NO771106L - Fremgangsmaate for fremstilling av etere - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av etere..

Norsk patentsøknad nr. 76.3473 åpenbarer blant annet etere av klavulansyre av formel (I):

hvor R^ er en slik gruppe at C02R^ er en estergruppe, ogR2er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):

hvor R^er definert som i formel (I), er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R4er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbona tomer, og R-- er en slik gruppe at CR^R^Rg-delen er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.Fremgangsmåten omfatter omsetning av^jgn^forbindelse av formel

(III):

hvor R^er som definert med hensyn tii formel (II), med en forbindelse av formel (IV):

hvor X er I, Br eller Cl eller ekvivalent, og R3, R4 og R5er som definert med hensyn tml formel (II), i nærvær av en kilde av sølv-ionér.

Mest egnet utføres reaksjonen i nærvær av kalsiumoksyd, f.eks. 1-2 ekvivalenter av pulverisert kalsiumoksyd pr. ekvivalent av forbindelsen av formel (III).

Den foretrukne kilde av sølvioner er sølyoksyd. Generelt anvendes ca. 1-2 ekvivalenter pr. ekvivalent av forbindelsen av formel (III).

Egnede verdier for R^inkluderer hydrogenatomet og metyl-,

etyl-, n-propyl- og n-butylgruppene.

Egnede verdier for R4 inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, n-propyl- og n-butylgruppene.

En foretrukken verdi for R^er hydrogenatomet, og en forétrukken verdi for R4er hydrogenatomet slik at det vil forstås at visse foretrukne fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen er tilpasset for tilveiebringelse av forbindelser av formel (II) hvor CR3R4R5-andelen er en CH2-R<1->gruppe hvor CH2R<*>er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer.

Egnede verdier for Rj. inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, iso-propyl-, vinyl-, fenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl- og lignende grupper.

Spesielt egnede verdier for. R^ inkluderer hydrogenatomet og metyl-, etyl-, benzyl- og vinylgruppene.

Gunstige verdier for R,_ inkluderer hydrogenatomet og. metyl- og etylgruppene.

Én foretrukken verdi for Rg er hydrogenatomet.

En ytterligere foretrukken verdi forR^er metylgruppen.

Sterkt favoriserte fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen er slike som er tilpasset for fremstilling av forbindelsene av formal (II) hvor CR3R4R5er en metyl- eller etylgruppe. Bstérgruppen C^R^ som velges, kan være hvilken som helst

passende gruppe som er beskrevet i norske patentsøknader nr. 76.3473 og 75.1407.

Helst er estergruppen en som lett omdannes til et salt som tilsvarer forbindelsen av formel (II) ved mild hydrolyse eller hydrpgenolyse som beskrevet i de ovennevnte patentsøknader.

Spesielt egnede estere inkluderer benzyl-, p-metoksybenzyl-, metyl- og metoksymetylesterne.

Foretringsreaksjonen utføres generelt i inert miljø ved ikke-ekstreme temperaturer.

Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer hydro-karbonløsningsmidler, f.eks. benzen, toluen og lignende, og andre, konvensjonelle løsningsmidler, f.eks; etylacetat, tetrahydro-furan, aceton og lignende.

Reaksjonen kan best utføres ved en temperatur på fra

ca. 10 til ca. 100°C, f.eks. ved 30-80°C.

Det er ønskelig at reaksjonsblandingen holdes under

vannfrie betingelser, f.eks. ved anvendelse av. kalsiumoksyd.

Så: snart reaksjonen er over (f.eks. fastslått ved TLC), får blandingen avkjøle seg, filtreres for fjerning av suspenderte

faststoffer og inndampes så. Ora ønsket, kan det resulterende materiale renses ved slike konvensjonelle metoder som kolonnekromatografi.

Spesielt egnede estere av klavulansyre for bruk i forbindelse med oppfinnelsen inkluderer dem som har formlene (V) og

(VI):

hvor A er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel OA<4>, OCOA 4,

4 4 4

SA , SO«A hvor A er en hydrokarbongruppe méd opp txl 6 karbonatomer; A 2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halo-5 5 5

gen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe 5

' ■'" • ' 3'' ■

med opp til 6 karbonatomer; og A er en fenylgruppe som eventuelt

5 5

er substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor

5

A er en alkylgruppe.

