov til å krystallisere, hvorved man får tittelproduktet med smp. 267-269°C.
Trinn C: 3- cyano- 8- hydroxydibenzo-[ b, f ]- thiepin
50 mg 3-cyano-8-aminodibenzo-[b,f]-thiepin suspenderes
i 2 ml 10%-ig svovelsyre og avkjøles til 3°C. Der tilsettes dråpevis 0,2 ml 10%-ig vandig natriumnitritoppløsning, om-røres ved 3°C i 2 timer, og oppløsningen får lov til å oppvarmes til 15°C i 1 time. Oppløsningen tilsettes dråpevis til 50 ml kokende 10%-ig svovelsyre, og oppvarmningen fortsettes i 15 minutter. Der fortynnes med koldt vann og filtreres.
Det faste stoff vaskes med vann og tørres, hvorved man får tittelproduktet med smp. 224-227°C.
Trinn D: 3- cyano- 8- hydroxydibenzo-[ b, f]- thiepin- 5- oxyd
50,2 mg 3-cyano-8-hydroxydibenzo-[b,f]-thiepin suspenderes i 9 ml methylenklorid, og der tilsettes 40,6 mg m-klorperbenzosyre. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 30 minutter, og faststoffet fraskilles ved filtrering, hvorved man'får tittelforbindelsen med smp. 241-243°C.
Trinn E: 8- hydroxydibenzo- [ b , f ] - thiepin- 3^- carboxylsyre- 5- oxyd
100 mg av cyanoforbindelsen fra trinn D suspenderes i
5 ml eddiksyre og 5 ml 20%-ig vandig natriumhydroxyd. Blandingen kokes under nitrogen i 1 time, alkoholen fordampes,
og residuet fortynnes med vann. Der.ekstrahefes med ether,
og vannfasen surgjøres med 6N saltsyre. Det faste stoff fra-fil treres, oppløses i ethanol og inndampes til tørrhet, hvorved . man får tittelproduktet med smp. 288-291°C (spaltning).
Eksempel 5
8- fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre- 5, 5- dioxyd
1,3 g 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-suspenderes i 35 ml iseddik. Blandingen oppvarmes i et oljebad ved 100°C og. tilsettes 3,5 ml 30%-ig hydrogenperoxyd. Oppvarmningen fortsettes i 105 minutter. Blandingen fortynnes med 200 ml vann, og det faste stoff fraskilles ved filtrering. Residuet omrøres over natten ved værelsetemperatur i 15 ml ethylacetat. Det faste stoff fraskilles ved filtrering, hvorved man får tittelproduktet med smp. '244-248°C.
Forbindelsene med formel I og II er nyttige ved behandling eller forhindring av pattedyrlidelser hvor for høy, uønsket kontraktil aktivitet av prostaglandiner, som PGF2 , eller prostaglandin-biosyntetiske mellomprodukter bidrar. Disse tilstander innbefatter astma, inflammatoriske tilstander som arthritis og astma, såvel som allergi, diaré, hypertensjon, angina, blodplateaggregering, cerebral krampe, for tidlig abort og dysmenorrhea. Særlig er de verdifulle ved medikamentbevirket astma (extrinsic astma).
Størrelsen av en profylaktisk eller terapeutisk dose av forbindelsen med formel I eller II vil selvsagt variere med naturen og alvorligheten av tilstanden som skal. behandles og av den spesielle forbindelse med formel I eller II. og dens administrasjonsmåte. I alminnelighet ligger dagsdosene i området fra 0,2 mg til 100 mg pr. kg legemsvekt hos patte-dyret.
