NO782648L - Cyklisk forbindelse. - Google Patents
Cyklisk forbindelse.Info
- Publication number
- NO782648L NO782648L NO782648A NO782648A NO782648L NO 782648 L NO782648 L NO 782648L NO 782648 A NO782648 A NO 782648A NO 782648 A NO782648 A NO 782648A NO 782648 L NO782648 L NO 782648L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- isoguanosine
- formula
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- WRKSCDGOQXKDME-UHFFFAOYSA-N 1-methylisoguanosine Natural products CN1C(=O)Nc2c(ncn2C3OC(CO)C(O)C3O)C1=N WRKSCDGOQXKDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NGSRMSVXLUMDAX-KQYNXXCUSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpurin-2-one Chemical compound C12=NC(=O)N(C)C(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NGSRMSVXLUMDAX-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 20
- NGSRMSVXLUMDAX-UHFFFAOYSA-N Doridosine Natural products C12=NC(=O)N(C)C(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NGSRMSVXLUMDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000493556 Tedania Species 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-UUOKFMHZSA-N Crotonoside Chemical group C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RCKORMYVZULMHP-IOSLPCCCSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-methoxyoxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(OC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RCKORMYVZULMHP-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyadenosine Natural products C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Cyklisk forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent cyklisk forbindelse, nemlig l-metyl-9(3D-ribofuranosyl-isoguanin (1-metyl-isoguanosin) som kan foreligge i tautomere former, f.eks. med formel
Ifølge oppfinnelsen ble det funnet at 1-metyl-isoguanosin forefinnes i små mengder i organismer i havet, spesielt i svamper av slekten Tedania som fins på den australske kysten.
I et henseende vedrører op<p>finnelsen isoleringen av 1-metyl-isoguanosin fra naturlige forekomster, spesielt organismer i havet, og særlig svamper av slekten Tedania.
Videre vedrører oppfinnelsen 1-metyl-isoguanosin selv i praktisk ren form,.d.v.s. fri for naturlig forekommende forurensninger.
1-metyl-isoguanosin kan isoleres fra naturlige forekomster f.eks. svamper, på i og for seg kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon. med dimetylsulfoksyd, vann eller et organisk hydroksy-lert løsningsmiddel som en lavere alkanol,f.eks. metanol eller etanol hvorunder en etanol-vannblanding er foretrukket og etter-følgende kromatografi, fortrinnsvis ionebytterkromatografi, f.eks. ved hjelp av en kation-bytterharpiks som'en SO^H-gruppe-holdig harpiks og en svakt sur puffer som ammoniumformiat.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte ved fremstilling av 1-metyl-isoguanosin ved omsetning av et imidasolderivat med formelen
hvor R er en lett avspaltbar acylgruppe,
med metylisocyanat.i nærvær av et sterkt aprotisk løsnings-middel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid, fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C, fortrinnsvis ved ca. 100°C.
Det ved denne reaksjonen op<p>ståtte nye mellomprodukt med formel
hvor R har ovenstående betydning,
omsettes så med en base, fortrinnsvis en svak båse som ammoniumhydroksyd i nærvær eller uten en C^_^-alkanol, med vannfri ammoniakk i nærvær av en C-^^-alkanol, eller med et alkalimetall-hydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Gjerne ut-føres denne reaksjonen ved en temperatur mellom 0 eller 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Eksempler på lett avspaltbare acylgrupper R i utgangsmaterial-ene med formel II er lavere alkanoyl som acetyl, propionyl eller butyryl, aroyl eller substituert aroyl som benzoyl, p-tolyoyl, p-metoksybenzoyl eller p-klorbenzoyl, fortrinnsvis acetyl. j
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av 1-metyl-isoguanosin ved omsetning av en forbindelse med formel
med et metyleringsmiddel.
Metyleringen utføres fortrinnsvis under anvendelse av et metylhalogenid, f.eks. metyliodid eller bromid, i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid under basiske betingelser, f .eks.
i nærvær av natrium-eller kaliumhydroksyd eller karbonat, ved en temperatur mellom ca. 0 og 100°C, fortinnsvis rundt romtemperatur. Som biprodukt ved ovennevnte metylering får man det fra J.Org. Chem. 22, 1957, 1575 kjente 9p>-D-ribofuranosyl-2-metoksy-adenin (2-metoksy-adenosin.) . Produktene kan ad-skilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved kromatografi.
