NO800151L

NO800151L - Dehydropeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number: NO800151L
Application number: NO800151A
Authority: NO
Inventors: Eugen Etschenberg; Haireddin Jacobi; Wolfgang Opitz
Original assignee: Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-01-22
Publication date: 1980-08-08
Also published as: EP0017705B1; DK52080A; GR73033B; ATE1352T1; IL59295A; JPS55105654A; ES488301A0; ES8203334A1; DE3060669D1; US4285935A; EP0017705A1; DE2904512A1; NO149103B; CA1147725A; FI800350A; HU181052B; IL59295A0

Abstract

Nye dehydropeptider med formel (I). hvori. betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl,. alkenyl, aralkyl, aralkenyl, aryl, alkoksy eller. en heterocyklisk ring,. 1*2 betyr en eventuelt med alkyl, aryl, alkoksy,. hydroksy, nitro, amino, acylamino eller halogen. substituert fenylrest,. Rog Rbetyr hver et hydrogenatom eller sammen en ekstra. binding mellom de to C-atomer. Rj betyr hydroksy eller eventuelt substituert. alkoksy, aralkoksy eller amino og. n betyr 1 eller 0,. samt forbindelsene hvoriog Rbetyr hydrogen, hvori asymmetrisentret C kan foreligge i substituenten Ri racemat- samt D- og L-form,. anvendelige som tumor- og vevsoppløsende midler.Fremstilling av peptidene er beskrevet.

Description

Oppfinnelsen vedrører nye dehydropeptider, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som tumor- og/eller vevsoppløsende legemiddel.

Noen dehydrooligopeptider og deres tumor-resp. vevsoppløsende virkning omtales allerede i DOS 2.659.114 og 2.659.154, imidlertid er de der oppførte forbindelser begrenset i sin verdi ved at de ved lokalapplikasjon -forårsaker sterke smerter, som bare ufull-stendig kan undertrykkes ved samtidig inngivning av anal-getika.

Oppfinnelsen vedrører dehydropeptider med

den generelle , formel (I)

hvori

R 1 betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl,

alkenyl, aralkyl, aralkenyl, aryl, alkoksy eller en heterocyklisk ring

1*2 betyr en eventuelt med alkyl, aryl, alkoksy,

hydroksy, nitro, amino, acylamino eller halogen substituert fenylrest

R^og R4 betyr hver et hydrogenatom eller sammen en ekstra

binding mellom de to C-atomer

Rj. betyr hydroksy eiler eventuelt substituert alkoksy,

aralkoksy eller amino og

n betyr 1 eller 0,

samt forbindelsene hvori R_ og R. betyr hydrogen, hvori

■J:

asymmetrisentret kan foreligge i substituenten R^i racemat- samt D- og L-form, samt de fysiologisk tålbare salter.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I) foregår på i og for seg kjent måte, idet

a) oksazoler med den generelle formel (II)

hvori

og R2har ovennevnte betydning omsettes i nærvær av organiske oppløsningsmidler, vann eller blandinger av begge ved temperaturer mellom 0 og 80°C med tryptofanderivater med den generelle formel (III)

hvori R^ og R^ hver betyr hydrogen,

R;. har ovennevnte betydning og

C foreligger i racemat- eller i D- eller L-form, eller

b) for forbindelser med den generelle formel (I),.hvori R^og R^betyr en ekstrabinding mellom de to C-atomer, oksyderes oksazoloner med den generelle formel (IV)

hvori R, og R2har ovennevnte betydning og

R^og R^hver betyr et hydrogenatom,

i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler og av ... tertiære baser og forsåpes deretter på vanlig måte i nærvær av vannholdige fortynningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 70°C til forbindelser med den generelle formel

(I) .

Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) ifølge variant a)foregår fortrinnsvis ved enkel sammenrøring av reaksjonskomponentene (II) og (III) i egnede fortynningsmidler.