For anvendelse hvor et preparat for intravenøs admini-strasjon anvendes, er et passende doseområde fra 0,2 til 10 mg (fortrinnsvis 1 til 5- mg) av en forbindelse med formel I eller II pr. kg legemsvekt pr. dag, og i tilfelle hvor et oralt preparat anvendes, er.et passende doseområde f.eks. 1 til 50 mg av en forbindelse med formel I eller II pr. kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 10 til 40 mg/kg.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelse I eller II ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for oral admini-strasjon og ved inhalering i tilfelle av astmaterapi kan fore-ligge som adskilte enheter som kapsler eller tabletter, hver inneholdende en forutbestemt mengde aktiv bestanddel; som pulver eller granuler, eller som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon, eller en vann-i-olje-væskeemulsjon.
Fremgangsmåteforbindelsen 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd kan spaltes i sine optiske isomerer,
og det har vist seg at R(-)-isomeren er mere virksom som et anti-astmatisk middel enn den racemiske forbindelse, og økningen i styrke er større enn det skulle ventes.
8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre eller 5-oxydet derav spaltes til et meget virksomt antiastmatisk middel 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-R(-)-isomer ved å overføre det til en blanding av diastereoisomerer ved omsetning med et optisk aktivt reagens. Blandingen av
diastereoisomerer skilles så i isomerene ved kromatografi, krystallisasjon eller lignende, og den ønskede enantiomer regenereres fra den passende diastereoisomer.
Eksempelvis kan en optisk aktiv ester av syren som skal spaltes, fremstilles ved først å overføre syren til et syrehalogenid eller.blandet anhydrid, fulgt av omsetning med en optisk aktiv alkohol som . ( + )-2-fenylpropanol, fulgt av oxydasjon av det tilsvarende 5-oxyd, under dannelse av det diastereoisomere par av estere, skille esterne ved kromato-graf i, krystallisasjon eller lignende, og regenerere den ønskede syre fra den passende ester ved syre- eller base-hydrolyse. ■
Alternativt kan et optisk aktivt amin som (-f)-brucin anvendes for å danne et diastereoisomert salt i acetonitril. Den uønskede diastereoisomer fjernes fra blandingen ved krystallisasjon, og den ønskede diastereoisomer utvinnes lett fra morluten ved fordampning av acetonitrilet og krystallisasjon av residuet fra en blanding av ethanol og vann.
Fortrinnsvis overføres syren, 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre eller dets tilsvarende 5-oxyd som skal r spaltes, til amidet. av et optisk aktivt amin som L(-)-a-methylbenzylamin og oxyderes så med en organisk persyre i tilfelle av syren 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre, under dannelse av en blanding av diastereoisomer S(+)-8-f luordibenzo- [b, f ].-thiepin-3- (-) - (N-a-methylbenzyl) -carboxamid og diastereoisomer R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid. Denne blanding skilles så ved søylekromatografi under anvendelse av silicagel som bære-medium og 15% ethylacetat-kloroform som utviklingsoppløsnings-middel. Efter eluering fra kolonnen utvinnes den ønskede diastereoisomer R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl ) -carboxamid fra de mere polare fraksjoner som er eluert hovedsakelig fra de.senere fraksjoner oppsamlet fra søylen.
Det utskilte diastereoisomere amid hydrolyseres så fortrinnsvis under sure betingelser, og den ønskede enantiomer,. 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-R(-)-isomer, utvinnes som et krystallinsk fast stoff.
Spaltning av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxyisyre-5- oxyd
Fremgangsmåten utføres i henhold til følgende prosess-diagram: I 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre I fører til II: II 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzylcarboxamid)
II overføres til III:
III 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzylcarboxamid)-5-oxyd som .en blanding av DL- og LL-diastereoisomerer
III skilles i IV og V:
IV diastereoisomer S ( + )-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid V diastereoisomer R (-)-8-f luordibenzo-[b, f ]'- thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid IV overføres til VI: VI 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-S(+)-isomer
V overføres til VII:
VII 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-,5-oxyd-R (-)-isomer
B eskrivelse av fremgangsmåter for A
8-f luordibenzo- [b ,'f] -thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd (A) fremstilles ved kjente fremgangsmåter for kjemisk overføring som anvendt for den spesifikke fremstilling av denne forbindelse. Forbindelsen kan således fremstilles i ett trinn fra et mellomprodukt med substituenter som kan tilsettes, fjernes eller erstattes for å få A.
