NO792370L

NO792370L - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A CEPHALOSPORIN DERIVATIVE

Info

Publication number: NO792370L
Application number: NO792370A
Authority: NO
Inventors: Isamu Saikawa; Takashi Yasuda; Masaru Tai; Yutaka Takashita; Hiroshi Sakai; Michiko Mae; Masahiro Takahata; Susumu Mitsuhashi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1979-07-17
Publication date: 1981-01-20

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av nye antibakterielle preparater for medisinsk anvendelse. Mer spesielt ved-rører den fremstilling av antibakterielle preparater for medisinsk anvendelse som omfatter cefalosporiner med formelen [i]: This invention relates to the production of new antibacterial preparations for medical use. More particularly, it relates to the manufacture of antibacterial preparations for medical use comprising cephalosporins of the formula [i]:

hvor R<1>betyr en acetoksy-, 5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)tio-eller 2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)tio-gruppe og R<2>betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, og B-laktamase-inhiberehde forbindelser som har en B-laktam-ring. where R<1> denotes an acetoxy, 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio or 2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio group and R <2>means a hydrogen atom or a hydroxyl group, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and B-lactamase inhibitory compounds having a B-lactam ring.

Cefalosporinene med formelen [i] og farmasøytisk godtagbare salter derav, som ble utviklet av oppfinnerne i foreliggende sak, er nyttige substanser med utmerkede egenskaper så som et bredt antibakterielt spektrum. The cephalosporins of the formula [i] and pharmaceutically acceptable salts thereof, which were developed by the present inventors, are useful substances with excellent properties such as a broad antibacterial spectrum.

Oppfinnerne i foreliggende sak har som et resultat av omfattende studier funnet at når en cefalosporin med formelen [i] eller et farmasøytisk godtagbart salt derav blir blandet med en B-laktamase-inhiberende forbindelse som har en B-laktam-ring, gjør den sistnevnte det vanskelig for cefalosporinene med formel [i] og farmasøytisk godtagbare salter derav å bli på-virket av B-laktamase, og det resulterende preparat fremviser en synergistisk effekt på den antibakterielle aktivitet. The present inventors, as a result of extensive studies, have found that when a cephalosporin of the formula [i] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a B-lactamase inhibitory compound having a B-lactam ring, the latter makes difficult for the cephalosporins of formula [i] and pharmaceutically acceptable salts thereof to be affected by B-lactamase, and the resulting preparation exhibits a synergistic effect on the antibacterial activity.

Et formål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som har en tydelig antibakteriell aktivitet mot Gram-negative bakterier som endog foreligger i stort antall, spesielt mot Escherichia coli, Proteus-arter, Klebsiella pneumoniae og Pseudomonas aeruginosa. An aim of this invention is to provide an antibacterial preparation which has a clear antibacterial activity against Gram-negative bacteria which are even present in large numbers, especially against Escherichia coli, Proteus species, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som er aktivt mot de patogene bakterier som er bestandige mot konvensjonelle penicilliner eller cefalosporiner. Another object of the invention is to provide an antibacterial preparation which is active against the pathogenic bacteria which are resistant to conventional penicillins or cephalosporins.

Et ytterligere formål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe et antibakterielt preparat som er i stand til å øke den baktericide hastighet og terapeutiske effektivitet. A further object of this invention is to provide an antibacterial preparation capable of increasing the bactericidal rate and therapeutic effectiveness.

Andre formål og fordeler med denne oppfinnelse vil Other objects and advantages of this invention will

fremgå av den følgende beskrivelse.appear from the following description.

I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt et antibakterielt preparat for medisinsk anvendelse som omfatter et cefalosporin med formelen [i] eller et farmasøytisk godtagbart salt derav en B-laktamase-inhiberende forbindelse som har en B-laktam-ring. According to the invention, there is provided an antibacterial preparation for medical use comprising a cephalosporin of the formula [i] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a B-lactamase inhibitory compound having a B-lactam ring.