Som fortynnin-smiddel egner det seg spesielt

slike organiske væsker som er polart aprotisk og er bland-bare med vann. Eksempelvis skal nevnes aceton, metyl-etylketon, dietylketon, laverealifatiske alkoholer, cykliske etere, spesielt dioksan og tetrahydrofuran. Spesielt egnet har det vist seg aceton og tetrahydrofuran.

Anvender man de frie aminosyrer med formel (III) som kondensasjonspartner av oksazolon med formel (II),så anvender man fortrinnsvis på 1 mol oksazolon 1 mol amino-syre og 1 mol natriumhydroksyd. Reaksjonstemperaturene kan varieres innen visse områder, vanligvis arbeider man mellom 0 og 80°C,,fortrinnsvis ved 10 til 30°C.

Reaksjonsvarigheten er forskjellig og utgjør mellom 30 minutter og flere dager, fortrinnsvis i en til tre timer. Opparbeidelsen foregår ved filtrering av reaksjonsoppløsning og surgjøring med fortynnet mineralsyrer.

Spesielt foretrukket er anvendelse av 1 mol mineralsyre

på 1 mol anvendt natriumhydroksyd. Isoleringen av reaksjonsproduktene foregår1 vanligvis ved avdampning av det organiske

fortynningsmiddel i vakuum, idet reaksjonsproduktene faller

ut, som omkrystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel.

Utgangsforbindelsene (II) for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den.generelle formel (I), de tilsvarende 2,4-disubstituerte 5(4H)-oksazoloner, er kjent fra literaturen eller lar seg.fremstille etter kjente metoder (sammenlign R.M, Herbst, D. Shemin i Org. Synth. Coll.Vol. II, 1 (1943).

Eksempelvis skal det her omtales reaksjonen /av acetylglycin med benzaldehyd. Reaksjonen foregår etter ligningen

Reaksjonen foregår ved blanding av begge kompo-nenter i ekvimolart forhold i nærvær av kondensasjons-midler, fortrinnsvis acetanhydrid, som i tillegg tjener som oppløsningsmiddel, og en basisk komponent som natriumacetat. Etter flere timers henstand foregår opparbeidelsen ved fortynning med vann og omkrystallis.ering av det utfelte 4-benzyliden-2-metyl-5(4H)-oksazolon. fra etylacetat/petroleter.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) hvori R3 og R4sammen betyr en binding, ifølge variant b), foregår etter kjente metoder (sammenlign S. Konno et al., Synthesis 1978, 598) idet man først omsetter forbindelser med den generelle formel (I), hvori R^og R^ hver betyr et hydrogenatom og R,, betyr hydroksylgruppe, (fremstillet ifølge variant a) ved omsetning med et vanntiltrekkende middel i et inert organisk opp- løsningsmiddel til mettede oksazoloner med formel (IV), og omsetter dette deretter med oksydasjonsmidler i inerte organiske oppløsningsmidler og i nærvær av tertiære baser til tilsvarende umettede oksazoloner med formel (IV),

hvori R_ og R^sammen betyr en ekstrabinding mellom de to C-atomer, som deretter etter kjente metoder fbrsåpes til

de tilstrebede forbindelser med formel (I).

Som vanntiltrekkende middel skal .det eksempelvis nevnes dicykloheksylkarbodiimid og som oksydasjonsmiddel skal det eksempelvis nevnes 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon. Som tertiær base skal det eksempelvis nevnes 2,4,6-trimetylpyridin. Som oppløsningsmidler skal det eksempelvis nevnes tetrahydrofuran og 2,3-dimetoksy- . etan..

Hydrolysen foregår ved omrøring resp. henstand

med vann i nærvær av fortynningsmidler.

Som fortynningsmidler kan det såvel anvendes polare aprotiske som også protiske organiske fortynningsmidler. Som polare aprotiske fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes ketoner, som f.eks. aceton, metyl-etylketon, dietylketon og cykliske etere (tetrahydrofuran, dioksan). Spesielt foretrukket er aceton og tetrahydrofuran.