På denne måte overføres et derivat av A med en hydro-lyserbar 3-substituent til A ved enten sur eller basisk hydrolyse. En forbindelse svarende til A hvor 3-substituenten er et carboxamid eller substituert carboxamid som N,N-dimethyl-carboxamid., N-benzylcarboxamid, hydrolyseres således lett under anvendelse av vandig syre eller base for å få den ønskede syre.
På lignende måte gir hydrolyse av den tilsvarende 3- cyanoforbindelse under anvendelse av vandig mineralsyre eller alkali den ønskede forbindelse.
Ved en alternativ fremgangsmåte fremstilles den ønskede
syre fra den tilsvarende ester som ethylesteren, benzyl-
esteren eller t-butylesteren, ved behandling i vandig mineralsyre eller vandig alkali og isolering av den ønskede forbindelse fra den surgjorte reaksjonsblanding. Det tilsvarende 3-syrehalogenid eller anhydrid overføres til den ønskede 3-carboxylsyre ved å oppløse syrehalogenidet eller anhydridet i en fortynnet oppløsning av et alkali og henstand i flere timer.
Syrekloridene fremstilles ganske enkelt fra syren ved tilbakeløpskokning med oxalylklorid, og de blandede anhydrider ved tilbakeløpskokning med et lavere alkylklorformiat som ethylklorformiat.
Ved nok en fremgangsmåte dehydratiseres det tilsvarende 10,ll-dihydro-10{eller llL)-hydroxy til den ønskede forbind-
else ved å oppvarme en oppløsning av 10(eller ll)-hydroxyforbindelsen med p-toluensulfonsyre.
En annen måte å fremstille den foretrukne forbindelse Å ifølge oppfinnelsen er å behandle den tilsvarende 8-fluordibenzo- [b , f] -thiepin-3-carboxylsyre med hydrogenperoxyd eller en organisk persyre som m-klorperbenzosyre for å innføre 5-oxyd-substituenten.
Som en ytterligere alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse A, anvendes, den tilsvarende forbind-
else méd en 8-substituent som er overførbar til en fluorsubsti-tuént. Som beskrevet ovenfor, diazoteres den tilsvarende 8-aminoforbindelse i salpetersyrling, og det dannede diazonium-salt behandles med fluorborsyre som fører til dannelse av den ønskede forbindelse.
8-aminoforbindelsen fremstilles ved å redusere den tilsvarende 8-nitroforbindelse som kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1 for den tilsvarende 3-cyanoforbinde1se.
8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyren kan fremstilles ved syre- eller base-hydrolyse av en lavere alkylester som ethylesteren. Esterne fremstilles ved å behandle
den tilsvarende cyanoforbindelse med lavere alkoholisk svovel-syreblanding ved tilbakeløpstemperatur.
Salter av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, overføres til den frie syre ved hydrolyse med vandig syre.
De nye forbindelser kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved oxydasjon av en 3-hydroxymethyl- eller 3-formyl-gruppe med klorhydrin i salpetersyre, hhv. kaliumpermanganat i svovelsyre. Formylgruppen kan også lett oxyderes med hydrogenperoxyd, persyrer, sølvoxyd, hypohalogeniter, etc. 3-formylforbindelsen fremstilles ved reduksjon av nitrilet. 3-hydroxymethylforbindelsen fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende ester med lithiumaluminiumhydrid.