I ét ytterligere aspekt omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for,fremstilling av en forbindelse av formel (VII):

eller et salt derav, hvor R^, og Rj. er som definert med hensyn til formel' (II), og fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en hydrogenolyserbar ester av forbindelsen av formel (VII) eller hydrolyse av én hydrolyserbar ester av forbindelsen av formel (VII).

Hydrolysen og hydrogenolysen kan utføres som beskrevet

i de norske patentsøknader nr. 76.3473 og 75.1407.

En spesielt egnet hydrolyserbar ester ér metoksymetylesteren. Hydrolyse kan utføres ved anvendelse av LiOH, NaOH, KOH eller ekvivalente,midler.

Spesielt egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer benzyl- og metoksybenzylesterne. Hydrogenering kan utføres ved et atmosfæretrykk av hydrogen i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, f.eks. palladium, f.eks. på en bærer, f.eks. trekull.

Mest egnet utføres deforestringen i nærvær av en litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller annen base; eksempelvis kan hydro-generingen finne sted i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, f.eks. LijCO^c^NacO^^?NaHCO^i K2C03^' KHCOgO CaCO^^eller lignende. Hvis ingen base er invol-vert i deforestringen, så resulterer den frie syre, og denne kan deretter nøytraliseres om så ønskes.

De således dannede salter kan forestres om så ønskes, f.eks. ved de metoder som er beskrevet i de norske søknader nr. 76.3473 og 75.14o7.

Av det foregående vil det forstås at i et sammensatt aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (VII) som definert ovenfor eller et salt eller en.ester derav, og fremgangsmåten omfatter omsetning av en forbindelse av formel (III) som definert ovenfor, med en forbindelse av formel (IV) som definert ovenfor, i nærvær av en kilde av sølvioner, og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede ester av formel (II) som definert ovenfor, til en forbindelse av formel (VII) som.definert ovenfor, eller et salt derav, og deretter, om så ønskes, forestring av forbindelsen av formel (VII) eller et salt derav. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan nyttig-gjøres i farmasøytiske preparater i alt vesentlig som beskrevet i de norske søknader nr. 76.3473 og 75.1407.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter av forbindelsene av formel (VII), og fremgangsmåten omfatter å bringe en løsning av litiurasaltet av en forbindelse av formel (VII) i

e

kontakt med kationbytteharpxks x form av natrium-, kalxura-j kalsium- eller magnesiumsaltet, og deretter eluering av det ønskede salt fra harpiksen.

Normalt er elueringsløsningsmidlet vann eller vann i blanding med organiske løsningsmidler så som metanol, etanol, aceton eller lignende. Elueringsløsningsmidlet er helst vann. Kationebytteharpiksen er fortrinnsvis tilstede i stort overskudd, f.eks. minst i åtte ganger overskudd og mer egnet minst ti ganger overskudd.

I den enkleste form av fremgangsmåten perkoleres løs-ningen av litiumsaltet simpelten gjennom et sjikt av harpiksen.

Det ønskede salt kan oppnås fra løsning ved konvensjonelle metoder så som frysetørking, inndampning, utfelling under anvendelse av et organisk løsningsmiddel eller lignende. Om Ønskes kan saltet rekrystalliseres for å forbedre renheten ytterligere.Egnede kationebytteharpikser inkluderer tverrbundne polystyren/divinylbenzen-kopolymerer som er substituert med sulfon-syreandeler, f.eks. "Amberlite" IR-120, IR-118 eller IR-122, "Dowex** .50X8, "Zerålit" 225, "Bio Rad" AG 50W-X8, «Ionac» C250, C255 eller 258.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

p- metoksybenzyl- O- etylklavulanat

En blanding av 3,19 g p-raetoksybenzylklåvulanat, 4,o g pulverisert kalsiumoksyd^'4,0 g sølvoksyd og 6 ml etyljodid i 50 ml benzen ble kofct under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikka en

olje som ble kromatografert over silisiumdioksydgel (30g).Eluer-

ing av kolonnen med etylacetat/cykloheksan (1:4) gav tittelforbindelsen (0,74 g) i ren form identisk med en autentisk prøve (sammenligninger ved hjelp av IR og<T>J N.M.R.).