Som polare protiske fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes vann og lavere alkoholer, som metanol, etanol, propanol eller isopropanol.

Hensiktsmessig gjennomføres reaksjonen i nærvær

av sure eller basiske katalysatorer.

Som sure katalysatorer kan det anvendes terke mineralsyrer, som salter eller svovelsyre eller sterke organiske syrer, som benzensulfonsyre eller toluensulfon-syre.

Som basiske katalysatorer har det vist seg egnet uorganiske baser, som.natrium- eller kaliumhydroksyd samt sterke organiske baser som trietylamin. Spesielt foretrukket er natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd.

Reaksjonstemperaturene kan varieres innen stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0 og 70°C, fortrinns vis mellom 10 og 30°C...

Som eksempler for forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal det nevnes: N-acetyldehydrofenylalanyl-L-tryptofan

N-acetyldehydrofenylalanyl-D-tryptofan

N-acetyldehydrofenylalanyl-dehydrotryptofan.

Av spesiell interesse er forbindelser med den.

generelle formel (I) hvori

R^betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4.karbonatomer,

fenyl eller benzyl,

R2betyr en fenylrest, som eventuelt eir substituert med alkyl med 1 til 2 C-atomer eller halogen.

R^ og R^betyr hver et hydrogenatom eller sammen betyr de

en ekstrabinding mellom de to C-atomer,

Rj. betyr hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy eller amino og

n betyr 1 eller 0, samt deres fysiologisk tålbare salter.

Spesielt å fremheve er forbindelser med formel (I) hvori

R^betyr metyl,

B>2 betyr fenyl,

R^ og R^betyr hver et hydrogenatom eller sammen en ekstrabinding mellom de to C-atomer,

Rj. betyr hydroksy og

n betyr 1.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen har en dosisavhengig tumor- og vevsoppløsende virkning ved lokal og systemisk applikasjon. Med lokal skal det her forståes følgende applikasjonstyper: subkutan, intrakutan, intratumoral, peritumoral, i form eksterna i salver, geleer, lotions, kremer, injeksjons-oppløsninger og injeksjonssuspensjoner.

Som systemisk skal det forståes: intravenøs, intraperitoneal, rektal, intrapleural, oral, til spyling av kropshulene og urinbære.

Nekrosen oppstår for det meste i det umiddelbare området for applikasjonsstedene, undertiden også fjernt derifra (lymphogerr) . Overraskende er det nekrotiske området, når det bryter opp utad, fri for putrid material, selv over et lengere tidsrom, ennskjønt ved forsøksdyrenes for, avføring, sagspon og annet komm i berøring med de åpne sår.

Tumorvevnaden kan imidlertid også smeltes sammen ved fullstendig intakt ytterhud.

Det nekrotiske vev er skarp avgrenset fra det omgivende sunne vev; det virker makro- og mikroskopisk som utstanset.

Det generelle forhold av forsøksdyrene påvirkes ikke ved nekrosenes størrelse. Det kommer ikke til noen forgiftning av den samlede organisme. ,

Levetiden av tumorceller (lyfom EL4) forkortes merkbart ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro overfor kontroller.

DL.-Q av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ligger

i akuttforsøk ved den intravenøse injeksjon på rotte og mus ved 400 mg/kg. Etter intraperitoneal applikasjon hos mus ligger DL^q over 2000 mg/kg og hos rotte over 1000 mg/kg.

Ved terapeutisk anvendelse beveger doseringene

seg i størrelsesorden fra 1 til 100 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 2 til 40 mg/kg.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan over-føres på kjent måte i de for deres virkningstype nød-vendige formuleringer som salver, pastaer, kremer, opp-løselige pulvere, puddere, emulsjoner, suspensjoner og injeksjonsoppløsninger.

