NO793620L - Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelse - Google Patents
Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO793620L NO793620L NO793620A NO793620A NO793620L NO 793620 L NO793620 L NO 793620L NO 793620 A NO793620 A NO 793620A NO 793620 A NO793620 A NO 793620A NO 793620 L NO793620 L NO 793620L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- theophylline
- methyl
- ethyl
- formula
- groups
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 hydroxy, methoxy - Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims 1
- OQFMNXMRKPNXOY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 OQFMNXMRKPNXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZBKGWBHAPBSBF-UHFFFAOYSA-N 1,3,8-trimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(C)N2 WZBKGWBHAPBSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTJSVELYMZTQJB-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(CC)N2 KTJSVELYMZTQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MPPDFHFVUPMSPU-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(diethylamino)ethyl]-3h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCN(CC)CC MPPDFHFVUPMSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AWKLBIOQCIORSB-UHFFFAOYSA-N etamiphylline Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCN(CC)CC AWKLBIOQCIORSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IZBPBGGZDAPRCZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-1,3-dimethyl-2,6-dioxopyrimidin-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(N)N(C)C(=O)N(C)C1=O IZBPBGGZDAPRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte teofylliner og fremgangsmåte til deres fremstilling.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes substituerte teofylliner med formelen:
12 3 hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med 7-10 karbonatomer, hvilke grupper kan være usubstituert.eller substituert med en eller flere hydroksygrupper, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1-4 karbonatomer, halogenatomer, cyanogrupper, nitrogrupper, karboksygrupper, alkoksykarbonylgrupper med 2-5 karbonatomer, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer eller dialkylaminogrupper med 2-8 karbonatomer, eller, når gruppen er fenyl eller fenylakyl, med en eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer; eller R 2 og R 3sammen danner en hydrokarbonkjede med 3-6 karbonatomer eventuelt avbrutt av et heteroatom; og n er et helt tall fra 1 til 6; samt syreaddisjonssalter derav. 12 3
R , R og R representerer hver uavhengig fortrinnsvis alkyl med 1-4 karbonatomer som kan være rett eller forgrenet, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller t-butyl, og er helst usubstituert. R er helst metyl eller etyl.
12 3
Når imidlertid en eller flere av R , R og R representerer cykloalkyl, omfatter den fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer, dvs. cyklopentyl eller cykloheksyl, og er helst usubstituert.
12 3
Når en eller flere av R , R og R representerer fenylalkyl, er den fortrinnsvis benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl, og er helst usubstituert.
12 3
Når en eller flere av R , R og R er substituert, er det imidlertid ønskelig at substituenten er en eller flere av hydroksy, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, cyano, nitro, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, amino, metylamino eller dimetylamino, eller med en eller flere fluor-, klor- eller bromatomer, eller, når gruppen er fenyl eller fenylalkyl, med en eller flere metyl- eller etylgrupper. Spesielt foretrukne substituerte grupper som R 1, R 2 og/eller R kan representere, omfatter 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-etoksyetyl, 2-etyltioetyl, trifluormetyl, 4-metoksyfenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-cyanofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-metylfenyl, 4-nitrofenyl, 4-metoksykarbonylfenyl og 3,5-dinitrofenyl.
2 3
Når R og R representerer separate grupper, er disse
fortrinnsvis identiske.
Når R 2 og R 3sammen danner en hydrokarbonkjede, er denne fortrinnsvis tetrametylen eller pentametylen. Når en slik hydro-karbonk j ede er avbrutt.av en eller flere heteroatomer, er den fortrinnsvis avbrutt av et enkelt nitrogenatom (som i seg selv kan være alkylert, f.eks. med metyl eller etyl, eller arylert, f.eks. med fenyl eller benzyl) eller oksygenatom.
n som representerer et helt tall er fortrinnsvis 1, 2, 3
eller 4, helst 2, 3 eller 4.
