NO792703L - Nye nitroforbindelser av pyrano-heterocykler samt fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents
Nye nitroforbindelser av pyrano-heterocykler samt fremgangsmaate til deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO792703L NO792703L NO792703A NO792703A NO792703L NO 792703 L NO792703 L NO 792703L NO 792703 A NO792703 A NO 792703A NO 792703 A NO792703 A NO 792703A NO 792703 L NO792703 L NO 792703L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- atoms
- hydrogen
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N Nitrofor Chemical class CCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O NLLHXVBITYTYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 4
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- PASUADIMFGAUDB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 PASUADIMFGAUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDZHFVGCGGXEQJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-ethyl-4-hydroxy-3-nitropyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1N(CC)C2=O SDZHFVGCGGXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADIHELYWPVIKMT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-ethyl-4-hydroxypyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1N(CC)C2=O ADIHELYWPVIKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC(Cl)=C1 LUNFYXBUYWMPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOVHZWFOBHZSX-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolizin-4-ol Chemical compound C1=CC=CN2C(O)C=CC=C21 RQOVHZWFOBHZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXSLNNRXHFLAW-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4-hydroxy-9-(trifluoromethyl)pyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=C1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N(CC)C2=O GCXSLNNRXHFLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWQCZPNWFTDHU-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-9-fluoro-4-hydroxy-3-nitropyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1C1=CC(F)=CC=C1N(CC)C2=O GRWQCZPNWFTDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVXJXDEDKPFLP-UHFFFAOYSA-N 8,9-dichloro-6-ethyl-4-hydroxy-3-nitropyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N(CC)C2=O RGVXJXDEDKPFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPPOZRZVIKQCK-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-4-hydroxy-6-methyl-3-nitropyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)C2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N(C)C2=O KFPPOZRZVIKQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRXGIBLXJPTEG-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-4-hydroxy-6-methylpyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N(C)C2=O GZRXGIBLXJPTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPDMFZYQBUGABU-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6-ethyl-4-hydroxypyrano[3,2-c]quinoline-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)C=C(O)C2=C1C1=CC(Cl)=CC=C1N(CC)C2=O OPDMFZYQBUGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KRVYUCMYYZAARV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide 2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)CO.CN(C)C=O KRVYUCMYYZAARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ZYNLTPVBLIFSBC-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)N1C(C2=C(C=3C=CC(=CC13)Cl)OC(C(=C2O)[N+](=O)[O-])=O)=O Chemical compound [Na].C(C)N1C(C2=C(C=3C=CC(=CC13)Cl)OC(C(=C2O)[N+](=O)[O-])=O)=O ZYNLTPVBLIFSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229910000413 arsenic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;methanol Chemical compound OC.CCC(C)=O UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YQOFHFBILFQCLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-4-hydroxy-3-nitro-2,5-dioxopyrano[3,2-c]quinoline-9-carboxylate Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C(=O)OC2=C1C(=O)N(CC)C1=CC=C(C(=O)OCC)C=C12 YQOFHFBILFQCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVHNEDLBZCSUSN-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-c]pyrazole Chemical compound O1C=CC=C2C=NN=C21 FVHNEDLBZCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYYKXLNKDJVDPU-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-h]quinolin-2-one Chemical class O1C=CC=C2C3=NC(=O)C=CC3=CC=C21 LYYKXLNKDJVDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Det er allerede kjent cyklisering av aniliner og
av tetrahydrokinolin med aktiverte malonsyre-derivater i forhold 1:2 under dannelse av pyrano-kinolinoner resp. pyrano-benzokino-lizinoner. (Litteratursitat se nedenfor ved formel Ila).
Det er nu funnet at man ved innføring av en ekstra nitrogruppe i pyrano-ringen kommer til forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. De viser eksempelvis virk-ninger mot bestemte immunreaksjoner, og fremfor alt anafylaktiske reaksjoner (type I). Spesielt har de en utpreget systemisk antiallergisk virkning og egner seg derfor til behandling og/eller profylaks av allergiske sykdommer.
Oppfinnelsens gjenstand er således pyrano-heterocykler med formel Ia
hvori
R<1>betyr hydrogen eller alkyl med inntil 4 C-atomer,
R 2betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl med hver inntil 3 C-atomer eller halogen, idet halogen hver gang er fluor, klor eller brom, eller 12
R og R betyr sammen etylen- eller propylen-gruppe,
R 3 og R 4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang inntil 3 C-atomer, som hver er
usubstituert fullstendig eller delvis substituert med samme eller like halogenatomer (f.eks. fluor, klor eller brom), halogen
(som fluor, klor, brom eller jod), alkoksykarbonyl med inntil
3 C-atomer i alkylgruppen og
5
R betyr nitro eller hydrogen
med den forholdsregel at hvis R 5 er.hydrogen
a) er en av restene R^og R<4>forskjellige fra hydrogen, når R 1 og R ?sammen betyr en propylengruppe, b) R 1 er forskjellige fra hydrogen og metyl, når R 7 , R 3 og R 4 samtidig betyr hydrogen, og
c) R 2 betyr en annen substituent enn metoksy, når R1
og R hver betyr hydrogen og R<4>betyr metoksy i 8-
i
eller 9-stilling,
samt de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser, fortrinnsvis alkali- og jordalkalisalter, samt ammoniumsalter;inn-befattende slike av organiske baser.
