NO773766L - Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstilling - Google Patents
Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO773766L NO773766L NO773766A NO773766A NO773766L NO 773766 L NO773766 L NO 773766L NO 773766 A NO773766 A NO 773766A NO 773766 A NO773766 A NO 773766A NO 773766 L NO773766 L NO 773766L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- product
- preparation
- ester
- azetidinones
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 aralkyl radical Chemical group 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFKYDMBUMLWDA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 WHFKYDMBUMLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N Chelidonic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrcirer nye V-tiokso-2-azetidinoner
med den generelle formel
hvo:ri X er en aminogruppe som eventuelt, er mono- eller di-substituert og Y er en gruppe enten
hvori R er en karboksylgruppe eller et salt, et.amid, en ester eller en tioester derav.
Oppfinnelsen vedrorer også en fremgangsmåte for fremstilling av
de nevnte forbindelser og det saregne ved fremgangsmåten 1
henhold til oppfinnelsen er at ^f-aeyl-metyltlo-2-azetldi^noner med formel II henholdsvis Ila
hvori X og B har den ovennevnte betydning og R' er et alkyl-, aryl- eller aralkyl-radikal, underkastes en bestråling.
De nye ^tiokso-2-azetidinoner er egnet soa utgangsmaterial f or . fremstilling av nye 556-dehydropenleillitier (i det f Sigende benevnt "dehydropenicilliner") og oppfinnelsen vil delvis bli illustrert og nærmere forklart på bakgrunn av deres anvendelse.
Dehydropenicilliner er en ny klasse av penicillinéerivatex som erkarakterisert vednærvær av en umettethet i £~laktamring~
strukturen og. som h(5rer til klassen av 2-azetin~U~on~forb:Lnd<2lser hvorav bare et fåtall forbindelser var tidligere kjent hvorav ingen var bicykliske*
Strukturen av de dehydropencilliner son onskes fremstilt ved hjelp av de nevnte utgangsmaterial-forbindelser illustreres ved den fSigende generelle formel t
hvori X er an amingruppe, som eventuelt er monoshstituert eller disubstituert, mens R er en karboksylgruppe eller et salt, et amid, en ester eller en tioester derav»
Spesifikt kan gruppen R være en karboksylsyreester eller tioester av et alkyl (f eks. metyl, etyl, propyl, butyl), av et aralkyl (f.eks, benzyl eller substituert benzyl), av et aryl (f.eks* fenyl eller substituert fenyl) eller en 2,-2,2-trikloretylester eller tioester av en karboksylsyie.
Seleksjon av en ester som kan spaltes under milde betingelser (f.eks. en benzylester eller 252,2-triklaretylester) b5r .. foretrekkes når det onskes fra esterne medden generelle formel (1) å fremstille de tilsvarende fri karboksylsyrer hvorfra det i sin tur er mulig å fremstille andre karboksylderivater ved fremgangsmåter som vil være kjent for fagmannen.
Spesifikt kan gruppen H også være et mono- eller dialkjsl-(som f.éks. mono- eller dietylaiaid), mono- eller diaralkyl (f.eks. mono- eller dibenzylamid) eller mono- eller diaryl (som f.eks, mono- eller difenylamid) - karboksylamid.
Både de basiske salter til karboksylgruppen og de sure salter til amingruppen av dehydropenlcillinene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjent for fagmannen fra de tilsvarende forlSpere,
I den generelle formel (I) er spesielle eksempler på substituerte amingrupper som X aralkylamingrupper (f.eks. benzylamino, trifenylmetylasaino)eller acylamingrupper som f. eks. dem som foreligger i naturlige pénicilliner eller eefalosporiner, som f, eies. fenylacetamido eller fenoksyacetamido).
Et spesielt eksempel på amingruppen X (disubstituert) er ftalimidogruppen*
Fremstillingen av disse forbindelser (både utgangs- og sluttprodukt-forbindelser) gjennomfares som vist i reaksjons-skjemaet I, ved bestråling av substituerte V-acylmetyltio-2-azetidinoner av typen II eller Ila til å gi, ved en fotokjemisk reaksjon av Morris II-typen det tilsvarende V-tioksy-2-azetidinon-derivat av typen III eller Illa I henhold til den foreliggende oppfinnelse som ved etterfSigende basisk behandling (i tilfellet med III også én sur behandling eller bare en varmebehandling) gir anledning til dannelsen av dehydropenvillinet I.
I det ovenfor gjengitte reaksjonsskjema I har X og R samme betydning som ovenfor angitt og R' er et alkyl- aryl eller aralkyl-radikal.
Det bemerkes at i syntesen vist ved reaksjonskjemaet I må naturen av gruppene X, eller R i utgangsforbindelsene II eller Ila ikke nSdvendigvis vare som i sluttproduktet I som forventet, i og med at det også ved hjelp av konvensjonelle metoder er mulig å gjennoafore en modifisering av disse grupper i-, forbindelse med mellomproduktet III eller Illa, eller etter ringslutning av dette mellomprodukt til I*
Det bemerkes videre at for en slik syntese er det mulig å anvende utgangsforbindelsene II eller Ila, både i cis- eller trans-formen i forhold til substituentene på og C^i laktaSiringen*
Derivatene I som oppnås ved fremgangsmåten vist i reaksjons-skjemaet I er optisk inaktive kiralprodukter som kan spaltes til deres enantiomerer ved konvensjonelle metoder som kjent for, fagmannen.