1 en foretrukken gruppe forbindelser med formel I er
R"*" usubstituert alkyl med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl eller
2 3
etyl), R og R er identiske og er hver usubstituert alkyl med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl) og n er 2, 3 eller 4.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel- I er fortrinnsvis de som dannes med en farmasøytisk akseptabel mineral eller organisk syre, f.eks. hydrojodsyre, saltsyre eller hydro- bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, sitronsyre, vinsyre eller p-toluensulfonsyre.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de i
de senere angitte eksempler og deres syreaddisjonssalter. Spesielt nevnes skal imidlertid 7-(2-N,N-dietylaminoetyl)-8-metylteofyllin og 7-(2-N,N-dietylaminoetyl)-8-etylteofyllin og syreaddisjonssaltene derav.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte til fremstilling av en substituert teofyllinforbindelse med formel I,' hvorved en 7-usubstituert teofyllin med formelen:
hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning, omsettes i nærvær av en base med en forbindelse med formelen R 2 R 3N(CH„) X, hvor R 2 , R 3 og n har den ovenfor angitte betydning, og X er en aniondannende gruppe, for dannelse av denønskede forbindelse.
Forbindelsene med formel I kan alternativt fremstilles ved omsetning av en tilsvarende substituert teofyllin med formelen:
hvor R"^, X og n har den ovenfor angitte betydning/i nærvær av
2 3 3
en base med et amin med formelen R R NH, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning.
I de ovenfor angitte fremgangsmåter er X fortrinnsvis
et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, men kan alternativt f.eks. være en arylsulfonyl f.eks. benzensulfonyl eller toluen-
sulfonyl, eller en alkansulfonyl, f.eks. metansulfonyl, eller en trialkylammoniumgruppe f.eks. trimetylammonium.
Basen som anvendes i de angitte fremgangsmåter er fortrinnsvis en alkalimetallbase, f.eks. natrium- eller kalium-hydrid eller -hydroksyd.
De gitte fremgangsmåter foretas hensiktsmessig i et passende polart oppløsningsmiddel, f.eks. vann, en alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid, eller en blanding derav.
De substituerte teofylliner med formel III, som i seg selv er nye forbindelser, kan fremstilles ved omsetning av en 'forbindelse med formel II som angitt ovenfor, med et a,cj-dihalo-genalkan med 1-6 karbonatomer i nærvær av en base.
Det benyttede a, to-halogenalkan er fortrinnsvis et di-bromalkan, f.eks. 1,2-dibrometan, og basen er fortrinnsvis en alkalimetallbase, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd.
Forbindelsene med formel I kan alternativt fremstilles ved teknikker som er i og for seg kjente fra de analoge 7-(w-aminoalkyl)-forbindelser med formel I hvori minst en av
2 3
R og ,R er hydrogen, ved hjelp av en eller flere substitusjons-reaksjoner med passende alkylerings-, arylering- eller aralky-leringsmidler.
De 7-usubstituerte teofylliner med formel II kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvori 1,3-dimetyl-4,5-diamino-pyrimidin-2,6-dion omsettes med et syrehalbgenid med formel R COHal og deretter med en base, eller omsettes med et syre-anhydrid med formel (R^CO)~0 for dannelse av 1det ønskede produkt eller omsettes med et aldehyd med formelen R CHO for dannelse av et imin som deretter ringsluttes, f.eks. ved hjelp av en Lewis-syre (f.eks. merkuriklorid) eller tionylklorid. Hal er fortrinnsvis klor.
Forbindelsene med formel I kan alternativt fremstilles ved en fremgangsmåte hvori en forbindelse med formelen: 2 3 4 5 hvor.R , R og n har den ovenfor angitte betydning, R og R representerer hver hydrogen eller metyl, og R representerer hydrogen eller en gruppe R som definert ovenfor, forutsatt at er metyl eller i det minste en av R^, R"* og R^ er hydrogen; metyleres, når R 4 og/eller R 5er hydrogen, eller hensiktsmessig alkyleres, aryleres eller aralkyleres, når R g er hydrogen eller metyl, for dannelse av den ønskede forbindelse.
Alkyleringen, aryleringen eller aralkyleringen kan hensiktsmessig foretas ved hjelp av et passende alkylerings-, arylerings- eller aralkyleringsmiddel i nærvær av en base, f.eks. n-butyllitium, ved hjelp av konvensjonelle teknikker.