Et.lignende resultat kan oppnås ved at etyljodidet er-stattes med etylbromid og ved at reaksjonen utføres ved 40°C i et lengre tidsrom.

Den tilsvarende metyleter kan også fremstilles ved å erstatte metyljodid med ovennevnte etyljodid.

Eksempel 2

p- metoksybenzyl- O- bengylklavulanat

En blanding av 3,19 g p-metoksybenzylklavulanat, 4,0 g pulverisert kalsiumoksyd, 4,0 g sølvoksyd og 5 ml benzylbromid i 50ml benzen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje som ble kromatografert over. silisiumdioksydgel (36 g) . Eluering av kolonnen med etylacetat/cykloheksan (1:4) gav tittelforbindelsen (1»0 gj^g (væskefilra) 1810, 1750, 1700, 1310, 1250, 1180 og 1040 cm"<1>, <<£>(CDClg) 7,22 (5H, s, ArH ), 7,19 (2H, d, J = - 9Hz, ArH),, 6,76 (2H, d, J = 9Hz«ArH) , 5,58 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,08 (2H, s, -CH2Ar), 5,00 (lH, bred s, 3-CH), 4,80 (1H, bred t, J = 8Hz, 8-CH), 4,38 (2H, s, -CH2ArK 4,05 (2H, bred d, .. J « 8Hz, 9-CH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,40 (1H, dd, £= 17Hz, J' x 2,5Hz, 6<*-CH), og 2,96 (lH, d, J = 17Hz, 6/3-CH)..

Eksempel 3

p- metoksybenzyl- O^ allylklavulanat

En blanding av 3,19 g p-metoksybenzylklavulanat, 4,0 g pulverisert kalsiumoksyd, 4,0 g sølvoksyd og 4 ml allylbromid i 30 ml benzen ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet.slik at man fikk en olje som

ble kromatografert over 20 g silisiumdioksydgel*Eluering av kolonnen med cykioheksan/etylacetat (4:1) gav tittelforbindelsen

(0,65 g),Ymaks (væskefilm) 3020, 1810, 1750, 1700, 1310, 1255, 1080 og lo40 cm"1, 6 (CDCl3) 7,30 (2H, d, J * 9Hz,ArH), 6,86 (2H,

d, J = 9 Hz, ArH), 5,95 (lH, m, C=CH), 5,67 (lH, d, J 2,5Hz, . 5-CH), 5,32 (2H, m, C=CH), 5,13 (2H, s., -CHjAr), 5,06 (lH, s, 3-CH), 4,83 (1H, bred t, J = 8HZ, 8-CH), 4,06 (2H, bred d, J 8Hz, 9-CH2), 3,92 (2H, m, -OCH2-CH=CH2), 3,80 (3H, s, 0CH_3), 3,50 (lH,

dd, J = 17 Hz, J' = 2,5 Hz, 6of-CH), og 3»00 (lH, d, .J == 17 Hz, 6/3-CH) .

Eksempel 4

Benzyl- O- metylklavulanat

En blanding av 8/67 g benzylklavulanat, 12 g kalsiumoksyd, 12 g sølvoksyd og 15 ml metyljodid i 50ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen fikk avkjøle seg, ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje

som ble kromatografert over silisiumdioksydgel (50 g). Eluering med etylacetat/cykloheksan- l(-|4 gav tittélforbindelsen (2,81 g).

Eksempel 5

Benzyl- O- nonylklayulanat

2,89 g benzylklavulanat i lo ml etylacetat og 12,7 g jodononan ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring i nærvær av 4. g sølvoksyd og 4 g kalsiumoksyd i 3 timer. TLCviste en hurtig-løpende sone og en svært redusert sone på grunn av utgangsmateriale. Blandingen ble filtrert, det uløselige vasket med 50ml etylacetat og filtratet inndampet under redusert trykk til en mørk olje. Denne ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som varierte fra ljlo til 1:2 som elueringsmidier. Fraksjoner etter at nonyl-jodidet var, éluert, inneholdt produktet, som ble isolert i form av en blekgul olje ved inndampning av løsningsmidlene.

Utbytte: 0,64 g. IR. (l/f): 1805, 1750, 1695 cm<**1>.