Et interessant aspekt ved denne fremgangsmåte er det forhold at forløperne av dehydropenicillinene, forbindelsene III og Illa i skjema I, er nye produkter og ingen eksempler på noen
<*>+~tiokso-2-azetidi^noner er nevnt i literaturen»
Utgangsforbindelsene II og Ila for denne syntese er i motsetning dertil en klasse av kjente produkter og kan fremstilles ved å gå
ut fra derivater av naturlige penicillinor eller ved total syntese, mer- detaljert*
a) . Forbindelsene II hvori X, R og R f har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles fra derivater av pénicilliner,
i henhold til tysk D.OS 2.20V.105 og 2.25^.632, eller ved total syntese i henhold til Lattrel, R. Liebigs Ann*. Chem. 197^»13^1 og henvisninger angitt deri. b) Forbindelsene II eller Ila hvori X er en mono- eller diacylaraino-gruppe, R er en ester og R' har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra penicilliner i henhold til Yashimoto M, et al., Tetrahedron Letters, 1972, ^387 ? eller fra penicillinsulf oksyder i henhold til tysk DOS 2.138.320 eller Lattrel R. , Liebigs Ann. Chem. 1971»-» 1937?c) Forbindelsene Ila som bærer de andre grupper X og R og hvori R' har den ovennevnte betydning, kan fremstilles fra de
ovennevnte derivater hvori X er en mono- eller diacylaminogruppe, R er en ester og Rf har den ovennevnte betydning, ved å anvende kjemiske og/eller enzymatiske metoder som kjent for fagmannen.
Endelig kan forbindelsene II hvori R' er aryl, X er en R"M-gruppe (hvori R" er aralkyl) og R en GOOR"'-gruppe (hvoriRrl!
er alkyl, aralkyl eller aryl) (V) kan også fremstilles ved en original metode som er mer direkte enn dem som er angitt ovenfor, idet denne metode er.vist ved reaksjonsskjema II (hvori Y er halogen og Ar aryl), ved å omsette 6-aralkyl-aminopenicillater
(IV, hvori R" og R,<n>har samme betydning som angitt ovenfor)
med halornetylarylketoner i nærvær av en sterk base.
Det er også fra forbindelsene V, med konvensjonelle metoder kjent for fagmannen, i sin tur mulig å fremstille de andre derivater med R' = aryl som allerede nevnt tidligere.
Mer nøyaktig, for fremstilling av dehydropenicillinene I, underkastes utgangsforbindelsene II eller Ila for bestråling med en ultrafiolett lampe, foretrukket av typen med et gjennomsnittlig kvikksølvtrykk og utstyrt med et filter, foretrukket et filter av typen "Pyrex" eller "Corex".
Reaksjonene gjennomføres i en atmosfære av en inert gass
(f.eks. nitrogen) i et inert løsningsmiddel (som f.eks. et aromatisk løsningsmiddel eller i acetonitril) under betingelser fri for fuktighet og oksygen og ved en temperatur i området fra -10°C til +**0°C (foretrukket ved romtemperatur) til å gi derivatene III eller Illa med vanligvis høye utbytter.
Mellomproduktene III eller Illa behandles så i et vannfritt
inert løsningsmiddel (f.eks. et halogen-alifatisk løsningsmiddel eller et aromatisk løsningsmiddel) med en mengde, som også kan være katalytisk (når III eller Illa er et nøytralt molekyl) av en organisk base (foretrukket trietylamin) ved en temperatur i området fra -10°C til +^0°C (foretrukket ved romtemperatur) til med vanligvis høye utbytter å gi dehydropenicillinene I.
Som et alternativ kan ringslutningen av III til I gjennomføres i et inert vannfritt løsningsmiddel (som f.eks. et alifatisk eller aromatisk løsningsmiddel, også med en Brønsted eller en Lewis-syre, foretrukket silikagel, eller i nøytjaLe omgivelser ved enkel oppvarming til en temperatur mellom 50°C og 150°C. Mer detaljert, med hensyn til fremstilling av utgangsproduktene
med formel W ved ang jeldende fremgangsmåte, omsettes forbindelsane IV med et halometylarylketon (foretrukket brom- eller iodometyl-arylketon) i et inert vannfritt løsningsmiddel (som f.eks.
diaetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller blandinger av det sistnevnte med t-butylalkohol, men foretrukket med tetrahydrofuran alene) i nærvær av en sterk base som er i
stand til å spalte tiazolidlnringen il?, men ikke i stand til å spalte laktamringen i IV eller V (som f.eks. et alkalimotall-hydrid som f.eks. natriumhydrid, eller alkalimetallsaltet av en tertiær alkohol, foretrukket kaliustert-butylat) ved en temperatur mellom -80°C og +30 °C (foretrukket ved -V0°C).
Derivater av typen IV som er spesielt egnet som utgangsf or binde Iser for fremstilling av forbindelsene V i henhold til reaksjonsskjema II er dem hvori R" er en trifenylmetylgruppe og dette både fra et synspunkt av utbytte ved reaksjonen og den letthet hvormed en slik gruppe kan fjernes fra produktet V til å gi det fri amin hvorfra det ved hjelp av konvensjonelle metoder er mulig å fremstille andre aminderivater.