Forbindelsene med formel I kan alternativt fremstilles ved en fremgangsmåte hvori en forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R , R og n har den ovenfor angitte betydning, dehydrati-seres og ringsluttes ved hjelp av et passende dehydratiseringsmiddel.
Det benyttede dehydratiseringsmiddel kan være et hvilket som helst egnet dehydratiseringsmiddel som ikke påvirker resten av molekylet, f.eks. et tionylhalogenid, f.eks. tionylklorid.
Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende forbindelser med formelen:
hvor R 2 , R 3 og n har den ovenfor angitte betydning.
De benyttede acyleringsteknikker kan være de som kon-vensjonelt anvendes, f.eks. omsetning med et egnet acylerings-middel, f.eks. det passende acylhalogenid.
Videre kan forbindelsene med formel VI fremstilles.fra diaminouracil med formelen:
ved en to-trinnssyntese hvori diaminouracil først omsettes med 3 2 2 3 en forbindelse med formelen R R N ( CH^) ^CHO > hvor R , R og n har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formelen:
hvor R 2 , R 3og n har den ovenfor angitte betydning, som deretter reduseres for oppnåelse av den ønskede forbindelse med formel VI.
Reduksjonen kan foretas ved hjelp av konvensjonelle teknikker.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning med den passende syre for oppnåelse av det ønskede addisjonssalt. Syreaddisjonssaltene kan gjenomdannes til frie forbindelser med formel I ved omsetning med en molar andel av en base.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel I og syreaddisjonssaltene derav når disse er fremstilt ved en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel I er meget aktive når det gjelder å nedsette hjertehastigheten og blodtrykket, mens de øker koronar-blodstrømmen hos dyr, inkludert menneske. De kan anvendes ved behandling av hjerteforstyrrelser, f.eks. kongestivt hjerte-svikt, angina pectoris eller hypertensjon.
Den administrerte dose vil naturligvis variere med den benyttede forbindelse, administrasjonsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resul-tater når forbindelsene administreres i doser på 0,1-60 mg pr. kg.kroppsvekt pr. dag. For menneske er den indikerte totale daglige dose i området 1-1500 mg som kan administreres i opp-delte doser, f.eks. 2 eller 3 ganger daglig, eller i en form for langvarig frigjøring. Former av enhetsdoser egnet for administra-sjon omfatter således ca. 0,3-200 mg av forbindelsen.
Forbindelsene kan administreres i blanding med et farma-søytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer, idet den benyttede sammensetning avhenger av mange faktorer inkludert den tilstand som skal behandles. Forbindelsene kan administreres parenteralt, oralt eller ved inhalering.
Når det er ønskelig å øke hjerteblodstrømmen hos et dyr eller menneske, administreres således en effektiv mengde av en eller flere av de aktive forbindelser.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
S-metYliZ-^g^N^N-dietYlaminoety Natriumhydrid (1,25 g, 0,052M) ble vasket fri for olje
ved hjelp av tørr petroleumeter og ble suspendert i tørr dimetylformamid (250 ml) i en nitrogenatmosfære. 8-metylteofyllin ble tilsatt under omrøring til all utvikling av hydrogen hadde opp-hørt. 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid (4,42 g, 0,026M) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer, under nitrogen. Reaksjonen ble bråkjølt ved tilsetning av vann (300 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
inndampet til tørrhet hvilket etterlot en olje. Denne ble opp-løst i etanol (150 ml) og til denne oppløsning ble det tilsatt mettet etanolisk hydrogenklorid (50 ml). - Den resulterende opp-løsning ble inndampet til tørrhet og det resulterende faste stoff ble krystallisert fra isopropanol hvilket ga den ovenfor-angitte ønskede forbindelse i form av hvite nåler, 3,7 g (44%), smp. 229-232°C.