De ovennevnte farmasøytisk godtagbare salter er slike som vanligvis anvendes som cefalosporin-salter, innbefattet salter med metaller så som natrium, kalium og kalsium, ammoniumsalter og salter med aminer så som procain, N,N-dibenzyletylendiamin og lignende. The above-mentioned pharmaceutically acceptable salts are those commonly used as cephalosporin salts, including salts with metals such as sodium, potassium and calcium, ammonium salts and salts with amines such as procaine, N,N-dibenzylethylenediamine and the like.

De B-laktamase-inhiberende forbindelser som har en B-laktam-ring som anvendes ved denne oppfinnelse, innbefatter B-laktamase-inhiberende penicilliner og cefalosporiner og clavu-lansyrer. De B-laktamase-inhiberende penicilliner og cefalosporiner er for eksempel cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, cefoxitin og 7B-(a-cyanometyltioacetami-do) -7a-metoksy-3-[5- (1-metyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) tiometyl]-A 3 -cef em-4-karboksylsyre ogfarmasøytisk godtagbare salter derav. Disse farmasøytisk godtagbare salter, har de samme betydninger som nevnt ovenfor med hensyn til saltene av cefalosporinene med formelen [i]. The B-lactamase inhibitory compounds having a B-lactam ring used in this invention include B-lactamase inhibitory penicillins and cephalosporins and clavulanic acids. The B-lactamase-inhibiting penicillins and cephalosporins are, for example, cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, cefoxitin and 7B-(a-cyanomethylthioacetami-do)-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1, 2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A 3 -cef em-4-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. These pharmaceutically acceptable salts have the same meanings as mentioned above with respect to the salts of the cephalosporins of formula [i].

Og clavulansyrene innbefatter for eksempel forbindelsene med den følgende formel og farmasøytisk godtagbare salter derav: And the clavulanic acids include, for example, the compounds of the following formula and pharmaceutically acceptable salts thereof:

Disse farmasøytisk godtagbare salter har de samme betydninger som nevnt ovenfor med hensyn til saltene av cefalosporinene med formelen [i]. These pharmaceutically acceptable salts have the same meanings as mentioned above with respect to the salts of the cephalosporins of formula [i].

Det egnede forhold mellom cefalosporinet med formel [i] og den B-laktamase inhiberende forbindelse som har en 6-laktam-ring, i preparatet i henhold til denne oppfinnelse varierer i en viss grad i avhengighet av de angjeldende patogene bakterier eller symtomer, men det er vanligvis i området på fra 1 : 0,04 til 1 : 5 (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold) , fortrinnsvis 1 : 0,1 til 1 : 1,5 (uttrykt som vekt-forhold eller kraft-forhold). The suitable ratio between the cephalosporin of formula [i] and the B-lactamase inhibiting compound having a 6-lactam ring, in the preparation according to this invention varies to a certain extent depending on the pathogenic bacteria or symptoms concerned, but it is usually in the range of from 1 : 0.04 to 1 : 5 (expressed as a weight ratio or power ratio), preferably 1 : 0.1 to 1 : 1.5 (expressed as a weight ratio or power ratio) .

Ved denne oppfinnelse kan typen av B-laktamase-inhiberende forbindelser som har en B-laktam-ring, velges riktig i forhold til spesielle patogene bakterier. With this invention, the type of B-lactamase-inhibiting compounds having a B-lactam ring can be selected correctly in relation to particular pathogenic bacteria.

Det antibakterielle preparat for medisinsk anvendelse i henhold til denne oppfinnelse blir fortrinnsvis anvendt som en parenteral injeksjon, selv pm det kan anvendes i andre dosis-former og ved andre administrasjonsmåter på samme måte som for kjente antibiotika så som konvensjonelle penicilliner og cefalosporiner. Det kan også anvendes i form av krem og som preparat for rektal administrasjon. The antibacterial preparation for medical use according to this invention is preferably used as a parenteral injection, although it can be used in other dosage forms and by other methods of administration in the same way as for known antibiotics such as conventional penicillins and cephalosporins. It can also be used in the form of a cream and as a preparation for rectal administration.