Foretrukket er slike forbindelser med formel I:.
og deres salter, hvori
12 '
R og R sammen danner en propylen-gruppe og
RJ 3 og R 4er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang inntil 2 C-atomer, halogen (som fluor, klor eller brom) eller CF-^-gruppen.
Foretrukket er videre forbindelser med formel I og deres salter, hvori R<1>betyr hydrogen eller alkyl med inntil 3 C-atomer,R<2>betyr hydrogen og
o 4
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang inntil 2 C-atomer, alkoksy-
karbonyl med inntil 3 C-atomer i alkylgruppen,
halogen (som fluor, klor eller brom) eller CF^-gruppen.
Oppfinnelsen omfatter også de tautomere strukturer av forbindelsen ifølge formel I.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter, hvori R betyr hydrogen eller alkyl med inntil 4 C-atomer,
R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl méd•
hver gang inntil 3 C-atomer eller halogen eller
R 1 og R" 71 betyr en etylen- eller propylen-gruppe og
R^ ogR<4i>betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller alkoksy med hver gang inntil 3 C-atomer, som hver gang kan være usubstituert eller fullstendig eller delvis substituert med samme eller like halogena tomer,. halogen,
alkoksykarbonyl med inntil 3 C-atomer i alkylgruppen, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en med en hetero-cyklus kondensert pyranoforbindelse med formel II..
12 3 4
hvori R , R , R og R har ovennevnte betydning, nitréres og de dannede nitroforbindelser overføres eventuelt med baser i deres/ fysiologisk tålbare alkali-,jordalkali- eller ammoniumsalter.
Basiske reagenser egnet for saltdannelse er eksempelvis alkali- resp. jordalkalihydroksyder, -hydrider, -alkoholater,. -karbonater og -hydrogenkarbonater, samt spesielle organiske baser som etanolamin, dietanolamin, tris(hydroksymetyl)-aminometan og N-metylglucamin.
Nitreringen gjennomføres hensiktsmessig i stoff eller i et fordelings- eller oppløsningsmiddel, som under reaksjonsbetingelsene forholder seg inert overfor reaksjonsdeltagerne. Hertil kommer eksempelvis på tale eddiksyre eller halogenerte hydro karboner som kloroform eller karbontetraklorid. Som nitrerings-middel kan det eksempelvis finne anvendelse de ved innvirkning av arsenoksyd på konsentrert salpetersyre utviklede nitrøse gasser, en blanding av konsentrert salpetersyre og eddiksyre og rykende eller konsentrert salpetersyre. Foretrukket er nitreringen med en blanding av konsentrert salpetersyre og iseddik i forhold 1:1 til 1:6, fortrinnsvis 1:2 til 1:3, ved en temperatur mellom 0 og 110°C, fortrinnsvis mellom 25 og 95°C. Reaksjonstiden utgjør vanligvis få minutter til to timer.
Utgangsproduktene for nitreringen er verdifulle mellom-produkter. De er nye unntatt følgende i litteraturen omtalte forbindelser med formel Ila
hvori R"'',:R^,R^ og R4 betyr hydrogen (E. Ziegler og H.Junek, Mh.Chem. 90,^762-767 (1959) ) ,
R<1>betyr metyl,
2 '■ 3 4
R , R og R betyr hydrogen (R.E.. Bowman, A. Campbell og E..M.Tanner,
(J.Chem.Soc. 444-447 (1959)),
R og R betyr hydrogen
2 3
R og R betyr, metoksy (R.Storer, D.W: Young, D.R. Taylor og J.M.Warner, Tetrahedron 29,. 1721-1723 (1973)), 13
Rx og R betyr hydrogen,
R<2>ogR<4>betyr metoksy (P.Venturella, A. Bellino og F.Piozzi,
Gazz .Chim.Ital. 104, 297-307 (1974),) og
12
R og R betyr sammen propylen og
3 4
R og R hydrogen (E.Ziegler, H.Junek og H.Biemann, Mh.Chem.
92, 927-934 (1961)).
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er således forbindelser med formel II med unntak av de i litteraturen omtalte forbindelser i henhold
10-34
til formel Ila, hvori R , R , R og R har de ved den generelle formel I angitte betydninger, imidlertid med den forholdsregel at
a) : en av restene R"^ og R<4>er forskjellig fra hydrogen når
RI og R o sammen betyr en propylengruppe,
b) R 1 er forskjellig fra hydrogen og metyl, når R 2 , R<3>4
og R samtidig betyr hydrogen og
c) R<2>betyr en annen substituent enn metoksy, når i'formel Ila r3 og r^ betyr metoksy og de to andre rester
hver gang hydrogen.