Eksempelvis for en injeksjonsoppløsning oppløses

de virksomme stoffer ifølge Oppfinnelsen eventuelt under hjelp av oppløsningsformidlere i fortynnede fysiologisk tålbare baser, og bringes ved tilsetning av fysiologisk tålbare syrer til en injiserbar form av pH 6,8 til 8,0, spesielt 7 til 7,4.

Som fysiologisk tålbare baser skal det eksempelvis nevnes uorganiske hydroksyder, karbonater, hydrogen-karbonater, spesiélt av natrium og kalium.

Som fysiologisk tålbare syrer skal det eksempelvis nevnes organiske syrer, som sitronsyre, oksalsyre, melkesyre, benzosyre, salicylsyre, eddiksyre eller også uorganiske syrer, som f.eks. fortynnet salt- eller svovelsyre.

De virksomme stoffer ifølge.oppfinnelsen kan i formuleringen tilblandes egnede hjelpestoffer. Som sådanne gjelder inerte, ikke toksiske og farmasøytisk egnede faste, halvfaste og flytende bærestoffer, emulgerings- og dispergeringsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsen-trasjon på 1 til 90 vektsprosent, fortrinnsvis på .5 til 50 vektsprosent.

Til foreliggende oppfinnelse hører farma-søytiske tilberedninger, som ved siden av ikke-toksisk, inerte frarmasøytisk egnede bærestoffer inneholder en: eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen eller som består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.

Til foreliggende oppfinnelse hører også farma-søytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler, f.eks. suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoff-innhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose. Doseringsenheten kan f.eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4. enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.

Med ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer er det å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.

Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger, skal det nevnes suppositorier, injeksjonsoppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver,geleer, kremer, lotions, pudder og-sprays.

Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakaofett og høyere ester (f.eks. C-^-alkohol med C^g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.

Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden

av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. dyrisk eller plantefett, voks, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglyk<p>ler, silikoner, bentonit, kieselsyre,

talkum og zinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.

Pudder og sprays kan ved siden av dét eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kieselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsium-silikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klor-fluorhydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller dé virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsmiddelformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, oliven-olje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyre-estere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.

Til parenteral applikasjon kari oppløsningen og emulsjonen også foreligge i steril og blodisotonisk form.

Suspensjonene kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmiddel, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmiddel, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og sorbitan-estere, mikrokrysftallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.

De ovennevnte farmasøytiske tilberedninger kan foruten de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytisk virksomme stoffer.

Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøyt-iske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller-stoffene.

Til oppfinnelsen hører også anvendelsen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt av farma-søytiske tilberedninger, som inneholder en. eller.flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, til behandling av slike vev i human- og veterinærmedisinsk område, som hindrer og forstyrrer forløpet av de normale biologiske funksjoner.

Slike vev er f.eks. :

gode- og ondartede tumorer av solid og cystisk natur, papillomer, Adenomer, Cyst-adenomer; Adenokarzinomer inbefattende slike av cirrhoesk type; basalcellekarzinomer; Sarkomer som f eks. Fibrosarkom, Liposarkom,. Myxosarkom, Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom, Lymphosarkom, Reticulum-cellsarkom, samt Morbus Hodgkin; embryonale tumorer som f.eks. Neuroblastom, Nephroblastom, teratom, Adåmtiriom og Retroblastom, Haemangiom, Chordom, Odontom og Cranio-pharyngiom; Hamartomer som f.eks. Lymphoangiom,

Exostoser, Neurofibronatoser? Melanome; Lymphomer; Hepatoblastomer; Mammakarzinom; Cervixkarzinom; Chorio-karzinom, Adrenoacanthorn; Leiomyom, Androblastom; Arrhenoblastom; Sertolizelltumor; Granulosa- og Theca-Celle-tumor; Germinom og Seminom, Ovarial- og Vulvakarzinom; Urinblære- og Prostatakarzinom; på grunn av Schistosomiasis frembragte tumorer; Astrocytom, Ependymogliome; Glioblastomer, Medulloblastom; Oligodendrogliom, Spongioblastom;

