NO763502L

NO763502L -

Info

Publication number: NO763502L
Application number: NO763502A
Authority: NO
Inventors: H-J Lang; R Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-10-15
Filing date: 1976-10-14
Publication date: 1977-04-18
Also published as: FR2327778A1; DK464076A; AU1869176A; HU174587B; JPS5251364A; IE43958B1; ATA765576A; FI762920A; SE7611504L; IT1069038B; AT358030B; DE2546165A1; NL7611159A; FR2327778B1; US4083979A; IE43958L; GB1563323A; CA1083581A; LU76006A1; AU504040B2

Description

Oppfinnelsens gjenstand er tiazolidinderivater med den generelle formel I

hvori R 1 betyr alkyl eller alkylen med 1-4 C-atomer, R 2 be-

tyr en alkyl- eller alkenylrest med 1-6 C-atomer som even-

tuelt er substituert med alkoksygrupper med 1-2 C-atomer, cykloalkylrester med 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med 1

eller 2 C-atomer i alkyldelen og hvori R 1 og R 2også sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 2 - 4 C-

atomer, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller alkoksy med 1 -

3 C-atomer eller en aminogruppe -NR^^ hvori R^ ogR^ er like eller forskjellige og betyr en lavere alkylrest med 1 - 4 C-atomer eller R 4 betyr en cykloalkylrest med 5-8 n^-atomer hvis R-5 ^ betyr hydrogen, idet R 4 og R 5 også sammen med N-atomet kan danne en 5 - 7-leddet mettet heterocyklisk ring og Y betyr klor eller brom, samt deres farmakologisk tålbare salter.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte

til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I,

idet fremgangsmåten erkarakterisert ved

a) forbindelser med den generelle formel II

hvori R<r>og Y har den angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to formler III a og III b 1 2 hvori R og R har den ovennevnte betydning eller b) forbindelser med den generelle formel IV

deres syreaddisjonssalter eller deres metallsalter med den

generelle formel V

hvori M betyr et alkali- eller jordalkalimetall, omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en syre R^-COOH, eventuelt i nærvær av en base eller c) 2-halogen-5-(2-imino-l,3-tiazolidin-4-ol-4-yl)-benzensulfonyl-isourinstoffeteæ, -isotiourinstoffetere med den generelle formel VI

12^

hvori R betyr alkyl og R , R , r og Y har den ovennevnte betydning spaltes hydrolytisk eller

d) forbindelser med den generelle formel VII

omsettes med forbindelser med formel VIII 1 2 "5 hvori R , R , r og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller e) forbindelser med formel VII omsettes med karbodiimider IX 1 2 hvori R og R har den angitte betydning, eller f) forbindelser med den generelle formel X 1 ~*>hvori R - Ry og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom behandles med et oksydasjonsmiddel og eventuelt overfores ifblge fremgangsmåtealternativ a) - f) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer i deres syreaddisjonssalter eller

dannede salter.av forbindelser med den generelle formel I overfores med baser i de frie basiske forbindelser med formel I eller i alkali- eller ammoniumsaltene.

Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betrakt-ning: halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyrere bromhydrogen-syre som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre.

•Som organiske syrer skal det eksempelvis nevnes: maursyre, eddiksyre, benzosyre, ravsyre, fumarsyre, malein-syre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, oketansul-fonsyre, etylendiamintetraeddiksyre, metansulfonsyre, p-toluen-

sulfonsyre etc.

Forbindelsene I kan også fåes i deres tautomere form I a:

Forbindelsene ifblge oppfinnelsen med formel I kan dessuten foreligge i deres mulige geometrisk isomere struk-turer.

Over den åpenkjedede tautomere form I a står de cykliske forbindelser med formel I ved forskjellig R og R i likevekt med de stillingsisomere forbindelser med formel I c og deres syreaddisjonssalter

Hvilke av de to cykliske isomere I eller I c respektive deres syreaddisjonssalter fortrinnsvis foreligger avhenger i spesiell grad av den forskjellige romoppfylling av substituentene R 1 respektive R 2således at de rommessig mindre substituentene fortrinnsvis befinner seg i stilling 3 av tiazolidinringsystem-et. Ved forbindelsene ifblge oppfinnelsen angis for enkel-hets skyld bare én av de mulige isomere respektive tautomere former av et eventuelt stoff.

Den under punkt a) betegnede fremgangsmåte utfores fortrinnsvis således at man omsetter forbindelsene II med tiourinstoffene III i molart forhold 1:3L til 1:1,5. Med storre molart overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ingen nevne-verdige fordeler. Reaksjonen gjennomfbres fortrinnsvis i et inert opplbsningsmiddel som eksempelvis i polare organiske opplbsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykoldimetyleter o.l. Som spesielt fordelaktige reaksjonsmedier viser det seg imidlertid eddiksyre-laverealkylestere som eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, lavere alkoholer med 1 - 4 karbonatomer, spesielt metanol, etanol, isopropanol, /'samt-" lavere dialkylketoner som f.eks. aceton, metyletylketon. Det kan også anvendes blandinger av de oppforte opplbsningsmidler alene samt også blandinger av de oppforte opplbsningsmidler med mindre egnede opplbsningsmidler som f.eks. metanoløbenzen, etanol/toluen, metanol/dietyleter, etanol/karbontetraklorid, aceton/kloroform, idet hensiktsmessige polare opplbsningsmidler bor være tilstedg i overskudd. Reaksjonsdeltagerne kan deretter suspenderes i de eventuelle opplbsningsmidler eller foreligge opplost. Prinsipielt kan reaksjonsdeltagerne også omsettes uten anvendelse av opplbsningsmiddel,spesielt når det eventuelle tiourinstoff disponerer over et lavest mulig smeltepunkt, hvorved det imidlertid på grunn av eksotermt reaksjons-forlbp kan opptre bireaksjoner således at denne fremgangsmåte-variant ikke medfbrer fordeler i forhold til arbeidsmåten i opplbsningsmidler. Reaksjonen forlbper svakt eksotermt og gjennomfbres mellom 0° og 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 70°C. Som spesielt gunstig viser det seg temperaturområdet mellom 2SP0g 50°C

Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av reaksjons-temperaturen og ligger mellom 2 minutter i det hbyere temperaturområde og 60 timer ved lavere temperaturer. I de gun-stigste temperaturområder ligger reaksjonsvarigheten vanligvis mellom 5 minutter og 40 timer.

