NO784394L

NO784394L - Fremgangsmaate ved fremstilling av aminofenyl-etherforbindelser

Info

Publication number: NO784394L
Application number: NO784394A
Authority: NO
Inventors: Jun Matsumoto; Tadao Kojima; Isao Ohata; Noboru Sato
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-12-29
Filing date: 1978-12-28
Publication date: 1979-07-02
Also published as: ES476458A1; GB2011888B; ES481505A1; SE7813355L; NO820355L; ES481504A1; CA1110248A; DE2854595A1; AT367738B; NL7812574A; ATA935778A; IT7869973A0; DK584978A; FR2413382A1; GB2011888A; AU4301778A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av

aminofenyl- etherforbindeIser

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye aminofenyletherforbindelser og farmakologisk akseptable salter derav av formel I

hvori R-^ betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R 3 betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, R 4 betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, og R^ betegner hydrogenatom, en arylgruppe eller gruppen vist ved -COR5eller -CH2Rg hvor Rg betegner hydrogenatom, en aminogruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 19 carbonatomer, cyclohexylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en aralkenylgruppe, en aminogruppe substituert med lavere alkylgrupper, en heterocyclisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgruppe, eller en brodannet hydrocarbongruppe, hvilke R2 og R^ imidlertid sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper og hvilke R^og R^sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en pyrrolidin-ring eller en piperidinring. Når i aminofenyletherforbindelsene vist ved formel I, gruppen vist ved

har en di-substituert cyclohexanring,

foreligger det cis- og trans-stereoisomerer av disse, og forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter disse stereoisomere.

Angivelsen "lavere alkylgrupper" som anvendes i denne beskrivelse innbefatter rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer slik som methylgruppe, ethylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isopentylgruppe, hexylgruppe etc. Som "arylgruppe" kan nevnes fenylgruppe, nafthylgruppe etc, som "aralkylgruppe" kan f.eks. nevnes benzylgruppe, fenethylgruppe, fenylpropylgruppe etc, som "lavere alkoxycarbonylgruppe" kan nevnes methoxycarbonylgruppe, ethoxy-carbonylgruppe, butoxycarbonylgruppe etc, og som "aaralkenyl-gruppe" kan nevnes styrylgruppe, ciannmylgruppe etc, og som "heterocyklisk gruppe" kan nevnes pyrrolylgruppe, furylgruppe, thienylgruppe, oxazolynylgruppe, pyridylgruppe, thiazolylgruppe, thiadiazolylgruppe, dithianylgruppe, pyrimidinylgruppe, pipera-dinylgruppe, morfolingruppe etc. Som "brodannet hydrocarbongruppe" kan f.eks. nevnes bicyclononanylgruppe, bicyclodecanyl-gruppe, adamantylgruppe, pinanylgruppe, bornylgruppe.

Som farmakolotisk akseptable salter av forbindelsene av formel I kan nevnes salter med en uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre etc, salter med organisk syre slik som maursyre, eddiksyre, melkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, benzoesyre, benzensulfonsyre, etc og også kvartære ammoniumsalter erholdt ved omsetning med et alkylhalogenid slik som methyljodid etc.

Forbindelsene av formel I har hypolipermisk aktivitet og også særlig god cholesterol og triglycerid-reduserende aktivitet og er effektive for profylaktisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis slik som hjertecoronarsykdom.

Det er angitt at arteriosclerosis bevirkes delvis av uvanlig økende mengde av lipider slik som cholesterol, triglycerid etc, i blodet. Et. hypolipemisk middel, p-klorfenoxy-iso-smørsyreethylester (Clofibrat) har hittil hyppig blitt anvendt men det foreligger et behov for å utvikle medikamenter med mer effektiv hypolipemisk aktivitet og mindre sideeffekt.

Det er nå funnet at forbindelsene av formel I har en cholesterol og triglyceridreduserende aktivitet og en aktivitet når det gjelder å øke høy tetthet lipoprotein (HDL) cholesterol selektivt.

Det er kjent at mengden av HDL i blod er lavere i arteriosclerosis enn i menneskets normaltilstand og at også HDL forhindrer den økende akkumulering av cholesterol på arterieveggen og aktiverer fjerning av cholesterol fra arterieveggen i for-søksdyr. Derfor kan en økning av HDL cholesterol være effektiv når det gjelder profylaktisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis. Imidlertid utviser det konvensjonelle hypolipemiske middel som som Clofibrate, ikke noen aktivitet når det gjelder økning av HDL cholesterol selektivt. Som en forbindelse som utviser en aktivitet når det gjelder å øke HDL cholesterol, er en N-[p-(1-adamantyloxy)fenyl]piperidin (U-41.792) beskrevet i US patentskrift 4 036 977, men aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er klart bedre enn denne kjente forbindelse som vil bli vist i det etterfølgende.

Forsøk 1,

3 uker gamle Sprague-Dawley-hanrotter ble podet i 7 dager med halvrenset diet inneholdende 1,5 % cholesterol og 0,5

% gallesyre for å fremkalle hypercholesterolemia.

En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen suspendert i en vandig løsning inneholdende 0,25 % methylcellulose ble admi-nistrert til disse én gang pr. dag ved oral administrering i 4 dager. Etter fasting over natten ble dyrene pedøvet med ether og blodet ble erholdt fra de perifere kar, og HDL-bundet cholesterol (cholesterol av HDL) i serum ble bestemt. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell. I tillegg ble bestemmelse av total cholesterol foretatt etter den metode som er beskrevet i Schettler G & Niissel; "Arbeitsmed. Sozialmed. Pråventivmed.",

10, 25 (1975) og bestemmelsen av HDL-bundet cholesterol ble utført etter den bmetode som er beskrevet i T.T. Ishikawa et al., "Lipids", 11, 628 (1976).

-2: VLDL: lipoprotein med meget lav densitet

LDL : lipoprotein med lav densitet

F orsøk 2

Ved å følge samme prosedyre som i forsøk r.l under anvendelse av 4 uker gamle Sprague-Dawlay hanrotter ble total kolesterol i serum og HDL-bundet kolesterol bestemt på samme måte som beskrevet i forsøk 1. Resultatene er vist i de etter-følgende tabeller.

Som det klart fremgår fra de ovenfor angitte forsøks-resultater har forbindelsene av formel I ikke bare en glimrende kolesterol-reduserende aktivitet men øker også mengden av HDL sterkt hvilket som kjent aktiverer fjerning av kolesterol fra arterieveggen. Derfor er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen meget effektive for profylaksisk og medisinsk behandling av arteriosclerosis.

Forbindelsene av formel I kan formes i forskjellige formuleringer slik som pulvere, granuler, tabletter, kapsler,

injeksjonløsninger etc. under anvendelse av de additiver som vanligvis anvendes for slike formuleringer. Det foretrekkes at forbindelsene administreres oralt. Dosene av forbindelsene avhenger av tilstanden, alder etc. av pasienten, men når det gjelder oral administrering vil dosen vanligvis være 1 - 100 mg/kg, fortrinnsvis 5-25 g/kg pr. dag for en voksen pasient.

Forbindelsene av formel I kan fremstilles etter forskjellige fremgangsmåter og kan for eksempel fremstilles ved fremgangsmåte 1-5 vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsene av formel I innbefatter således forbindelsene av formel II, V, VII, VIII, X og XII.

De ovenfor beskrevne fem fremgangsmåter beskrives i detalj i det etterfølgende.

Fremgangsmåte^^.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsene vist ved formel II

hvori R1#R2og R3har de tidligere angitte betydninger, erholdes ved omsetning av alkoholforbindelsen vist ved formel III hvori R1#R2og R3har de ovenfor angitte betydninger, og p-halogennitrobenzen vist ved formel IV:

hvori X betegner et halogenatom, i nærvær av en sterk base,

hvoretter produktet reduseres.