Utgangsforbindelsene med formel II lar seg fremstille idet- et amin med formel III
hvori R-'-, R2, R"^ ogR<4>har den under den generelle formel I angitte betydning, omsettes med minst den dobbelte molare mengde av et malonsyre-derivat med formel IV
hvori R' betyr alkyl med inntil 3 C-atomer eller fenyl, som eventuelt er substituert inntil fem ganger med klor og/eller brom.
Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i stoff eller i et fordelings- eller oppløsningsmiddel som undér reaksjonsbetingelsene forholder seg inert overfor reaksjonsdeltagerne.
Hertil kommer det eksempelvis på tale hydrokarboner som tetrahydronaftalin, dekahydronaftalin, naftalin eller parafiner, men også klor- eller brombenzen. Også et overskudd av malonsyre-derivater med formel IV kan tjene som reaksjonsmedium.
Forbindelsene med formel II er tricykliske eller
når R 1 og R 2 sammen danner etylen eller propylen, tetracykliske. I dette tilfelle teller C-atomene av etylen- og propylengruppene 1 ringsystemet som 7, 8 og resp. 9.
Foretrukket fremgangsmåte til fremstilling av tetra-12
cykliske forbindelser med formel II, hvori R og R sammen danner en alkylenbro er omsetningen av tetrahydrokinolin eller indplin med;formel III med malonsyredietyl- eller bis-2,4-diklorfenyl-ester, fortrinnsvis uten fordelings- eller oppløsningsmiddél, ved ; temperaturer mellom 150 til 230°C, fortrinnsvis mellom 190 og 220°C. Reaksjonstiden utgjør vanligvis fra få minutter inntil 2 0 timer. I avhengighet av blandingsstørrelsen kan reaksjonen
også vare lengere.
i
Foretrukket fremgangsmåte til fremstilling av de .tricykliske.forbindelser med formel II er omsetningen av et anilin med formel III med malonsyre-bis-2,4-diklorfenylesteren i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene overfor reaksjonsdeltagerne inert .oppløsnings- eller fordelingsmiddel, fortrinnsvis i brombenzen eller tetrahydronaftalin, ved temperaturer mellom 150°C og den eventuelle reaksjonsblandings kokepunkt, fortrinnsvis .mellom 180 og 220°C. Reaksjonstiden utgjør vanligvis fra få minutter inntil 3 timer.
I detalj kommer det som rester R i betraktning hydrogen, metyl, etyl, n- eller isopropyl- og n-, iso- eller tert. butyl, idet R"<*>"fortrinnsvis betyr alkyl med 1-3 C-atomer.
Som rester R^ kommer det i betraktning de samme grupper såvidt
de inneholder inntil 3 C-atomer. R<2>kan også f.eks. være metoksy, etoksy, propoksy, trifluormetyl, diklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, klordifluormetyl. R<2>betyr imidlertid fortrinnsvis hydrogen,
metyl eller etyl. R<1>og R<2>kan dessuten naturlig sammen som allerede ovenfor angitt danne en etylen- eller propylen-gruppe.
Som rester R<3>og R 4 kommer det f.eks. på tale hydrogen, metyl, etyl, n- eller isopropyl, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, diklormetyl, 2,2,2-trikloretyl, klordifluormetyl, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, propoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbo-nyl, propoksykarbonyl, gruppen CHClF-CF2-0- idet eventuelle alkyl-, alkoksy-, halogenalkyl-, halogenalkoksy- og alkoksykarbonyl-rester fortrinnsvis har inntil 2 C-atomer. Fortrinnsvis er en av disse rester forskjellig fra hydrogen. Som forbindelser, hvori såvel R og som også R har en annen betydning enn hydrogen, kommer det f.eks. i betraktning dihalogenforbindel-sene som diklor- og dibromforbindelser, monohalogen-monoalkyl-eller -monoalkoksy- eller -monohalogen-alkyl-forbindelser som klor-metyl-, klor-metoksy- og klor-trifluormetyi-forbindelser.
I Tabell 1 er det oppført de nye forbindelser med formel II..
Nitroforbindelsene ifølge oppfinnelsen med den gene-reile formel I og deres fysiologisk tålbare salter kan på grunn av deres farmakologiske egenskaper finne anvendelse som legemiddel idet man administrerer dem enten alene, f.eks. i form av mikrokapsler, eller blandet med egnede bærestoffér. Oppfinnelsens gjenstand er således også legemiddel, som består av minst en forbindelse med formel I, eventuelt i form av deres fysiologisk tålbare salter, eller disse virksomme stoffer ved siden av de vanlige, farmasøytisk tålbare bærer- og/eller fortynningsmidler. Preparatene kan appliseres oralt, rektalt eller parenteralt, idet den orale anvendelse er foretrukket. Imidlertid er også inhalla-sjonen av finfordelt pulver en mulig applikasjonsform. Egnede faste eller flytende galeniske tilberedningsformer er eksempelvis granulater, pulvere, kapsler, tabletter, suppositorier, siruper, emulsjoner, suspensjoner, dråper eller injiserbare oppløsninger, samt; preparater med protrahert virksomtstoff-frigjøring. Som hyppig anvendte bæremidler skal det f.eks. nevnes magnesiumkarbonat, forskjellige sukkerarter eller stiyelsestyper, cellulosederivater, gelatin, dyrisk olje eller planteolje, polyetylenglykoler og oppløsningsmidler.