Ofte skiller forbindelsene I i form av deres syre-addis jonssalter seg ut'tungtopplbselig i lbpet av reaksjonen idet eventuelt etterfblgende tilsetning av et egnet utfellings- middel ved reaksjonsslutt kan oke utbyttete Som fellingsmiddel anvender man eksempelvis hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, petroleter, ligroin, karbontetraklorid, spesielt viser det seg som spesielt gunstig eddiksyre-laverealkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som eddiksyreetylester og eddiksyre-n-butylester, dialkyleter med 4-8 karbonatomer som f.eks. dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter. Fåes etter gjennomføring av reaksjonen en opplbsning, feller man hensiktsmessig saltene av forbindelse I,eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsopplbsningen, med et av de oppforte fellingsmidler eller fortrinnsvis filtrerer man opp-løsningen for å fjerne uhomogene forurensninger i et av de oppforte fellingsmidler under omrbring. Da reaksjonen av forbindelser II med tiourinstoffene II ved optimal gjennomføring forlbper praktisk talt kvantitativt, er de dannede råprodukter av de bnskede forbindelser for det meste allerede analyserene.

Ved de anvendte tiourinstoffer III dreier det seg for en stor del om stoffer som er omtalt i litteraturen. De fremstilles på kjent måte ved omsetning av aminer med isotio-cyanater, svovelkarbon eller tiofosgen (sml. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 884, 4. opp-lag, Georg-Thienre-Verlag, Stuttgart, 1955).

I forbindelser med formel II kommer det som resten

av en aktivert ester Z eksempelvis på tale Cl, Br, J, CH^-S02-0-, C2H5-S02-0-, C6H5-S02-0-,CH3C6H4-S02-0-.

Forbindelser med formel II kan fremstilles etter

flere i og for seg kjente metoder.

En foretrukket fremstillingsmåte for forbindelser

med den generelle formel II, hvori R og Y har den angitte betydning og Z betyr, klor eller brom består i at forbindelser med den generelle formel XI

bringes til reaksjon under kjente betingelser med et haloge-neringsmiddel som f.eks. med elementært klor eller brom, sul-furylklorid, monoklorurinstoff, kopper-II-bromid, bromdioksan, N-bromsuccinimid eller at de a-halogenketoner med den generelle formel XII acyleres på littereaturkjent måte sulfamoylgruppen med et under framgangsmåte b) oppfort aktivt derivat av en syre R^-CO2H. Forbindelser med formel II hvori Z ikke betyr halogen, men en annen rest av en aktivert ester, kan eksempelvis fremstilles ved at a-hydroksyketonet med formel XIII

under litteraturkjente betingelser bringes til reaksjon med de aktiverte derivater av organiske eller uorganiske syrer som metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzensulfonsyre-klorid, p-toluensulfonsy-reklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoksyklorid, p-nitrobenzoylklorid. Mel-lomproduktene med den generelle formel XI kan fremstilles etter litteraturkjente metoder og analogt fremgangsmåtevari-ant b) eller c) av 2-halogen-5-acetyl-benzensulfonylamid (sammenlign Arzneimittelforschung 13, 269 (1963)).

Etter den under punkt b) oppforte fremgangsmåte bringes sulfamoyltiazolidiner med den generelle formel IV til reaksjon med et av de ovenfor anfbrte reaksjonsdyktige derivater av en syre R-■5' - COgH, som acylhalo geni der og -anhydrider, acyl-l-imidazoler, isocyanater, karbaminsyrehalogenider hensiktsmessig i nærvær av en base. Da det som acyleringsmiddel fortrinnsvis anvendes syreklorider, karboksylsyreanhydrider og alkylisocyanater som er flytende ved værelsestemperatur, kan reaksjonen gjennomføres i det rene acyleringsmiddel. Fortrinnsvis gjennomfbres imidlertid omsetningen i et polart organisk opplbsningsmiddel som eksempelvis i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dietylenglykoldimetyleter, acetonitril, aceton, eddikester, tetrahydrofuran, dioksan, idet omsetningen gjennomfbres med isocyanater foruten i de nevnte opplbsningsmidler fortrinnsvis også eksempelvis i lavere alkoholer som i metanol, etanol, isopropanol, n-butanol eller deres blandinger med vann.

For å gjennomfbre acyleringsreaksjonene mest mulig spesifikt ved sulfamidgruppen under milde betingelser arbeider man hensiktsmessig under anvendelse av en base, eksempelvis hydroksyder, metylater, etylater, isopropylater, tert. butylat-er, karbonater, metylsulfonylmetider av alkali- eller jordal-kalimetaller som som kjent deprotonerer sulfonamidgruppen og derved overforer forbindelsen IV for dennes acylering i saltene med den generelle formel V som deretter bringes til reaksjon med acyleringsmidlet. Saltene V fremstilles fortrinnsvis i reaksjonsmediet umiddelbart for acyleringstrinnet og omsettes direkte videre uten isolering.