Det foretrekkes at reaksjonen utføres under oppvarming i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dimethylfomramid, dimethylsulfoxyd, tetrahydrofuran, dioxan, eller et blandet løsningsmiddel derav. Foretrukne eksempler på den sterke base som anvendes ved denne fremgangsmåte er natrium, kalium, lithium, natriumhydrid, kaliumhydrid, lithiumhydrid etc. I dette tilfelle foretrekkes det at alkoholforbindelsen av formel III omsettes med den sterke base på forhånd og at produktet deretter omsettes med p-halogennitrobenzenet av formel IV.

Reduksjonen kan utføres på kjent måte, for eksempel ved katalytisk reduksjon i hydrogenatmosfære under anvendelse av en

• katalysator slik som Raney-nikkelkatalysator, platina, palladium, eller ved reduksjon under sure betingelser under anvendelse av et metall slik som jern, zink, tinn etc. Den katalytiske reduksjon kan ikke bare bevirke reduksjon av nitrogruppen men også hydro-

genering av dobbeltbindingen som foreligger i gruppen

Fr emgangsmåte 2:

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel V:

hvori R^, R2, R^og R^har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved omsetning av forbindelsen vist ved formel II i fremgangsmåte 1:

og en carboxylsyre vist ved formel VI:

hvori Rg har den ovenfor angitte betydning, eller dets reaktive derivat.

Det foretrekkes å utføre reaksjonen under avkjøling eller ved romtemperatur i et organisk løsningsmiddel slik som

benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, tetrahydrofuran, pyridin, dioxan etc., eller et blandet løsningsmiddel av disse. Ved anvendelse av carboxylsyren av formel VI ved denne reaksjon er det bedre å utføre reaksjonen i nærvær av et konden-seringsmiddel slik som dicyclohexylcarbodiimid. Som de reaktive derivater av carboxylsyren av formel VI kan nevnes syrehalogeni-der slik som syreklorid, syrebromid etc, blandede syreanhydrider slik som benzylf osf at, alkylcarbonat, pivalinsyre etc, aktive

estere slik som p-nitrofenylester, thiofenylester etc. og syreanhydrider .

Fremgangsmåte^

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsene vist ved formel VII:

eller formel VIII hvori R 7 betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 2 0 carbonatomer, en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe, ' betegner en lavere alkylgruppe, og R-^, R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved omsetning av forbindelsene vist ved formel II i fremgangsmåte I: og forbindelsen vist ved formel IX

hvori Ry og X har de ovenfor angitte betydninger.

Foretrukne eksempler på halogenatornet er bromatom og jodatom. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved romtemperatur eller under oppvarming i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, dioxan, tetrahydrofuran, pyridin, methanol, ethanol etc, eller et blandet løsningsmiddel av disse, i nærvær av et basisk middel slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat etc.

Fremgangsmåte_4:

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel X:

hvori Rg betegner -(CH2)4~eller -(CH2)5~og R-^, R2 og R3har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved omsetning av forbin-

deisen vist ved formel II i fremgangsmåte 1: og forbindelsen vist ved formel XI:

hvori Rg og X har de foran angitte betydninger, under.samme reak-sjonsbetingelser som anvendes ved fremgangsmåte 3.

Fremgangsmåte^

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen vist ved formel

XII:

hvori R^, , R3og Rg har de ovenfor angitte betydninger, erholdes ved reduksjon av forbindelsene vist ved formel V:

under anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som lithiumaluminiumhydrid, diboran etc., i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ether etc. under fortrinnsvis oppvarming.

Ennvidere kan følgende reaksjoner utføres under anvendelse av de forbindelser som erholdes ved de ovenfor angitte fremgangsmåter.

I de etterfølgende formler betegner A

hvor X har den ovenfor angitte betydning.

Hvis i de ovenfor angitte fremgangsmåter cis-forbindelsen av alkoholforbindelsen av formel III anvendes, erholdes cis-isomeren av forbindelsen av formel I, og hvis transforbindelsen av alkoholforbindelsen av formel III anvendes, erholdes trans-isomeren av forbindelsen av formel I. Hvis en blanding av cis-trans-isomeren av alkoholforbindelsen av formel III anvendes, erholdes en blanding av cis-trans-isomeren av forbindelsen av formel I og i dette tilfelle kan cis-forbindelsen eller transforbindelsen isoleres fra hverandre ved vanlig separasjonsprose-dyre slik som fraksjonert krystallisasjon.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

I 120 ml av en blanding av dimethylformamid og benzen

i et volumforhold på 1 : 2 ble oppløst 5,1 g p-menthen-8-ol og etter tilsetning av 1,6 g natriumhydrid (50 % suspensjon i en mineralolje) ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 4,7 g p-fluornitrobenzen dråpevis tilsatt til blandingen og den resulte-rnde blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 200 ml benzen tilsatt, blandingen ble vasket med vann og deretter med en vandig natriumklo-ridløsning.

Benzenlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble anbragt på en silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av en ekvivalent blanding av benzen og hexan. Ved avdestillering av løsningsmidlet fra eluatet under redusert trykk ble det erholdt 7,2 g 4-(1-p-menthen-8-yloxy)hitrobenzen. En blanding av dette produkt og 0,7 g 10 %-ig palladiumcarbon i 100 ml ethylacetat ble ristet under hydrogen inntil den teoretiske mengde av hydrogen var absorbert. Etter filtrering av palladiumcarbon, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og residuet ble destillert under redusert trykk under dannelse av 5,07 g 4-(p-menthen-8-yloxy)-anilin.

Kokepunkt: 14 6 - 14 8° C/0,3 mm Hg

Elementæranalyse for C^gH^^NO:

Beregnet: C- 77768 %, H 10,19 N 5,66 %

Funnet : C 77,73 %,'h 10,20 N 5,64 %

Eksempel 2

I 67 0 ml av en blanding av dimethylformamid og benzen

i et volumforhold på 1:2 ble oppløst 31,2 g cis-p-menthan-8-ol, og etter tilsetning av 8,0 g natriumhydrid (60 %-ig suspensjon i en mineralolje) ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling ble 28,2 g p-fluornitrobenzen dråpevis tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble ytterligere kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter avkjøling ble 400 ml benzen tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble vasket med vann og en vandig natriumkloridløsning. Benzenlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fra-destillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble det dannede residuum anbragt på silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av en ekvivalent blanding av benzen og hexan hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk under dannelse av 49 g cis-4-(p-menthan-8-yloxy)nitrobenzen med et kokepunkt på 180 - 183° C/0,7 mm Hg.

En blanding av 44 g av produktet og 2 g 10 %-ig palladiumcarbon i 2 00 ml ethylacetat ble ristet under hydrogenatmosfære inntil en teoretisk mengde av hydrogen var blitt absorbert. Etter filtrering av palladiumcarbon ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og residuet ble avdestillert under redusert trykk under dannelse av 39,4 g cis-4-(p-menthan-8-yl-oxy)anilin.

Kokepunkt: 152 - 154° C/l mm Hg

Elementæranalyse f or gE^^NO:

Beregnet: C' 77,68 %, H 10,19 %, N 5,66 %

Funnet : C 77,70 %, H 10,22 %,' N 5,65 %

Eksempel 3

Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse av trans-p-menthan-8-ol i stedet for cis-p-menthan-8-ol, ble trans-4-(p-menthan-8-yloxy)nitrobenzen erholdt med et kokepunkt på 168 - 171°C/1 mm Hg, og ved behandling av produktet som beskrevet i eksempel 2, ble trans-4-(p-menthan-8-. yloxy)anilin erholdt.

