NO773047L - Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO773047L NO773047L NO773047A NO773047A NO773047L NO 773047 L NO773047 L NO 773047L NO 773047 A NO773047 A NO 773047A NO 773047 A NO773047 A NO 773047A NO 773047 L NO773047 L NO 773047L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- methyl
- benzoic acid
- ethyl
- melting point
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 56
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAKIZINULUQHGI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCN)C=C1C(O)=O AAKIZINULUQHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTLCUFLGDKUSRE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1C(O)=O UTLCUFLGDKUSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBFYCMIBAIDJM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(CNC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 WFBFYCMIBAIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHULQVSTMZZCG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(3-phenylprop-2-enoylamino)ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1CCNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UEHULQVSTMZZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFWPUPLEABIAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-[(2-phenoxyacetyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1CCNC(=O)COC1=CC=CC=C1 NUFWPUPLEABIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZQUECKYKDDED-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azaniumylethyl)benzoate Chemical compound NCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PVZQUECKYKDDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEALVYCNVCCAY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LDEALVYCNVCCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCXDCDQXZRVQE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1C(O)=O OHCXDCDQXZRVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFJIITZHYWVAL-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1Cl ZHFJIITZHYWVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFPEGNMSMYOMS-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC#N)C=C1C(O)=O YHFPEGNMSMYOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWIJXSWTIDUFP-UHFFFAOYSA-N 5-[[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]methyl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl UYWIJXSWTIDUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVDWCRCIMAPFY-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AWVDWCRCIMAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLQBMKJQLIBQF-UHFFFAOYSA-N 5-[[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 KMLQBMKJQLIBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NVTTZMVXNSLBRV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(cyanomethyl)-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CC#N)=CC=C1C NVTTZMVXNSLBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Benzosyrer og fremgangsmåte
til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører benzosyre med den generelle formel I
som som fri forbindelser eller i form av de fysiologisk tålbare salter og estere har verdifulle farmakologiske 'egenskaper.
I den generelle formel betyr:
R a) en fenylrest, som-kan være substituert 1-, 2- eller 3
ganger med alkyl med 1-3 C-atomer, alkoksy med 1 - 4 C-atomer, alkenoksy med 3 _ 4 C-atomer, CF-^ eller halogen, b) en fenylrest, som kan være substituert med halogen, alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 C-atomer inntil 2 ganger og som over z er forbundet med CO, idet Z betyr en med halogen eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer substituert metylgruppe, en vinylgruppe eller O-alkyl med 1 til 4 C-atomer^c) en tiofenrest, som kan være substituert 1- eller 2 ganger med alkyl med 1-3 C-atomer, alkoksy med 1-4 C-atomer
eller halogen,
R1 betyr hydrogen eller en alkylrest med inntil
4 C-atomer,
Y betyr en mettet hydrokarbonrest med 1 - 3 C-atomer,.
p
R betyr hydrogen, en alkylrest med 1-4 C-atomer eller halogen.
Er R substituert, så kan substituentene være like eller forskjellige. •
Blant substituentene for R betyr alkyl og alkoksy, fortrinnsvis metyl og metoksy,. halogen fortrinnsvis klor. CF-^forekommer bare en gang som substituent for fenylresten. R har fortrinnsvis de under a) og b) nevnte betydninger-. - Spesielt foretrukket er forbindelser, hvori fenylgruppen er substituert med klor.
Ved betydningen for R1 lik alkyl er metyl fore-1 trukket. Spesielt kommer det for R1 i betraktning betydningen hydrogen.
Som R p står fortrinnsvis metyl.og klor, spesielt foretrukket er metyl.
Y betyr fortrinnsvis -CH2-CH2-gruppen.