Metyleringen i 1-stilling av isoguanosinet IV kan også utføres under anvendelse av diazometan i et løsningsmiddel som.en eter, f.eks. dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller en C^_^-alkanol, f.eks. etanol. Som metyleringsmiddel kan også dimetylsulfat i et polart aprotisk løsningsmiddel anvendes som dioksan eller i vann. Disse reaksjonene utføres fortrinnsvis rundt romtemperatur .
Ifølge oppfinnelsen ble videre funnet at 1-metyl-isoguanosin har forskjellige terapeutiske virkninger, f.eks. virker muskel-relakserende, påvirker det sentrale nærvesystem, er anti-inflam-r matorisk, anti-allergisk og hypotensielt virksomt. Hos mus er- EDj-Q-verdién for 1-mety 1-isoguanosin som muskelrelaksant ved intraperitoneal applikasjon 3,1 mg pr. kg og ved oral applikasjon 12 mg pir. kg. LD5q ^os mus er 10 00 mg pr. kg p.o. etter 4 8 timer.
1-metyl-isoguanosin kan finne anvendelse som muskelrelaksant og/eller som middel1for påvirkning av sentralnærvesystemet og/ eller som anti-inflammatorisk og/eller anti-allergisk og/eller hypotensivt middel. Det kan anvendes i form av farmasøytiske preparater sammen med en fordragelig farmasøytisk bærer, f.eks. én organisk eller uorganisk inert bærer som er egnet for en-teral, fortrinnsvis oral eller parenteral administrering. Eksempler på slike bærere er vann, gelatin, . laktose, stivelse, talk-um, magnesiumstearat, gummi, vegetabilske oljer og vaseliner.
De farmasøytiske<p>reparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, kapsler, drageer eller suppositorier eller i flytende form, f.eks. som løsninger, emulsjoner eller suspen-sjoner. De kan være sterilisert og/eller inneholde fordragelige hjelpemidler som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer, fargestoffer, emulgatorer og salter for endring av det osmotiske trykk.
En egnet farmasøytisk doseringsform inneholder ca. 1-100 mg 1-metyl-isoguanosin. Doseringen ligger for oral administrering i området 0,1 mg pr. kg til 25 mg pr. kg pr. dag. For parenteral administrering kommer doseringer i betraktning i området fra 0,01 mg pr. kg til 10 mg pr. kg pr. dag. Disse områdene kan dog varieres oppad eller nedad avhengig av de enkelte til-feller.
De.følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen..
Eksempel 1
Utgangsmaterialet var en orangefarget svamp av slekten Tedania som ble samlet på den australske kysten. Den dypfryste organ-ismen ble lyofilisert og malt. Det. erholdte pulveret (300 g) ble rørt med en etanol: vannblanding (3:7 volumdeler, 2 1) 24 timer ved 4°C, deretter filtrert og resten ekstrahert på nytt. De samlede ekstrakter ble konsentrert ved 35°C og 7 torr til
et volum på 1,2 1 og den således erholdte vandige suspensjonen sentrifugert 0,3 timer ved 13000 g og supernantanten lyofilisert. Man fikk derved 75,7 g av ot orangefarget pulver A.
205 g av råekstraktet A ble oppslemmet i 0,1 M ammoniumformiat-puffer (pH 3,5), 15 min. ultralydbestrålet■og 40 min. rørt på kokende vannbad. Suspensjonen ble kjølt til 22°C, pH brakt til 4,2. til 3,5 ved tilsetning av maursyre og deretter sentrifugert en halv time ved 13000 g. Supernantanten ble satt på en søyle (40 x 5 cm) av Bio Rad AG50W-X8 ammoniumform, 200-400 Mesh) og ekvilibrert med 0,1 M ammoniumformiat (pH 3,5) med en gjennomløpshastighet på 150 ml pr. time. Derunder ble den prosentuelle gjennomtrengelighet av eluatet ved 254 bg 280 nm overvåket.. Etter at 10 1 puffer var løpt igjennom, ble 0,1 M ammoniumformiat(pH 5,3) satt på søylen. Følgende fraksjoner ble samlet: 1,2 1 (pH 3,5-4,8) 4,5.1 (pH 4,8-5,0) og 5 1 (pH 5,0-5,2). Bare fraksjonen med pH 4,8-5,0 var aktiv, den ble lyo'filisert og ga et lysegult fast stoff B (31,6 g) .