En spesiell anvendelse av forbindelsen med formel I, samt deres salter ligger i kombinasjonen av andre egnede virksomme stoffer, eksempelvis Bronchoplasmolytika og Antihistaminika.
De nye fremgangsmåteprodukter med formel I og deres alkali- resp. ammoniumsalter er oppstilt i Tabell 2. I eksemplene refererer forhåndsangivelsene seg.hver gang til volum.
Eksempler
la) ll-klor-7,8-dihydro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo[ij]pyrano [2,3-b]kinolizin-4-ol med formel II
1 mol 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med formel III (167,6 g) og 2 mol malonsyre-bis-2,4-diklorfenylester (788,lg) oppvarmes 15. minutter under tilbakeløp (ca. 220°C). Etter reaksjonsblandingens avkjøling avdestilleres det dannede 2,4-di-klorf enol undernedsatt trykk på rorasjonsfordamper. Den gjen-blivende;krystallinske grøt opptas i varm tetrahydrofuran og den etter avkjøling av oppløsningen dannede krystallinske utfelling frasuges, vaskes med isopropanol og tørkes. Man får således 185,3 g (61% av det teoretiske) krystaller,smp. etter omkrystallisering fra dioksan: 283 til 287°C under spaltning.
lb) Til samme forbindelse kommer man ved.omsetning av ovennevnte tetrahydrokinolin med minst 2 mol malonsyredietylester: i 0,1 mol 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med formel III (16,8 g) og 0,7 mol malonsyredietylester (112,1 g) oppvarmes under omrøring til kokning, den derved dannede etanol avdestilleres. Blandingens indre temperatur økes således langsomt til 200-202°C, at reaksjonen forblir igang og bare etanol destillerer over.
Etter å ha avsluttet reaksjonen lar man det avkjøle, frasuger krystallgrøten og vasker den med metanol og petroleter. Etter tørking får man således 27,5 g (90,5% av det teoretiske) krystaller, i smp. etter omkrystallisering av dioksan: 283-287°C under spaltning.
Ved anvendelse av 0,22 mol malonsyredietylester får man 22,7 g (74,9% av det teoretiske) krystallinsk produkt, smp. etter omkrystallisering av dioksan: 283-287°C under spaltning.
2) 6-etyl-8-klor-5,6-dihydro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]-kinolin-4-ol med formel II
0,5 mol N-etyl-3-kloranilin med formel III (77,8 g)
og 1 mol malonsyre-bis-2,4-diklorfenylester (394,1 g) oppvarmes 15 minutter under tilbakeløp i 150 ml tetrahydronaftalin (ca. 210°C) .
Man har 3 g aktivkull i reaksjonsoppløsningen og omrører denne
10 minutter ved 190 til 200°C. Deretter filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk i rotasjonsfordamper inntil tørrhet. Det oljeaktive, av krystaller gjennomtrengte residu (90,5 g) ut-kokes med 2 liter n-butanol. Deretter gåe en del av residuet i oppløsning. Det varm-fUtreres. Filterresiduet vaskes først med isopropanol og deretter med petroleter og tørkes. Man får således 59,2 g (40,6% av det teoretiske) av et krystallinsk pulver med smp.'(etter omkrystallisering fra n-butanol) 276-278°C. n-butanolfasen lar man stå natten over ved 5°C. Den derved dannede krystallinske utfelling suges fra, va_skes. oq„tørkes. Man får således ytterligere 23,6 g (16,2% av det teoretiske) av det krystallinske pulver med smp. 276-278°C (etter omkrystallisering fra n-butanol). Tilsammen fåes således 82,8 g (56,8%) av det teoretiske) av krystallinsk pulver med smp. (etter omkrystallisering fra n-butanol) 276-278°C.
De analogt ovennevnte eksempler dannede forbindelser
ér oppstilt i tabell 1.