N.M.R. (CDCl3)£:0,86 (3H, t, J 7Hz, CH3), 1,25 (14H, m* 0-CH2-(C<H>2)7CH3), 2,98 (1H, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,31 (2H,t, J 7Hz, OCH2)7), 3,43 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6-o-CH), 3,98 (2H, d, J 7Hz, CH2CH=), 4>78{ IB, t, J 7Hz,CH=), 5,02 (lH, S, 3-CH), 5,12 (2H, s,PhCH2), 5,61 (1H, d, J 3Hz, 5-CH) og 7,27 (5H, s, CgHg).

Eksempel 6

DL- benzyl- Q- 2- butylklavulanat

2,89 g benzylklavulanat i 7 ml etylacetat og 9 g 2-jod-butan ble kokt under tilbakeløp med omrøring i nærvær av 4 g sølv-oksyd og 4 g kalsiumoksyd i 2 1/2 timer. De uløselige materialer ble filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum til en gul olje, som ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som varierte fra 1:10 til 1:2 i forhold. Eteren ble eluert etter 2-jodbutanet. Fraksjoner som inneholdt eteren (ved TLC) ble inndampet i vakuum slik at man fikk forbindelsen (0,57 g) i form åv en blekgul olje. I.R. (l/f) 1808, 1753, 1698 cm""<1>.

NMR (CDCl3) So, 84 (3H, t*J 7HZ, CH2CH3), 1,07 (3H, d, J 7Hz, CH-CH3), 1,26 - 1,63 (2H, m, CH2CH3) , 2,96 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) , 3,26 (1H, qt, J, 7Hz OCH), 3,41 (OH, dd, J 17Hz, 3Hz, 6-a-CH), 3,8 - 4,25 (1H, m, 9-CH2), 4,77 (1H, t, J 8Hz 8-CH), 5,20 (lH, s, 3-CH), 5,12 (2H, S, CH2Ph), 5,90 (lH, d, J 3Hz, 5-CH) 7,28 (5H, S,

Eksempel 7

Benzyl- T- Q- £- amylklavulanat

2,89 g benzylklavulanat i 20 ml etylacetat og 2-jod-2-metylbutan (6,5 ml, 9,9 g) ble omrørt ved romtemperatur i nærvær av 4 g. sølvoksyd og 4 g kalsiumoksyd i 3 timer. Det uløselige materiale ble filtrert fra, vasket med .50 ml etylacetat og filtratet inndampet under redusert trykk til en mørk olje, som ble utsatt for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, eluert med cykloheksan/etylacetat som varierte fra lOsl til 3:1, slik at man fikk 0,43 g av tittelproduktet i form av en blekgul olje.

I.R. 1805, 1755, 1698 cm , (væskefrlm).

N.M.R. (CDCl3)é0,83 (3H, t, J 7Hz, CH2CH3), 1,11 (6H, S, (CH3)2), 1,46 (2H, q, J 7Hz,<C>H2CH3), 2,96 (lH, d, J 17Hz, 6-0-CH), 3,40 (lH, dd* J 17 og 3Hz, 6-a-CH), 3,6 - 4,3 (2H, m, =CHCH2), 4,74 (1H, dt, J 7 og~f2Hz, CH=), 5,0 (lH, d, J~2Hz, 3-CH), 5,12 (2H, s, PhCH2), 5,59 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 7,27 (5H, s, CgHg)..

Eksempel 8

Litium- O- etylklayuianat

2,5 g p-metoksybenzyl-O-etylklavulanat i 25 ml tetra-hydrofuran som inneholdt 0,1 ml vann ble hydrogenert over 10%> palladisert trekull (0,8 g). Etter 2 timer ble fraværet av utgangsmateriale vist ved hjelp av TLCé Katalysatoren ble fjernet

ved filtrering gjennom et sjikt av findelt silisiumdioksyd, filtratet ble fortynnet med like volumdeler av vann og i<;>titrert til pH 7,0 med 1 m litiumhydroksydløsning. Inndampning av løsnings-midlene og triturering med aceton gav litiumsaltet i form av et

svakt kremfarvet krystallinsk fast stoff (1,05 g).

(Natriumsaltet ble fremstilt på identisk måte vinder anvendelse av 1 m NaOH-løsning» utbytte 0,85 g). Egenskaper for litiumsaltet: I.R. (nujol mull) 1785 {/3-laktamC=0) 1685 (C=C)

1615 em"<*1>(-C02-). (Litium- og natriumsaltené av metyleteren kan fremstilles på identisk måte).