Man arbeider mellom -30° og +60°C,fortrinnsvis mellom 0° og +30°C, hensiktsmessig ved 18° til 25°C.

Prinsipielt kan saltene V imidlertid også isoleres og deretter bringes til reaksjon med et av de nevnte acyler-ingsmidler. Til fremstilling og isolering av forbindelsene V går man fortrinnsvis frem således at man blander tiazoli-diner med formel IV i et egnet opplbsningsmiddel, eksempelvis vann eller metanol, med 1-1,2 mol base, eksempelvis KOH respektive NaOCH,, og deretter lyofiliserer den vandige opplbsning resp. fordamper ved temperaturer under +40 C ved nedsatt trykk eller utfeller saltene fra det organiske medium i et egnet fellingsmiddel som eksempelvis med dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, petroleter, eddiksyreetylester, eddiksyreisopropylester, aceton eller blandinger av de oppforte opplbsningsmidler.

På de isolerte forbindelser med den generelle formel V lar man det flytende acyleringsmiddel innvirke, som tildryppes rent eller opplost i et inert opplbsningsmiddel, fortrinnsvis i et av de som reaksjonsmedium oppforte opplbsningsmidler. Man lar derved over en varighet fra 6 timer til 5 dager mellom -10° til +45°C, fortrinnsvis mellom +15° og 30°C, det eventuelle acyleringsmiddel innvirke og forfblger reaksjone-forlbpet tynnsjiktkromatografisk på kiselgel med et egnet lbpemiddel som metanol, etanol, metanol/bénzenblanding(5:l) etc. Ved opparbeidelsen går man fortrinnsvis frem således at man innforer gassformet HBr eller HC1 inntil surreaksjon og deretter inndamper reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og en badtemperatur under 55°C og digererer residuet fortrinnsvis i metanol, etanol eller isopropanol. Det uorganiske salt filtreres eller frasentrifugeres og det bnskede tiazolidin I fåes i form av et syreaddisjonssalt etter fornyet fordampning av opplbsningsmidlet eller ved felling med et av de under fremgangsmåte a) omtalte fellingsmidler. Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i fbrste rekke kloridene.

Den i fremgangsmåte c) omtalte spaltning av den som utgangsstoffer nevnte benzensulfonyl-isourinstoffeter og -iso-tiourinstoffeter foregår hensiktsmessig under alkalisk hydro-lyse. Isourinstoffetere kan også spaltes med godt resultat i surt medium.

'B^enzensulf onyl-isourinstoff etere fremstilles etter litteraturkjente metoder. Eksempelvis kan man gå fremssåledes at man overfores et 4-halogen-3-sulfamoylacetofenon med et alkylisotiocyanat i et 2-galogen-5-acetyl-benzensulfonyl-tiourinstoff. Sistnevnte kan eksempelvis under innvirkning av fosgen og etterfølgende reaksjon med en alkohol omdannes i et 2-halogen-5-acetyl-benzensulfonylisourinstoff som man haloge-nerer analogt fremgangsmåte a) og deretter omsetter med et tiourinstoff med formel III. Anvender man ^'istedenfor fosgen dicykloheksylkarbodiimid så man et 2-halogen-5-acetyl-benzensulfonyl-karbodiimid som med en alkohol gir det nettopp omtalte 2-halogen-5-acetyl-benzensulfonyl-isourinstoff. De omtalte måter anskueliggjøres i fblgende formelskjema:

Ifblge-fremgangsmåte d) bringer man forbindelser med formel VII i et opplbsningsmiddel til reaksjon med de kjente forbindelser med formel VIII. Som opplbsningsmiddel er det egnet lavere alkoholer med 1 -'4 karbonatomer som lavere alkyl-estere av eddiksyre med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som eksempelvis eddiksyremetylester og.eddiksyreetylester. Omset-ningene gjennomfbres vanligvis i et temperaturområde mellom 0° og 60°C, fortrinnsvis mellom 15° og 35°C, idet reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60.timer.

Til gjennomfbring av fremgangsmåte e) bringes mer-kaptoketonene med formel VII i et vannfritt, polart, inert opplbsningsmiddel som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyremetylester, eddiksyreetylester til reaksjon med karbodiimider med formel IX i molforholdet 1:1. Man kan gjennomfbre reaksjonen mi et temperaturområde fra 0° til 40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 30°C, idet reaksjonstiden skal utgjore mellom 1 og 20 timer. Forbindelsene med formel IX er kjent eller fremstilles på analog måte til de kjente fremgangsmåter.

De i fremgangsmåter d) og e) anvendte forbindelser med formel VII er tilgjengelige på forskjellig måte. Eksempelvis er forbindelsene med formel II overførbare med tiokarbok-sylsyre med formel XIII fortrinnsvis med tioeddiksyre (R Q=CH^) i nærvær av 2 ekvivalent-er base, f.eks. av KOH, i vandig eller alkoholisk medium til tioesterne med den generelle formel XIV som hydrolyseres i svakt alkalisk medium til forbindelsene med formel VII.

En annen mulighet til fremstilling av forbindelsene VII består i omsetning av forbindelsene II med alkalimetall-hydrogensulfider i et inert oppløsningsmiddel som eksempelvis natrium- eller kaliumhydrogensulfid i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0° og 40°C.

I henhold til fremgangsmåte f) overfores forbindelsene med den generelle formel X med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis med aktivt mangan-IV-oksyd, i forbindelsene med formel I resp. deres syreaddisjonssalter. Som opplbsningsmiddel anvender man fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrekloretan idet man gjen-nomf br er reaksjonen ved temperaturer mellom 0° til 40°C, fortrinnsvis mellom 20° og 30°C i en varighet fra 10 til 60

timer.