Forklaring til Tabell 1:
1. ll-klor-7,8-dihydro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo.[ij] pyrano [2,3-b]kinolizin-4-ol 2. 6-etyl-8-klor-5,6-dihydro-2,5-diokso-2H-pyråno[3,2-c]kinolin-4-ol 3. 7,8-dihydro-ll-metyl-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo [ijlpyrano-
rano[2,3-b]kinolizin-4-ol
4.. 7,8-dihydro-ll-metoksy-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo [ij] pyrano-[2, 3-b]kinolizin-4-ol 5 . 11,12-diklor-7 ,8-dihydro-2, 5-diokso-2H, 5H,-9H-benzo [i j ] pyrano-[2,3-b]kinolizin-4-ol 6. 6-etyl-9-klor-5,6-dihydro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c] kinolin-4-ol 7. 9-klor-5,6-dihydro-6-metyl-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c] kino-lin-4-ol 8. 6-etyl-9-fluor-5,6-dihydro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,2-c] kino-lin-4-ol 9. 6-etyl-5,6-dihydro-2,5-diokso-9-trifluormetyl-2H-pyrano [3,2-c]kinolin-4-ol 10. 9-etoksykarbonyl-6-etyl-5,6-dihydro-2,5-dioksb-2H-pyrano [3,2-c] kinolin-4-ol 11. 6-etyl-8,9-diklor-5,6-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol,
12. ll-klor-7,8 dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H, 5H-9H-benzo [ij]
i pyrano [2,3-b]kinolizin-4-ol med formel I
i 0,02 mol ll-klor-7 , 8-dihydro-2, 5-diokso-2H, 5H, 9,H-benzo [ij]pyrano[2,3-b]kinolizin-4-ol fra eks. 1 (6,1 g) suspenderes i. 12 ml iseddik. Man oppvarmer suspensjonen til 55°C og lar det under omrøring tildryppe 4 ml salpetersyre (d = 1,40) således at den iindre temperatur ikke stiger over 65°C..
Etter tilsetning av salpetersyre omrører men ennu i
5 minutter ved 65°C og avkjøler deretter den grøtaktige reaksjonsblanding til 0 til 10°C. Under avkjølingen tilsetter man 10 ml vann' og frasuger utfellingen, vasker den i første rekke med vann-isopropanol-blanding (1:1), deretter med isopropanol og til slutt med petroleter. Etter tørkingen får man '6,4 g (91,8% av det teoretiske) av et pulveraktig residu. Dette residu oppløses i 500 ml acetonitril. De etter avkjøling dannede krystaller frasuges, vaskes og tørkes. Man får 4,4 g (63,1% av det teoretiske) krystaller méd smp.(etter omkrystallisering fra dioksan): 242-244°C under spaltning. Etter inndampning av acetonitrilfasen lar det seg isolere ytterligere 1,4 g (20,1% av det teoretiske) krystaller av smp. (etter omkrystallisering fra dioksan) 242-244°C under spaltning. 13. 9-klor-5,6-dihydro-6-metyl-3-hitro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,2-c]kinolin-4-ol med formel I
0,02 mol 9-klor-5,6-dihydro-6-metyl-2,5-diokso-2H-pyrano[ 3,2-c]-kinolin-4-ol fra Eks. 7 (5,6 g) suspenderes i 25 ml iseddik.
Man lar det ved 25°C under omrøring tildryppe 4 ml salpetersyre (d=l,40) og oppvarmer deretter den grøtaktige reaksjonsblanding
60 minutter ved 95°C. Deretter avkjøles til 20°C. Deretter tilsetter man under avkjøling 36 ml av en blanding av vann og isopropanol (1:1). Det filtreres. Filterresiduet nøytralvaskes med vann og tørkes etter vasking med isopropanol og petroleter. Man får således 5,5 g (85% av.det teoretiske) av et krystallinsk residu, hvis krystaller etter omkrystallisering fra en isobutanol-dimetylf<p>rmamid-blanding (1:1) har et smeltepunkt på 241-243°C
under spaltning.
De ifølge Eks. 12 og 13 fremstilte forbindelser (eks.
12 til 23) er oppstilt i Tabell 2 og likeledes også de herav fremstilte salter (Eks. 24-35), hvis fremstilling i detalj omtales for i eksemplene 24, 29, 31 og 34.
Forklaring til Tabell 2:
12+24+24a-e ll-klor-7,8-dihydro-3nitro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo
[ij]pyrano [ 2,3-b]kinolizin-4-ol og dennes natrium-, kalium-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin- og
tris(hydroksymétyl)-aminmetansalt
13+25 9-klor-5,6-dihydro-6-metyl-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt
14+26 7,8-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H-9H-benzo[ij]-pyrano [2,3-b]kinolizih-4-ol og dets natriumsalt
15+27 7,8-dihydro-ll -metyl-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo[ij]pyrano[2,3-b]kinolizin-4-ol og dets natriumsalt 16+28 7,8-dihydro-ll-metoksy-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H-9H-benzo [ij]pyrano [2,3-b]kinolizin-4-ol og dets natriumsalt 17+29 11,12-diklor-7,8-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo. [ijJpyrano [2, 3-b ]kinolizin-4-ol og dets etanolaminsalt
18+3 0 6-etyl-9-klor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt.
19+31 6-etyl-9-fluor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano
[3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt
20+32 6-etyl-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-9-trifluormetyl-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt
21+33 9-etoksykarbonyl-6-etyl-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt
22+34 6-etyl-8-klor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol og dets natriumsalt
23+35. 6-etyl-8,9-diklor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol og dets etanolaminsalt.