Oppfinnelsens gjenstand er ved siden av benzosyrene med formel I, deres fysiologisk tålbare salter og estere også fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder disse eller består av dem, samt deres anvendelse som resp. i legemiddel eller legemidler.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat
a) et amin med den generelle formel II
dets salter eller estere omsettes med et reaksjonsdyktig derivat
av syren
RCOOH
b) i en forbindelse med den generelle formel III
hvori X betyr en i en karboksylgruppe overførbar rest, omdannes
denne i karboksylgruppen,
c) i forbindelse med den generelle formel I, hvori resten R inneholder en alkoksygruppe, alkyleres den tilsvarende hydroksy-forbindelse N
og eventuelt overføres de dannede forbindelser i fri benzo-
syrer eller i deres estere eller salter.
Ved fremstillingen etter fremgangsmåte a) kan det som reaksjonsdyktige derivater av syren RCOOH anvendes syre-hålogenider, anhydrider, blandede anhydrider, estere og azider. Fortrinnsvis anvendes syreklorider og blandede anhydrider. Forbindelsene med formel II kan anvendes som fri syrer som estere eller salter, idet det med salter såvel forstås salter av karboksylgruppen med baser som også slike aminer.med syrer. Reaksjonen kan derved gjennomføres i vandig, vannholdig eller vannfri oppløsning og i nærvær av uorganiske eller organiske baser.
Ifølge fremgangsmåte b) kan resten X omdannes på kjent måte, enten hydrolytisk eller oksydativt til en karboksylgruppe. Som rester, som kan omdannes hydrolytisk til en karboksylgruppe er det fortrinnsvis å. nevne, nitrilgruppen.,. amid-. gruppen og iminoetergruppen, idet. iminoetergruppen også. kan direkte omdannes, i. estergruppen.. På oksydativ måte kan til en karboksylgruppe. omdannes eksempelvis hydroksymetyl, aminome£yl, formyl og acylgruppen, ved innvirkning av oksydasjonsmidler, fortrinnsvis av. permanganat, kromat, eller hypoklorit resp. også sølvoksyd eller luftoksygen. . For. fremstilling, ifølge fremgangsmåte c) omsettes hydroksyforbindelsene på i og for seg kjent måte med alkylerings-midler som alkylhalogenid eller dialkylsulfa.t.. .. Forbindelsene ifølge, oppfinnelsen kan overføres i fysiologisk tålbare salter. Slike salter er alkali, jordalkali-salter eller salter med egnede, aminer. Fremstillingen av disse salter foregår på i og for sgg kjent måte, eksempelvis ved omsetning med de. fri baser eller karbonater.
Benzosyrene kan også etter kjente fremgangsmåter overføres i estere. For forestring egner det seg prinsippielt alle alkoholer, fortrinnsvis anvendes imidlertid lavere alkoholer som metanol, etanol, propanol, men også glykol, etanol-amin resp. glykoleter. . Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper og utmerker seg ved en lipidsenkende virkning.
I litteraturen er det allerede omtalt forskjellige benzosyrer (f.eks. fenoksyalkylbenzosyrer og fenylalkoksybenzo-syrer, sammenlign DOS 2.439.458) med lipidsenkende og blodsukker senkende virkning. Det var imidlertid overraskende at også de nye acylaminoalkylbenzosyrer ifølge oppfinnelsen har en utpreget lipidsenkende virkning.
Den lipidsenkende virkning kan fastslås i forskjellige forsøksmodeller. I standardprøven for hanrotter med normalt serumlipidinnhold 8 dager preparat i en dosering på
100 mg/kg oralt med sluksonde.
Før og etter behandlingen tas blodprøver og i serum bestemmes konsentrasjonen av cholesterol etter metoden av Lauber og Richterich og triglyceridene etter metoden av Eggstein og Kreutz. De oppnådde verdier sammenlignes med utgangskonsen-trasjonen og dessuten en kontrollgruppe.
En del av forbindelsene har dessuten en blodsukkersenkende virkning.
Den blodsukkersenkende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fastslås ved siden av den lipidsenkende virkning i overnevnte omtalte forsøksmodell, idet man før og etter behandlingen bestemmer blodsukkerkonsentrasjonen etter metoden av Hagedorn-Jensen i autoanalysør eller etter heksokinasemetoden. Den kan imidlertid også fastslås, idet man administrerer preparatene i doser på 100 mg/kg på normalt er-nærte kaniner og bestemmer blodsukkeret over et lengre tidsrom etter en av de overnevnte metoder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med lipidsenkende virkning til behandling av lipidstoffveksel-forstyrrelser og/eller Diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter eller estere resp. i nærvær av stoffer som tjener til saltdannelse.