Til forbindelsene med formel X kommer man eksempelvis, idet man overforer halogenketonene med formel II, hvori Z fortrinnsvis betyr klor eller brom, f.eks. ifblge Srzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol ved temperaturer mellom 0° og 25°C i forbindelsen med formel XV

Forbindelsene XV reagerer som alkylhalogenider med tiourinstoffene fra formel III til isotiouroniumsaltene med formel X idet reaksjonsbetingelsene tilsvarer disse for fremgangsmåte a).

Til saltdannelse med syrer blandes forbindelsene med formel I og V i et egnet opplbsningsmiddel med en syre med formel H-Z. Man kan derved innfore forbindelsene I eller V i den rene syre ved temperaturer mellom 0 og 40°C hvis denne er flytende resp. har et ikke vesentlig hbyere smeltepunkt enn 40°C. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et opplbsningsmiddel som eksempelvis i vann eller et organisk opplbsningsmiddel som eksempelvis dioksan, tetrahydrofuran, eter,

en eddiksyre-lavere-alkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton, metyl-etyl-keton osv. idet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer er spesielt egnet. Derved anvendes pr. mol av forbindelse I 1 - 1,5 mol og pr. mol av forbindelse V 2 - 2,5 mol av syren. Man kan imidlertid også anvende stbrre syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 25°C. Reaksjonen er svakt eksoterm. .Ved arbeider i vandig opplbsning kommer det etter tilsetning av syrene H-Z vanligvis til omgående opplbsning a# forbindelsene I resp. VI og bare i sjeldnere tilfeller til utskillelse av den tilsvarende syreaddisjonsforbindelse. Hensiktsmessig isolerer man saltene ifblge oppfinnelsen ved oppnåelse av en opplbsning ved skånende fordampning av vann, fortrinnsvis ved frysetbrkning. Ved arbeider i organiske opplbsningsmidler atskiller syreaddisjonssaltene seg ofte tungt-opplbselig etter tilsetning av den eventuelle syre H-Z. Fåes en opplbsning, så bringer man syreaddisjonsforbindelsene eventuelt etter foregående konsentrering til utskillelse med et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmidler egner det seg de til samme formål i fremgangsmåte a) omtalte opplbsningsmidler.

Syreaddisjonsproduktene fremkommer også ved meget hby renhetsgrad, meget ofte i form av seig olje eller amorft, glassaktig produkt. Disse amorfe produkter lar seg eventuelt ved oppvarming til 40° - 80°C under behandling med et organisk opplbsningsmiddel bringe til krystallisasjon. Som krystallisa-sjonsbefordrende opplbsningsmidler egner det seg spesielt eddik syre-lavere-alkylestere med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester samt lavere dialkylketoner som aceton eller metyl-etyl-keton, lavere dialkyletere som dietyleter, diisopropyleter eller di-n-bmtyleter samt acetonitril, nitrometan og i færre tilfeller også lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol.

Syreaddisjonsproduktene kan deprotoneres i et egnet opplbsningsmiddel ved behandling med 1 mol av en base til forbindelser med den generelle formel I. Som baser kommer det eksempelvis på tale opplbsninger av uorganiske hydroksyder,

som litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumhydroksyd, karbonater eller hydrogenkarbonater som natriumkarbonat, kali-umkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, ammoniakk og aminer som trietylamin, dicykloheksylamin, piperidin, metyl-dicykloheksylamin.

Ved tilsetning av overskytende base går forbindelsene med formel I meget lett under ytterligere deprotonering av acylsulfamoylgruppen over i saltene med f>rmel XVI

1 "3

med den for R til R , Y og M angitte betydning, idet man for fremstilling av de amfotære forbindelser I ifblge oppfinnelsen må arbeide innen et meget snevert pH-område, som alt etter karakteren av substituentene R 1 til R-^^ 5 ligger mellom 4 og 6 og fastslås ved fremstilling' av en titreringskurve.

Ved å arbeide i vandig medium utskiller de frie basiske forbindelser I seg eventuelt tungtoppIbselig. De kan. atskilles ved filtrering eller ekstrahering med et organisk opplbsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester og isoleres. Ved arbeider i organiske reaksjonsmedier egner det seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metanol og etanol, det kan imidlertid også anvendes eddikestere, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykol-dimetyleter, dimetylformamid o.l. Reaksjonen til forbindelsene I finner sted spontant. Reaksjonen gjennomfbres mellom -35° og +100°C, fortrinnsvis mellom 0° og 25°C. Anvendes et med vann blandbart organisk opplbsningsmiddel, så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart opplbsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis således åt man etter omsetningen vasker reaksjonsblandingen med vann og fordamper det organiske opplbsningsmiddel eventuelt etter foregående tbrkning.

Av forbindelsene ifblge oppfinnelsen med formel I resp. deres syreaddisjonssalter er de spesielt av spesiell betydning hvori R 1 betyr metyl, etyl eller allyl, R 2 står for en alkyl- eller alkenylrest med 1-4 C-atomer som eventuelt er substituert med en metoksy- eller etoksygruppe, cykloalkylrester og fenylalkyIrester med den angitte betydning og hvori R 1 og R 2 også sammen kan bety en alkenylkjede med 2 - 4 C-atomer, Y betyr klor eller brom og R^ betyr metyl eller

-NR^^ i den angitte betydning.

Ifblge oppfinnelsen kan det foruten de i utfbrelses-eksemplene omtalte 4-(2-sulfamoyl-fenyl)-l,3-tiazolidin-4-ol-ener eksempelvis også fåes de i fblgende tabell oppstilte forbindelser med den generelle formel I resp. deres sure og basiske salter

Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler og

utmerker seg med en meget god diuretisk og saluretisk virkning.