Kokepunkt: 141 - 143°C/0,6 mm Hg

Elementæranalyse for C^g<H>2^NO:

Beregnet: C 77, 68' %,'H.10,19 %, N 5,66 %

Funnet : C 77,86 %, H 10,31 %, N 5,64 %

Eksempel_4

I 100 ml av en ekvivalent blanding av tetrahydrofuran og pyridin ble oppløst 10 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, og etter dråpevis tilsetning til løsningen av 8 ml eddiksyreanhydrid under isavkjøling ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 300 g is etterfulgt av omrø-ring i 2 timer hvoretter de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 50 ml ethanol under dannelse av 6,7 g hvitt, krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-acetanilid.

Smeltepunkt: 119 - 120° C

Elementæranalyse for C^gH^NO:

Beregnet: C 74,70 %, H 9,40 %, N 4,84 %

Funnet : C 74,61 %, H 9,65 %, N 4,73 %

Ved å anvende lignende fremgangsmåte som beskrevet

i eksempel 1 men å anvende andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthen-8-ol i eksempel 1, ble andre anlinderivater erholdt og disse ble omsatt med eddiksyreanhydrid ved lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 4 under dannelse av forbindelsene angitt i eksempler 5 - 19.

Eksemgel 5

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Menthol Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-3-yloxy)acetanilid

Smeltepunkt: 133 - 134° C

Elementæranalyse for C^gl^yNC^:

Beregnet: C 74,70 %, H 9,40 %, N 4,84 %

Funnet : C 74,45 %, H 9,64 %, N 4,56 %

Eksempel_6

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3,7-dimethyl-3-oxy-l,6-octadien.

Ønsket forbindelse

4-(3,7-dimethyloct-3-yloxy)acetanilid Smeltepunkt: 50 - 51° C

Elementæranalyse for C^gH^NC^:

Beregnet: C 74,18%, H 10,03 %, N 4,81 % Funnet : C 74,19%, H 9,89 %, N 4,54 %

Eksemp_el_7

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1,1-dimethylpropanol Ønsket forbindelse

4-(1,1-dimethylpropoxy)acetanilid Smeltepunkt: 116 - 117° C

Elementæranalyse for C^H-^gNC^:

Beregnet: C 70,56 %, H 8,65 %, N 6,33 % Funnet : C 70,54 %, H 8,80 %, N 6,33 %.

Eksemp_el_8

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Cyclohexylmethanol.

Ønsket forbindelse

4-(cyclohexylmethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 118 - 119° C

Elementæranalyse for C^H^NC^:

Beregnet: C 72,84 %, H 8,56 %, N 5,66 % Funnet : C 72,66 %, H 8,57 %, N 5,82 %

Eksemp_el_9

Alkoholforbindelse som utgangsmateriale

1-cyclohexylethanol Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexylethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 94 - 95° C

Elementæranalyse for C^gt^NC^:

Beregnet: C 73,53 %, H 8,87 %, N 5,36 % Funnet : C 73,41%, H 9,08 I, N 5,30 I

Eksemp_el_10

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexyl-l-methylethanol

Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 122 - 123° C Elementæranalyse for C^K^NC^: Beregnet: C 74,14 %, H 9,15 %, i N 5,09 % Funnet : C 74,07 %, H 9,41 %, N 4,93 %

Eksemp_el_ll

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-benzyl-l-methylethanol Ønsket forbindelse

4-(a,a-dimethylfenethyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 153 - 154° C.

Elementæranalyse for C^g^^NC^:

Beregnet: C 76,30 %, H 7,47 %, N 4,94 % Funnet : C 76,38 %, H 7,47 %, N 4,91 %

Eksemp_el_12

Alkoholforbindelsen anvendt som utgangsmateriale

1-methylcyclohexanol

Ønsket forbindelse

4-(1-methylcyclohexyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 123 - 124° C

Elementæranalyse for C^J^-jNC^:/

Beregnet: C 72,84 %, H 8,56 %, N 5,66 % Funnet : C 73,15 %, H 8,65 %, N 5,76 %

Eksemp<el_13>

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3-methylmenthol Ønsket forbindelse

4-(3-methyl-p-menthan-3-yloxy)acetanilid Smeltepunkt: 133 - 134° C

Elementæranalyse for C^gf^gNC^<:>

Beregnet: C 75,21 %, H 9,63 %, N 4,62 % Funnet : C 74,69 %, H 9,96 %, N 4,93 %

Eksempel 14

Alkoholforbindelse som utgangsmateriale

1-cyclohexyl-l-fenylethanol Ønsket forbindelse

4- (cx-cyclohexyl-a-methylbenzyloxy) acetanilid Smeltepunkt: 102 - 103° C

Elementæranalyse for C22H27N02:

Beregnet: C 78,30 %, H 8,06 %, N 4,15 % Funnet : C 78,01 %, H 8,34 %, N 4,36 %

Eksemp_el_15

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

dicyclohexyImetnano1 Ønsket forbindelse

4-(dicyclohexylmethoxy)acetanilid Smeltepunkt: 187 - 188° C

Elementæranalyse for C^H^NC^: Beregnet: C 76,55 %, H 9,48 %, N 4,25 % Funnet : C 76,61.%, H 9,84 %, N 4,15 %

Eksempel_16

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

a,a-dimethylbenzylalkohol Ønsket forbindelse

4-(a,a-dimethylbenzyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 130 - 131° C

Elementæranalyse for C^H^^NC^:

Beregnet: C 75,81 %, H 7,11 %, N 5,20 % Funnet : C 76,05 %, H 7,18 %, N 5,44 %

Eksempel_17

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

cyclohexanol Ønsket forbindelse 4-(cyclohexyloxy)acetanilid Smeltepunkt: 158 - 159° C Elementæranalyse for C^H^gNC^: Beregnet: C 72,07 %, H 8,21 %, N 6,00 % Funnet : C 71,72 %, H 8,30 %, N 6,33 %

Forbindelsene i eksempel 18 og 19 ble fremstilt under anvendelse av isosmørsyreanhydrid eller benzoesyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid som anvendt i eksempel 4.

Eksempel 18

Ønsket forbindelse

N-isobutyryl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Smeltepunkt: 127 - 128° C

Elementæranalyse for C2q<H>.^N02:

Beregnet: C 75,67 %, H 9,84 %, N 4,41 %

Funnet : C 75,54 %, H 10,10 %, N 4,21 %

Eksempel_19

Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-8-yloxy)benzanilid

Smeltepunkt: 121 - 122° C

Elementæranalyse for C22H2gN02:

Beregnet: C 78,60 %, H 8,32 %, N 3,98 %

Funnet : C 78,31 %, H 8,46 %, N 3,69 %

Eksempel_20

I 10 ml av en ekvivalent blanding av tetrahydrofuran°9pyridin ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og etter dråpevis tilsetning av 0,65 g cyclohexylcarbonylklorid til løs-ningen under isavkjøling ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heldt over i 60 g is etterfulgt av omrøring i 2 timer, og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 10 ml ethanol under dannelse av 1,02 g hvitt krystallinsk N-cyclohexylcarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 171 - 172° C

Elementæranalyse for ^23H35N<^2:

Beregnet: C 77,27 %, H 9,87 %, N 3,92 %

Funnet : C 77,27 %, H 10,13 %, N 3,74 %

Ved å følge lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2 0 under anvendelse av cinnamoylklorid, 1-adamantanyl-carbonylklorid eller N,N-dimethylcarbamoylklorid i stedet for .cyclohexylcarbonylklorid ifølge eksempel 20, ble forbindelsene angitt i eksempel 21 - 23 fremstilt.