Betydningen av dehydropenicillinene 1 og if-tiokso-2-azetidinonene III og Illa ligger i det forhold at disse forbindelser er nyttige ut gangsforbindeiser for fremstilling av andre derivater av penieilliner og cefalosporiner med farmasøytisk interesse.
I tillegg har noen av dehydropenicillinene I en mild antibakteriell virkning.
Oppfinnelsen Illustreres ved hjelp av de følgende eksempler.
Fremstilling av c3,g-1- (l-metoksykarbonvl^-metyl-l-pronenvl-- V
trifenvlme^yr^mi1n(>-^f6n^c?^tio--2°-a2etidinqn (VII),
Til en løsning av 3,78 g (8 amol) metyl-é^-trifenylmetylamino-" penicillanat (VI) og 1,75 g (8 amol) fenacylbromid i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 30 min. under omrøring under nitrogenatmosfere og ved en temperatur på - kO°C 0,898 g (8 amol) kalium-tert-butylat oppløst i tø ml vannfritt tetrahydrofuran.
Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ytterligere i
5 timer ved samme temperatur og deretter gjennomføres nøytalisering, fremdeles under nitrogen, med noen få dråper iseddik fortynnet 1 vannfritt tetrahydrofuran, filtrering foretas og filtratet inndampes under vakuum.
Den således oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne (3 s 60 cm) og eineres med benzen som inneholder 5$ etylacetat.
Fra de forste eluater isoleres 1,71 g av utgangsforbindelsen (VI) som ikke ble omsatt (gjenvinning ^5,2^) og fra de etterfølgende 1,5£g av det rene produkt (utbytte 58,7$ i forhold til omdannet VI) i fora av et hvitt skua.
I H"(CHC12): Omaks. 33**0 (M), 30<*>40 og 3020 (fenyl), 1760
(G0 1 fi-laktam), 1720 (CO i esteren), 1673
(CO i feoacyl), 1625 (C = C), 1595, 1580 og 1<*>4-95cm""1(fenyl).
mm <cdci3)« 51,83 (3H, s) og 2.03 (3H,s) i~ «m3) 2c cy,
3,00 (1H,d, J = 8Hz, Mi), 3A2 (2H,q, J itøz,
SCH2), 3.8O (3H9s, C00CH3), k, 60 (1H,q, J^ k
og 8Hz-, 3-H),.<1>**92 (1H,d, J=tøz, **~H), 6.90 -
7.90 (20H,m, aromater).
Massespektrum: m/e 590, ^85, 3^7, 2^3, 228, 155, 105, 77s 68.
Analyse for C^H^NgO^S s
Teoretisk; C$ = 73.19 W% ~ 5.80 B% » k-. fh
Funnet? 72.80 6.02<*>k91
Fremstilling; ,,ay . ci,s.- %-, ( |~Bet.oksyI;^rbony.l-2~i^e^l,-^ -.T>r opgnyl)-■3-aMa.o^jeeime:£^
Ph=fenyl
Til 0,673 g O5I1* mmol) av produktet ¥11, fremstilt i henhold til eksompel 1, opplost i 10 al vannfritt aetylenklorid tilsettes ved -20°C" under omrøring og under vannfri atmosfære (nitrogen) 7,0 ml av en 05326~normal oppløsning (2 ekvivalenter), gassformet hydrogenklorid i vannfritt metylenklorid.
Oppløsningen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur under . nitrogen, Inndampes så til tørrhet under vakuum og den gumaiaktlge rest opptas 1 noen få ml av en blanding av etyleter og petroleter (vannfri).
Bunnfallet samles ved filtrering under nitrogen og tørkes under vakuum til å gi 0,390 g av hydrokloridet VIII (utbytte 89$) av
et hvitt faststoff som er meget hydroskopisk, og er tilstrekkeligg rent for anvendelse ved den følgende reaksjon (eksempel 3) og for spektrofotometrisk identifisering»
I R (CHCl3)s ^maks. 3060 og 3020 (fenyl), 1775 (CO i p-laktain),
1720 (CO i ester), 1675 (CO i fenacyl), 1620
(C = C), 1595, 1580 og 1^90 cia"<1>(fenyl).
NMR (CDCl3)i §2.05 (3H,s) og 2.22 (3H,s) ^TCR^C =
340 (3H?s , C00CH3), 1*.23 (2H,s SCH2), 5,87 (1K,d bredt bånd,<*>f-H), 6.tø (1H,m bredt. bånd, 3H), 7.00-7.90 (5H,m, aromater), 835
(3H, bredt bånd, HH*).
EKSSMHBL- ^
Fremstilling, av cis-l-(1-me,,t;Qks^ka,rboAY
Vac.etoajia^o^^
Til 0,385 g (1 amol) av hy eir oki ori det VIII, fremstilt i henhold
til eksempel 2, opplost i 5 ml vannfritt metylenklorid tilsettes ved 0°C under omrøring og vannfri atmosfære (nitrogen) 1<*>1-0'mikro!!ter (wmmol) trietylamin.