En løsning av 68,9 g B i 1,25 1 0,1 M ammoniumformiat (pH 3,5) ble sentrifugert 20 min. ved 13000 g.Supernantanten ble for-tynnet med 0,1 M ammoniumformiat (pH 3,5) til 4 1 og pH ble stilt på 3,7 ved tilsetning av maursyre. Løsningen ble an-brakt på en søyle (41,5 x 5 cm) med Bio Rad AG50W-X8 (ammoniumform, 200-400 Mesh) og den ovenfor angitte prosedyre for be-handlingen av råekstrakt A ble gjentatt. Etter at 5,1 1 pH
3,5 puffer var blitt eluert, ble puffer med pH 5,3 satt på 1 søylen og det aktive materialet eluert mellom 7,85 1 og 10,85 1. Lyofilisering av den aktive fraksjonen ga 10,8 g C.
Omkrystallisering av C fra kokende vann ga 2,75 g 1-metyl-isoguanosin som fargeløs krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 262-263°C, [a] ^gg - 65,4° (c = 1,0, dimetylsulf oksyd) [algjjg - 54,6°
(c = 1,0, vann).
Eksempel 2
1- metyl- isoguanosin
En løsning av 5-amino-4-cyan-l-(2<1>, 3', 51-tri-O-acetyl-ft-D-ribofuranosyl)imidazol (25,4 g, 69,3 mMol) og metylisocyanat (40,9 ml, 693 mMol) i DMF (250 ml, tørket over 4A molekylarsikt> oppvarmes under røring ved 100°C. Etter 6 timer avkjøles blandingen og inndampes til en olje. Spor av DMF fjernes ved inn-dampning sammen med 250 ml metanol. Det dannede skummet opp-løses i 250 ml metanol, filtreres og inndampes til tørrhet. Skummet får stå hatten over under våkum, oppløses så i 150 ml metanol og behandles natten over ved 5°C med 150 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. De dannede krystallene samles, vaskes med metanol og omkrystalliseres fra etanol/vann (1/1). Ved gjen-tatte omkrystalliseringer fjernes spor av forurensninger. Smeltepunkt 265-266°C spaltning.
Eksempel 3
En løsning av 5 g 5-amino-4-cyan-l-(2 ' , 3 ', 5 '-tri-O-acetyl-|3-D-ribofuranosyl)imidazol i 50 ml DMF tørket over 4A molekvlar-sikt behandles under røring 23 timer under tilbakeløp ved 100°C med 8,05 ml metylisocyanat. Løsningen inndampes til tørrhet, inndampes sammen med 2 x 50 ml metanol og får stå natten over-under våkum. 4,76 g av det erholdte skum oppløses i 48 ml etylacetat/kloroform (3/1) og kromatograferes over kiselgel med acetat/kloroform (3/1) som elueringsmiddel. Det samles fraksjoner a 20 ml. Fraksjonene 122-160 slås sammen og inndampes til et hvitt skum. For rensning løses dette skummet i 10 ml kloroform/metanol (50/1) og kromatograferes over kiselgel med kloroform/metanol (50/1) som elueringsmiddel. 20 ml<1>s fraksjonene 100-140' inndampes til tørrhet og man får 4-cyan-5- i [bis- (metyl-karbamoyl) ] -amino-1- (2 ' , 3 1 , 5 ' -tri-O-acetyl-pj-D- ■
ribofuranosyl)imidazol som hvitt skum; IR 2245 cm (C=sN), 1753 (Ester), 1728, 1680 (ureakarbonyl) ; UV 227 nm (e11,360)
i metanol, 226 nm (£9540) i 0, IN HC1.
En løsning av 480 ml 4-cyan-5-[bis-(metylkarbamoyl)]-amino-1-(2'; 3', 5-tri-O-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-imidazol i .5 ml metanol og 5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd oppbevares 18 timer ved 5°C. Produktet inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra etanol/vann. Man får 1-metyl-isoguanosin med smeltepunkt 267-268°C (spaltning).