De nye forbindelser kan anvendes enten alene eller blandet med farmakologisk godtagbare bærere. Herved foretrekkes en oral anvendelsesform.
Som medisinske preparater kommer .det fortrinnsvis
i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige bærere og hjelpestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte forbindelser som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et .pulver med eller uten tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dose er det derved å velge en slik som er tilpasset virk- ningen av det anvendte virksomme stoff og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,1 til 2 g, fortrinnsvis 0,5 til 1 g, imidlertid kan det også anvendes høyere- eller lavereliggende doseringsenheter, som eventuelt før applikasjon må deles resp. mangfoldiggjøres.
Benzosyrene ifølge oppfinnelsen kan anvendes
såvel alene som også i kombinasjon med andre midler. Som egnede stoffer for en slik kombinasjon skal det nevnes: Kretsløps-midler i videste forstand, spesielt imidlertid koronardilata-torer som kromonar eller prenylamin, og blodsukkersenkende stoffer som reserpin, a-metyl-dopa eller klonidiner, andre lipidsenkere eller geriatrika, psykofarmaka, som f.eks. klordiazepoksyd, diazepam eller meprobamat samt vitaminer. For behandlingen av Diabetes mellitus kommer det ikke bare i betraktning blodsukkersenkende sulfonylurinstoffer som ytterligere virksomme stoffer, men også forbindelser av forskjellig kjemisk oppbygning, som eksempelvis biguanider, spesielt fenyletylbiguanid eller dimetyl-biguanid.
Følgende eksempler viser noen av de tallrike frem-gangsmåtevarianter som kan anvendes til syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen uten dermed å medføre noen begrensning av oppfinnelsens gjenstand.
E ksempel 1.
5-( 3- kibor- benzamido- metyl )- 2- metyl- benzosyre.
4 g'5-(aminometyl)-2-metyl-benzosyre x HC1 (smeltepunkt 232 - 240°C under spaltning, fremstillet ved omsetning av 5-(klormetyl)-2-metyl-benzosyre med heksametylentetramin og spaltning av reaksjonsproduktet med saltsyre) blandes-i 30 ml aceton med 30 ml 2 N natronlut.'
Hertil drypper man under omrøring og isavkjøling 3S5g 3-klorbenzoylkiorid i noe aceton, etteromrører 2 timer ved værelsestemperatur, bringer det utfelte stoff i oppløsning med fortynnet ammoniakk, filtrerer under kulltilsetning og sur-gjør filtratet. Det utskilte 5~(3-klor-benzamidometyl)-2-metyl-benzosyre omkrystalliseres fra fortynnet metanol og smelter ved 207 - 209°C
På analog måte får man
5-(4-klor-benzamido-metyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 205 - 207°C (fra fortynnet metanol)
5-(5-klor-2-metoksy-benzamido-metyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 183 - 185°C (fra fortynnet metanol)
5-(2,5-diklor-benzamidometyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 215 - 217°C (fra fortynnet metanol).
E ksempel 2.
5-( 2- <4- klor- benzamido>- etyl)- 2- metyl- benzosyre.
a) 5-(2-amino-etyl)-2-metyl-benzosyre: 34,6 g 5-cyanmetyl-2-metyl-benzosyre (smeltepunkt 158 - 160°C, fremstillet av
5-klormetyl-2-metyl-benzosyre og kaliumcyanid) hydrogeneres i 700 ml metanol i nærvær av 300. ml 10$ natronlut og Raney-nikkel ved 70°C, 100 ato nitrogen. Etter avkjøling avdestil-leres metanolen, residuet surgjøres med konsentrert saltsyre og inndampes. Residuet utkokes med metanol, den meta-noliske oppløsning inndampes, det dannede hydroklorid behand-les med aceton. Smeltepunkt 264 - 266°C under spaltning.
b) 5-(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre. 13 g 5-(2-aminoetyl)-2-metyl-benzosyre x HC1 oppløses i 70 ml
aceton og 90 ml 2 N natronlut. Hertil drypper man under om-røring og isavkjøling 10,5 g 4-klorbenzoylklorid i 20 ml aceton, etteromrører 2 timer ved værelsestemperatur, fjerner aceton under nedsatt trykk, utfeller residuet fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet metanol.