Analyse:
Funnet: C 51,1; H 7,6; N 21,5; Cl 10,8% C14H23N5°2*HC1 Krever: c 51/°; H 7'3; N 21,25; Cl 10,8%
Eksempler 2- 15
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 1 og under anvendelse av det passende N,N-dialkylaminoalkylkloridhydroklorid og ■8-metylteofyllin eller 8-etylteofyllin, ble følgende forbindelser fremstilt:
2. 8-metyl-7-(2-N,N-dimetylaminoetyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 285-286°C. 3. 8-metyl-7-[2-N,N-di(1-metyletyl)aminoetyl]teofyllinhydroklorid,
smp. 262-263°C.
4. 8-etyl-7-(2-N,N-dimetylaminoetyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 275-276°C.
5. 8-etyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 264-267°C.
Eksempel 6
( a) 8- etyl- 7-( 3- fenoksypropyl) teofyllin
En suspensjon av 8-etylteofyllin (20,8 g, 0,1M) i' tørr dimetylformamid (100 ml) ble tilsatt til en oljefri suspensjon av natriumhydrid (2,4 g, 0,1M) i tørr dimetylformamid (100 ml)
og blandingen ble omrørt i 30 minutter. 3-fenoksypropylbromid (21,5 g, 0,1M) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende suspensjon ble helt i vann og bunnfallet ble frafiltrert og tørket. Det faste stoffet ble krystallisert fra etanol, hvilket ga 8-etyl-7-(3-fenoksypropyl)teofyllin i form av hvite prismer, 23,6 g (69%), smp. 107-108°C.
Analyse:
Funnet: C 62,6; H 6,8; N 15,8%<C>18<H>22<N>4°3 krever med °'8% H20: C 62, 6; H 6,5; N 16,2%
( b) 7-( 3- bromprbpyl)- 8- etylteofyllin
En blanding av 8-etyl-7-(3-fenoksypropyl)teofyllin
(23,0 g, 0,067M)'og 48% vandig hydrogenbromid (150 ml), ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i fortynnet vandig natriumhydroksydo<p>pløsning. Suspen-sjonen ble ekstrahert med kloroform og den organiske fasen ble vasket med vann, vandig 10% natriumhydroksydoppløsning og vann, 'og ble tørket (MgSO^), filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet hvilket etterlot et fargeløst fast stoff. Dette faste stoff ble krystallisert fra etanol for oppnåelse av den ønskede forbindelse i form av fargeløse prismer, (8,2 g) (82%), smp. 119-120°C.
Analyse:
Funnet: C 43,08; H 5,6; N 16,4; Br 23,1% C12H17BrN4°2 krever med L'4% N20: C 43'1'H 5'3'N 16>7; Br 23,8%
( c) 8- etyl- 7-( 3- N, N- di- n- butylaminopropyl) teofyllinhydroklorid
En oppløsning av 7-(3-brompropyl)-8-etylteofyllin (6,58 g, 0,02M) og di-n-butylamin (5,16 g, 0,04M) i tørr toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble av-kjølt og filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket etterlot en gul olje (7,2 g, 95%). Oljen ble behandlet med IN HC1 (19 ml, 0,019M) og den resulterende oppløsning ble inndampet til tørrhet hvilket etterlot et fast stoff som ble krystallisert fra propan-2-ol, og dette ga den ovenfor angitte ønskede forbindelse som fargeløse prismer, 6,0 g (72%), smp. 181-182°C.
Analyse:
Funnet: C 58,1; H 8,8; N 16,8; Cl 8,7%<C>20H35N5°2'HC1 krever: c 51' 9' ' H 8'7?N 16/9?cl 8,5%
Eksempler 7- 36
Ved hjelp av fremgangsmåter analoge med den i eksempel 6 og under anvendelse av den passende 8-alkylteofyllinforbindelsen som utgangsmateriale, ble følgende forbindelser fremstilt: 7. 8-metyl-7-(3-N,N-dimetylaminopropyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 300°.
8. 8-metyl-7-(4-N,N-dimetylaminobutyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 60°C (d).
9. 8-etyl-7-(3-N,N-dimetylaminopropyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 240-241°C.