Etter 30 min. avkjøles blandingen som inneholder det fri amin IX videre til -2Q°C og tilsettes fremdeles under omrøring og under en. nitrogenatmosfære, 1HØ ytterligere miktroliter trietylamin etterfulgt av 71 mikroliter (1 mraol) acetylklorid opplost i 2 ml vannfritt metylenklorid og det foretas omrøring i noen timer ved 0°C.
Etter fortynning med ytterligere 10 al metylenMorid vaskes blandingen med vann til nøytral reaksjon og den organiske fase, tørket over natriuiasulfat iandampes til tørrhet under vakuum.
Råproduktet renses ved kr oaat ografer ing på et tynt preparatlag
av silikagei, deretter eluering med ety&eter-etylacetat (2s1)
og produktet ekstraheres fra silikagelen med kloroform.
Det oppnås 0,035 g av produktet X, rent (utbytte 22$) i form av
et hvitt skum.
I R (film)t ^maks. 3320 { WS), 3050 , 3020 (fenyl), 1760
(CO i p-lafctaa), 1720 (CO i ester), 1682 (skulder, CO i aeetamid), 1673 (CO i fenacyl), 1625 (C = C), 1595 og 1585 (fenyl), 1523 (HH)»1500 cm"<1>(fenyl).
NMR (CDC13):- S1.86 (3H,s) og 2,13 (3H,s) /(CIL^C = G/,
1.93 (3H,S, CH3C0), 3.75 (3H»a, COOCB^),
,3.80(2H,s, SCE2), 5.25 (1H,q, J = 8 og k Hz, 3~H), 5.<*>K) (1H,d, J = tøz,<1>+-E-), 7*10-8,00
(6H, aromater og UH).
Massespektrums m/e 390, 291, 271, 239, 105, 8*4-, 77 * 68.
EKSEMPEL/
Ved et konvensjonelt apparat for fotoxnet-riske reaksjoner med en neddykkings-lampe med en kjolekappe av kvarts og vannkappe,; utstyrt med et magnetisk røjevsrk, kapillar-rør for nitrogen nedført til bunnen og utløpet plassert på siden og forbundet med et kvikksølvlag, innføres under nitrogen 0,965 g (2 mmol) av produktet XI oppløst i 150 ml vannfritt og avgasset acetonltril. Spyling gjennomføres i 5 min. under nltrogenstrøa, deretter .foretas bestrålingen ved romtemperatur og med omrøring i<*>+5 ain,, raed en lampe av type "Hanovia" med gjennomsnittlig kvikksølv trykk, 500 W, og med et glassfilter "Pyrex".
oppløsningen overføres så i en kolbe og ved romtemperatur avdampes først løsningsmidlet under et vakuum på 13 mm Hg og
deretter den overveiende fraksjon av det dannede acetofenon med et vakuum på 0,1 om Hg i lopet av noen timer. Den glassaktige rest på 0,6^5 g (utbytte 89$) utgjøres nesten utelukkende av produktet XII og inneholder spor av aeetofenon og meget lite Comtrent) av utgangsforbindelsen XI*Det produkt som ble oppnådd, som ikke kunne krystalliseres og er kroiaatograflsk ustabilt, er rent nok for den neste reaksjon (eksempel 9) og for kromatografisk identifisering.
I R (CHCl3)s Omaks. 33U0 (HH) , 3060 og 30<*>K> (skulder,, fenyl),
1820 (CO i P-laktam), 1720 (CO i ester),
1682 (CO av fenoksyacetaaid), 1635 (skulder,
C = C), 1595 og 1580 (skulder, fenyl), 1528 (EH), 1^90 cm"*1 (fenyl).
mm ~(CDCl3)s ^2.06 (3H,s) og 2.28 (3H,s lTCE^) 2 C C7>
3,80 (3H,s, C00CH3), k. 36 (2H,s, 0CH2CO),
I4-.91 (1H,o, J = 8Hz} -3-H), 6.60 7.60 (5H,m,
aromater), 7.9^ (1H,d, J 8Hs, Mi).
MSEIlg%L_5_^
tø^.ttUU^ -nrqpen.YU^
£en.oX^g.ej^^H^"tloksQ-2--.azotldlnon (XIV).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel h for . framstilling av XII ved å gå ut i fra XI, idet den initiale utgangsforbindølse er benzylesteren XIII.
Det derved oppnådde produkt (XI?) (utbytte 86$) i form av et glassaktig faststoff, er tilstrekkelig rent for den
etterfølgende reaksjon.(eksempel 10) og for spektrofotornetrisk
.identifisering.
I R t tilsvarende som for XII.
mm (GDCl3)s $2.06 (3H,s) og 2.28 (3B,s) ( 0E^ 2 c = c?
^.36 (2H,s, 0CH2C0), k.9 J\ (1E,d, J- 8Hz, 3-H),
"5.17 (2H,s, CO0CH2), 6.60 - 7-60 (10H,ia, aromater), 7*9^ (1H*d, J 8Hz, SH).
Fremstilling a^X-Xl-æst^^^
tr3.f s tny flBe^l^!3lnj>j^
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel h for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet ¥11 fremstilt! henhold til eksempel 1.