Eksempel_21

Ønsket forbindelse

N-cinnamoyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Smeltepunkt: 75 - 76° C

Elementæranalyse for C25H2^N02:

Beregnet: C 79,54 %, H 8,28 %, N 3,71 %

Funnet : C 79,31 %, H 8,37 %, N 3,52 %

Eksempel_22

Ønsket forbindelse

N-(adamant-l-yl-carbonyl)-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Smeltepunkt: 105 - 106° C

Elementæranalyse for C27H3gNC>2:

Beregnet: C 79,19 %, H 9,60 %, N 3,42 %

Funnet : C 79,32%, H 9,64 I, N 3,26 I

Eksemp_el_23

Ønsket forbindelse

1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]-3,3-dimethylurea

Smeltepunkt: 112 - 114° C

Elementæranalyse for cig<H>3o<N>2°2<:>

Beregnet: C 71,66 H 9,50 %, N 8,80

Funnet : C 71,56 %, H 9,81 %, N 8,65

Ved lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 1 men ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-men-than-8-ol ifølge eksempel 1, ble anilinderivater erholdt og disse ble omsatt med N,N-dimethylcarbamoylklorid eller 1-adamantanyl-carbonylklorid på lignende måte som beskrevet i eksempel 2 0 under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 24 - 26.

Eksempel_24

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

1-[4-(p-menthan-3-yloxy)fenyl]-3,3-dimethylurea

Smeltepunkt: 154 - 156° C

Elementæranalyse for C]_9<H>3<qN>2°2:

Beregnet: C 71,66 %, H 9,50 %, N 8,80 % Funnet : C 71,53 %, H 9,69 %, N 8,58

Eksempel_25

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Cyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

1-(4-cyclohexylmethoxyfenyl)-3,5-dimethylurea Smeltepunkt: 158 - 159° C

Elementæranalyse for C^gH^^C^:

Beregnet: ' C 69,53 %, H 8,75 %, N 10,14 % Funnet : C 69,21 %, H 8,81 %, N 9,90 %

Eksempel_26

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Menthol Ønsket forbindelse

N-(adamant-l-ylcarbonyl)-4-(p-menthan-3-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 194 - 19 5° C

Elementæranalyse for C^H^gNO-p:

Beregnet: C 79,17 %, H 9,60 %, N 3,42 %

Funnet : C 79,40 %, H 9,86 %, N 3,37 %

Eksempel_27

I 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble oppløst 2,0 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og etter tilsetning av 5 ml vannfri pyridin ble 1,55 g N-decanoylklorid (CgH-^COCl) dråpevis tilsatt til blandingen under isavkjøling og den resulterende blanding ble om-rørt over natten ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble heldt over 50 g is fulgt av omrøring i 3 timer. Det således utfelte oljeaktige produkt ble deretter gjenvunnet ved dekantering og oppløst i 100 ml ether. Etherløsningen ble vasket suksessivt med 3 % saltsyre, en mettet vannfri natriumhydrogencarbonatløsning, og deretter en vandig natriumkloridløsning, tørket med vannfritt natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 3,2 g krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-decanoylanilin. Ved omkrystallisering av produktet fra ethanol ble hvite krystaller med et smeltepunkt på 31 - 32° C erholdt.

Elementæranalyse for C0,-H . ^NO-,:

J■ 26 43 2

Beregnet: C 77,75 %, H 10,79 %, N 3,49 %

Funnet : C 77,55 %, H 11,07 %, N 3,41 %

Eksempel_28

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27 under anvendelse av myristoylklorid (C13H27COCl) i stedet for N-decanqylklorid, ble 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-myristoylanilin erholdt.

Smeltepunkt: 51 - 52° C

Elementæranalyse for C3oH5iN02:

Beregnet: C 78,72 I, H 11,23.%, N 3,06 %

Funnet : C 78,54 %, H 11,56 %, N 2,90

Eksempel_29

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27 under anvendelse av. palmitoylklorid (C15H31C0C1) i stedet for N-decanoylklorid, ble 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-palmitoylanilin er-, holdt.

Smeltepunkt: 61 - 62° C

Elementæranalyse for C32H55N02:

Beregnet: C 79,12 %, H 11,41 %, N 2,88 %

Funnet : C 79,45 %, H 11,79 %, N 2,71 %

Eksemp_el_30

I 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble 2,0 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og 4,5 g vannfri stearinsyre suspendert og etter dråpevis tilsetning av 5 ml vannfri pyridin under omrøring og is-avkjøling ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble heldt over 100 g is etterfulgt av omrøring i 2 timer og utfelte hvite krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket tre ganger hver gang med 50 ml petrol-ether, og deretter omkrystallisert to ganger med 25 ml ethanol under dannelse av 3,1 g hvite krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoylanilin.

Smeltepunkt: 72 - 73° C

Elementæranalyse for C-^Hc-gNC^:

Beregnet: C 79,47 %,l H 11,57 %, N 2,73 %

Funnet : C 79,71 %, \H^11^93 %, N 2,44 %.

Eksempel 31

Til 150 ml vannfri ethanol ble tilsatt 6,2 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 7 g vannfri kalium carbonat og 5,75 g 1,5-dibrompentan, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 0 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og til residuet ble tilsatt 200 ml diklormethan og 150 ml vann.Diklormethanlaget ble fraskilt og vasket med vann og deretter med en vandig natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble anbragt på en silicagelkolonne. Detønskede produkt ble deretter eluert under anvendelse av benzen mettet med ammoniakk og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk fra eluatet under dannelse av 5,77 g krystallinsk 1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]-piperdin. Når produktet ble omkrystallisert fra ethanol ble hvite krystaller med et smeltepunkt på 53 - 54° C erholdt.

Elementæranalyse for C2^H33NO:

Beregnet: C 79,95 %, H 10,54 %, N 4,44 %

Funnet : C 79,50 %, H 10,83 %, N 4,37 %

Ved lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 men ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthan-8-ol ifølge eksempel 1, ble anilinderivater erholdt, og disse ble omsatt med 1,5-dibrompentan på lignende måte som beskrevet i eksempel 31 under dannelse av forbindelsene ifølge eksemp-lene 32 - 46.

Eksempel_32

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

1- [4-(p-menthan-3-yloxy)-fenyl]-piperidin Smeltepunkt: 93 - 94° C

Elementæranalyse for C^H-^NO:

Beregnet: C 79,95 %, H 10,54 %, N 4,44 % Funnet : C 79,91 %, H 10,75 %, N 4,41 %

Eksempel 33

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse 1-[4-(3,7-dimethyloctyloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 17 4 - 178°C/0,4 mmHg Elementæranalyse for C2^H3^NO: Beregnet: C 79,44 %, H 11,11 %, N 4,41 % Funnet : C 79,40 %, H 11,43 N 4,19 %

Eksemp_el_34

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3,7-dimethyl-3-oxy-l,6-octadien

Ønsket forbindelse

N- [4-(3,7-dimethyloct-3-yloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 174 - 176°C/0,5 mmHg Elementæranalyse for ^-^H^NO: Beregnet: C 79,44 %, H 11,11 %, N 4,41 % Funnet : C 79,74 %, H 11,23 %, N 4,13 %

Eksempel_35

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale CH3(CH2)17-0H

Octadecanol

Ønsket forbindelse

N-(4-octadecanyloxyfenyl)piperidin Smeltepunkt: 54 - 55° C

Elementæranalyse for C2gH,-^NO:

Beregnet: C 81,06 %, H 11,96 %, N 3,26 % Funnet : C 80,92 %, H 12,27 %, N 3,00 %

Eksempel_36

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1,1-dimethylpropanol. Ønsket forbindelse

N-[4-(1,1-dimethylpropoxy)fenyl]piperidin

Kokepunkt: 12 0 - 122°C/1 mmHg

Elementæranalyse for C^gl^^NO:

Beregnet: C 77,68 %, H 10,19 %, N 5,66 % Funnet : C 77,32 %, H 10,24 %, N 5,39 %

Eksempel_37

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Cyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

N- [4-(cyclohexylmethoxy)fenyl]piperidin Smeltepunkt: 63 - 64° C

Elementæranalyse for C^gH^-yNO:

Beregnet: C 79,07 %, H 9,95 %, N 5,12 % Funnet : C 78,88 %, H 10,22 %, N 5,00 %

Eksem<p>el<_>38

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexylethanol Ønsket forbindelse

N-[4-(1-cyclohexylethoxy)fenyl]piperidin

Kokepunkt: 147 - 148°C/0,3 mmHg

Elementæranalyse for CigH2gNO:

Beregnet: C 79,39 %, H 10,17 %, N 4,87 % Funnet : C 79,28 %, H 10,51 %, N 4,87 %

Eksempel_39

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexyl-l-methylethanol Ønsket forbindelse

N-[4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)fenyl]piperidin Smeltepunkt: 66 - 67° C

Elementæranalyse for C2qH31NO:

Beregnet: C 79,68 %, H 10,36 %, N 4,65 % Funnet : C 79,54 %, H 10,58 %, N 4,41 %

Eksemp_el_40

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-benzyl-l-methylethanol Ønkset forbindelse

N-[4-(a,a-dimethylfenethyloxy)fenyl]piperidin

Smeltepunkt: 68 - 69° C

Elementæranalyse for C2^<H>2<y>NO:

Beregnet: C 81,51 %, H 8,79 %, N 4,53 % Funnet : C 81,33 %, H 8,95 %, N 4,52 %

Eksempel_41

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-methylcyclohexanol. Ønsket forbindelse

N-[4-(1-methylcyclohexyloxy)fenyl]-piperidin-hydroklorid Smeltepunkt: 150 - 151° C

Elementæranalyse for C^gE^gNOCl:

Beregnet: C 69,77 %, H 9,11 %, N 4,52 %

Funnet : C 69,39 %, H 9,42 %, N 4,64 %

Eksempel 4 2

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

3-methylmenthol

Ønsket forbindelse

N- [4-(3-methyl-p-menthan-3-yloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 140 - 145°C/0,3 mmH

Elementæranalyse for C22H35NO:

Beregnet: C 80,19 %, H 10,71 %, N 4,25 % Funnet : G 80,14 %, H 10,42 %, N 3,92 %

Eksempel_43

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

a-cyclohexyl-a-methylbenzylalkohol Ønsket forbindelse

N-[4-(a-cyclohexyl-a-methylbenzyloxy)fenyl]piperidin Kokepunkt: 178 - 183°C/0,25 mmH

Elementæranalyse for C25H2.3NO:

Beregnet: C 82,60 %, H 9,15 %, N 3,85 %

Funnet : C 82,66%, H9,35%, N 3,65 I

Eksempel_44

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

dicyclohexylmethanol Ønsket forbindelse

N-(4-dicyclohexylmethoxyfenyl)piperidin Smeltepunkt: 57 - 58° C

Elementæranalyse for C^^^-j^''

Beregnet: C 81,07 %, H 10,49 %, N 3,94 % Funnet : C 81,16 %, H 10,83 %, N 3,75 %

Eksempel_45

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

a,a-dimethylbenzylalkohol Ønsket forbindelse

N-[4-(a,a-dimethylbenzyloxy)fenyl]piperidin Smeltepunkt: 92 - 93° C

Elementæranalyse for C2QH25NO:

Beregnet: C 81,31 %, H 8,53 %, N 4,74 % Funnet : C 81,09 %, H 9,69 %, N 4,98 %

Eksempel_46

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

cyclohexanol Ønsket forbindelse

N-(4-cyclohexyloxyfenyl)piperidin

Smeltepunkt: 50 - 51° C

Elementæranalyse for C^H^NO:

Beregnet: C 78,72 %, H 9,71 %, N 5,40 %

Funnet : C 78,51 %, H 9,92 %, N 5,56 %

Eksempel_47

Til 50 ml vannfri ethanol ble tilsatt 1,23 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 1,4 g vannfri kaliumcarbonat•og 1,1 g 1,4-dibrombutan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 42 timer. Deretter ble reaksjonsproduktet underkastet ekstraksjon og rensing som beskrevet i eksempel 31 under dannelse av 1,1 g krystallinsk N-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]pyrrolidin.

Når produktet ble omkrystallisert fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med smeltepunkt på 92 - 93° C.

Elementæranalyse for C2QH31NO:

Beregnet: C 79,68 %, H 10,36 %, N 4,65 %

Funnet : C 79,43 %, H 10,65 %, N 4,37 %

Ej5sempel_48

Til 150 ml vannfri ethanol ble tilsatt 30 g cis-4-(p- menthan-8-yloxy)anilin, 25,2 g vannfri kaliumcarbonat og 33,5 g 1,5-dibrompentan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk og til residuet ble tilsatt 500 ml diklormethan og 500 ml vann. Diklormethanlaget ble fraskilt ved dekantering, vasket med vann og deretter med en vandig natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne.

Det ønskede produkt ble deretter eluert under anvendelse av benzen mettet med ammoniakk, og løsningsmidlet i eluatet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 23 g cis-l-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin. Når produktet ble omkrystallisert fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med smeltepunkt på 78 - 79° C..

Elementæranalyse for C2-LH33NO:

Beregnet: C 79,95 %, H 10,54 %, N 4,44 %

Funnet : C 79,83 %, H 10,98 %, N 4,36 %

Eksempel 49

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4 8 ved anvendelse av trans-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i stedet for cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin ble det erholdt krystaller av trans-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin.

Smeltepunkt: 62 - 63° C

Elementæranalyse f or ;C21H3 3N<^:

Beregnet: C 79,95 %, H 10,54 %, N 4,44 %

Funnet : C 80,00 %, H 10,87 %, N 4,39 %

Eksempel 50

I 47 ml av en 95 %-ig ethanolløsning på 1 normal kaliumhydroxyd ble oppløst 2,1 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 6 timer. Deretter ble ethanolen destillert fra under redusert trykk fra reaksjonsblandingen og til det dannede residuum ble tilsatt 50 ml ether og 50 ml vann etterfulgt av ekstraksjon med ether. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med en vandig natriumkloridløsning og etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble etheren destillert fra reaksjonsblandingen under dannelse av 1,75 g trans-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Til 50 ml vannfritt ethanol ble tilsatt 1,7 g av produktet sammen med 2 g vannfritt kaliumcarbonat og 1,7 g 1,5-dibrompentan og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Ved behandling av reaksjonsproduktet som beskrevet i eksempel 48, ble 0,95 g krystaller av trans-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl)-piperidin erholdt.

Smeltepunkt: 62 - 63° C.

Infrarød absorpsjonsspektra, kjernemagnetisk resonansspektrum ( 1 H,<13>C), og massespektrum av krystallene stemte godt overens med spektra for krystallene erholdt i eksempel 49.

Eksempel_51

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 50 under anvendelse av cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin i stedet for trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin, ble krystaller av cis-1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]-piperidin erholdt.

Smeltepunkt: 78 - 79° C.