Eksempel 4
En løsning av 200 mg isoguanosin i 6 ml dimetylsulfoksyd tørket over 4A molekylarsikt røres 18 timer ved romtemperatur med 215 mg kaliumkarbonat og 0,088 ml metyljodid. Blandingen filtreres, inndampes til en olje, sistnevnte løses i metanol/vann (9/1) og settes på 7 g silisiumoksyd. Silisiumoksydet tørkes ved for-dampning av 3 x 100 ml etanol, får stå natten over i våkum og anbringes på en silisiumoksysøyle. Søylen elueres med 750 ml kloroform/metanol (5/1) og deretter med kloroform/metanol (3/1). 20 ml's fraksjonene 45-60 samles og inndampes. Man får rått 2- • metoksy-adenosin. Etter omkrystallisering fra vann får man rent produkt med smeltepunkt 189-192°.
Fraksjonene 100-140 inndampes til tørrhet. Man får rått 1-metyl-isoguanosin. En del av dette renses ved preparativ tynn-skiktkromatografi på silisiumoksyd med kloroform/metanol (2/1). Den egnede delen ekstraheres med vann. Ekstraktet inndampes til tørrhet og oppløses i varmt vann. Små mengder av silisiumoksyd fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes til 0,1 ml og blandes med'0,2 ml etanol. Blandingen holdes natten over ved 5°C og man får krystaller med smeltepunkt 265°C (spaltning).
Eksempel 5
Tabletter med følgende sammensetning framstilles på vanlig må te:
Claims (14)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-metyl-isoguanosin, karakterisert ved at man
a) isolerer det fra naturlige forekomster på i og for seg kjent måte eller
b) omsetter en forbindelse méd formelen
hvor R er en lett avspaltbar acylgryppe med metylisocyanat i nærvær av et sterkt aprotisk løsningsmiddel og omsetter den erholdte forbindelse med formelen
hvor R har ovennevnte betydning, med en base eller
c) omsetter en forbindelse med formel
med et metyleringsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man utfører fremgangsmåtevariant a).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man utfører fremgangsmåtevariant b).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man utfører fremgangsmåtevariant c).
5. Fremgangsmåte' ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man som naturlig forekommende materiale anvender en marin organisme og isolerer 1-metyl-isoguanosin ved ekstraksjon med et løsningsmiddel og etterfølgende kromatografi.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man som løsningsmiddel anvender en blanding av vann og etanol og ekstraktet renses ved ionebytterkromatografi.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at man som acylgryppe R anvender Acetyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4, karakterisert ved at metyleringen av forbindelsen med formel IV. utføres med metylhalogenid i nærvær av et aprotisk løsnings-middel under basiske betingelser.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander 1-metyl-isoguanosin som virksom bestanddel med for terapeutisk administrering egnede ikke-toksiske inerte i og for seg slike preparater vanlige faste og flytende bærere og/eller eksipienter.
10. Farmasøytiske preparater, karakterisert v e d et innehold av 1-mety1-isoguånosin.
11. Forbindelser med formelen
karakterisert ved at R er en lett avspaltbar acylgruppe.
12. Forbindelse ifølge krav 11 karakterisert ved at R er acetyl.
13. 1-metyl-isoguanosin.