Det således oppnådde produkt XV (utbytte 81$) i form av et homogent skum er tilstrekkelig rent for den neste reaksjon (eksempel 11), men kan renses på nytt, med lave utbytter, ved kromatograferiiig på et tynt preparatlag av sllikagel under eluering med benzen som inneholder 5$ etylacetat og ekstraherlng-fra det rene produkt i form av et hvitt skum fra silika med kloroform.
I B (CHCl^)?\>aaks. 3330 (BH), 3050 og 3020 (fenyller),
1810 (CO i p<->laktaia), 1720 (CO i ester),
1620 (skulder, C=C), 1595?1690 og 1 ko cm"<*1>(fenyller).
' mm (cdci3)s <5i.8t (3H,s) og 2.26 (3h,s), (ch3)2c=c,
2.80 (1H,d, J 8II3, HH), 3.67 (3H,s, COOCH^)',
(1H, d, J~0-Hz, 3-H), 7.10-7.70 (15H?Q, aromater).
Dreieevne; /V§<5>-1A (C - 1.00, CHCl^).
Fremstilling, %v , 1-(l-m^s,^
a) Fremgangsmåten tilsvarer den' soa er omhandlet i eksempel
>,for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet X
fremstilt i hennold til eksempel.3,
Det således oppnådee produkt (XVI) (utbytte 8^,5^) i fora av
et glassaktig faststoff er tilstrekkelig rent for den.neste reaksjon (eksempel 12a) og for spektrofotometrisk. identifisering,.
I R (CHCl^): <).maks. 3320 (HK), 1820 (CO I Slaktara), 1722
(CO i ester), 1675 (CO i acetamid), 1635 (C=C), 1530 cm~1(HH),
mm (CDC13): $2.00 (3H,s) og 2.32 (3Hss) £<*>(CH3)2C Cj,.
2.08 (3H,s, CT^CO), 3.73 C3H,S, COOCfi^),
h. 93 (1H,d J = 8Es^, 3-H)., 7.53 (1H,d, J=8Bz,
HE),
b) Fremgang små ten tilsvarer den som er ojahandlet i ekseiapel h for fremstilling av XII fra XI, ved å gå tit fra produktet XVII
ved i stedet å anvende et filter av type "Cor ex" og bestråling i h tiaer, • i , tillegg er inndaaping . ved 00 as Hg ved slutten a<y>reaksjonen ikke nodvendig da i dette tilfelle det dannede keton er aceton og ikke acetofenon,
Det gitfsmiaktige råprodukt soa oppnås kan ikke krystalliseres og er ustabilt overfor kromatografering og anvendes greit som det er for den neste reaksjon (ekseapel 12a).
Fra IB og UMR spektra kan det sees at råproduktet inneholder otatrent kOfa av produktet XVI og at utbyttet referert til det rå produkt er omtrent 37$.
Fra en délvis renseprove av råmaterialet ved gjentatte opplosninger I etyleter og utfellinger med petroleter oppnås med meget lave utbytter et gusaaiaktig produkt soa er ..renere og med IR og MR spektra sammenlignet med deia for produktet oppnådu fra X bekre- Stek strukturen. XVI.
Fremstilling ,av 1 - (1 ~fae, toksykarbjoj^ V
a.cej;aald.QrA^ (XIX).
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet, i eksempel k for fremstilling av XII fra XI, ved å gå ut fra produktet XVIII*Det produkt XIX soa oppnås (utbytte 78,55?) som et glassaktig faststoff er tilstrekkelig rent for den neste reaksjon og for å kunne identifiseres spektrofototaetrisk.
I E (film)sQmaks. 3.300 (BH), 1818 (CO i p-laktam) , 17*K> (CO i ester), 1670 (Co i acetamid), 1530 caf<1>(UH).
mm (CDCl3)j^ 1.88 (3H,s, CH3-C=C) , 2.07 (3H,s CH^O-)3
3.80 (3H,s C00H3), 90 - 5^25 (tø,Bi, CH2 C, 3-H og CHCOO), 7.50 (1H,d, J S&s, HH).
EKSEMPEL 9.
ffg.ejMMJlllniL..av_Bg.te^ (XXL,
a) Til 0,6^5 g (1,78 smol) av produktet XIII fremstilt 1
henhold til eksempel opplost i 30 ral metylenklorid tilsettes
0,08 ral trietylamin og oppløsningen omrores ved romtemperatur under en vannfri'atmosfære, (nitrogen) Inntil det iakttas ved IE total fjernelse fra oppløsningen av båndet ved 1820 csf<1>som
er typisk for utgangsproduktet XII (omtrent h timer).
Blandingen tøkes så under vakuum og råproduktet renses ved kromatografering på en sHikaneIkolonne (2 x 20 em) under eluering med benzen og etylacetat (<*>+s1). Etter eluering av noen forurensninger isoleres fra rekken av eluatet 0,^0 g av produktet XX (utbytte 71^ fra XII og 63,5$ fra XI) og deretter omtrent
0,05 g av utgangsproduktet XI ved den foregående reaksjon (eksempel *f).
Det dehydropenicillin )C& som oppnås er et amorft hvitt faststoff som er rent ved kromatografering i tynt skikt og kan krystalliseres fra etyleter-petroleter, smp. 138 - 139°C.