Når det anvendes som en injeksjon, kan det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse blandes med faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler som konvensjonelt anvendes ved injeksjoner av kjente antibiotika. Av bærerne er sterilisert vann mest anvendt. Det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse kan.selvsagt være i form av pul-ver, hvilket kan oppløses i passende hjelpemidler som sterilisert vann, glukose-løsning og fysiologisk salt-løsning for anvendelse som en injeksjon. When used as an injection, the antibacterial preparation according to this invention can be mixed with solid or liquid carriers or diluents which are conventionally used for injections of known antibiotics. Of the carriers, sterilized water is most commonly used. The antibacterial preparation according to this invention can of course be in the form of powder, which can be dissolved in suitable aids such as sterilized water, glucose solution and physiological salt solution for use as an injection.

Ved administrering av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse som en injeksjon på mennesker, er det vanligvis egnet med intravenøs injeksjon (innbefattet dryppe-injeksjon) eller intramuskulær injeksjon. When administering the antibacterial preparation according to this invention as an injection to humans, intravenous injection (including drip injection) or intramuscular injection is usually suitable.

Den riktige dosis av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse, blir valgt i avhengighet av forholdet mellom cefalosporinet med formelen [i] og den 3-laktamase-inhiberende forbindelse som har en S-laktam-ring, alderen på pasienten og typen eller symptomene for den smittende sykdom. En egnet dosis for en injeksjon varierer vanligvis fra 0,5 til 10 g kraft pr. dag for voksne, men dosisen er ikke begrenset til dette. The proper dose of the antibacterial preparation according to this invention is selected depending on the ratio between the cephalosporin of the formula [i] and the 3-lactamase inhibitory compound having an S-lactam ring, the age of the patient and the type or symptoms for the infectious disease. A suitable dose for an injection usually varies from 0.5 to 10 g of force per day for adults, but the dose is not limited to this.

Ved administrering av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse som en intramuskulær injeksjon, kan det anvendes sammen med. slike medikamenter som vanligvis anvendes ved injeksjoner, så som analgetiske midler, for eksempel lidocain-hydroklorid. When administering the antibacterial preparation according to this invention as an intramuscular injection, it can be used together with. such drugs as are usually used for injections, such as analgesics, for example lidocaine hydrochloride.

Effekten av det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse blir illustrert nedenfor med henvisning til test-eksempler og de medfølgende tegninger som er skjematiske gjen-givelser av test-resultatene. I tegningene viser fig. 1 antibakterielle aktiviteter av natrium -7[D(-)- a-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinylkarbonylamino)-p-hydroksyfenylacetamid]-3-[5-(1-metyl-1, 2, 3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylat (heretter referert til som T-1551 Na) og methicillin-natrium mot Escherichia coli TK-3, som er klinisk isolert stamme, fig. 2 viser aktivitetene av T-1551 Na og methicillin-natrium mot Klebsiella pneumoniae Y-4 som er klinisk isolert stamme, fig. 3 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Escherichia coli GN 6299 som er klinisk isolert stamme, fig. 4 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Klebsiella pneumoniae GN 69 som er klinisk isolert stamme og fig. 5 viser aktivitetene av T-1551 Na og kalium-clavulanat mot Pseudomonas aeruginosa GN 3345 som er klinisk isolert stamme. The effect of the antibacterial preparation according to this invention is illustrated below with reference to test examples and the accompanying drawings which are schematic representations of the test results. In the drawings, fig. 1 antibacterial activities of sodium -7[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamide]-3-[5-(1-methyl-1, 2, 3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A 3-cephem-4-carboxylate (hereinafter referred to as T-1551 Na) and methicillin sodium against Escherichia coli TK-3, which is a clinically isolated strain, Fig. 2 shows the activities of T-1551 Na and methicillin sodium against Klebsiella pneumoniae Y-4 which is a clinically isolated strain, fig. 3 shows the activities of T-1551 Na and potassium clavulanate against Escherichia coli GN 6299 which is a clinically isolated strain, fig. 4 shows the activities of T-1551 Na and potassium clavulanate against Klebsiella pneumoniae GN 69 which is a clinically isolated strain and fig. 5 shows the activities of T-1551 Na and potassium clavulanate against Pseudomonas aeruginosa GN 3345 which is a clinically isolated strain.