De nye forbindelser kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved hydrogenolyse av en benzylester med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator som palladium-på-carbon eller platinaoxyd inntil det nødvendige volum av hydrogen er opptatt. Esteren kan fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende nitril i en blanding av svovelsyre og benzylalkohol.
r Eksempel 6
Fremstilling av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-ct-methyl-benzyl carboxamid)
9,52 g (35 mmol) 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre cippløses i 350 ml tetrahydrof uran, og 4,24 g
(42 mmol) triethylamin tilsettes. Oppløsningen avkjøles i et is-vannbad, og en oppløsning- av 4,18 g (38,5 mmol) ethylklorformiat i 10 ml tetrahydrof uran tilsettes dråpevis. Denne, suspensjon omrøres koldt i 15 minutter, og derpå tilsettes en oppløsning av 8,49 g (70 mmol) L-(-)-a-methylbenzylamin i 15 ml tetrahydrofuran dråpevis. Den dannede oppløsning om-røres koldt i 1 time, filtreres så, og filtratet inndampes. Residuet oppløses i kloroform, inndampes. og innføres på en søyle av silicagel, og eluering utføres med 5% ethylacetat/toluen. Man får 9,65 g rent tittelprodukt som en olje som krystalliserer fra toluénhexan, og har smp. 128-130°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzylcarboxamid)-5-oxyd som en blanding av DL- og LL-diastereoisomerer.
7,05 g' 8-.f luordibenzo-[b , f]-thiepin-3-(N-a-methyl-benzylcarboxamid) oppløses i 350 ml methylenklorid, og oppløs-ningen avkjøles i et is-og-vannbad. 3,65 g 85%-ig m-klorperbenzosyre (95% av 19 mmol) tilsettes, og blandingen omrøres koldt i 1 time> fortynnes så med 125 ml methylenklorid og tilsettes 6g calciumhydroxyd. Blandingen omrøres i 5 minutter og filtreres så gjennom Celite. Filtratet inndampes til en olje som kromatograferes, hvorved man får tittelforbindelsen på 400 g silicagel.
E ksempel 8
Adskillelse av diastereoisomerer
En blanding av diastereoisomerer kromatograferes under anvendelse av søylekromatografi på en søyle pakket med silicagel i 15% ethylacetat-kloroform. De anrikede fraksjoner av den minst polare diastereoisomer A og den mere polare diaster"eo- • isomer B krystalliseres'fra toluen. Den minst polare fraksjon elueres hovedsakelig i de tidligere fraksjoner, og den mere polare fraksjon elueres hovedsakelig i de senere fraksjoner. Diastereoisomer S ( + )- 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid (diastereoisomer A) har et smeltepunkt på 224-226°C. Diastereoisomer R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid (diastereoisomer B) har et smeltepunkt på 187-188°C.
E ksempel 9
Hydrolyse av diastereoisomer S(+)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid til 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd- S ,( +) - isomer
4 75 mg diastereoisomer S ( + )-8-f luordibenzo-[b , f]-. thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid oppvarmes i en ■ blanding av 10 ml eddiksyre og 10 ml 50%-ig vandig svovelsyre ved 100-105°C under nitrogen i 7 timer. Det faste materiale oppløses gradvis, og derpå utskilles et nytt, fast stoff. Reaksjonen følges ved tynnskiktskromatografi, og, som det vil sees ovenfor, påvises det primære amid-mellomprodukt ved tynnskiktskromatografi. Blandingen stanses en gang efter 7 timer og får henstå over natten.
Blandingen fortynnes med 30 ml vann, og det krystallinske hvite, faste stoff frafiltreres og vaskes godt med vann, får lov til å tørre, tritureres med ether og filtreres. Man får 310 mg hvitt, voluminøst, fast stoff med smp. 257-259°C.
Dreiningen av en 1%-ig oppløsning i vandig natriumbicarbonat er pluss 55,80°.