Eksempel 9

Fremstilling av krystallinsk litium- klavulanyl- O- metyleter

r; Amorf litiumklavulanat-metyleter fremstilt som beskrevet ovenfor ble.oppløst i ca. 1 ml vann. Til denne løsning ved om-givelsestemperatur ble det tilsatt ca. 30 ml acetonitril.Blandingen ble åvkjøit i isbadbg skrapet inntil krystallisasjonen begynte

(ca. 30 min.). De farveløse mikrokrystallér ble filtrert fra og tørket slik at man fikk 0,13 g av det ønskede krystallinske produkt. Analyse indikerte et høyrent produkt.

Eksempel 10

Fremstilling av krystallinsk natrium- klavulanyl- metyleter

(a) 500 mg amorf natriumklavulanylmetyletér ble tilsatt til 50ml

etylacetat og blandingen forsiktig kokt i 5 minutter. Løsningen ble filtrert varm og filtratet fikk avkjøle seg til romtemperatur hvorved krystaller viste seg. Da krystallisasjonen.viste seg å være fullstendig, ble.krystallene filtrert fra og tørket i tørr luft slik at man fikk den ønskede krystallinske natriumklavulanyi-r metyleter. (b) 100 mg amorf natriumklavulanylmetyletér ble oppløst i 4 ml, varm aceton.Løsningen ble filtrert og filtratet fikk avkjøle seg til romtemperatur. Til dette ble tilsatt eter (ca. 20 ml) dråpe-vis inntil det viste seg krystaller. Suspensjonen ble kokt for oppløsning av krystallene og fikk deretter avkjøle segi Etter av-kjøling i isbad og skraping i noen få minutter dannet de ønskede krystallinske materialer seg og ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk fine krystaller.

Eksempel 11

Metoksymetyl- O- etylklavulanat

Metbksymetylklavulanat (2,43 g, 0,01 mol), vanhfritt natriumkarbonat (4 g, stort overskudd) og trietyloksoniumtetra-fluorborat ,(5,7 g, 0,03 mol) i 125 ml tørt diklormetan ved -30°c

'ble omrørt kraftig. Blandingen fikk varme seg til romtemperatur

i 1 time og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble etterfulgt av TLC. 20 ml vann ble tilsatt, agitert og separert. Løsningsmiddel-sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en blekgul olje. Denne ble utsatt for kolonnekromatografi over silisiumdioksydgel, eluert med etylacetat/metylcyklopentan (1:3) deretter med etylacetat og cykloheksan som varierte fra 2:1 til ren etylacetat. Det først eluerte produkt var tittelforbindelsen (1,5 g) fulgt av en liten mengde av uomsatt utgangsarateriale (0,1 g).

I.R. (film) 1805 (p-laktam c=0) 1755 (ester C=0) 1700 (C=C) N.M.R. (CDCl3) 1,18 (3H, t, J 7Hz,<CFL>jCHg) 3,02 (lH, d, J 17Hz, 6-/3-CH) 3,42 (2H, q, J 7Hz, CH3CH.2) 3,44 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6-a-CH) 3,45 (3H, S, 0CH3J( 4,04 (2H, d, J 7Hz, CH_2-CH=)

4,86 (lH, bt, J 7Hz, CH2-CH=) 5,04 (lH, bs. 3-CH) 5,23, 5,30 (2H, ABq, J 5 HZ, 0CH20) 5,65(f(lH, d, J 3Hz, 5-CH).

Den tilsvarende metyleter kan fremstilles på nøyaktig analog måte.