Det infrarøde absorpsjonsspektrum, kjernemagnetiske 1 12

resonansspektrum ( H, C), og massespektrum av krystallene stemte overens med de for krystaller erholdt i eksempel 48.

Eksempel_52

Til 100 ml vannfri ethanol ble suksessivt tilsatt 2,5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 1,4 g vannfritt kaliumcarbonat og 1,7 g benzylbromid, og etter omsetning i 4 timer ved romtemperatur ble blandingen deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter underkastet ekstraksjon og renset som beskrevet i eksempel 31 under dannelse av 0,95 g oljeaktig N-benzyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin. Produktet ble oppløst i 25 ml vannfri;ether, og etter tilsetning av 1 ml 5 normal saltsyre under avkjøling, ble blandingen avkjølt under dannelse av 0,8 g hydroklorid av N-benzyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin. Når hydrokloridproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av diklormethan og ethylacetat ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt på 137 - 138° C.

Elementæranalyse for C-^H^NOCl:

Beregnet: C 73,87 %, H 8,63 %, N 3,75 %

Funnet : C 73,55 %, H 8,72 %, N 3,54 %

Eksempel_53

Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 52 under anvendelse av 1-brombutan i stedet for benzylbromid, ble N-butyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.hydroklorid erholdt.

Smeltepunkt: 138 - 139° C

Elementæranalyse for C2qH34NOC1:

Beregnet: C 70,66 %, H 10,08 %, N 4,12 %

Funnet : C 70,46%, H 10/28%, N 3,91 I

Eksemp_el_54

I 50 ml vannfri pyridin ble oppløst 5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og deretter ble 4-ml ethylklorcarbonat dråpevis tilsatt til løsningen under omrøring og isavkjøling. Etter ytterligere omrøring av blandingen over natten ved 4° C, ble reaksjonsblandingen heldt over i 300 ml isvann og det dannede oljeaktige produkt ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 2 %-ig saltsyre, vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og de dannede krystaller ble omkrystallisert fra 20 ml methanol under dannelse av 3,5 g hvitt krystallinsk N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt 65 - 66° C

Elementæranalyse for C^g^^NO-^:

Beregnet: C 71,44 %, H 9,15 %, H 4,38 %

Funnet : C 71,46 %, H 9,37 %, H 4,54

Fra omkrystallisering av moderluten ble i tillegg 1,5 g av det ønskede produkt erholdt.

Eksempel 55

I en blanding av 4 0 ml vannfri pyridin og 100 ml vannfri diklormethan ble løst 21 g trans-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin hvoretter 18,5 g ethylklorcarbonat dråpevis ble tilsatt løsningen under omrøring og isavkjøling. Etter ytterligere omrøring av blandingen over natten ved 4° C ble reaksjonsblandingen heldt over i 300 ml is-vann og det dannede diklormethanlag ble gjenvunnet. Det vandige lag ble re-ekstrahert med 8 0 ml diklormethan og ekstraktet ble kombinert med diklormethanløsningen gjenvunnet tidligere, og blandingen ble vasket suksessivt med vann, 2 %-ig saltsyre, vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnigsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk og de dannede krystaller ble omkrystallisert fra 80 ml methanol under dannelse av 19,5 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 76 - 77° C

Elementæranalyse for C^gt^gNO^:

Beregnet: C 71,44 %, H 9,15 %, N 4,38 %

Funnet : C 71,87 %, H 9,43 %, N 4,35

Eksempel_56

Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 55 under anvendelse av cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i stedet for trans-4-(p-merithan-8-yloxy)anilin, ble cis-N-ethoxy-carbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin med krystallisasjonsmethanol erholdt.

Ved tørking av produktet under redusert trykk for å fjerne methanolen ble cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin erholdt som et oljeaktig materiale.

Elementæranalyse for C^gH^NO^:

Beregnet: C 71,44 %, H 9,1 %, N 4,38 %

Funnet : C 71,15 %, H 9,37 %, N 4,36 %

Kjernemagnetisk resonansspektrium (CDC13) (Indre standard TMS) Ekserap_el_57

Til 100 ml vannfri ethanol ble suksessivt tilsatt 2,0 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, 1,2 g vannfri kaliumcarbonat og 2,6

g hexadecylbromid ( C-^^ E^^ Br) og blandingen ble kokt under tilbake-løpsk jøling i 48 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, residuet ble løst i 160 ml diklormethan og 100 ml vann, og diklormethanlaget ble fraskilt. Diklormethanløsningen ble vasket med vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av benzen mettet med ammoniakk, og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk under dannelse av 1,6 g N-hexa-decyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin. Ved omkrystallisering av pro-

duktet fra ethylacetat ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt.på 42 - 43° C.

Elementæranalyse for C32H57NO:

Beregnet: C 81,46 %, H 12,18 %, N 2,97 %

Funnet : C 81,20 %, H 12,42 %, N 2,69 %

Ved lignende prosedyrer som i eksempel 1 ved anvendelse av andre alkoholforbindelser i stedet for p-menthan-8-ol ifølge eksempel, ble det erholdt anilinderivater og disse ble omsatt med hexadecylbromid på lignende jfjåte som beskrevet i eksempel 57 under dannelse av forbindelsene ifølge eksempel 58-61.

Eksempel_58

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

Ønsket forbindelse

N-hexadecyl-4-(p-menthan-3-yloxy)anilin

Smeltepunkt: 43 - 44° C

Elementæranalyse for C32H57NO:

Beregnet: C 81,46 %, H 12,18 %, N 2,97 %

Funnet : C 81,68 %, H 12,53 %, N 3,13 %

Eksempel 5 9

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-cyclohexyl-l-methyletnano1 Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexyl-l-methylethoxy)-N-hexadecylanilin Smeltepunkt: 31 - 3 2° C.

Elementæranalyse for C^^H^^NO:

Beregnet: C 81,32 %, H 12,11 %, N 3,06 % Funnet : C 81,00 %, H 12,65 %, N 3,17 %

Eksempel_60

i

Alkoholforbindelse anvendt,som utgangsmateriale

1-cyclohexyletnano1 Ønsket forbindelse

4-(1-cyclohexylethoxy)-N-hexadecylanilin Smeltepunkt: 32 - 33° C ,

Elementæranalyse for C^qH^NO:

Beregnet: C 8o,19 %, H 12,04 %, N 3,16 % Funnet : C 81,15 %, H 12,55 %, N 3,16 %

Eksempel_61

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale

1-benzyl-l-methylethanol

Ønsket forbindelse

N-hexadecyl-4-(a,a-dimethylfenethyloxy)anilin Smeltepunkt: 45 - 46° C

Elementæranalyse for C32H5iNO:

Beregnet: C 82,52 %, H 11,04 %, N 3,01 %

Funnet : C 82,56 %, H 11,46 %, N 3,02 %

Eksempel_62

I 80 ml vannfri ethanol ble oppløst 2,5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)anilin og etter tilsetning 2,8 g vannfri kaliumcarbonat, en løsning på 2,8 g methyljodid i 10 ml vannfritt ethanol ble dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring ved romtemperatur. Etter koking under tilbakeløpskjøling over natten ble løsnings-midlet destillert fra ved redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med diklormethan. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med ether, uløselig ammoniumsalter ble fjernet, og etter avdestillering av ether ble det oljeaktige materiale overført til en silicagelkolonne. Deretter ble det ønskede produkt eluert under anvendelse av benzen mettet med ammoniakk og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk. Det gjenværende oljeaktige materiale ble løst i 50 ml tørr ether og 1 ml av en blanding av 5 normal saltsyre og ethanol ble til satt til løsningen, hvorved 1,8 g krystallinsk 4-(p-menthari-8-yloxy)-N,N-dimethylanilin-hydroklorid ble erholdt. Ved omkrystallisering av produktet fra en blanding av diklormethan og ethylacetat ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt på 148 - 149° D.