Det dannede 5-(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre smelter ved 216 - 2l8°C.
På analog måte får man
5-(2-<3-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 178 - l80°C (fra fortynnet metanol)
5~(2-<4-metyl-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 211 - 213°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 212 - 213°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<2-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 158 - 160°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-brom-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 231 - 233°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<5_klor-2-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 150 - 152°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-klor-2-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 152 - 154°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<5-klor-2-etoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av
smeltepunkt144 - l46°c: (fra fortynnet metanol) 5-(2-<4-klor-2-etoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 136 - 138°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-klor-2-n-propoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 133 - 135°C (fra fortynnet metanol) 5-(2-<5-klor-2-n-butoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 137 - 139°C (fra fortynnet metanol) 5-(2-<4-klor-2-n-butoksy-benzamido-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 130 - 132°C (fra fortynnet metanol) 5-(2-<2-allyloksy-5-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 114 - 115°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<5-mety1-2-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 127 - 129°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-klor-2-metyl-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 184 - 186°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<3-klor-4-metyl-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 194 - 196°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<3,4-diklor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 205 - 207°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<3,5-diklor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre.av smeltepunkt 222 - 224°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<2,4,5-trimetoksy-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 220 - 222°C (fra etanol)
5-(2-<2,5-diklor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre.av smeltepunkt 222 - 224°C (fra metanol/dioksan)
5-(2-<2,4-diklor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 183 - 185°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<3-metyl-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 185 - 187°C (fra fortynnet metanol) 5-(2-<2-klor-5_metyl-benzamido>-ety1)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 204 - 206°C (fra fortynnet metanol)
2-metyl-5-(2-<3-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 163 - 165°C (fra fortynnet metanol)
2-metyl-5~(2-<4-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 2 01 - 2 02°C (fra fortynnet metanol')
5-(2-<2,4-dimetyl-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 193 - 195°C (fra fortynnet etanol)
5-(2-<5-klor-tiofen-2-karboksamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre.av smeltepunkt 175 - 177°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<3,5-diklor-2-metoksy-benzamido>-etyl)-2-metylbenzosyre av smeltepunkt 116 - 118°C (fra r.etanol)
5-(2-<2,4,5-triklor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 224 - 226°C (fra etanol)
5-(2-<4-fluor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 175 - 177°C (fra fortynnet etanol)
5-(2-<3~fluor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 205 - '207°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<l-metoksy-l-fenyl-acetamido>-ety1)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 126 - 127°C (fra fortynnet metanol) 5-(2-<(4-klorfenyl)-metoksy-acetamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 142 - l43°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-cinnamoylamino-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 213 - 215°C (fra isopropanol)
5-(2-<4-klor-cinnamoylamino>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 217 - 219°C (fra metanol)
5-(2-<2,4-diklor-cinnamoylamino>-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 209 - 211°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-fenoksyacetamido-etyl)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 144 - 146°C (fra fortynnet metanol)
5-(2-<4-klor-fenoksyacetamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre.av smeltepunkt 176 - 178°C (fra fortynnet metanol).
E ksempel 3.
2- klor- 5~( 2- <5- klor- 2- metoksy- benzamido>- etyl)- behzosyre.
2,5 g 2-klor-5-(2-am'inoétyl )-benzosyre x HC1 (smeltepunkt 264 - 268°C, fremstillet ved bromering av 2-klor-5-metyl-benzosyre, omsetning av bromidet med kaliumcyanid til nitril, smeltepunkt 140 - l43°C, og katalytisk hydrogenering av nitrilet til amin) blandes med oppløsningen av 0,8 g natriumhydroksyd i 30 ml vann, hertil drypper man under•omrøring og avkjøling 2,1 g 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid i 30 ml aceton, omrører 1 time ved værelsestemperatur, surgjør med fortynnet saltsyre, frasuger, utfeller igjen utfellingen fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet metanol. Dét dannede 2-klor-5-(2-<5-klor-2-metoksy-benzamido>-etyl)-benzosyre smelter ved 172 - 174°C.