10. 8-etyl-7-(4-N,N-dimetylaminob.utyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 196-197°C. 11. 8-metyl-7-(3-N,N-dietylaminopropyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 212-213°C.
12. 8-metyl-7-(4-N,N-dietylaminobutyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 221-223°C.
13. 8-etyl-7-(3-N,N-dietylaminopropyl)teofyllinhydroklorid,
'smp. 241-242°C.
14. 8-(1-fenyletyl)-7-(2,N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 225-229°C. 15. 8-metyl-7-(2-N,N-dipropylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 222-225°C. 16. 8-metyl-7-(3-N,N-dipropylaminopropyl)teofyllinhydroklorid, smp. 218-220°C. 17. 8-metyl-7-(4-N,N-dipropylaminobutyl)teofyllinhydroklorid, smp. 201-202°C. 18 . 8-etyl-7- (3-N,N-dipropylaminopropyl).teofyllinhydroklorid,
smp. 221-222°C.
19. 8-etyl-7-(4-N,N-dipropylaminobutyl)teofyllinhydrojodid,
smp. 219-220°C.
20. 8-metyl-7-(3-N,N-di-isopropylaminopropyl)teofyllinhydroklorid, smp. 239-241°C. 21. 8-etyl-7-(3-N,N-di-isopropylaminopropyl)teofyllinhydroklorid, smp. 231-232°C. 22. 8-etyl-7-(4-N,N-di-isopropylaminobutyl)teofyllinhydrojodid,
smp. 184-185°C.
23. 8-metyl-7-(2-N,N-dibutylaminoetyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 167-168°C. 24. '8-metyl-7-(3-N,N-dibutylaminopropyl)teofyllinhydroklorid, smp. 133-134°C. 25. 8-metyl-7-(4-N,N-dibutylaminobutyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 142-145°C.
26. 8-etyl-7-(4-N,N-dibutylaminobutyl)teofyllinhydrojodid,
smp. 149-150°C. 27. 8-(4-klorfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 284-289°C.
28. • 8-fenyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid,
smp. 260-262°C.
29. 8-(4-metylfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 265-266°C. 30. 8-(4-metoksyfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 250°C. 31. 8-(3,4-diklorfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 253-258°C. 32. 8-trifluormetyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, smp. 231-232°C.
33. 8-metyl-7-[2-(1-piperidino)etyl]teofyllinhydroklorid.
34. 8-metyl-7-[2-(N-metyl-N-benzylamino)etyl]teofyllinhydroklorid. 35. 8-metyl-7-[2-N,N-di(2-fenyletyl)aminoetyl]teofyllinhydroklorid. 36. 8-n-pentyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid, Eksempel 37
8-mety_l-7-^2-dietYlaminoety_l 1 teof yllin.
En oppløsning av 7-(2-dietylaminoetyl)teofyllin (2,79 g)
i tørr tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen, ble avkjølt til -15°C og butyllitium (10 ml av en IM oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ble metyljodid (1,42 g) tilsatt, blandingen ble omrørt og hensatt til den hadde fått romtemperatur.. Etter 3 timer ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket,
filtrert og inndampet til tørrhet. Den resterende oljen ble deretter opptatt i etanol (20 ml) og behandlet med etanolisk hydrogenklorid. Oppløsningen ble deretter inndampet til tørrhet og' resten krystallisert fra isopropylalkohol hvilket ga 8-metyl-7- (2-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid (1,6 g), smp. 230-232°C.