UV (EtOH)s X maks. (log E) 220 (3.88, 2h$ (3.3?) og 328 mikron
I R (CHC13)«\>maks. 33OO (rø), 3060 og 3020 (fenyl), 1732
(CO i ester), 1720 (CO 1 p-laktam), 1630
(CO i fenoksyaeetamid), 1595 og 1585 (skulder, fenyl), 1565 (HH) 1*+93 cm<*1>(fenyl).
HMR (CDCl3)r 5<1>A7 (3H,s) og1.73 (3H,s) ZTCH3)2<C>7, 3-80
(3H,s, C00CH3), lf.52 (1E,s, 3-<i>f),<l>f.30(2H, s, 0CH2C0), 6.80 - 7-50 (5H, aromater), 7.85 (1H,s, bredt bånd, -UH)*
Massespektruta; m/e 362 , 269 , 209, 199, 167, 139 , 9^, 66.
Jtoalyse for C^^gU^S?
b) Til 0,100 g (0,28 amol) av produktet XII, fremstilt i henhold til eksempel ^, opplost i 100 ml kloroform tilsettes 5 g
silikagel. Dispersjonen omrSres over natten ved romtemperatur, filtreres idet sllikagelen vaskes gjentatte ganger med kloroform.
Filtratet, inndampet til torrhet under vakuum viser ved IR
fjernelse av båndet ved 1820 em"V. Råproduktet renses ved kr ornat ograXer ing. på e£ £y»£;:preparatlag av s^likaggl- ved.v,
élueririg med oénien og étylaeetai (7si) og ekstrahéring av produktet fra silika med kloroform. Det oppnås 0,038 g av produktet XX, identisk med det som oppnås under a).
Utbytte 38$ fra XII og 3^ fra XI.
e) En oppløsning 1 10 al tetrakloretylen av. 0,100 g (0,28 mmol) av produktet XII, fremstilt i henhold til eksempel<*>f,
omrores i 10 timer ved 90 til 100°C. Den avkjolte opplosning viser ved IR fravær av båndet ved 1820 cm og tSrkes under vakuum
og røsten renses som angitt under b). Det oppnås 0,036 g av produktet XX, identisk med det som oppnås under a)*
Utbytte 36$ fra XII og 3Z% fra XI,
EKSEtiPEL 10.
Fremstillin<g>av benzvl- 6~fejioks^^^ (XXI)
Fremgangsmåten tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XII med trietylamin, ved å gå ut fra benzylesteren XI? fremstilt i henhold til eksempel 5* Produktet XXI som oppnås (utbytte 72,5^) er et hvitt, amorft faststoff, rent ved tynnskiktskromatografering, kan krystalliseres fra etyleter-petroleter, smp. 129 - 131°C.
I E (CHCl3)s ^maks. 3300 (I3S), 30k0 og 3020 (fenyller),
17^5 (CO i ester) r 1720 (CO i p-laktam),
1630 (CO i fenoksyaeetamld), 1600 og 159Q.
(skulder, fenyller), 156^ (BH), 1^95 em~<1>(fenyller).
HMB (CDCl3)s 5 1-35 (3H,s) og 1.63 (3*M) /TCH^CJ, ^.50
(H,s,3"^)5^.80 (2H,s,0CH2C0),.5.I8 (2H,s9COOCHg). 6.70 - 7.50 (10H,m, aromater), 7.85 (1H,s,bredt bånd, rø).
Massespektrumj m/e V39, ^38, 3^5, 303?209, 91»-, 91?66.
Analyse for ^ 23^ 2^ 2^^'
msmm, .11..
Fremstilling av .ne, tftlr.6~.tr jf eaylragtala^
Fremgangsmåten tilsvarer den som er omhandlet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XI med trietylamin, ved å gå ut fra produktet X? fremstilt i henhold til eksempel 6.
I dette tilfelle bemerkes det at ved IR kreves det for fjernelsen av båndet ved 1810 em lenger tid (omtrent 2<*>+ timer)
og det således oppnådde råmaterial lenses på nøytralt aluminium-oksyd, under eluering med benzen.
Det produkt som nå oppnås (utbytte 23$) i form av et skum er rent for'kromatografering i tynnskikt, men er lite .stabilt.
I R (CnCl3)s s)maks. 3320 (BH), 3060 og 3020 (fenyller),
1750 (CO i ester) £-laktam), 1595, 1580 (skulder), og 1^90 cm"<1>(fenyller).
HMR.'(CDCl3)i 51.35 (3H,s) og 1,72 (3H,s) ZTCH^OZ, 3-20
(1H,3, bredt bånd, HH), 3.80 (3H,s, C00CH3), lf.58 (1H,s, >»f), 7-10 - 7.68 (l5H,ffl, aromater).
Analyse for C^gH^N^S t
BKSMPBL ,12,„ Fremstfrlljtøf» ay m8ty.l~6.^acg:tam
a) Fremgangsmåten tilsvarer den som er omahåndlet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XII med trietylamin, ved å gå ut
fra produktet XVI fremstilt i henhold til eksempel 7a eller 7b. Det produkt som oppnås renses i det forste tilfelle ved kolonne-kromatografering som beskrevet i eksempel 9a og eluering, men da med uetyleter-etylacetat (2;1) (utbytte 50,5$ fra XVI og ^3^ fra X) og. i det annet tilfelle ved kromatografering på et tynt
preparatlag silikagel, men ved eluering med etyleter-etylacetat (3*1) og ekstrahering fra silika med kloroform (utbytte 2h% fra XVII), Det produkt som oppnås er et glassaktig faststoff i begge tilfeller og er rent og kan krystalliseres fra etyieter-petroleter, smp* 98 - lOO^.