Elementæranalyse for C^qH^qNOCI:

Beregnet: C 69,32 %, H 9,70%, N 4,49 %

Funnet : C 69,02 %, H 9,92 %, N 4,51 %

Eksempel_63

En løsning av 580 mg 4-(p-menthan-8-yloxy)acetanilid i 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring til en suspensjon av 100 mg lithiumaluminiumhydrid i 1 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble suksessivt tilsatt 0,1 ml vann, 0,1 ml av en vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og 0,3 ml vann under avkjøling, og etter filtrering av uløselige bestanddeler ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk.

Det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av ammoniakk-mettet benzen. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og destillert under redusert trykk under dannelse av 300 mg N-ethyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin.

Smeltepunkt: 143 - 145°C/0,35 mmHg

Elementæranalyse for C^gt^gNO:

Beregnet: C 78,49 %, H 10,61 %, N 5,09 %

Funnet : C 78,31 %, H 10,75 %, N 5,41 %

Eksempel_64

I en blanding av 225 ml vannfri pyridin og 450 ml

vannfri tetrahydrofuran ble løst 49,5 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-

anilin (cis-isomer: trans-isomer = 45 : 55) og etter dråpevis tilsetning av 48 g ethylklorcarbonat til løsningen under omrøring og isavkjøling, ble blandingen omrørt over natten ved 4° C. Re-aks jonsblandingen ble heldt over i 1 liter isvann og ekstrahert med 500 ml ether. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 4 % saltsyre, vann, en vandig natriumhydrogencarbonatløsning og vann,

og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etheren ble destillert fra under redusert trykk, det dannede residuum fikk stå under is-avkjøling, og de dannede krystaller ble omkrystallisert fra methanol i en mengde på 4 ganger volumet under dannelse av 31 g N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin inneholdende en stor

del av transisomeren. Krystallene ble omkrystallisert tre ganger fra methanol i en mengde på 2 - 3 ganger volumet derav, under dannelse av 14,5 g trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-

anilin.

Smeltepunkt: 75 - 76° C

Renheten av trans-isomeren ble fastslått til å være

98,9 % ved<13>C. kjernemagnetisk resonansspektrum, infrarød absorp-s jonsspektrum, "*"H. kjernemagnetisk resonansspektrum og massespek-

trum til produktet stemte godt overens med disse spektra for det rene materiale.

Eksempel_65

Modervæskene som ble dannet ved fremstilling av krystallene av trans-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)-anilin i eksempel 64 ble kombinert med hverandre, methanol ble destillert fra under redusert trykk, og det dannede residuum ble omkrystallisert fire ganger fra methanol i en mengde på 3 ganger volumet derav, under dannelse av 16,2 g methanol-holdige krystaller av cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin. Produktet fikk stå ved redusert trykk for å fjerne methanolen, hvorved oljeaktig cis-N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin ble erholdt.

Renheten av cis-isomeren ble fastslått til å være 80 %

13

ved C.kjernemagnetisk resonansspektrum.

Eksempel_66

En løsning av 2,57 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoyl-anilin i 25 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,25 g lithiumaluminiumhydrid i 3 ml vannfri tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter isavkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,3 ml vann, 0,3 ml vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og deretter 1,0 ml vann under omrøring. Etter ytterligere omrøring av blandingen i ca. 30 minutter ble uløselige bestanddeler filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det erholdte konsentrat ble løst i 50 ml ether, og etter vasking av løsningen med en mettet vandig natrium-kloridløsning, ble løsningen tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra ved redusert trykk, og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Det ønskede produkt ble eluert med ammoniakk-mettet benzen, og løs-ningsmidlet ble destillert fra eluatet under redusert trykk under dannelse av 1,4 9 g krystaller av 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-octa-decylanilin. Ved omkrystallisering av produktet fra ethanol ble det erholdt hvite krystaller med et smeltepunkt på 38 - 39° C.

Elementæranalyse for C^Hg^NO:

Beregnet: C 81,70 %, H 12,30 %, N 2,80 %

Funnet : C 81,49 %, H 12,73 %, N 2,85 %

Ved lignende prosedyre som beskrevet i eksempel 66 under anvendelse av forbindelser erholdt i eksempel 27 og 28

i stedet for 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-stearoylanilin i eksempel 66, ble forbindelsene ifølge eksempel 67 og 68 erholdt.

Eksemgel_67

' Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-decanoylanilin

(produkt erholdt i eksempel 27)

Ønsket forbindelse

N-decyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin Kokepunkt: 172 - 175°C/0,2 mmHg

Elementæranalyse for Co^H.cN0:

226 45

Beregnet: C 80,56 %, H 11,70 %, N 3,61 % Funnet : C 80,35 %, H 12,06 %, N 3,67 %

Eksempel_68

Alkoholforbindelse anvendt som utgangsmateriale 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-myristoylanilin

(produkt erholdt i eksempel 28)

Ønsket forbindelse

4-(p-menthan-8-yloxy)-N-tetradecylanilin Smeltepunkt: 195 - 200°C/0,25 mmHg Elementæranalyse for C^qH^^NO: Beregnet: C 81,20 %, H 12,04 %, N 3,16 % Funnet : C 81,01 %, H 12,40 %, N 3,17 %

Eksempel_69

I 20 ml vannfri ethanol ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)acetanilid, og etter tilsetning av 0,4 g kalium-tertiær butoxyd og 0,6 g benzylbromid, ble blandingen omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble behandlet med diklormethan og vann. Det dannede diklormethanlag ble fraskilt, vasket med vann og deretter med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og det erholdte oljeaktige materiale ble overført til en silicagelkolonne. Det ønskede produkt ble eluert med ammoniakk-mettet benzen, løsningsmidlet ble destillert fra eluatet ved redusert trykk, og det syrupaktige materiale ble destillert under redusert trykk under dannelse av 1,15 g N-benzyl-4-(p-menthan-8-yloxy) acetanilid..

Kokepunkt: 195 - 200°C/0,6 mmHg

Elementæranalyse for C25H33N<~)2:

Beregnet: C 79,11 I, H 8,76 %, N 3,69 %

Funnet : C 79,49 %, H 8,96 %, N 3,94 %

Eksempel_70

I 20 ml vannfri ethanol ble oppløst 750 mg N-cinnamoyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin erholdt i eksempel 21, og etter tilsetning av 350 mg 10 %-ig palladiumcarbon, ble nlandingen omrørt i en hydrogenatmosfære inntil en teoretisk mengde hydrogen var blitt absorbert. Etter filtrering av palladiumcarbon, ble løs-ningsmidlet destillert under redusert trykk og det dannede residuum ble omkrystallisert fra 85 %-ig ethanol under dannelse av 0,7 g hvitt krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-(3-fenylpropio-nyl)anilin.

Smeltepunkt: 96 - 97° C

Elementæranalyse for C25H33NC<>>2:

Beregnet: C 79,11 %, H 8,76 %, N 3,69 %

Funnet : C 78,99 %, H 8,91 %, N 3,68 %

Eksemp_el_71

En løsning av 3,2 g N-ethoxycarbonyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,5 g lithiumaluminiumhydrid i. 6 nil vannfri tetrahydrofuran under omrøring i løpet av 2 timer, og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter is-avkjøling av reaksjonsblandingen ble 0,6 ml vann, 1 ml av en vandig 15 %-ig natriumhydroxydløsning og deretter 2 ml vann tuk-sessivt tilsatt blandingen. Etter filtrering av uløselige bestanddeler ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble over-ført til en silicagel-kolonne og det ønskede produkt ble eluert under anvendelse av ammoniakk-mettet benzen. Løsningsmidlet i eluatet ble fordampet under redusert trykk, og det gjenværende oljeaktige produkt ble destillert under redusert trykk under dannelse av 1,22 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-methylanilin.