På analog måte får man
2-klor-5-(2-<2-etoksy-5_klor-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 147 - 150°C (fra fortynnet metanol)
2-klor-5-(2-<2-n-butoksy-5_klor-benzamido>-etyl)-benzosyre av
smeltepunkt 154 - 157°C (fra fortynnet metanol)
2-klor-5-(2-<2-allyloksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 145 - l47°C (fra fortynnet metanol) 2-klor-5-(2-<2-metoksy-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 148 - 150°C (fra fortynnet metanol)
2-klor-5_(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 150 - 152°C (fra fortynnet metanol).
E ksempel 4.
2- klor- 5~( 4- klor- benzamidometyl)- benzosyre.
.4,4 g 2-klor-5-(aminometyl)-berizosyre x HC1 (smeltepunkt 220 - 230°C under spaltning, fremstillet ved omsetning av 5-brommetyl-2-klorbenzosyre med heksametylentetramin og spaltning av reaksjonsproduktet med saltsyre) blandes i 40 ml aceton med oppløsningen av 1,7 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Under omrøring og avkjøling tildrypper man det blandede anhydrid, fremstillet av 3,2 g 4-klorbenzosyre, 2,5 g trietylamin, 2,3 g klormaursyremetylester i 50 ml aceton og omrører 2 timer ved værelsestemperatur.
Deretter fjernes aceton under nedsatt trykk, residuet blandes med fortynnet saltsyre, frasuges og det dannede produkt omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Det dannede 2-klor-5-(4-klor-benzamidometyl)-benzosyre smelter ved 195 197°C.
Analogt får man
2- klor-5-(5~klor-2-metoksy-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 196 - 197°C (fra fortynnet metanol).
Eksempel 5»
3- ( 2-. <4- klor- benzamido>- etyl )- behzosyre.
4,1 g 3-(2-amino-etyl)-benzosyre x HG1 (fremstillet ved bromering av 3-metyl-bénzosyre, omsetning av bromidet, smeltepunkt 147 - l49°C, med kaliumcyanid til nitril, smeltepunkt 175 - 178°C og hydrogenering■av nitrilet til amin) blandes i 30 ml aceton med 30 ml 2 N natronlut. Hertil drypper man under omrøring og avkjøling 3,5 g 4-klorbenzoylklorid i 20 ml aceton, etteromrører 2 timer ved værelsestemperatur, avdestillerer acetonet for en stor del under.nedsatt trykk, sur-gjør residuet, frasuger og omkrystalliserer fra fortynnet metanol. Det dannede 3-(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-benzosyre smelter ved 205 - 208°C.
E ksempel 6.
5~ ( 2- <4- klor- benzamido^^ étyr)-' 2- metyl- behzosyre- etylester.
6 g 5-(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre oppvarmes i 50 ml etanol med 1,5 ml konsentrert svovelsyre i 4 timer under tilbakeløpskokning. Deretter avdestillerer man alkoholen best mulig, blander residuet med is, frasuger utfellingen, behandling for fjerning av' ennu tilstedeværende syre med fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet etanol.
Det dannede 5-(2-<4-klor-benzamido>-etyl)-2-metyl-benzosyre-etylester smelter ved 116 - ll8°C.
E ksempel 7-5- ( 2- <4- klor- benzamido>- l- metyT- et' yl )- 2- metyl- béhzosyre .