Fremstilling av salter:
24 . ■'■ ll-klor-7 ,8-dihydro-3-nitro-2 , 5-diokso-2H, 5H, 9H-benzo-/ij7pyrano £2, 3-bJ kinolizin-4-ol-natriumsalt 0,1 mol ll-klor-7,8-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H,9H-benzo£i jj pyrano£2,3-b) kinolizin-4-ol fra Eks. 12 (34,9 g) suspenderes i 1100 ml vann. Under omrøring tilsetter man i første rekke 20 ml aceton og deretter så meget av en ln natronlut at oppløsningens pH-verdi utgjør 7,0. Man oppvarmer blandingen til
85°C og filtrerer. De fra filtratet ved avkjøling dannede krystaller frasuges, vaskes med etanol og petroleter og tørkes. Man'får således 30,2 g (81% av det teoretiske) krystaller med smp. (etter omkrystallisering av vann) over 33 0°C under spaltning. 29. ll,12-diklor-7,8-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H,5H-9H-benzo ti jl pyrano [2, 3-bJ kinolizin-4-ol-etanolaminsalt .
Til en suspensjon av 0,05 mol 11,12-diklor-7,8-dihydro-3-nitro-2, 5-diokso-2H, 5H, 9H-benzo£ij] pyrano [2, 3-b] kinolizih-4-ol fra Eks. 17 (19,2 g) i 900 ml etanol tildrypper man 0,05 mol etanolamin (3,05 g) i kokevanne. Man lar det koke ytterligere 15 minutter under tilbakeløp og avkjøler til værel se temperatur.. Den dannede utfelling frasuges, vaskes med etanol og omkrystalliseres fra metanol. Man får således 17,2 g (77,5% av det teoretiske)
av et lysebrunt krystallinsk pulver med smp. (etter omkrystallisering fra dimetylacetamid/metanol) 205-206°C under spaltning.
31. 6-etyl-9-fluor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,-2-c] kinolin-4-ol-natriumsalt
0,05 mol 6-etyl-9-fluor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol fra Eks. 19 (16 g) suspen-
deres i 250 ml vann. Man tilsetter 15 ml aceton og deretter så meget av en ln natriumhydrogenkarbonatoppløsning av oppløs-ningens pH-verdi utgjør 7,0 til 7,5.. Ved avslutningen av salt-dannelsen oppvarmer man til 70-80°C,filtrerer og frasuger de ved avkjøling utfelte krystaller. Man vasker med vann og "tørker.
Man får således 14,6 g (85% av det teoretiske) krystaller med
smp. (etter omkrystallisering fra vann) 274-276°C.
34.: 6-etyl-8-klor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano[3,2-c]kinolin-4-ol-natriumsalt
0,05 mol 6-etyl-8-klor-5,6-dihydro-3-nitro-2,5-diokso-2H-pyrano [3,2-c] kinolin-^4-ol fra Eks. 22 (16,8 g) opp-løses i 75 ml dimetylacetamid. Denne oppløsning lar man under omrøring dryppe i en suspensjon av 1,5 g av en 8 0%ig natrium-hydrid-hvitolje-suspensjon (Merck) i 25 ml dimetylacetamid., Etter avsluttet hydrogenutvikling lar man det omrøre ytterligere 15 minutter ved 40-50°C. Man lar det avkjøle, filtrerer ved 25°C
og blander filtratet under omrøring med 750 ml av et metyletyl-keton-metanolblanding (2:1). Det oppvarmes kort under tilbakeløp og avkjøles. Derved faller det ut natriumsalt i krystallinsk og analyseren form. Krystallene frasuges, vaskes og tørkes. Man får således 15,4 g (86% av det teoretiske) krystaller med smp. 238-241°C.
Farmakologisk undersøkelse og. resultat
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, samt deres salter viser ved god tålbarhet sterke antiallergiske egenskaper såvel etter intravenøs som også etter oral inngivning på modeller av passive kutane anafylaksi (PCA) på rotter.
Ifølge metoden av J.Goose og A.M.J.N.Blair, Immunology 16, 749 (1969) forberedes på Sprague-Dawley-rotter en PCA ved intracutan applikasjon av homologt antiserum, 0,1 ml av en for-tynning på 1 :16, resp. 1:32 i begge flanker. Antiseret er rettet mot ovalbumin og fremstilles i rotter ved kombinert inngivning av ovalbumin med Bordetella pertussis som adjuvans og Boosterung
med Nippostrongylus-larver. 72 timer etter den intracutane anti-seruminngivning foregår til utløsning av den cutane anafylaktiske reaksjon den intravenøse injeksjon av antigenet, som består av en blanding av hver gang 25 mg/kg ovalbumin og Evans-Blue. Forbindelser med formel I resp. deres salter appliseres ved intrave-nøs applikasjon umiddelbart før ovalbumin-farvestoffblandingen ved oral undersøkelse 30 minutter på forhånd. 10 minutter etter ovalbumin-farvestoffinjeksjonen avlives dyrene, og diameteren av farvestdffutbredelsen måles i under-huden.
Som sammenligningsstoff tjener standardpreparatet dinatriumkromoglycat (DSCG).
I nedenstående tabeller 3 og 4 er det oppstilt resul-tatene av den passive cutane anafylaksi-prøve (PCA).
n betyr antall dyr pr. dose.