14. 1-metyl-isoguanosin i praktisk ren form fri for naturlig forekommende forurensninger.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77910 | 1977-08-03 | ||
| US87676978A | 1978-02-10 | 1978-02-10 | |
| US05/876,768 US4148993A (en) | 1978-02-10 | 1978-02-10 | Process to produce 1-methyl isoguanosine |
| GB7826761A GB2001955A (en) | 1977-08-03 | 1978-06-13 | 1-Methyl-isoguanine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782648L true NO782648L (no) | 1979-02-06 |
Family
ID=27449076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782648A NO782648L (no) | 1977-08-03 | 1978-08-02 | Cyklisk forbindelse. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000770A3 (no) |
| JP (1) | JPS5448794A (no) |
| AU (1) | AU3840678A (no) |
| DE (1) | DE2833887A1 (no) |
| DK (1) | DK343578A (no) |
| ES (1) | ES472297A1 (no) |
| FI (1) | FI782298A (no) |
| FR (1) | FR2399441A1 (no) |
| IL (1) | IL55240A0 (no) |
| IT (1) | IT1202760B (no) |
| MC (1) | MC1200A1 (no) |
| NO (1) | NO782648L (no) |
| PT (1) | PT68377A (no) |
| SE (1) | SE7808350L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108864234B (zh) * | 2018-07-06 | 2020-06-26 | 厦门医学院 | 一种从皱瘤海鞘中分离肌苷的方法 |
-
1978
- 1978-07-20 FI FI782298A patent/FI782298A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-27 AU AU38406/78A patent/AU3840678A/en active Pending
- 1978-07-28 IL IL55240A patent/IL55240A0/xx unknown
- 1978-07-31 MC MC781317A patent/MC1200A1/xx unknown
- 1978-08-01 JP JP9323178A patent/JPS5448794A/ja active Pending
- 1978-08-02 ES ES472297A patent/ES472297A1/es not_active Expired
- 1978-08-02 DE DE19782833887 patent/DE2833887A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-02 EP EP78100579A patent/EP0000770A3/de not_active Withdrawn
- 1978-08-02 PT PT68377A patent/PT68377A/pt unknown
- 1978-08-02 DK DK343578A patent/DK343578A/da unknown
- 1978-08-02 SE SE7808350A patent/SE7808350L/xx unknown
- 1978-08-02 NO NO782648A patent/NO782648L/no unknown
- 1978-08-03 IT IT26445/78A patent/IT1202760B/it active
- 1978-08-03 FR FR7822976A patent/FR2399441A1/fr active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7808350L (sv) | 1979-02-04 |
| JPS5448794A (en) | 1979-04-17 |
| FI782298A (fi) | 1979-02-04 |
| MC1200A1 (fr) | 1979-03-19 |
| EP0000770A3 (de) | 1979-06-13 |
| IT1202760B (it) | 1989-02-09 |
| FR2399441A1 (fr) | 1979-03-02 |
| IL55240A0 (en) | 1978-09-29 |
| DE2833887A1 (de) | 1979-02-22 |
| EP0000770A2 (de) | 1979-02-21 |
| DK343578A (da) | 1979-02-04 |
| AU3840678A (en) | 1980-01-31 |
| IT7826445A0 (it) | 1978-08-03 |
| PT68377A (en) | 1978-09-01 |
| ES472297A1 (es) | 1979-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69219807T2 (de) | Thienopyridinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| US2956998A (en) | Adenine derivatives and process | |
| US3553258A (en) | Phenylalanine compounds | |
| DE60022986T2 (de) | Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| JPH02240098A (ja) | トリヒドロキシウルセンおよびその誘導体 | |
| US3992531A (en) | 2-Substituted adenosine-5'-carboxylates in the treatment of anginal pain | |
| SU419032A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-А!\\ИНО- АЛ КИЛАМИ НОТИЕНО-[3,2сг]-ПИРИЛ1ИДИ НА | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| NO782648L (no) | Cyklisk forbindelse. | |
| DE69627519T2 (de) | Sesquiterpen-derivate mit antiviraler aktivität | |
| CH631972A5 (en) | Process for preparing novel 5-acyloxyimidazole-4-carboxamides | |
| NO145843B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n1-glukofuranosid-6-yl-n3-nitroso-urinstoffer | |
| US3171833A (en) | Method of preparing 1-glucosyl-6-azauracils | |
| DE69131522T2 (de) | Neuartige glukohydrolase-inhibitoren nützlich als antidiabetische, antivirale und antimetastatische mittel | |
| JPH085866B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| IE912199A1 (en) | Antiparasitic agents | |
| US3277092A (en) | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| Keana et al. | Synthetic intermediates potentially useful for the synthesis of tetrodotoxin and derivatives | |
| GB2049694A (en) | Anti-anginal 3-substituted-tetrahydropyrolo(1,2)pyrimidines | |
| DE3873786T2 (de) | Substituierte 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indol-1-essigsaeuren. | |
| US4587052A (en) | 1H-pyrrolo-[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide compounds having antitumor activity |