Eksempel 10
Hydrolyse av diastereoisomer R (-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid til 8-fluordibenzo-[ b, f]- thiepin- 3- carboxylsyre- 5- oxyd- R-(-)- isomer
1,55 g diastereoisomer R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid oppvarmes i en blanding av.50 ml iseddik og 50 ml svovelsyre under nitrogen ved 100-105°C i 12 timer. Blandingen (inneholdende krystaller av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-R(-)-isomer) fortynnes med 100 ml vann, omrøres i 5 minutter og filtreres, idet det faste produkt suges tørt i 1,5 timer, og omrøres så i 50 ml ether i 15 minutter og filtreres. Man får 930 mg hvitt, voluminøst, fast stoff med smp. 255-257°C.
Dreiningen av en 1%-ig oppløsning i vandig natriumbicarbonat er -67,63°.

Claims (9)

1-F remgangsmåte ved fremstilling av en .forbindelse med formelen:
hvor Z er thio, sulfinyl eller sulfonyl, eller
karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse med en 3-cyanosubstituent istedenfor en 3-carboxysubstituent hydrolyser.es med en syre eller en base for, å over-føre cyanosubstituenten til en carboxysubstituent.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk isomer av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd i R(-)-konfigurasjon med formelen:
hvor oxygenet som er bundet til svovelet, er vist bundet ved. en prikket linje som betegner at oxygenet ligger under formelens plan, karakterisert ved at' denne carboxylsyre regenereres fra en diastereoisomer forbind else av den optisk aktive syre og en optisk aktiv form av en ester eller et amin.
3. - Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert' ved at en blanding av diastereoisomerer av et optisk aktivt amid av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre skilles ved kromatografi i en mindre polar fraksjon av en diastereoisomer av diastereoisomer S(+)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid og en mere polar fraksjon av en diastereoisomer av R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid, og hydrolysere de nevnte amid-diastereoisomere R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid-fraksjoner hver for seg for å få 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-R(-)-isomer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av en optisk isomer av 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd som er tilstede i R(-)-konfigurasjonen hvor oxygenet bundet til svovel er vist bundet ved en prikket linje som betegner at oxygenet er beliggende under.formelens plan, karakterisert ved at syren overføres til det tilsvarende syrehalogenid, syrehalogenidet bringes i kontakt ' med et optisk aktivt amin (f.eks. L-(-)-a-methylbenzylamin) for å danne 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(N-a-methyl- benzylcarboxamid)-5-oxyd som en blanding av DL- og LL-diastereoisomerer, skille den diastereoisomere blanding ved kromatografi i det mindre polare diastereoisomere S(+)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid og det mere polare diastereoisomere R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid,. og under-kaste det diastereoisomere R(-)-8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-(-)-(N-a-methylbenzyl)-carboxamid syrehydrolyse for å danne 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd-R(-)-isomeren.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av (A) 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd, karakterisert ved at: (a) en tilsvarende forbindelse hvori substituenten i 3-stillingen er en oxyderbar gruppe, hydrolyseres, eller når substituenten i 3-stillingen er en reduserbar gruppe, reduseres A, eller (b) den tilsvarende 10,ll-dihydro-10(eller ll)-hydroxy-forbindelse dehydratiseres, eller (c) 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre oxyderes, eller (d) 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5,5-dioxyd reduseres selektivt, eller (e) en tilsvarende forbindelse med en substituent i 8-stillingen som er lett utbyttbar med fluor, overføres til 8-fluordibenzo-[b,f]-thiepin-3-carboxylsyre-5-oxyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 3-substituenten er CN, C00R3 , C0NR1 R2 , C0R4 eller COOM, hvor ^ og R2 er like eller forskjellige, og er hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hetero-alkyl, eller R^ og R2 kan sammen med nitrogenatomet danne en heterocyclisk gruppe, R^ er det samme som R^ unntatt hydrogen, R^ er en halogenid- eller en anhydrid-substituent, og M er et metallion eller en aminogruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 3-substituenten er. -CH90H eller -CHO.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 3-substituenten er -COO-benzyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 8-substituenten er en diazogruppe.