Kokepunkt: 148 - 151°C/0,6 mm Hg

Elementæranalyse for C^ E^^ O:

Beregnet: C 78,11 %, H 10,41 %, N 5,36 %

Funnet : C78,08%, H 10,80 %, N 5,51 %

Eksempel_72

I 5 ml vannfri tetrahydrofuran ble oppløst 430 mg N-methyl-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin, og etter tilsetning av 300 mg eddiksyreanhydrid og 0,8 ml vannfri pyridin, ble den resulterende blanding omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heldt over 3 0 ml isvann og de erholdte krystaller ble omkrystallisert fra 5 ml petroleumether under dannelse av 350 mg hvitt krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-N-methylacetanilid.

Smeltepunkt: 70 - 71° C Elementæranalyse for C-^t^ gNC^:

Beregnet: C 75,21 %, H 9,63 %, N 4,62 %

Funnet : C 75,01 %, H 9,96 %, N 4,41 %

Eksempel 73

I 30 ml vannfri ethanol ble oppløst 1 g 4-(p-menthan-8-yloxy)-N,N-dimethylanilin som var befridd for dens hydroklorid ifølge eksempel 62, og etter tilsetning av 5 ml methyljodid, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Løsnings-midlet og overskudd methyljodid ble destillert fra under redusert trykk, og det dannede residuum ble ekstrahert med diklormethan. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter en vandig natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnin-gen ble konsentrert under redusert trykk, overskudd ether ble tilsatt til konsentratet og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av diklormethan og ether under dannelse av 0,9 g hvitt krystallinsk 4-(p-menthan-8-yloxy)-N,N,N-trimethylaniliniumjorid.

Smeltepunkt: 179 - 180° C

Elementæranalyse for C^gH^NOI:

Beregnet: C 54,68 %, H 7,73 %, N 3,36 %

Funnet : C 54,34 %, H 7,91 %, N 3,25 %

Eksempel_74

I en løsning av 1,6 g nicotinsyre og 1,31 g triethyl-amin i 30 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt 1,4 g ethylklorcarbonat under omrøring og avkjøling. Til den dannede løs- ning ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,5 g cis-4-(p-menthan-8-yloxy)anilin i 20 ml methylenklorid. Etter omrøring av blandingen for å bevirke reaksjon i 3 0 minutter ved samme temperatur,

ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann. Det dannede orga-

niske lag ble vasket suksessivt med vandig 5 %-ig natriumcarbonat-løsning og vandig mettet natriumkloridløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra ved redusert trykk og det dannede residuum ble overført til en silicagelkolonne. Detønskede produkt ble eluert under anvendelse av kloroform og løsningsmidlet ble destillert fra eluatet. Når residuet ble omkrystallisert fra ethanol ble det erholdt 2,3 g

hvite krystaller av cis-4-(p-menthan-8-yloxy)-N-nicotinoylanilin.

Smeltepunkt: 122 - 123° C

Elementæranalyse for C22H28N2°2:

Beregnet: C 74,96 %, H 8,01 %, N 7,95 %

Funnet : C 74,53 %, H 7,98 %, N 7,99 %

Eksempel_75

Tabletter

1000.tabletter for oral bruk, hver inneholdende 100 mg 1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin, ble fremstilt fra føl-

gende bestanddeler:

1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin: 100 g

Methylcellulose J.P.: 6,5 g

Lactose: 25 g

Talkum: 5 g

Calciumstearat: 3,5 g

1-[4-(p-menthan-8-yloxy)fenyl]piperidin ble granulert

med 7,5 g % W/v vandig løsning av methylcellulose, ført gjennom

en sikt nr. 8 og tørket omhyggelig. De tørrede granuler ble ført gjennom en sikt nr. 12, blandet med talkum, lactose og stearat og presset til tabletter.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en aminofenylether-forbindelse representert ved formelen

eller farmakologisk akseptable salter derav, hvor R, betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2 betegner en cyclop hexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R^ betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgruppe (r); R4 betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; og R^ betegner hydrogenatom, en arylgruppe, eller en gruppe vist ved -CORg eller-CH2 Rg hvori Rg betegner hydrogenatom, en aminogruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 19 carbonatomer, en cyclohexylgruppe, en arylgruppe, én aralkylgruppe, en aralkenylgruppe, en amino-gruppe substituert med lavere alkylgruppe (r), en heterocyklisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgruppe eller en brodannet hydrocarbongruppe; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med en lavere alkylgruppe (r) og hvilke R^ og R^ sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en pyrrolidin-ring eller en piperidinring, karakterisert ved at en alkoholforbindelse representert ved formelen

hvori R-^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med p-halogennitrobenzen representert ved formelen

hvori X betegner halogenatom, i nærvær av en sterk base, hvoretter produktet reduseres, eller at reduksjonsproduktet ytterligere omsettes med en forbindelse valgt fra (a) forbindelser av formel RgCOOH hvori Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller reaktive derivater derav, (b) forbindelser vist ved R_,-X hvori R^ betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 2 0 carbonatomer, en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe og X betegner halogenatom, og (c) forbindelser vist ved X-Rg-X hvori Rg betegner - (CH2) 4- eller -(CH2 ),-- og X har de ovenfor angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ betegner hydrogenatom eller én lavere alkylgruppe; R2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 2 0 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; og R^ betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper, karakterisert ved at en alkoholforbindelse representert ved formelen

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med p-halogennitrobenzenet representert ved formelen

hvor X betegner halogenatom, i nærvær av en sterk base, hvoretter produktet reduseres.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen

hvor betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R^ betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper; og Rg betegner hydrogenatom, en aminogruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 19 carbonatomer, en cyclohexylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en aralenylgruppe, en aminogruppe substituert med lavere alkylgrupper, en heterocyklisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, eller en brodannet hydrocarbongruppe; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert ved lavere alkylgrupper, karakterisert ved at en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse representert ved formelen R6 - COOH hvori Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller reaktivt derivat derav.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen

hvor R-^ betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 netegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med 'lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R-, betegnet hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper; og R^ betegner en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en arylgruppe, en aralkylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper, eller en forbindelse representert ved formelen

hvor Ry' betegner en lavere alkylgruppe og R-^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse representert ved formelen R7 - X hvor X betegner halogenatom og R^ har den ovenfor angitte betydning.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R^ betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, og Rg betegner -{ CE2)^- eller -(CH2 )^ -; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstø-tende carboriatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper, karakterisert ved at en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse representert ved formelen X - Rg - X hvori X betegner et halogenatom og Rg har den ovenfor angitte betydning.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen

hvori R^ betegner hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R2 betegner en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer, en fenylgruppe eller en benzylgruppe; R^ betegner hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en cyclohexylgruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper, og Rg betegner hydrogenatom, en aminogruppe, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 19 carbonatomer, en cyclohexylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en aralkenylgruppe, en aminogruppe substituert med lavere alkylgrupper, en heterocyklisk gruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, eller en brodannet hydrocarbongruppe; hvilke R2 og R^ sammen med det tilstøtende carbonatom kan danne en cyclohexanring som kan være substituert med lavere alkylgrupper, karakterisert ved at en forbindelse representert ved formelen

hvori R, , R~, R-, og R, har de ovenfor angitte betydninger, reduseres.