I R (CHGl3)s ^maks. 3300 (NH), 17^*0 (CO i ester), 1715
(CO i p<->laktam), 1630 (CO i aeetamid),
1570 cm"<1>(HH).
HMR (CDC13) J1A7 (3Hss) og 1,75 (3H,s) (CH^C, 2.20
(3H,s, CH^CO), 3.80 (3H,s, COOCH3), h. k&
( m, s93- h), 7.60 (1H,s, C0OCH3), h. kB (1H,s, 3-1*0, 7.60 (1H,s, bredt bånd, rø).
Massespektrums m/e 270, 238, 211, 199, 167, 139, 98, 39<.>
Analyse for C^H^HgO^S
b) Fremgangsmåten tilsvarer den som er. beskrevet i eksempel 9a for fremstilling av XX fra XII ved trietylamin, ved å gå ut•
fra produktet XIX fremstilt i henhold til eksempel 8. Det produkt som oppnås (utbytte 32$ fra XIX og 25$ fra XVIII) som et amorft faststoff etter kromatografering på et tynt preparatlag som beskrevet i eksempel 12a er identisk med produktet fremstilt i henhold til eksempel 12a,
Fremstilling av kalium»6-fenoksyacetamIdodehydropenicillanat
En opplesning i 20 ml av en blanding av etanol-etylacetat av 0,^38 g (1 mmol) av produktet XXI fremstilt i henhold til eksempel 10, hydrogeneres i narvar av 0,^30 g 10$ palladium på aktivert kull under atmosfære tr ykk og romtemperatur i 30 min-, Katalysatoren frafiltreres og til filtratet tilsettes på nytt 0,^30 g frisk katalysator og hydrogenolysen fortsettes i ytterligere ko min. under de samme betingelser. Katalysatoren frafiltreres på nytt og opplesningen bringes oyeblikkelig til pH 7,8 - 8,0 med en 5% vandig losning av kalium^^bohat og avkjSling med et isbad. Blandingen inndampes til torrhet under et vakuum ved romtemperatur og den faste rest opptas i etylaeetat, filtreres og produktet XXIV utfelles med etyleter fra opplosnlngen. Det oppnås 0,330 g av XXIV (utbytte 85$).
I R (KBr): maks. 3**00 (bredt bånd) HgO, 3320 (skulder, WH),
3060 og 30*10 (skulder, fenyl), 1703 (CO i
S-laktam), 1620 (CO i fendksyacetamid), 1602
(bredt bånd, CO i karboksylat), 1590 (skulder, fenyl), 1555 (MH), 1^93 cm"<*1>(fenyl).
HMR (CD30D)t $ 1.51 '(3H,s) og 1.76 (3H,s) (CH3)2C,<l>f.38
(1H,s, 3-^)j<*>+«86 (2H,s 0CH2C0) , 7.85 -
7. kO (5H,m, aromater).
Forbindelsen XXIV viser en lett antibakteriell virkning med
B. subtilis og Staph, aureus ved in vitro-dosering (agarplate-diffusjonstest).
Claims (2)
1. Hye ^tiokso-2-azetidinoner med den generelle formel
hvori X er en aminogruppe soia eventuelt er mono- ellerdi-substituert og Y er en gruppe enten
hvori R er en karboksylgruppe eller et salt, et amid, en ester eller en tioester derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av de ^--tiokso-2-azetidinoner med formel III eller Illa som er angitt i krav 1, karakterisert ved at if-acyl-metyltio-2-
azetidinoner med formel II henhv. Ila
hvori Xoog R har den ovennevnte betydning og R' er et alkyl-,
aryl- eller aralkyl-radikal, underkastes en bestråling.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20457/76A IT1058858B (it) | 1976-02-23 | 1976-02-23 | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773766L true NO773766L (no) | 1977-08-24 |
Family
ID=11167232
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770568A NO770568L (no) | 1976-02-23 | 1977-02-21 | Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling. |
| NO773766A NO773766L (no) | 1976-02-23 | 1977-11-03 | Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstilling |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770568A NO770568L (no) | 1976-02-23 | 1977-02-21 | Nye 5,6-dehydropenicilliner og fremgangsm}te for deres fremstilling. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4133807A (no) |
| JP (1) | JPS52102267A (no) |
| AU (1) | AU514741B2 (no) |
| BE (1) | BE851751A (no) |
| CA (1) | CA1090290A (no) |
| CH (1) | CH631180A5 (no) |
| CS (1) | CS199662B2 (no) |
| DD (1) | DD128359A5 (no) |
| DE (1) | DE2707404C3 (no) |
| DK (2) | DK77177A (no) |
| FR (1) | FR2341582A1 (no) |
| GB (2) | GB1572140A (no) |
| HU (2) | HU179786B (no) |
| IT (1) | IT1058858B (no) |
| LU (1) | LU76816A1 (no) |
| NL (1) | NL171159C (no) |
| NO (2) | NO770568L (no) |
| SE (1) | SE438506B (no) |
| SU (3) | SU683626A3 (no) |
| YU (3) | YU49377A (no) |
| ZA (1) | ZA77890B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| JPS5398951A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Shionogi & Co Ltd | Azetidinone derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4174318A (en) * | 1970-11-03 | 1979-11-13 | Glaxo Laboratories Ltd. | Alkylative cleavage of azetidinone disulfides |
| BE791161A (fr) * | 1972-01-03 | 1973-05-09 | Beecham Group Ltd | Procede pour la preparation d'analogues des cephalosporines |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| US4219462A (en) * | 1974-07-29 | 1980-08-26 | Merck & Co., Inc. | 6-Methyl penicillins |