I noen patenter omtales en anorektisk, ZNS-stimuler-ende og diuretisk virkning av 4-aryl-l,3-tiazolidin-4-ol-derivater (sammenlign DOS 1.938.674, U.S. patent 3.671.534), idet o det dreier seg om forbindelser uten sulfonamidgrupper ved den aromatiske kjerne og deres diuretiske virkning avhenger i høy grad av en spesifikk substitusjon "av tiazolidinringen. Det var nu overraskende at de nye fremgangsmåteprodukter uavhengig av denne spesifikke ringsubstitusjon ved innfbring av en sul-fonamidgruppe i stilling 3 av benzenkjernen har en meget sterk salidiuretisk virkning som er tydelig overlegen overfor disse kjente tiazolidinderivater i kvalitativt og kvantitativt hen-seende. Dessuten er den mindre bnskede anorektiske og ZNS-stimulerende virkningskomponent sterkt tilbaketrengt.

Den salidiuretiske virkning av de nye fremgangsmåteproduktene ble bestemt på rotte i en enhetsdose på 50 mg/kg pr. os. Den overtreffer derved den salidiuretiske aktivitet av kjente handelspreparater av tiazidgruppen som eksempelvis av hydroklorotiazider og av klortalidon. Dessuten utmerker de nye fremgangsmåteproduktene seg ved en langvarig virknings-varighet som omtrent tilsvarer denne for klortalidon. Derfor er de nye fremgangsmåteprodukter spesielt egnet til behandling av hypertone tilstander idet man kombinerer dem, som idag vanlig, med et antihypertonikum.

Som terapeutisk tilberedning av de nye forbindelser kommer det fremfor alt på tale tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier samt også ampuller for parenteral administrasjon (intravenbs, subkutan og intramuskulært). Fremgangsmåteproduktene inneholder disse tilberedninger fortrinnsvis i form av deres syreaddisjonsprodukter. Den terapeutiske enhetsdose ligger mellom 5 og 500 mg.

Disse tilberedninger kan spesielt ved behandling av hbyt blodtrykk foruten de vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholder antihypertensivum som eksempelvis reserpin, hydralazin, guanatidin, oc-metyldopa eller klonidin.

Dessuten er det av iniaresse terapeutiske kombinasjons-preparater med kalium-retinerende forbindelser som aldosteron- antagonister f.eks. spironolakton eller pseudoaldosteronanta-gonister som triamtere eller amilorid. Videre kommer det på tale K<+->substitusjon i forskjellige anvendelsesformer, f.eks. dragéer, tabletter, brusetabletter, safter o.l.

I de folgende eksempler rér smelte- og spaltningspunk-tene i utforelseseksemplene ikke korrigert.

Eksempel 1

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-1. 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

10,5 g 3,-acetylsulfamoyl-2-brom-4,-acetofenon opp-lbses i 100 ml etanol og oppvarmes etter tilsetning av 3 g 1,3-dimetyl-tiourinstoff i 5 minutter ved 45 - 50°C. Etter henstand natten over ved 20°C fjerner man opplosningsmidlet under nedsatt trykk og opplbser residuet i aceton og feller produktet under omrbring med diisopropyleter.

Amorft fast stoff. Spaltning fra 86°C.

Eksempel 2

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-etyl-2-isopropylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

3>7 g (0,01 mol) 3,-acetylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 1,5 g (0,01 mol) l-etyl-3-isbpropyltiourinstoff oppvarmes i 50 ml aceton i 3 - 5 minutter ved 50°C og de far-gelbse krystaller frafiltreres etter henstand natten over.

Smeltepunkt 189°C under spaltning.

Eksempel 3 4-(4-klor-3-metylaminokarbbnylsulf amoyl-f enyl)'-3-metyl-2-metylimino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt eksempel 2 av 2-brom-4'-klor-3'-metylaminokarbonylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff.

Smeltepunkt 188°C under spaltning.

Eksempel 4

3-etyl-2-etylamino-4-(4-klor-2-metylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 2-brom-4l<->klor-3'-metylaminokarbonylsulfamoyl-acetofenon med 1,3-di-etyltiourinstoff.

Smeltepunkt 185°C under spaltning.

Eksempel 5

3- allyl-2-allylimino-4-(4-klor-3-metylaminokarbonylsulfamoylæ fenyl)- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-metylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon med 1,3-diallyltiourinstoff.

Smeltepunkt 193°C under spaltning.

Eksempel 6

4- (3-n-butylaminokarbonylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 2-brom-3,-butylaminokarbonylsulfamoyl-4'-klor-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff.

Smeltepunkt 147°C under spaltning.

Eksempel 7

4-(3-n-butylaminokarbonylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-2-isopropyl-imino- 3- metyl- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 2-brom-3,-n-butylaminokarbonylsulfamoyl-4'-klor-acetofenon og 1-iso-propyl-3-metyl-tiourinstoff.

Smeltepunkt 181°C under spaltning.

Eksempel 8

4-(4-klor-3-metoksykarbonylsulfamoyl-fenyl)3-metyl-2-metyl-imino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift fra 2-brom-4'-klor-3'-metoksykarbonylsulfamoyl-acetofenon med 1,3-dimetyl-tiourinstoff og etterfølgende felling med 80 ml dietyleter.

Spaltning fra 103°C.

Eksempel 9

4-(3-etoksykarbonylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metyl-imino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 8 angitte forskrift av 3'-etoksykarbonylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 1,3-dl-metyltiourinstoff.

Spaltning fra 132°C.

Eksempel 10

4-(3-etoksykarbonylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-2-isobutylimino-3-metyl- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 8 angitte forskrift av 3'-etoksykarbonylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 1-metyl-3- isobutyl-tiourinstoff.