6>7g 5_(2-amino-l-metyl-etyl)-1-metyl-benzosyre
i form av hydrokloridet (smeltepunkt 236 - 238°C, dannet ved omsetning av 5-cyanmetyl-2-metyl-benzosyre-metylester med dietylkarbonat og natriumalkoholat, metylering av den dannede forbindelse med metyljodid, avspaltning av karbetoksygruppen og hydrogenering av nitrilet) oppløses med 45 ml 2 N natronlut og 40 ml aceton og bringes til reaksjon med 5>3g 4-klorbenzoylklorid i noe aceton under omrøring og isavkjøling. Man . etterom-rører 2 timer ved værelsestemperatur, fjerner aceton under nedsatt trykk og surgjør residuet.'Den utfelte syre frasuges, gjenutfelles fra ammoniakk og omkrystalliseres fra metanol.
Den dannede 5-(2-<4-klor-benzamido>-l-metyl-etyl)-2-metyl-benzosyre smelter ved 188 - l89°C.
Claims (5)
- hvori R betyr a) en fenylrest, som kan være substituert 1-, 2-eller 3 ganger med alkyl med 1-3 C-atomer, alkoksy med 1-4 C-atomer, alkenoksy med 3 til 4 C-atomer, CP^ eller halogen, b) en fenylrest, som kan være substituert med halogen, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4 C-atomer inntil 2 ganger og som over Z er forbundet med CO, idet Z betyr en med halogen eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer substituert metylgruppe, en vinylgruppe. eller O-alkyl med 1 til 4 C-atomer,. c) en tiofenrest, som kan være substituert 1-eller 2 ganger med alkyl med 1-3 C-atomer, alkoksy med 1-4 C-atomer eller halogen, R <1> betyr hydrogen eller en alkylrest med inntil 4 C-atomer, Y betyr en mettet hydrokarbonrest med 1 - 3 C-atomer, R betyr hydrogen, en alkylrest med 1 - 4 C-atomer eller halogen og deres fysiologisk tålbare salter og estere.
- 2. Fremgangsmåte til fremstilling av■benzosyrer ifølge krav 1, karakterisert ved ata) et amin med den generelle formel.dets salt eller estere omsettes med et. reaksjonsdyktig derivat av syren RCOOH ellerb) i en forbindelse med den generelle formel IIIhvori X betyr en.til en karboksylgruppe overførbar: rest, omdannes denne til karboksylgruppen eller c) i forbindelse med den generelle formel I, hvori resten R inneholder en alkoksygruppe, alkyleres den tilsvarende hydroksyforbindeIse og eventuelt overføres de dannede forbindelser til fri benzosyrer eller deres estere eller salter.
- 3. Legemiddel bestående av en resp. inneholdende en benzosyre tilsvarende krav 1, et av deres salter eller en av deres estere.
- 4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifølge krav 3j karakterisert ved at en benzosyre ifølge krav ls eller et salt eller en av dens estere bringes i en administreringsform. >
- 5. Anvendelse av benzosyrer ifølge krav 1,.deres salter eller estere som resp. i legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762639935 DE2639935A1 (de) | 1976-09-04 | 1976-09-04 | Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773047L true NO773047L (no) | 1978-03-07 |
Family
ID=5987177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773047A NO773047L (no) | 1976-09-04 | 1977-09-02 | Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182775A (no) |
| JP (1) | JPS5331641A (no) |
| AT (1) | AT353252B (no) |
| AU (1) | AU2855777A (no) |
| BE (1) | BE858413A (no) |
| CA (1) | CA1082717A (no) |
| DE (1) | DE2639935A1 (no) |
| DK (1) | DK391677A (no) |
| ES (1) | ES461971A1 (no) |
| FI (1) | FI772597A (no) |
| FR (1) | FR2363542A1 (no) |
| GB (1) | GB1575358A (no) |
| IL (1) | IL52877A0 (no) |
| NL (1) | NL7709584A (no) |
| NO (1) | NO773047L (no) |
| NZ (1) | NZ185078A (no) |
| PT (1) | PT66992B (no) |
| SE (1) | SE7709905L (no) |
| ZA (1) | ZA775333B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57140754A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same |
| CH674204A5 (no) * | 1986-06-11 | 1990-05-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
| WO2024121709A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Pfizer Inc. | Papain-like protease (plpro) inhibitors |