Eksempel 38
8- ety_l-7-^2-dietYlaminoetYlit
Fremgangsmåten i eksempel 37 ble fulgt opp til tilsetning-en av metyljodidét. Deretter ble blandingen omrørt i 3 timer, deretter avkjølt til -15°C. En ekvivalent butyllitium (10 ml) ble tilsatt, oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, en ytter-ligere del metyljodid (1,42 g) ble tilsatt og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Den ble deretter omrørt i 3 timer og bearbeidet som i eksempel 37 for oppnåelse av 8-etyl-7-(2-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid (1,7 g), smp. 260-263°C. Eksem pel 39
^ Z^^ Y.^ zlziZz^^ t:Y. l:^^ 2^ Y. 11^ 2t. Y. lli1^
En blanding av eddiksyreanhydrid (50 ml) og 4,5-diamino-1,3-dimetylpyrimidin-2,6-dion (5,4 g) ble. oppvarmet ved til-bakeløp i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt og det krystallinske materiale som utskilte seg ble- frafiltrert for oppnåelse av 5-acetylamino-4-amino-l,3-dimetylpyrimidin-2,6-dion i form av hvite nåler. En suspensjon av oljefri natirumhydrid (1,3 g) i tørr dimetylformamid (5,0 ml) ble omrørt under nitrogen ved 0°C mens acetylaminoforbindelsen ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. Dietylaminoetylkloridhydroklorid (4,64 g) ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den faste rest ble behandlet med 2N-vandig natrium-hydroksyd (50 ml) ved 100°C i 30 minutter, deretter ble blandingen ekstrahert med kloroform, tørket, filtret og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige produkt ble oppløst i etanol, behandlet med etanolisk hydrogenklorid og inndampet til tørrhet. Resten.ble omkrystallisert fra isopropylalkohol hvilket ga 8-metyl-7-(2-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid (3,1 g),
smp. 230-232°C.
Eksempel 4 0
8Z2§tYizZzl2ldi§tYl^inoetyl^teof Yllin
Xantin (30,4 g) ble oppløst i vandig natriumhydroksyd-oppløsning (8 g i 500 ml) inneholdende etanol (100. ml) . Opp-løsningen ble omrørt og dietylaminoetylklorid (frigjort fra dets salter) (27,0 g) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt på et dampbad i 18 timer og deretter inndampet til tørr-het. Resten ble omkrystallisert fraksjonsvis fra isopropylalkohol hvilket ga 7-(2-dietylaminoetyl)xantin (7,5 g). Det faste stoff ble omrørt i tørr tetrahydrofuran (1 liter) ved -15°C under nitrogen. Butyllitium (90 ml) ble tilsatt ved hjelp av en
sprøyte og blandingen ble omrørt i 2 timer. Metyljodid (12,8 g)
ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur. Den ble deretter omrørt natten over, brå-
kjølt med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble deretter vasket, tørket, filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etanol og behandlet med etanolisk hydrogenklorid og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol hvilket ga 8-metyl-7-(2-dietylaminoetyl)teofyllinhydroklorid (3,1 g), smp. 230-232°C.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en substituert teofyllin med formelen:
12 3
hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med 7-10 karbonatomer,
idet hver av disse grupper kan være usubstituert eller substituert med en eller flere hydroksygrupper, alkoksy- eller alkyltiogrupper med 1-4 karbonatomer, halogenatomer, cyanogrupper, nitrogrupper, karboksygrupper, alkoksykarbonylgrupper med 2-5 karbonatomer, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer eller dialkylaminogrupper med 2-8 karbonatomer, eller,
når gruppen er fenyl eller fenylalkyl, med en eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer; eller R 2 og R 3sammen danner en hydrokarbonkjede med 3-6 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med et heteroatom; og n er et helt tall fra 1 til 6;
eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man
(a) omsetter en 7-usubstituert teofyllin med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base med en forbindelse med formelen R <2> R 3 NCCI^) X, hvor R <2> , R <3> og n har den ovenfor angitte betydning og X er en aniondannende gruppe, eller(b) omsetter en substituert teofyllin med formelen:
hvor R"*", X og n har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av 2 3 2 3 en base med et amin med formelen R R NH, hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller
(c) omsetter en forbindelser med formel I hvor minst en av R <2> og R <3> er hydrogen og de resterende substituentgrupper har den ovenfor angitte betydning, med et passende alkylerings-, arylerings- eller aralkyleringsmiddel, eller
(d) omsetter en forbindelse med formelen:
2 3 4 5 hvor R , R og n har den ovenfor angitte betydning, R og R hver representerer hydrogen eller metyl, og R^ representerer
hydrogen eller en gruppe r}~ som definert ovenfor, forutsatt åt R <6> representerer metyl eller i det minste en av R <4> , R^ og R^ representerer hydrogen, med-et metyleringsmiddel når R og/ eller R er hydrogen, eller med et passende alkylerings-arylerings- eller aralkyleringsmiddel når R 6 er hydrogen eller metyl, eller(e) dehydratiserer og ringslutter en forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R , R og n har den ovenfor angitte betydning, eller (f) fremstiller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I ved omsetning derav med en passende syre, eller (g) fremstiller en fri forbindelse med formel I ved omsetning av et syreaddisjonssalt derav med en passende base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a) eller (b), karakterisert ved at X representerer et halogenatom,
spesielt klor, brom eller jod, benzensulfonyl, toluensulfonyl, alkansulfonyl, spesielt metansulfonyl, eller en trialkylammoniumgruppe, spesielt trimetylammonium.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakteri-
12 3
sert ved at R,R og R hver representerer alkyl med 1-4 karbonatomer, cykloalkyl med 5-6 karbonatomer, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl, hvor hver er usubstituert eller substituert med en eller flere hydroksy-, metoksy-, etoksy-, metyltio-, etyltio-, cyano-,.nitro-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogrupper, eller med en eller flere fluor-, klor- eller bromatomer, eller, når gruppen er fenyl, benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl,
med en eller flere metyl eller etylgrupper.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at R er en usubstituert metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller t-butylgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,
2 3
karakterisert ved at R og R er identiske.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,
2 3 karakterisert ved at R og R hver er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller t-butyl.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er:
8-metyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin;
8-metyl-7-(2-N,N-dimetylaminoetyl)teofyllin;
8-metyl-7-(2-N,N-di-isopropylaminoetyl)teofyllin;
8-etyl-7-(2-N,N-dimetylaminoetyl)teofyllin;•
8-etyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin;
8-etyl-7-(3-N,N-di-n-butylaminopropyl)teofyllin;
8-metyl-7-(3-N,N-dimetylaminopropyl)teofyllin; 8-metyl-7-(4-N,N-dimetylaminobutyl)teofyllin; 8-etyl-7-(3-N,N-dimetylaminopropyl)teofyllin; 8-etyl-7-(4-N,N-dimetylaminobutyl)teofyllin; 8-metyl-7-(3-N,N-dietylaminopropyl)teofyllin; 8-metyl-7-(4-N,N-dietylaminobutyl)teofyllin; 8-etyl-7-(3-N,N-dietylaminopropyl)teofyllin; 8-(1-fenyletyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-metyl-7-(2-N,N-dipropylaminoetyl)teofyllin; 8-metyl-7-(3-N,N-dipropylaminopropyl)teofyllin; 8-metyl-7-(4-N,N-dipropylaminobutyl)teofyllin; 8-etyl-7-(3-N,N-dipropylaminopropyl)teofyllin; 8-etyl-7-(4-N,N-dipropylaminobutyl)teofyllin; 8-metyl-7-(3-N,N-di-isopropylaminopropyl)teofyllin; 8-etyl-7-(3-N,N-di-isopropylaminopropyl)teofyllin; 8-etyl-7-(4-N,N-di-isopropylaminobutyl)teofyllin; 8-metyl-7-(3-N,N-dibutylaminopropyl)teofyllin; 8-metyl-7-(4-N,N-dibutylaminobutyl)teofyllin; 8-etyl-7-(4-N,N-dibutylaminobutyl)teofyllin; 8-(4-klorfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-fenyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-(4-metylfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-(4-metoksyfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-(3,4-diklorfenyl)-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-trifluormetyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; 8-metyl-7-[2-(1-piperidino)etyl]teofyllin; 8-metyl-7-[2-(N-metyl-N-benzylamino)etyl]teofyllin;
8-metyl-7-[2-N,N-di(2-fenyletyl)aminoetyl]teofyllin;
eller 8-n-pentyl-7-(2-N,N-dietylaminoetyl)teofyllin; eller, et syreaddisjonssalt derav.