Smeltepunkt 193°C under spaltning.

Eksempel 11 .

4- (4-klor-3-propionylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3<1->propionylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff, kanterer fra opplosningsmidlet og bringer den amorfe utfelling til krystallisasjon under 50 ml eddikester.

Spaltning fra.l05°C

Eksempel 12

4- (3-acetylsulf amoyIt-4-brom-f enyl)-3-metyl-2-metylimino-l, 3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 11 angitte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2,4'-ådibromacetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff.

Smeltepunkt 201°C under spaltning.

Eksempel 13

4-(3-acetylsulfamoyl-4-brom-fenyl)-3-etyl-2-cykloheksylimino-113- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 8 angitte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2,4'-dibrom-acetofenon og l-etyl-3-cykloheksyl-tiourinstoff og bringer det amorfe produkt til krystallisasjon under 50 ml 35° - 40°C varm eddikester.

Smeltepunkt 155 - 158°C under spaltning.

Eksempel 14

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-2-cykloheksylimino-3-metyl-1. 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 3'-acetyl-sulfamoyl-2-brom-4t<->klor-acetofenon og l-metyl-3-cykloheksyl-tiourinstoff, utfeller produ&tet med 50 ml eddikester og fastgjbr det amorfe legeme ved utgnidning under litt eter.

Spaltning fra 72°C.

Eksempel 15

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-allyl-2-allylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 1,3-diallyll-tiourinstoff, utfeller deretter produktet med 80 ml eter, fradekanterer opplosningsmidlet, opploser det amorfe residuum i 70 ml vann og lyofiliserer. Amorft fast stoff.

Spaltningspunkt fra 120°C.

Eksempel 16

3- (3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6-tetra-kfrdroimidazo/ 2\ l- b7tiazol- hydrobromid

fåes analogt den i eksempel 15 angitte forskrift fra 3'-ace-tylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og finmalt 2-imidazoli-dintion.

Amorft fast stoff, spaltepunkt fra 110°C.

Eksempel 17

4- (3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-2-benzylimino-3-metyl-l,3-tiazolidin- 4- ol- hvdrobromid

får man an=Logt den i eksempel 14 angitte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og l-benzyl-3-metyl-tiourinstoff.

Amorft fast stoff, spaltning fra 90°C.

Eksempel 18

4-(3-acetylsulfamoyl-4-brom-fenyl)-3-n-propyl-2-n-propylimino-1, 3- tiazolidin- 4- ol- hyj?obromid

får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift og etter-følgende utfelling av produktet med diisopropyæeter av ^'-acetylsulf amoyl-2, 4' -dibrom-acetof enon og 1,3-di-n-propyltio-urinstoff.

Amorft fast stoff, spaltning fra 125°C.

Eksempel 19

4-(4-klor-3-cykloheksylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2- metylimino- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den 1 eksempel 18 angitte forskrift av 2-brom-4<1->klor-3'-cykloheksylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff. Den amorfe utfelling fastgjores under eddikester.

Amorft fast stoff, spaltning fra 81°C.

Eksempel 20

3- allyl-2-allylimino-4-(4-klor-3-cykloheksylaminokarbonylsul-

f amoyl- f enyl)- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid får man analogt den i eksempel 19 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-cykloheksylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-diallyltiourinstoff.

Amorft fast stoff, spaltning fra 101°C.

Eksempel 21

3-etyl-4-(4-klor-3-cykloheksylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-2- isobutylimino- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid får man analogt den i eksempel 19 angitte forskrift av 2-brom-4<1->klor-3'-cykloheksylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon og l-etyl-3-isobutyl-tiourinstoff.

Smeltepunkt 156°C under spaltning.

Eksempel 22

3- (3-acetylsulfamoyl-4-brom-fenyl)-3-hydroksy-2,3,5,6-tetra-hydroimidazo/ 2\ l- b7tiazol- hydrobromid

4,1 g (0,01 mol) 3'-acetyl-2,4=!=-dibromacetofenon oppvarmes i 40 ml metanol med 1 g (0,01 mol) 2-tiazolidin-tion 10 minutter ved 45 - 50°C, hensettes derved 10 timer ved 20°C og deretter inndryppes i 100 ml kraftig omrbrt eddikester. Den amorfe utfelling bringes til krystallisasjon under 40 ml varm eddikester.

Smeltepunkt 193°C under spaltning.

Eksempel 23

4- (3-acetylfulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-etyl-2-(2-metoksypropyl-imino)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

3,7 g (0,01 mol) 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetof enon omrbres i 20 ml eddikester med 1,8 g (0,01 mol) l-etyl-3-(2-metoksypropyl)-tiourinstoff 24 timer ved 20°C, blandes deretter med 60 ml eter og den amorfe oljeaktige utfelling fastgjbres etter avdekantering av opplbsningsmidlet under 40 ml eter ved utgnidning.

Amorft utflytende fast stoff, spalter fra 65°C.

Eksempel 24

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-(2-fenyl-etyl-amino)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 23 omtalte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4l<->klor-acetofenon og l-metyl-3-(2-fenyletyl)-tiourinstoff.

Amorft fast stoff, spalter fra 105°C

Eksempel 25

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-n-propyl-2-n-propylimino-1. 3- tiazolidin- 4- ol- hvdrobromid får man analogt den i eksempel 23 omtalte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4<1->klor-acetofenon og 1,3-di-n-propyl-tiourinstoff.

Amorft fast stoff, spaltning fra 83°C.