Meningeom samt tumorer av de Schwann'ske skjedeceller;

Ewings tumor; Multiples Myelom; Mykosis fungoides; Burkitt-tumor; Leukaemier som f.eks. akutt og kronisk lymphatisk leukemi?, akutt og kronisk Granulocyten-leukemi, akutt og kronisk monocytenleukemi samt stam-celleleukemi; Basaliom, Fibrom, Myom samt fremforalt de ved den kirurgiske Intervensjon av en lokal injeksjon tilgjengelig metastaser av samtlige tumorformer.

Likeledes ved Osteosarkom viser det ség terapeutisk verdifulle virkninger av forbindelsen ifølge . oppfinnelsen; her må disse imidlertid injiseres med en spesialinnretning under trykk inntil 600 ato. Dessuten

er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvenbar ved fibrosierende vev av enhver type, spesielt ved behandling av Keloider, Ulcera crura, forbrenningsarr, Decubitalul-cera samt Clavi og Onychomykoser, arrvevnad og til terapi og profylaks av Emboli og Thromboser.

Likeledes kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til oppløsning av modermal, atheromer og lipomer samt til å fjerne dype, under omstendighetene fistelene abscesser.

I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til regenerering av Kavernomen og Tuberkulomen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes anvendbare til arrfri regenerasjon av substansdefekte Lepra og andre hud-, slimhud- resp Epitheldefekter av forskjellig genese, fremforalt slike som er betinget ved infeksjon med bakterier, sopp og frembringer av trope-sykdommer, som f.eks. for Leishmanioser, Framboesia, Pinta o. 1.

Eksempel 1

N- acetyldehydrofenylalanyl- L- tryptofan

En suspensjon av 18,7 g (0,1 mol) L-tryptofan i

40 ml aceton blandes under omrøring med 100 ml n natronlut og den dannede oppløsning blandes deretter med en annen oppløsning av 20,4 g (0,1 mol) 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon (R.M. Herbst, D.Shemin, Org. Synth.Coll. vol. II, 1 (1943)) i 60 ml aceton...Etter 2 1/2 times

omrøring ved værelsetemperatur behandles reaksjons- oppløsningen med aktivkull, filtreres over kieselgur og nøytraliseres med M.00 ml n saltsyre. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol/vann (1:1). Utbytte 27,8 g (71% av det teoretiske). Smeltepunkt 215°C. / a/p°= -26,3° (c = 0,5 dimetylformamid) Likeledes ble det fremstillet: Eksempel 2 N- acetyldehydrofenylalanyl- D- tryptofan

fåes analogt eksempel 1 av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og D-tryp.tof an. Utbytte 58,7% av det teoretiske.. Smeltepunkt 220 til 221°C. / £/q°= +26,3° (c = 0,5, dimetylformamid) Eksempel 3 . N- acetyldehydrofenylalanyl- dehydrotryptofan

Til en suspensjon av 3,9 g (10 mMol) N-acetylde-hydro-fenylalanyl-L-tryptofan i 20 ml tørr tetrahydrofuran har man ved værelsetemperatur under omrøring 2,1 g (10 mMol) dicykloheksylkarbodiimid. Etter 2-timers omrøring og etterfølgende henstand natten over 1 kjøleskap frasuges utfelt dicykloheksylurinstoff og utvaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes og det gjenblivende mettede råoksazolon oppløst i 80 ml 1,2-dimetoksye.tan (for tørkning filtrert over nøytralt aluminiumoksyd). Under omrøring tilsettes i rekkefølge 2,3 g (10 mMol) 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon og 1,32 ml (10 mMol) 2,4,6-trimetylpyridin. Blandingen oppbevares 6 timer ved værelsetemperatur, inndampes og residuet kromatograféres fra etylacetat på kieselgel. Fraksjonene som inneholder det umettede oksazolon inndampes, utrøres med vann og tørkes.