NO801625A 1979-06-01 1980-05-30 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandin-antagonister NO801625L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4444579A 1979-06-01 1979-06-01
US4444479A 1979-06-01 1979-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801625L true NO801625L (no) 1980-12-02

Family

ID=26721570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801625A NO801625L (no) 1979-06-01 1980-05-30 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandin-antagonister

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0023078B1 (no)
AU (1) AU534849B2 (no)
DD (1) DD152559A5 (no)
DE (1) DE3067522D1 (no)
DK (1) DK233180A (no)
ES (4) ES491886A0 (no)
FI (1) FI801638A (no)
GR (1) GR68550B (no)
IE (1) IE49833B1 (no)
NO (1) NO801625L (no)
NZ (1) NZ193765A (no)
PL (1) PL121395B1 (no)
PT (1) PT71280B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO811187L (no) * 1980-11-24 1982-05-25 Merck & Co Inc Fremgangsmaate ved fremstilling av 7-fluor-dibenzo-(b,f)-thiepinderivater
US4472586A (en) * 1982-09-30 1984-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. 6H-Dibenz[b,e][1,4]oxathiepin derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT68303A (en) * 1977-07-26 1978-08-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of dibenzo/b,f/thiepin
IT7850376A0 (it) * 1977-07-26 1978-07-19 Merck & Co Inc Composizioni di dibenzo(b.f)tiepina e procedimento per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
PT71280A (en) 1980-06-01
PT71280B (en) 1981-09-17
GR68550B (no) 1982-01-18
PL224662A1 (no) 1981-02-13
ES8201998A1 (es) 1982-01-16
IE801139L (en) 1980-12-01
FI801638A (fi) 1980-12-02
ES499341A0 (es) 1982-01-16
IE49833B1 (en) 1985-12-25
EP0023078A1 (en) 1981-01-28
DD152559A5 (de) 1981-12-02
ES499339A0 (es) 1982-01-16
ES8105728A1 (es) 1981-06-16
EP0023078B1 (en) 1984-04-18
ES491886A0 (es) 1981-06-16
NZ193765A (en) 1984-07-31
AU534849B2 (en) 1984-02-16
ES499340A0 (es) 1982-01-16
AU5891580A (en) 1980-12-04
PL121395B1 (en) 1982-04-30
ES8201999A1 (es) 1982-01-16
DK233180A (da) 1980-12-02
ES8201997A1 (es) 1982-01-16
DE3067522D1 (en) 1984-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0186367B1 (en) Acidic indole compounds and their use as antiallergy agents
JPH0631206B2 (ja) 新規７‐置換クロマン誘導体
EP0271287A2 (en) Quinoline dioic acids and amides
NO782539L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av prostaglandinantagonistiske forbindelser
US4582842A (en) Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4536507A (en) Prostaglandin antagonists
US4394515A (en) 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds
NO801625L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandin-antagonister
US4778897A (en) 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
US4699917A (en) Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
US4348396A (en) Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them
CA1243326A (en) Dibenz¬be|oxepinacetic acid derivatives, the preparation thereof and their application in therapy
EP0052912B1 (en) 7-fluoro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives, their preparation and resolution, and compositions containing them
EP0000978B1 (en) 7-and 8-substituted -10,11-dihydro-11-oxodibenzo (b,f) thiepin derivatives, their production and their parmaceutical compositions
EP0539372A1 (en) Therapeutic agents
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US4622403A (en) 6-H dibenz[b,f]thiepin compounds
JP3162175B2 (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
JP3512236B2 (ja) ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法
US4472586A (en) 6H-Dibenz[b,e][1,4]oxathiepin derivatives
CA1208653A (en) 6h-dibenz [b,e] [1,4] oxathiepin derivatives
EP0157963A1 (en) 6H-dibenz (b,e)(1,4)oxathiepin compounds
CA1230124A (en) 6h-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds
JPH0250906B2 (no)