Eksempel 26

3- (3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-hydroksy-2,3,6,7-tetra-hydro- 5H- tiazolo / 3, 2- a7 pyrimidinhydroklorid

får man analogt den i eksempel 22 omtalte forskrift av 3'-acetylsulfamoyl-2-brom-4,-klor-acetofenon og malt 3,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidintiol.

Amorft fast stoff, spaltning fra 1Q6°C.

Eksempel 27 4- (3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin- 4- ol- hydroklorid

Metode A:

9,2 g (0,02 mol) 4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l, 3-tiazolidin-4-ol-hyd?obromid opploses i 80 ml vann, helles over med 20 ml eddikester, idet den inn-dyppende glasselektrode viser pH 4,2. Under kraft omroring tildrypper man inntil oppnåelse av pH 4,3 mettet NaHCO^-opp-losning, atskiller den organiske fase i skilletrakt og gjen-tar ekstraheringen igjen ved pH 4,4, pH 4,5, pH 4,6, pH 4,8,

pH 5,0, pH 5,3 og pH 5,6, torker de forenede organiske ekstra-heringsfraksjoner over magnesiumsulfat og inndamper under nedsatt trykk til et opplbsningsvolum på ca. 30 ml og innstiller surt med eterisk HC1-opplbsning. Etter avdekantering av opplbsningsmidlet fastgjbr man residuet under eddikester.

Amorft fast stoff, spaltning fra-135°C

Metode B:

a) 6,8 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol (smeltepunkt 187°C

under spaltning) innfores under utelukkelse av luftfuktighet i en omrbrt opplbsning av 0,46 g natrium i 80 ml vannfri metanol, oppvarmes 15 minutter ved 40°C og etteromrbres 3 timer

ved 20°C. Opplbsningsmidlet inndampes under fuktighetsute-lukkelse og nedsatt trykk til et volum på ca. 30 ml forsik-

tig og natriumsulfamidatet av utgangsstoffet fåes ved tilsetning av 50 ml vannfri eter i kvantitativt utbytte.

b) Det under a) fremstilte salt oppslemmes i 250

ml vannfri dioksan og omrbres kraftig ved 20°C i 40 timer

etter tilsetning av 2,1 g acetanhydrid. Man fordriver opplbsningsmidlet under nedsatt trykk, opptar residuet med 30

ml metanol og stiller inn surt med metanolisk saltsyre. Etter avdestillering av 10 ml opplbsningsmiddel under nedsatt trykk lar man det stå 24 timer ved værelsestemperatur, sentrifuger-

er det utskilte natriumklorid og feller det bnskede produkt med 40 ml eter.

Amorft fast stoff, spaltning 130 - 133°C.

Metode C: fremstiller av 3l<->acetylsulfamoyl-2,4'-diklor-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff analogt den i eksempel 13 angitte forskrift.

Amorft fast stoff, spaltning fra 137°C

Eksempel 28

4-(3-acetylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-etyl-2-isopropylimino-1. 3- tiazolidin- 4- ol- hydroklorid

Metode A: får man analogt den i eksempel 27/A angitte forskrift av 4-(3-acetylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-etyl-2-iso-propylimino-1,3-tiazolidin-4-ol-bromid.

Amorft fast stoff, spaltning fra 77°C

Metode B: får man analogt den i eksempel 27/B angitte forskrift av 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-2-isopropyl-imino-1,3-tiazolidin-4-ol (smeltepunkt 175°C under spaltning) med acetanhydrid og metanolisk saltsyre.

Amorft fast stoff, spaltning fra 71°C

Eksempel 29

4-(4-klor-3-metylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metvlimino- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 27/B omtalte forskrift av 4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol med metylisocyanat som acyleringsmiddel.

Smeltepunkt 185 - 187°C under spaltning.

Eksempel 30

4-(4-klor-3-cyklopentylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2- metylimino— 1. 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 2 omtalte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-cyklopentylaminokarbonylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff.

Smeltepunkt 185°C under spaltning.

Eksempel 31

2- benzylimino-4-(4-klor-3-cyklopentylaminokarbinylsulfamoylp fenvl)- 3- metyl- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 23 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-31-cyklopentylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon og 1- metyl-3-benzyl-tiourinstoff.

Smeltepunkt 165°C under spaltning.

Eksempel 32 3- (4-klor-3-cyklopentylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-hydroksy-2. 3, 6» 7- tetrahydro- 5H- tiazolo/ 3, 2- a7pyrimidin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 22 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3<1->cyklopentylamino-karbonylsulfamoyl-acetofenon og 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol.

Smeltepunkt 188°C under spaltning.

Eksempel 33

4- (4-klor-3-di-n-propylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2- metylimino- l, 3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid .

får man analogt den i eksempel 13 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-di-n-propylaminokarbonylsulfamoyl-acetofenon og 1,3-dimetyltiourinstoff.

Smeltepunkt 203°C under spaltning.

Eksempel 34

2-benzylimino-4-_^-klor-3-(l-piperidylkarbonyl-sulfamoyl)-fenyl7- 3- metvl- lt3- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 23 angitte forskrift av g-brom-4'-klor-3'-(l-piperidylkarbonyl-sulfamoyl)-acetofenon og 1-metyl-3-benzyl-tiourinstoff.

Amorft fast stoff, spaltning fra lg8°C

Fremstilling av forproduktene

I. Halogenketoner med den generelle formel II

I. 1. Ved bromering

3,-åcetylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon:

5,5 g (0,02 mol) 3'-acetylsulfamoyl-4<!->klor-aceto-fenon oppvarmes under tilbakelbp i 30 ml eddikester til koking og deretter tildryppes hurtig 2 ml av en opplbsning av 3,2 g (0,02 mol) brom i 8 ml eddikester. Man koker så lenge inntil bromfargen i reaksjonsblandingen plutselig forsvinner, avkjol-er deretter til 45 - 35°C og lar den resterende brom-eddikester-blanding hurtig tildryppe under omrbring. 30 minutter omrbring ved værelsestemperatur og opplbsningsmidlet avdestil-leres.