| WO2024121779A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Pfizer Inc. | Papain-like protease (plpro) inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1047851B (it) * | 1960-04-29 | 1980-10-20 | Francesco Svimara S P A | Procedimento per la preparazione di anil derivati di difenil gliossali |
| US3676447A (en) * | 1970-06-24 | 1972-07-11 | Stanford Research Inst | 3,4,5-trimethoxybenzamides of phenyl-and pyridylakylamines |
| BE790859A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Pfizer | Acides carboxamidobenzoiques comme agents hypolipemiques |
| US3870715A (en) * | 1972-03-09 | 1975-03-11 | Nikolaus R Hansl | Substituted amino ethyl meta benzoic acid esters |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE2541342A1 (de) * | 1975-09-17 | 1977-03-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2629752A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1976
- 1976-09-04 DE DE19762639935 patent/DE2639935A1/de active Pending
-
1977
- 1977-08-29 ES ES461971A patent/ES461971A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 NL NL7709584A patent/NL7709584A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-01 US US05/829,876 patent/US4182775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-01 FI FI772597A patent/FI772597A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-09-01 GB GB36527/77A patent/GB1575358A/en not_active Expired
- 1977-09-02 NZ NZ185078A patent/NZ185078A/xx unknown
- 1977-09-02 ZA ZA00775333A patent/ZA775333B/xx unknown
- 1977-09-02 SE SE7709905A patent/SE7709905L/xx unknown
- 1977-09-02 NO NO773047A patent/NO773047L/no unknown
- 1977-09-02 DK DK391677A patent/DK391677A/da unknown
- 1977-09-02 CA CA286,018A patent/CA1082717A/en not_active Expired
- 1977-09-02 PT PT66992A patent/PT66992B/pt unknown
- 1977-09-02 IL IL52877A patent/IL52877A0/xx unknown
- 1977-09-02 AT AT634677A patent/AT353252B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-03 JP JP10540377A patent/JPS5331641A/ja active Pending
- 1977-09-05 FR FR7726882A patent/FR2363542A1/fr active Pending
- 1977-09-05 AU AU28557/77A patent/AU2855777A/en active Pending
- 1977-09-05 BE BE180683A patent/BE858413A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7709584A (nl) | 1978-03-07 |
| ES461971A1 (es) | 1978-12-01 |
| SE7709905L (sv) | 1978-03-05 |
| ATA634677A (de) | 1979-04-15 |
| FI772597A (fi) | 1978-03-05 |
| IL52877A0 (en) | 1977-11-30 |
| DK391677A (da) | 1978-03-05 |
| CA1082717A (en) | 1980-07-29 |
| PT66992A (de) | 1977-10-01 |
| AU2855777A (en) | 1979-03-15 |
| DE2639935A1 (de) | 1978-03-09 |
| US4182775A (en) | 1980-01-08 |
| NZ185078A (en) | 1979-03-28 |
| BE858413A (fr) | 1978-03-06 |
| ZA775333B (en) | 1978-07-26 |
| GB1575358A (en) | 1980-09-17 |
| AT353252B (de) | 1979-11-12 |
| JPS5331641A (en) | 1978-03-25 |
| PT66992B (de) | 1979-05-14 |
| FR2363542A1 (fr) | 1978-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO780558L (no) | Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| TWI339121B (en) | 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| NO154882B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(1,4-benzodioksanyl)) -2-imidazolin. | |
| US4542127A (en) | Antidiabetic salicylic acid derivatives | |
| US4585769A (en) | Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions | |
| JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
| NO773047L (no) | Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| NO772893L (no) | Dihydro-okso-nikotinsyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JP5092111B2 (ja) | ブトキシアニリン誘導体 | |
| NO743347L (no) | ||
| JPH062744B2 (ja) | ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤 | |
| WO2011057956A1 (en) | Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| JPS5883620A (ja) | 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US4317832A (en) | Indolyl and methylindolyl substituted aminoalkyl guanidines | |
| EP2231603A1 (en) | Substituted 3 -hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
| CA2836728C (en) | 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| JPS6229428B2 (no) |