Test- eksempel 1Test example 1

Vekst-inhiberingstest på klinisk isolert stamme. Growth inhibition test on clinically isolated strain.

Hjerteinfusjonsagar inneholdende en forhåndsbestemt mengde med methicillin-natrium eller T-1551 Na ble inokulert med test- bakterien med en grad av ca. 10 gceller/ml. Etter inkubasjon i 18 timer ved 37°C ble veksten av test-bakterien undersøkt. Resultatene av testen er vist i tabellene 1, 2 og 3. I hver tabell betyr (+) at test-bakterien vokser og (-) betyr at test-bakterien ikke vokser. Fra tabellene 1, 2 og 3 fremgår det at kombinasjonen av methicillin-natrium og T-1551 Na fremviser en synergistisk effekt på inhiberingen av vekst av de patogene bakterier. Heart infusion agar containing a predetermined amount of methicillin sodium or T-1551 Na was inoculated with the test bacteria to a degree of approx. 10 g cells/ml. After incubation for 18 hours at 37°C, the growth of the test bacterium was examined. The results of the test are shown in tables 1, 2 and 3. In each table (+) means that the test bacterium grows and (-) means that the test bacterium does not grow. From tables 1, 2 and 3 it appears that the combination of methicillin sodium and T-1551 Na exhibits a synergistic effect on the inhibition of growth of the pathogenic bacteria.

Test- eksempel 2 Test example 2

Spesifikk B-laktamase-aktivitet.Specific B-lactamase activity.

B-laktamase-aktiviteten ble vurdert ved den jodometriske prøvemetode ved 30°c, ved å følge fremgangsmåten til Perret [c.J. Perret, "Iodometric Assay of Penicillinase", Nature, 174,, 1012-1013 (1954)], bortsett fra at det ble anvendt en. 0,1 molar fosfat-puffer-løsning (pH 7,0) i stedet for 0,2 molar fosfat-puffer-løsningen (pH 6,5). En enhet av B-laktamase-aktivitet svarer til den mengde med B-laktamase som spaltes 1 umol/time av T-1551 Na i en 0,1 molar fosfat^puffer-løsning (pH 7,0) inneholdende 8 mmol av substratet. The β-lactamase activity was assessed by the iodometric test method at 30°c, following the method of Perret [c.J. Perret, "Iodometric Assay of Penicillinase", Nature, 174, 1012-1013 (1954)], except that a 0.1 M phosphate buffer solution (pH 7.0) instead of the 0.2 M phosphate buffer solution (pH 6.5). One unit of B-lactamase activity corresponds to the amount of B-lactamase which cleaves 1 umol/hour of T-1551 Na in a 0.1 molar phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 8 mmol of the substrate.

I tabell 4 er vist spesifikk B-laktamase-aktiviteterTable 4 shows specific B-lactamase activities

av Escherichia coli TK-3 stamme, Klebsiella pneumoniae Y-4 stamme og Pseudomonas aeruginosa S-lll stamme. of Escherichia coli TK-3 strain, Klebsiella pneumoniae Y-4 strain and Pseudomonas aeruginosa S-lll strain.

Test- eksempel 3 Test example 3

Antibakteriell aktivitet mot klinisk isolerte stammer. Antibacterial activity against clinically isolated strains.

Den følgende test ble utført for å undersøke om den synergistiske effekt for nærværende preparat bekreftet ved vekst-inhiberingstesten i test-eksempel 1, følges av en antibakteriell effekt. The following test was carried out to investigate whether the synergistic effect for the present preparation confirmed by the growth inhibition test in test example 1 is followed by an antibacterial effect.