8. Forbindelse med formel I, karakterisert ved at den er definert ifølge hvilket som helst av kravene 1-7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7844168 | 1978-11-11 | ||
| GB7907353 | 1979-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793620L true NO793620L (no) | 1980-05-13 |
Family
ID=26269548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793620A NO793620L (no) | 1978-11-11 | 1979-11-09 | Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelse |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299832A (no) |
| EP (1) | EP0011399A1 (no) |
| DK (1) | DK467479A (no) |
| FI (1) | FI793458A (no) |
| NO (1) | NO793620L (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| DE3782427T2 (de) * | 1986-10-06 | 1996-07-18 | Univ Virginia | Verwendung einer adenosin, hypoxanthin und ribose enthaltender lösung zur schonung des herzens während chirurgischer eingriffe. |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| JP2843634B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1999-01-06 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5208240A (en) * | 1991-03-12 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| WO1994002497A1 (en) * | 1992-07-15 | 1994-02-03 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Sulfo-derivatives of adenosine |
| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
| AU6781194A (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-21 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
| US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| UA77391C2 (en) * | 1999-11-12 | 2006-12-15 | Biogen Inc | Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors |
| US7550468B2 (en) * | 2000-07-28 | 2009-06-23 | Ing-Jun Chen | Theophylline and 3-isobutyl-1 methylxanthine based N-7 substituted derivatives displaying inhibitory activities on PDE-5 phospodiesterase |
| JP2006518390A (ja) | 2003-02-19 | 2006-08-10 | エンダシア，インコーポレイテッド | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト |
| US7247639B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-07-24 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| EP1636230A4 (en) * | 2003-06-09 | 2010-06-16 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CN101304977B (zh) * | 2005-11-09 | 2014-08-13 | 东曹株式会社 | 具有全氟烷基的核酸碱类和其制备方法 |
| US8871751B2 (en) | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317533A (en) * | 1967-05-02 | Theophylline derivatives | ||
| US2887486A (en) * | 1956-10-29 | 1959-05-19 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
| GB947495A (en) * | 1960-04-22 | 1964-01-22 | Manuf Prod Pharma | New derivatives of dialkyl xanthines and the preparation thereof |
| GB947496A (en) * | 1960-05-03 | 1964-01-22 | Manuf Prod Pharma | New dialkyl xanthine derivatives and the preparation thereof |
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
| BE788427A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-03-05 | Degussa | Alkyltheophyllines a substitution basique |
-
1979
- 1979-10-23 EP EP79302299A patent/EP0011399A1/en not_active Ceased
- 1979-10-30 US US06/089,286 patent/US4299832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-05 FI FI793458A patent/FI793458A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-05 DK DK467479A patent/DK467479A/da unknown
- 1979-11-09 NO NO793620A patent/NO793620L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0011399A1 (en) | 1980-05-28 |
| US4299832A (en) | 1981-11-10 |
| FI793458A (fi) | 1980-05-12 |
| DK467479A (da) | 1980-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO793620L (no) | Substituerte teofylliner, deres fremstilling og deres anvendelse | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| US20050261297A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| CA2540598A1 (en) | Pyrazolopyridines and analogs thereof | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| EP0154220A2 (en) | Pyrazolopyridine derivatives | |
| PL150617B1 (en) | The method of production of new hydroxy- and alkoxypirimidine | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| JPH0146514B2 (no) | ||
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| NO821266L (no) | Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater | |
| NZ204369A (en) | Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them | |
| WO2001034561A1 (en) | Processes for the preparation of sumatriptan and related compounds | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| US3420823A (en) | Dibenzothiazines | |
| AU618577B2 (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3-(2H)-one-1,1-dioxides, process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US6069257A (en) | Process for the production of tetrazolylbenzopyrans | |
| CN110612289B (zh) | 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途 | |
| US3806515A (en) | Certain 2-alkyl-3-phenyl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazoles | |
| JPH0613507B2 (ja) | 抗不整脈剤 | |
| JPS5867673A (ja) | イミドスルフアミド誘導体 | |
| JPS5995257A (ja) | インド−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する抗癌作用を有する医薬組成物 |