| IT1058858B (it) * | 1976-02-23 | 1982-05-10 | Snam Progetti | 5.6 deidropenicilline processo per la loro preparazione e intermdi ottenibili in detto processo |
| US4136096A (en) * | 1977-02-25 | 1979-01-23 | Pfizer Inc. | 6-amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam process and intermediates therefor |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4160091A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams |
-
1976
- 1976-02-23 IT IT20457/76A patent/IT1058858B/it active
-
1977
- 1977-02-15 ZA ZA770890A patent/ZA77890B/xx unknown
- 1977-02-17 US US05/769,527 patent/US4133807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-18 AU AU22428/77A patent/AU514741B2/en not_active Ceased
- 1977-02-21 SE SE7701907A patent/SE438506B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-21 DE DE2707404A patent/DE2707404C3/de not_active Expired
- 1977-02-21 NO NO770568A patent/NO770568L/no unknown
- 1977-02-22 FR FR7705128A patent/FR2341582A1/fr active Granted
- 1977-02-22 DK DK77177A patent/DK77177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-22 GB GB1747/79A patent/GB1572140A/en not_active Expired
- 1977-02-22 GB GB7500/77A patent/GB1572139A/en not_active Expired
- 1977-02-22 DD DD7700197507A patent/DD128359A5/xx unknown
- 1977-02-22 CA CA272,330A patent/CA1090290A/en not_active Expired
- 1977-02-22 LU LU76816A patent/LU76816A1/xx unknown
- 1977-02-22 YU YU00493/77A patent/YU49377A/xx unknown
- 1977-02-22 HU HU77SA3016A patent/HU179786B/hu unknown
- 1977-02-22 CH CH221077A patent/CH631180A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-02-22 HU HU813040A patent/HU183632B/hu unknown
- 1977-02-23 BE BE175195A patent/BE851751A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 JP JP1825877A patent/JPS52102267A/ja active Pending
- 1977-02-23 NL NLAANVRAGE7701962,A patent/NL171159C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 CS CS771196A patent/CS199662B2/cs unknown
- 1977-02-23 SU SU772455688A patent/SU683626A3/ru active
- 1977-11-03 NO NO773766A patent/NO773766L/no unknown
-
1978
- 1978-02-13 SU SU782578098A patent/SU721004A3/ru active
- 1978-02-13 SU SU782580402A patent/SU712024A3/ru active
-
1979
- 1979-07-19 US US06/058,945 patent/US4288366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-19 US US06/236,029 patent/US4353825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-16 DK DK558781A patent/DK558781A/da not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-09-27 YU YU02149/82A patent/YU214982A/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU02148/82A patent/YU214882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06172256A (ja) | ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 | |
| NO773766L (no) | Nye 4-tiokso-2-azetidinoner og fremgangsm}te for deres fremstilling | |
| Sakai et al. | A systematic study on the bakers' yeast reduction of 2-oxoalkyl benzoates and 1-chloro-2-alkanones. | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| DK164060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| CA1137083A (en) | Process for the preparation of 15- hiydroxyimino-homoeburnane derivatives | |
| EP0114729B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US5142040A (en) | Process for preparing a 3-formylcephem derivative | |
| US7109327B2 (en) | Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof | |
| US4581173A (en) | Production of hydroxymethylbutenoic acids via oxidation | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| EP0421774B1 (en) | Process for production of optically active 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propanol | |
| FI70021C (fi) | Ett (9 eller 11)-brom-14-oxo-15-hydroxi-e-homoeburnanderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla bromvincaminsyraestrar | |
| CA1152999A (en) | Process for the preparation of derivatives of clavulanic acid | |
| EP0217375A2 (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| RU2026857C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида | |
| CN119504695A (zh) | 一种药物中间体氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法 | |
| Cooper et al. | An Improved Process for the Preparation of Oxazolino-azetidinones and 1-Oxadethiacephams from Exomethylenecepham Sulfoxides | |
| JP3037816B2 (ja) | ピラノインドリジンジオン誘導体の製法 | |
| Torii et al. | Lactone Carboxylic Acids. VIII. 4 A Synthesis of y-Substituted a-Amino-butyrolactones from Ethyl/-Substituted a-Hydroxyaminoaconates | |
| SU589919A3 (ru) | Способ получени -7-азидоцефалоспориновых соединений | |
| KR20020063383A (ko) | 설박탐 신규제조방법 | |
| JPH06107589A (ja) | シクロブタノン誘導体の製造法 | |
| JPS632251B2 (no) | ||
| Kobayashi et al. | A Synthesis of 7 «-Methoxycephalosporins through Selenenamides |