Eksempel 12

LitiumH3- etylklavulanat

0. 5 g metoksymetyl-O-etylklavulanat i 5 ml tetrahydro-furan ble tilsatt til 25 ml vann. Blandingen ble holdt ved pH 8,5-9,0 ved tilsetning av 1,0 ml litiumhydroksydløsning under anvendelse av en ,,Metrohm,, pH-Stat (1,8 ml nødvendig). Den vandige løs-ning ble inndampet til tørrhet i. vakuum og triturert med aceton slik at man fikk et blekgult krystallinsk faststoff, som ble oppsamlet, vasket med eter og luft-tørket, slik at man fikk 0,25 g av tittelforbindelsen. Den hadde følgende egenskaper: 1. R. (Nujol mull) 1785 (/3-laktam C=0) 1685 (C=C) 1615 cm"<1>(-C0~) N.M.R. (i D20) 1,11 (3H, t, J 7Hz, CH_2CH3) 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-/9-CH) 3,48 (2H, q, J 7Hz, CH2CH3) 3,50 (lH, dd, J 17HZ, og 3Hz, 6-a-CH) 4,04 (2H,d, J 7Hz, CH2«CH=) 4,82 (lH, t, J 7Hz, CH=) 4,88 (lH, £ 3-CH) 5,654 (lH, d, J 3Hz, 5-CH).

Litiumsaltet av den tilsvarende metyleter kan fremstilles på nøyaktig analog måte.

Eksempel 13.",

Omdannelse av litium-O- et<y>lklavulanat til natrium- O- etylklavulanat ved ionebytting

0,25 g litium-O^etylklavulanat i 2 ml vann ble kjørt gjennom et sjikt av "Amberlite" lR120 (standard kvalitet)

(Na+-form) (8 ml våt harpiks). Eluatet ble oppsamlet og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble behandlet med aceton/eter, filtrert fra, vasket med eter og lufttørket, slik at man fikk0/17 g natrium-O-.etylklavulanat, identisk med det som ble fremstilt ved hydrogenolyse av p-metoksybenzyl-o-etylklavulanat (q.v.)

Natriumsaltet av den tilsvarende metyleter kan også fremstilles på denne måte.

Claims (13)

1.F remgangsmåt© for fremstilling av en forbindelse av formel (VII): C02 H eller et salt eller en ester derav, hvor R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R^ er en slik gruppe at CR^ R^ Rjj -andelen er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (lii): H —P \_ l CH20H J—-nn/" (HD 0 C02 R1 hvor er en slik gruppe at C02R^ er eil estergruppe med en forbindelse av formel (IV):

hvor X.er I, Br eller Cl ellerh oe ekvivalent, og R3# R4 og R,, er som definert for formel (II), i nærvær av en kilde av sølv-ioner? og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede ester til den frie karboksylsyre eller et salt derav og deretter, om så ønskes, omdannelse av den således dannede syre eller et salt derav til en ester.

2.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):

hvor COjRjL er en estergruppe, R3 ér et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, ogR& er en slik gruppe at CR3 <R> 4 <R5> ~ andelen er én inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (III):

hvor R^ er som definert med hensyn til formel (II), med en forbindelse av formel (IV):

hvor X er I, Br eller Cl eller noe ekvivalent, og R^, R^ og Rg er som definert med hensyn til formel (II), i nærvær av en kilde av sølvioner.

3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er et hydrogenatom, R^ er et hydrogenatom og R5 er et hydrogenatom eller metyl-, etyl-, n-propyl-,n-butyl-, n-pentyl-, iso-pentyl-, iso-propyl-, vinyl-, fenyl-, benzyl- eller p-metoksybenzylgruppe.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er et hydrogenatom, R^ er et hydrogenatom og R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe.

5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, k ara k t e ri s ér t ved at reaksjonsblandingén inneholder kalsiumoksyd.

6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at kilden for sølv-ioner er sølvoksyd.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel- (VII) som definert i krav 1, eller et salt derav, karakterisert ved deforestring av en ester av for-^ bindelsen av formel (VII).

8 . Fremgangsmåte, som angitt i krav 7, karakterisert ved at den omfatter mild basehydrolyse.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at den omfatter hydrolyse av metoksymetylesteren.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at den omfatter hydrogenering av en benzyl- eller p-metoksybehzylester.

11.F remgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at den utføres i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et natrium-, kalium-, elier kalsiumsalt av en forbindelse av formel (VII ) som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfatter å bringe det tilsvarende litiumsalt i kontakt med en kationébytteharpiks i form av dets natrium-,, kalium- eller kalsiumsalt og deretter eluering av det ønskede salt fra harpiksen.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, ka r åkt er i s er t ved at kilden for ioner er en tverr-buridet polystyren/divinylbenzen-kopolymer som er substituert med sulfonsyre-andeler i sine natrium-, kalium- eller kalsiumformer.