Smeltepunkt 150°C (av litt isopropanol).

På analog måte får man de i tabell 1 oppforte .2-brom-acetofenoner (Z = Br) med den generelle formel II

Tabell 1: 3'-acylsulfamoyl-2-brom-aceto-fenon med den generelle formel II

R-<5>Y Smeltepunkt

G2H Cl 146°C (spaltning) Cg3-0- . Cl 118°C (spaltning) C2H5-0- Cl 131°C (spaltning) CH^-NH Cl 152°C (spaltning) n-C^-NH Cl 10i°C (spaltning)

<^~^)-NH- Cl 112°C (spaltning)

l ^)-NH- Cl 135°C (spaltning)

CN-Cl170°C (spaltning)

(fra acetonitri]

(n-C,H7)9N- Cl 178°C (spaltning)

(fra eter/

eddikester)

Claims

punkt <I64> °c under spaltning). b) Ved tilsvarende omsetning med 9,6 ml klormaur-syreetylester fåes 3'-etoksykarbonylsulfamoyl-4'-klor-aceto-fenon (smeltepunkt 106°). II. 4. a) 29,1 g (0,1 mol) 4'-klor-3 <1-> metoksykarbonylsul-famoyl-acetofenon oppvarmes med 7,3 g (0,1 mpl) n-butylamin i 100 ml dioksan i autoklav i 6 timer ved 100°C. Man fordriver opplosningsmidlet, blandinger residuet med 300 ml vann, innstiller med 2N saltsyre til pH 1 - 2 og frafiltrerer det krystallinske 3'-n-butylaminokarbonylsulfamoyl-4 <1-> klor-aceto-fenon etter flere timers henstand. Smeltepunkt 153°C under spaltning (fra metanol-vann). Analogt II.4.a) vil man av 4'-klor-3'-metoksykarbonyl-sulfamoyl-acetofenon b) med cyklppentylamin få 4'-klor-3'-cyklopentylamino-karbonyl-sulf amoyl-acetof enon (smeltepunkt 168°C). c) med piperidin få 4'-klor-3'-pentametylenamino-karbonylsulfa-moyl-acetofenon som amorf olje som videre forarbeides i denne form. d) med di-n-propylamin få 4'-klor-3'-di-n-propylaminokarbonyl-sulfamoyl-acetofenon som amorf olje som videreforarbeides i denne form.1. Tiazolidinderivater med den generelle formel I

hvori R 1 betyr alkyl eller alkenyl med 1-4 C-atomer, R <2> betyr en eventuelt med alkoksygrupper med 1-2 C-atomer substituert alkyl- eller alkenylrest med 1-6 C-atomer, cyklo-alky lr ester med 3-8 C-atomer, fenylalkylrester med 1 eller 2 C-atomer i alkyldelen og hvori R 1 og R 2 også sammen kan be-ty en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 2-4 C-atomer, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller alkoksy med 1-3 C-atomer eller en aminogruppe -NR^R ^ hvori R^"ogR ^ kan være like og forskjellige og bety hydrogen, en lavere alkylrest med 1-4 C-atomer eller R^ betyr en cykloalkylrest med 5 - 5 4 5 ' 8 C-atomer hvis R betyr hydrogen, idet R med R også sammen med N-atomet kan danne en 5 - 7-leddet, mettet heterocyklisk ring og Y betyr klor eller brom, samt deres farmakologisk tålbare salter. 2. 4-(3-ac etylsulfamoyl-4-klor-fenyl)-3-metyl-2-metyl-imino-1,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. 3. 4-(4-klor-3-metylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-m.etylimino-l, 3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. 4. 4-(4-klor-3-metoksykarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. 5. 4-(4-klor-3-cykloheksylaminokarbonylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-metylimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. 6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, karakterisert ved ata) forbindelser med den generelle formel II

hvori r og Y har den angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel II, som kan foreligge i de to formler III a og III b

1 2 hvori R og R har den angitte "betydning, ellerb) forbindelser med den generelle formel IV

deres syreaddisjonssalter eller deres metallsalter med den generelle formel V

hvori M betyr et alkali- eller jordalkalimetall omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av en syre R -COOH, eventuelt i nærvær av en base eller c) 2-halogen-5-(2-imino-l,3-tiazolidin-4-ol-4-yl)-benzen-suåfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere med den generelle formel VE

1 2 "3 hvori R betyr alkyl og R , R , r og Y har den- angitte betydning, spaltes hydrolytisk ellerd) forbindelser med den generelle formel VII

omsettes med forbindelser med den generelle f ormel VIII

hvori R 1 , R 2 , R^ "* > og Y har den angitte, betydning og Hal betyr klor eller brom, ellere) forbindelser med formel VII omsettes med karbpdiimider med formel IX

hvori R 1 <p> g R 2 har den angitte betydning, ellerf) forbindelser med den generelle formel X

hvori R 1 til R^ ^5 og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom behandles med et oksydasjons middel og eventuelt overfores de ifblge fremgangsmåtevarianter a) - f) oppnådde forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I overfores med baser i de frie basiske forbindelser med formel I eller i alkali- eller ammoniumsaltene. 7. Farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning bestående av resp. inneholdende en forbindelse ifblge krav 1. 8. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning, karakterisert ved at en forbindelse ifblge krav 1 eventuelt med farmasbytiske bærere og/eller stabilisatorer bringes i en for terapeutiske formål egnet anvendelsesform.