Utbytte 2,2 g (59,5% av det teoretiske). Smeltepunkt 207

til 209°C.

11,5 g (30,9 mMol) av det som angitt ovenfor frem-stilte oksazolon av titelforbindelsen suspenderes i 80 ml aceton og blandes ved værelsetemperatur under omrøring dråpevis med .30,9 ml 2 n natronlut. Den dannede oppløsning oppbevares 1 time ved værelsetemperatur, fortynnes deretter

med 400 ml vann og ekstraheres med diklormetan. Den etter . surgjøring av den vandige fase med citronsyre utkrystalli-serende utfelling ">£rasuges, vaskes med vann og utrøres 2 ganger med etylacetat og tørkes ved 100°C. Utbytte 8 g (66,7% av det teoretiske). Smeltepunkt

175 til 178°C.

Claims

1. Dehydropeptider med den generelle formel I

hvori R, betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl alkenyl, aralkyl, aralkenyl, aryl, alkoksy eller én heterocyklisk ring, R2 betyr en eventuelt med alkyl, aryl, alkoksy, hydroksy, ni tro, amino., acylamino eller halogen substituert fenylrest, R^ og R^ betyr hver et hydrogenatom eller sammen en ekstra binding mellom de to C-atomer, Rj- betyr hydroksy eller eventuelt substituert alkoksy, aralkoksy eller amino og n betyr 1 eller 0, samt forbindelsene hvori R^ og R4 betyr hydrogen, hvori asymmetrisentrum C^med substituenten R3 kan foreligge i racemat- samt i D- og L-form, samt fysiologisk tålbare salter.

2. Dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R^ betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, R2 betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med alkyl med 1 eller 2 C-atomer eller halogen, R^ og R^ betyr hver et hydrogenatom eller sammen en ekstra binding mellom de to C-atomer, Rj- betyr hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy eller amino og n betyr 1 etler 0, samt deres fysiologisk tålbare salter.

3. Dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R^ betyr metyl, <R> 2 betyrf enyl, R^ og R^ betyr hver 1 hydrogenatom eller sammen.en ekstrabinding mellom de to C-atomer R,. betyr hydroksy og n betyr 1.

4. Dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 3, hvori R^ og R4 hver betyr et hydrogenatom i deres racemiske og deres optiske aktive form.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ' ved. ata) oksazolet.med den generelle formel (II)

hvori R^ og R2 har ovennevnte betydning omsettes i nærvær av organiske oppløsningsmidler, vann eller blandinger av begge ved temperaturer mellom 0 og 80°C med tryptofanderivater med den generelle formel (III)

hvori og R^ hver betyr hydrogen, R,- har ovennevnte betydning , og foreligger i racemat- eller i D- eller L-form, b) for forbindelser med den generelle formel (I), hvori R^ og R^ betyr en ekstrabinding mellom de to C-atomer oksyderes mettede oksazoloner med den generelle formel (IV)

hvori R^ og har ovennevnte betydning og R^ og R^ hver betyr et hydrogenatom, i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler og av tertiære baser og deretter forsåpes på vanlig måte i nærvær av vannholdige fortynningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 70°C til forbindelser med den generelle formel (I).

6. Legemiddel inneholdende minst 1 dehydropeptid . med den generelle formel I ifølge krav 1.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel,, karakterisert ved at dehydropeptidet med den generelle formel I ifølge krav 1 overføres eventuelt under anvendelse av hjelpe- og bærestoffer i en egnet applikasjonsform..

8. Anvendelse av dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av.sykdommer.

9. Anvendelse av dehydropeptider med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av malige vev og tumorer.

10. Fremgangsmåte til behandling av maligne ved og tumorer, karakterisert ved at det appliseres dehydropeptider med den generelle formel I på. mennesker eller dyr i behovstilféile.