De i parentes oppførte tall i første spalte betegner eksempelnummeret for den hver gang tilhørende stamforbindelse.
n betyr antall dyr pr. dose.
Som det sées av Tabellene 3 og 4 viser.forbindelsene ifølge oppfinnelsen etter parenteral administrering en vesentlig sterkere antianafylaksisk virkning enn sammenligningspreparatet DSCG. En for terapiens spesielt viktig fordel av forbindelsen ifølge oppfinnelsen overfor det oralt inaktive DSCG består deri at de også
er høyvirksomme etter oral administrering.
Claims (11)
1. Pyrano-heterocykler med formel
hvori R betyr hydrogen eller alkyl med inntil 4 Catomer R 2 betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl med
hver gang inntil 3 C-atomer eller halogen eller R og R betyr sammen etylen- eller propylen-gruppe,
R 3 ogR<4>betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller
alkoksy med hver gang inntil 3-C-atomer, som hver gang er usubstituert, fullstendig eller delvis substituert med like eller forskjellige halogenatomer,
halogen med inntil 3 C-atomer i alkylgruppen og R5 betyr nitro eller hydrogen
med den forholdsregel at hvis R^ er hydrogen er: a) i en av restehe R"* og R4 er forskjellig fra hydrogen, når R og R sammen betyr en propylengruppe, b) R forskjellig fra hydrogen og metyl, når R , R og R samtidig betyr hydrogen, og 2 13 c) R en annen substituent enn metoksy når R og R hver
gang betyr hydrogen og R 4metoksy i 8- eller 9-stilling, samt de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser.;2. Forbindelser og deres salter ifølge krav 1,karakterisert vedat de tilsvarer formel hvori
RI og R2; sammen danner en propylengruppe ogR^ ogR<4>er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl
eller alkoksy med hver gang inntil 2 C-atomer, halogen eller CF^-gruppen.;3. Forbindelser og deres salter ifølge krav 1, k a- rak-
i
tejrisert v ed at de tilsvarer formel ;hvori R"*" betyr hydrogen eller alkyl med inntil 3. C-atomer,
2
R betyr hydrogen og
3 4
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl
eller alkoksy med hver gang inntil 2 C-atomer, alkoksykarbonyl med inntil 3 C-atomer i alkylgruppen, "halogen eller CF^-gruppen.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel
samt deres salter, hvori B?~ betyr hydrogen eller alkyl med inntil 4 C-atomér 2
R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogenalkyl
med hver gang inntil 3 C-atomer eller halogen eller 1 2
R og R betyr sammen en etylen- eller propylen-gruppe og R 3 og R 4• betyr uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl,eller
alkoksy med hver gang inntil 3 C-atomer, som hver gang er usubstituert, helt eller delvis substituert med like eller forskjellige halogenatomer, halogen, alk
oksykarbonyl med inntil 3 C-atomer i alkylgruppen,
karakterisert vedat en forbindelse med formel
hvori 14
R til R har den i krav 1 angitte betydning,
nitreres på i og for seg kjent måte og de dannede nitroforbindelser med formel I overføres eventuelt med baser i fysiologisk tålbare salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at nitreringen av forbindelsene ifølge formel I gjennom-føres i en blanding av konsentrert salpetersyre og iseddik i volumforhold 1:1 til 1:6 ved temperaturer mellom 0 og 110°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller.5 til fremstilling av forbindelser med formel I, k a r: a k t e ri s e r t ved at utgangsstoffér med formel II fremstilles ved omsetning av et amin
med formel
på i og for seg kjent måte med minst den dobbelte molare mengde av et malonsyrederivat med formel
idet; i formlene III og IV r\R<2>, R^ og R<4>har ovennevnte betydning og R' betyr alkyl med inntil 3 C-atomer eller fenyl, som kan være substituert inntil fem ganger med klor og/eller brom.
7. Fremgangsmåte.ifølge krav 6,karakterisertv e<;>d at for fremstilling av.de tetracykliske utgangsforbindelser 12 3 ifølge formel II, hvori R og R sammen danner en alkylbro, < R og R4 har den i krav 4 angitte betydning, arbeides fortrinnsvis uten fordelings- eller oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 150 og 230°C, fortrinnsvis mellom 190 og 220°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at ved fremstillingen av de tricykliske utgangsforbindelser ifølge formel II, arbeides fortrinnsvis i nærvær av et under reaksjonsbetingelsene overfor reaksjonsdeltagerne inerte
oppløsnings- eller fordelingsmidler ved temperaturer mellom 150°C og den eventuelle reaksjonsblandings kokepunkt, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 18 0 og 220°C.
9. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 4-8, for fremstilling av salter av forbindelsene ifølge formel I,karakterisert vedat man danner de fysiologisk tålbare alkali-, jordalkali- eller ammoniumsaltene.
10. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av - eller bestående av - minst en forbindelse med formel I ifølge krav 1-3, og/eller deres salter eller minst en ved fremgangsmåten ifølge krav 4-9 fremstilt forbindelse med formel I.