En patogen bakterie ble inokulert i en grad av ca. 10<8>celler/ml i en næringsbuljong inneholdende T-1551 Na (50 jug/ml) alene, T-1551 Na (25 ;ug/ml) pluss methicillin-natrium (25 pg/ml) eller methicillin-natrium (50 jug/ml) alene. Den inokulerte bul-jong ble inkubert ved 37°C og antallet av levende celler i kultur- buljongen ble bestemt etter forhåndsbestemte tidsintervaller. A pathogenic bacterium was inoculated to a degree of approx. 10<8>cells/ml in a nutrient broth containing T-1551 Na (50 µg/ml) alone, T-1551 Na (25 µg/ml) plus methicillin sodium (25 µg/ml) or methicillin sodium (50 ug/ml) alone. The inoculated broth was incubated at 37°C and the number of living cells in the culture broth was determined at predetermined time intervals.

Test-resultatene er som vist i figurene 1 og 2, og det ble bekreftet at den antibakterielle aktivitet hadde øket ved kombinert anvendelse av T-1551 Na og methicillin-natrium. The test results are as shown in figures 1 and 2, and it was confirmed that the antibacterial activity had increased with the combined use of T-1551 Na and methicillin sodium.

Den minimale inhiberende konsentrasjon av T-1551 Na eller methicillin-natrium mot Escherichia coli TK-3 stamme, eller Klebsiella pneumoniae Y-4 stamme var større enn 800 jig/ml i. hvert tilfelle. The minimal inhibitory concentration of T-1551 Na or methicillin sodium against Escherichia coli TK-3 strain, or Klebsiella pneumoniae Y-4 strain was greater than 800 µg/ml in each case.

Test- eksempel 4Test example 4

Effekt av kombinert anvendelse ved eksperimentell infeksjon i mus. Effect of combined application in experimental infection in mice.

Hannmus (5 mus pr. gruppe) av ICR stammen, 4 uker gamle, ble peritonealt inokulert med det foreskrevne antall patogene bakterier suspendert i 5% mucin. En time og to timer etter inoku-leringen ble test-preparatene vist i tabell 5 administrert sub-kutant for å undersøke den beskyttende virkning. De oppnådde resultater var som vist i tabell 5, hvori den beskyttende effekt er uttrykt .som ED,... Male mice (5 mice per group) of the ICR strain, 4 weeks old, were peritoneally inoculated with the prescribed number of pathogenic bacteria suspended in 5% mucin. One hour and two hours after the inoculation, the test preparations shown in Table 5 were administered subcutaneously to investigate the protective effect. The results obtained were as shown in table 5, in which the protective effect is expressed as ED,...

bO bO

Som det fremgår av tabell 5 ble den synergostiske effekt av kombinert anvendelse av T-1551 Na og methicillin-natrium på in-hiber ingen av patogen bakterie-vekst, som var funnet in vitro, og-så iakttatt ved forsøket med beskyttelse av dyr fra infeksjon. As can be seen from Table 5, the synergistic effect of combined application of T-1551 Na and methicillin sodium on the inhibition of pathogenic bacterial growth, which was found in vitro, was also observed in the experiment with the protection of animals from infection.

Test- eksempel 5Test example 5

Den samme operasjon som i test-eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at methicillin-natrium ble erstattet med kalium-clavulanat og test-bakteriene erstattet med dem som er angitt i tabellene 6, 7 og 8, og dette gav resultatene vist i tabellene 6, 7 og 8. The same operation as in Test Example 1 was repeated, except that methicillin sodium was replaced by potassium clavulanate and the test bacteria were replaced by those indicated in Tables 6, 7 and 8, and this gave the results shown in Tables 6 , 7 and 8.

Test- eksempel 6 Test example 6

Den samme operasjon som i test-eksempel 3 ble utført, bortsett fra at methicillin-natrium ble erstattet med kalium-clavulanat, de patogene bakterier ble erstattet med dem som er angitt i figurene 3 til 5, og de ble inokulert med en grad av 10 6 celler/ml istedet for 10 8 celler/ml, og dette gav resultat- The same operation as in Test Example 3 was carried out, except that methicillin sodium was replaced with potassium clavulanate, the pathogenic bacteria were replaced with those indicated in Figures 3 to 5, and they were inoculated with a degree of 10 6 cells/ml instead of 10 8 cells/ml, and this resulted in

ene vist i figurene 3, 4 og 5. one shown in figures 3, 4 and 5.

Test-resultatene beskrevet i de foregående test-eksemplerThe test results described in the preceding test examples

1 til 6 er typiske for den farmakologiske aktivitet til det antibakterielle preparat i henhold til denne oppfinnelse. Med andre 3-laktamase-inhiberende forbindelser som har en 3-laktam-ring, 1 to 6 are typical of the pharmacological activity of the antibacterial preparation according to this invention. With other 3-lactamase-inhibiting compounds having a 3-lactam ring,

så som oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, cefoxitin og 73 -(D-a-cyanometyltioacetamido)-7a-metoksy-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A -cefem-4-karboksylsyre, og natriumsalter derav, ble det oppnådd lignende resultater som dem som ble oppnådd med methicillin-natrium og kalium-clavulanat. such as oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, cefoxitin and 73 -(D-α-cyanomethylthioacetamido)-7α-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -cephem -4-carboxylic acid, and sodium salts thereof, similar results were obtained to those obtained with methicillin sodium and potassium clavulanate.

Når det ble anvendt andre cefalosporiner med formel [i] enn T-1551 Na, ble det oppnådd lignende effekter som dem som ble oppnådd med T-1551 Na. When cephalosporins of formula [i] other than T-1551 Na were used, effects similar to those obtained with T-1551 Na were obtained.

Av den foregående beskrivelse vil det forstås at det antibakterielle preparat for medisinsk anvendelse i henhold til denne oppfinnelse er ventet å være effektiv ved behandling av forskjellige From the preceding description, it will be understood that the antibacterial preparation for medical use according to this invention is expected to be effective in the treatment of various

sykdommer hvis bevirkende organismer er bakterier som er følsomme overfor de respektive penicilliner og cef alospor iner'. Spesielt diseases whose causative organisms are bacteria sensitive to the respective penicillins and cephalosporins'. Special

vil preparatet i henhold til denne oppfinnelse være meget nyttig ved behandling av forskjellige sykdommer som inbefatter for eksempel slike på det medisinske og urologiske området som blir bevirket av bakterier som er følsomme overfor cefalosporiner med formel [i] eller farmasøytisk godtagbare salter derav, spesielt slike som hører til Gram-negative bakterier (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus-arter etc). the preparation according to this invention will be very useful in the treatment of various diseases which include, for example, those in the medical and urological field which are caused by bacteria which are sensitive to cephalosporins of formula [i] or pharmaceutically acceptable salts thereof, especially those which belong to Gram-negative bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus species etc).

Foreliggende oppfinnelse blir belyst nedenfor ved hjelpThe present invention is explained below with help

av eksempler som bare er belysende og ikke begrensende.of examples which are only illustrative and not limiting.

Eksempel 1Example 1

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 4 ml av en løsning inneholdende 0, 5% (vekt/volum) med lidocain-hydroklorid for å oppnå en injiserbar løsning til å fortynnes når den anvendes. The above ingredients were dissolved in 4 ml of a solution containing 0.5% (w/v) of lidocaine hydrochloride to obtain an injectable solution to be diluted when used.

Eksempel 2Example 2

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning. The above ingredients were dissolved in 20 ml of physiological saline to obtain an injectable solution.

Eksempel 3Example 3

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml med 5%-ig glukose-løsning for å oppnå en injiserbar løsning. The above ingredients were dissolved in 20 ml of 5% glucose solution to obtain an injectable solution.