11. Legemiddel ifølge krav 10, til behandling og/eller profylaks av allergiske sykdommer.
i
i
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782836470 DE2836470A1 (de) | 1978-08-21 | 1978-08-21 | Neue nitroverbindungen von pyrano- heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792703L true NO792703L (no) | 1980-02-22 |
Family
ID=6047524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792703A NO792703L (no) | 1978-08-21 | 1979-08-20 | Nye nitroforbindelser av pyrano-heterocykler samt fremgangsmaate til deres fremstilling. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258046A (no) |
| EP (1) | EP0008439B1 (no) |
| JP (1) | JPS5528997A (no) |
| AT (1) | ATE854T1 (no) |
| AU (1) | AU5006679A (no) |
| CA (1) | CA1134363A (no) |
| DE (2) | DE2836470A1 (no) |
| DK (1) | DK347379A (no) |
| ES (1) | ES483391A1 (no) |
| IL (1) | IL58070A0 (no) |
| NO (1) | NO792703L (no) |
| ZA (1) | ZA794380B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6169687A (ja) * | 1984-09-14 | 1986-04-10 | 三菱重工業株式会社 | 伸縮スプレツダの位置決め装置 |
| GB8704089D0 (en) * | 1987-02-21 | 1987-03-25 | Fisons Plc | Method of treatment |
| US8349864B2 (en) * | 2008-03-25 | 2013-01-08 | New Mexico Technical Research Foundation | Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS609513B2 (ja) * | 1976-03-05 | 1985-03-11 | 三菱油化薬品株式会社 | キノロピラン―４―オン―２―カルボン酸誘導体およびアレルギー性喘息治療薬 |
-
1978
- 1978-08-21 DE DE19782836470 patent/DE2836470A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-08-14 ES ES483391A patent/ES483391A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 DE DE7979102981T patent/DE2962515D1/de not_active Expired
- 1979-08-16 AT AT79102981T patent/ATE854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-16 EP EP79102981A patent/EP0008439B1/de not_active Expired
- 1979-08-19 IL IL58070A patent/IL58070A0/xx unknown
- 1979-08-20 CA CA000334066A patent/CA1134363A/en not_active Expired
- 1979-08-20 ZA ZA00794380A patent/ZA794380B/xx unknown
- 1979-08-20 NO NO792703A patent/NO792703L/no unknown
- 1979-08-20 DK DK347379A patent/DK347379A/da unknown
- 1979-08-20 AU AU50066/79A patent/AU5006679A/en not_active Abandoned
- 1979-08-21 JP JP10559379A patent/JPS5528997A/ja active Pending
- 1979-08-22 US US06/068,679 patent/US4258046A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1134363A (en) | 1982-10-26 |
| EP0008439B1 (de) | 1982-04-14 |
| ZA794380B (en) | 1980-08-27 |
| DK347379A (da) | 1980-02-22 |
| ES483391A1 (es) | 1980-04-16 |
| US4258046A (en) | 1981-03-24 |
| DE2962515D1 (en) | 1982-05-27 |
| ATE854T1 (de) | 1982-04-15 |
| JPS5528997A (en) | 1980-02-29 |
| DE2836470A1 (de) | 1980-02-28 |
| AU5006679A (en) | 1980-03-20 |
| EP0008439A1 (de) | 1980-03-05 |
| IL58070A0 (en) | 1979-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5281620A (en) | Compounds having antitumor and antibacterial properties | |
| CN102329325B (zh) | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 | |
| Baker et al. | An antimalarial alkaloid from Hydrangea. XIV. Synthesis of 5-, 6-, 7-, and 8-monosubstituted derivatives | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| JPH0146514B2 (no) | ||
| US2650229A (en) | Derivatives of 2:3-dihydro-4-methyltfuro(3:2-c) quinoline and preparation thereof | |
| NO792703L (no) | Nye nitroforbindelser av pyrano-heterocykler samt fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| FI73673C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. | |
| LEONARD et al. | Cinnolines. Ii. Synthesis of 4-hydroxycinnolines1 | |
| SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| KR880001719B1 (ko) | 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법 | |
| Tamura et al. | A synthesis of 5‐amino‐and 5‐hydroxy‐l‐ethyl‐1, 4‐dihydrio‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids and their derivatives | |
| US4254118A (en) | 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
| IE46258B1 (en) | 11-oxo-ii-(ih)-pyrido(2,1-b)quinazolines | |
| US3567716A (en) | 1,8-naphthyridine derivatives and intermediates thereof | |
| CN111961011A (zh) | 一种c2取代2h-苯并噻唑羟基烷基化衍生物的制备方法 | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| US3988476A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of treating allergic conditions utilizing 2-nitroindane-1,3-dione derivatives as the active agent | |
| US3925557A (en) | Anti-allergic pharmaceutical compositions | |
| SU952848A1 (ru) | Способ получени 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей | |
| US3637724A (en) | Benzothiadiazole salicylamides |