Eksempel 4Example 4

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 250 ml av en trans-fusjonsvæske for å oppnå en dryppe-infusjon. The above ingredients were dissolved in 250 ml of a transfusion fluid to obtain a drip infusion.

Eksempel 5Example 5

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml av en fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning. The above ingredients were dissolved in 20 ml of a physiological saline solution to obtain an injectable solution.

Eksempel 6Example 6

Ingrediensene ovenfor ble oppløst i 20 ml destillert vann og frysetørket på vanlig måte for å oppnå et preparat. Dette preparat ble oppløst i 20 ml fysiologisk saltløsning for å oppnå en injiserbar løsning. The above ingredients were dissolved in 20 ml of distilled water and freeze-dried in the usual manner to obtain a preparation. This preparation was dissolved in 20 ml of physiological saline to obtain an injectable solution.

Eksempel 7Example 7

Eksempel 8 Example 8

Eksempel 9Example 9

Eksempel 10Example 10

Eksempel 11Example 11

Eksempel 12Example 12

Eksempel 13Example 13

Eksempel 14Example 14

Claims

1. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use, characterized by mixing as active ingredients a cephalosporin with the formula:

where R means an acetoxy, 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio or 2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thio group and R 2 means a hydrogen atom or a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a B-lactamase inhibitory compound which has a β-lactam ring, optionally together with a solid or liquid carrier or diluent.

2. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 1, characterized in that the B-lactamase-inhibiting compound having a B-lactam ring is a B-lactamase-inhibiting penicillin or a pharmaceutically acceptable salt hence.

3. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 1, characterized in that the 6-lactamase-inhibiting compound having a 6-lactam ring is a B-lactamase-inhibiting cephalosporin •rin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.. .

4. Process for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 1, characterized in that the 3-lactamase-inhibiting compound having a 3-lactam ring is a clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. Process for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 2, characterized in that the 3-lactamase-inhibiting penicillin is cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, methicillin, flucloxacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 3, characterized in that the 3-lactamase-inhibiting cephalosporin is cefoxitin, 73 -(a-cyanomethylthioacetamido)-7a-methoxy-3-[5-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl-cephem-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 4, characterized in that R<1> in formula [i] means a 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio -group and R means a hydroxyl group.

8. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 5, characterized in that R <1> in formula [i] means a 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio -group and R means a hydroxyl group.

9. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 6, characterized in that R<1> in formula [i] means a 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio -group and R 2 means a hydroxyl group.

10. Method for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 1, characterized in that the mixing ratio (expressed as a weight ratio) between the 3-lactamase-inhibiting compound having a 3-lactam ring and the cephalosporin with formula [i] or a pharma- sugary acceptable salt thereof is from 0.1 to 1.5.

11. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 2, characterized in that the mixing ratio (expressed as a weight ratio or power ratio) between the S-lactamase-inhibiting penicillin and the cephalosporin of formula [i] or a pharmaceutical salt thereof is from 0.1 to 1.5.

12. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 3, characterized in that the mixing ratio (expressed as weight ratio or power ratio) between the 6-lactamase-inhibiting cephalosporin and the cephalosporin with the formula [i] or, a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 0.1 to 1.5.

13. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 4, characterized in that the mixing ratio (expressed as weight ratio or power ratio) between the clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the cephalosporin with formula [ i] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 0.1 to 1.5.

14. Process for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 11, characterized in that the 6-lactamase-inhibiting penicillin is cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, methicillin, flucloxacillin or a sodium salt thereof.

15. Process for the production of an antibacterial preparation for medical use according to claim 12, characterized in that the 3-lactamase-inhibiting cephalosporin is cefoxitin, 73 -(a-cyanomethylthioacetamido)-7a-methoxy-3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-cephem-4-carboxylic acid or a sodium salt thereof.

16. Process for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 13, characterized in that the clavulanic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is clavulanic acid or potassium clavulanate.

17. Method for producing an antibacterial preparation for medical use according to claim 1, 14, 15 or 16, whereby the preparation is in the form of an injection.