[go: up one dir, main page]

NO763233L - Fremgangsm}te for fremstilling av et nitrokumarin. - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av et nitrokumarin.

Info

Publication number
NO763233L
NO763233L NO763233A NO763233A NO763233L NO 763233 L NO763233 L NO 763233L NO 763233 A NO763233 A NO 763233A NO 763233 A NO763233 A NO 763233A NO 763233 L NO763233 L NO 763233L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
formula
carbon atoms
nitrocoumarin
group
Prior art date
Application number
NO763233A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Richard Buckie
Harry Smith
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO763233L publication Critical patent/NO763233L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling
av nye nitrokumarinderivater.
Det er kjent at noen typer celler aktiveres av antistoff/antigen kombinasjoner og frigjør substanser som for-midler allergisk respons. Det er blitt rapportert at SRS-A
(den langsomtreagerende substans i anafylakse) som er frigjort fra slike celler som er blitt aktivert av antistoff/antigen-kombinasjoner, spiller en betydelig rolle ved utviklingen av allergiske og astmatiske fenomener.
I søkerens BRD-Off.skrift 2418344 åpenbares at visse nitrokumariner har nyttig aktivitet ved det at de inhiberer fri-gjøring av mediatorsubstanserffra celler som er aktivert av den type antistoff/antigen kombinasjon som er beskrevet ovenfor.
Søkeren har nå oppdaget at nitrokumarinderivater av formel (I) nedenunder har nyttig aktivitet hos pattedyr ved det at de inhiberer innvirkningen av SRS-A og i tillegg beskytter mot antistoff/antigen-frigjøringen av SRS-A og andre mediatorer av den allergiske respons.. Disse forbindelser er derfor nyttige i profylaksen og behandlingen av sykdommer hvor allergiske mediator-substanser regulerer symptomene, f.eks. ved bronkial astma,
rhinitt, høysnue, allergisk eksem, osv.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes et nitrokumarin av formel (I): og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R^og hver representerer hydrogen eller lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyl, lavere alkynyl ellerR^og R2<når de er på nabo-karbonatomer, sammen representerer en l,4-buta-l,3-dienylengruppe eller en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer. A representerer en substituent av formel (II):-
som opptar posisjon 6 eller posisjon 7 i nitrokumarinkjernen, hvor X er oksygen eller en metylengruppe, og Q representerer en lineær alkylengruppe som inneholder 1-8 karbonatomer, idet en metylengruppe innen gruppen Q, som ikke er et metylen som er kovalent bundet til et eter-oksygen, eventuelt er substituert med hydroksyl, og R3#R4og R5hver representerer hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, cyano, karboksyl, amino, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere acyl, lavere acyloksy, mono- og di-lavere-aikylamino, mono- og di-lavere-acylamino, fenyl, lavere-alkylfenyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller hvilke som helst to av R^#
R4 „ eller Rbc når de sitter på nabokarbonatomer, sammen representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe.
Betegnelsene lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkynyl, lavere alkoksy og lavere acyl betyr i denne beskrivelse slike grupper som inneholder 1-6 karbonatomer inklusive.
Uttrykket nitrokumarinkjerne skal her bety en gruppe av formel (III):-
og de posisjoner som er referert ved nummer i nitrokumarinet, er som angitt ovenfor. Nitrokumariner av formel (I) kan forekomme i en rekke tautomere former:- og det skal forstås at der hvor det i denne beskrivelse refereres til disse nitrokumariner, så menes også tautomere former'av disse forbindelser å være inkludert. Når det her refereres til "fenylringen av substituenten A", betyr dette den fenylring som er vist i formel (II) som bærer substituentene R3, R. og R,., og de posisjoner som det er referert til ved nummer i fenylringen i substituent.A, er som an-tydet nedenunder:-
Eksempler på egnede lavere-alkyl-substituenter som faller innen definisjonene for R^til Rg er metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso og t-butyl.
Eksempler på egnede lavere-alkenylgrupper representert ved R1til R5er 2-propenyl; 2- og 3-butenyl; 2-, 3- og 4-pentenyl; 2-, 3-, 4- og 5-heksenyl; 1- og 2-metyl-2-propenyl; 1-, 2- og 3-metyl-2- og 3-butenyl; 1-, 2-, 3- og 4-metyl-2-, 3- og 4-pentenyl; 1- og 2-etyl-2-propenyl; 1-, 2- og 3-etyl-2- og 3-butenyl.
Eksempler på egnede lavere alkynylgrupper representert ved til R(. "er. 2-propynyl; 2- og 3-butynyl; 2-, 3-. og 4-pen£ynyl; 2—, 3-, 4- og 5-heksynyl; 1-, og 2-metyl-2-propynyl;
1-, 2- og 3-metylS2- og 3-butynyl; 1-, 2-, 3- og 4-metyl-2-, 3-og 4-pentynyl; 1- og 2-etyl-2-propynyl; 1-, 2- og 3-etyl-2- og 3-butynyl.
Eksempler på egnede lavere alkoksy-substituenter som faller innen definisjonene for R^til Rj. er metoksy, etoksy, n-og iso-propoksy, n-, iso- og t-butoksy. Eksempler på egnede lavere acylgrupper som er inkludert innen denne definisjon av R.j til er acetyl, propionyl, n- og iso-butyryl. Eksempler på lavefe-acyloksy-substituenter som er inkludert innen denne definisjon av R^ til R^ er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og iso-propoksykarbonyl, n- og iso-butoksykarbonyl. Disse tidligere nevnte eksempler på lavere-alkyl- og lavere-acylgruppar er også egnet som eksempler på de lavere-alkyl- og lavere-acylgrupper som inneholdes i mono- og di-lavere-alkyl- og lavere-acylamino-substituenter som er inkludert i definisjonen av R^ til R^. De egnede hal<p>genatomer som er inkludert innen definisjonen av
Rg til R^ er fluor, klor og brom. Det mest egnede halogen er fluor. Det vil forstås at hvis to eller tre av de ovennevnte substituenter alle ér grupper med kompleks stereokjemi, f. eks. sterkt forgrenede lavere-alkyl- eller lavere-alkoksygrupper osv., så vil disse substituenter ikke oppta naboposisjoner i hverken kumarinkjernen eller fenylringen i substituent A, på grunn av vanskeligheten med syntese av slike forbindelser. De alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, acyl-, acyloksy- og alkoksy-karbonylgrupper som er representert ved R^til R^ er gjerne uforgrenet.
Eksempler på lineære alkylengrupper representert ved Q
er metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen eller heptylen. Den eventuelle hydroksylgruppe kan oppta hvilken som helst posisjon på hvilke som helst slike alkylengrupper andre enn metylengruppen bundet til et eter-oksygen. Det vil forstås i denne henseende at når metylen innen gruppen Q er substituert med hydroksyl, så er det således substituerte metylen asymmetrisk. Det må derfor forstås at når forbindelsene i. henhold til oppfinnelsen refereres her, så inkluderes blandinger av enantiomerer så vel som rene enantiomerer.
Innen den generelle ramme av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er det visse mer egnede undergrupper av forbindelser, avhengig av naturen av substituentene R1 . til Rb_.Således består en første, mer egnet undergruppe av forbindelsene av formel (I), hvor R^#R^ og R^er som definert ovenfor, og R^og Rn er hydrogen eller lavere-alkyl. Mer egnet er bare en av R^eller R2hydrogen og den annen en lavere-alkylgruppe som fortrinnsvis opptar posisjon 8.
En annen, mer egnet gruppe av forbindelser som faller innen den generelle ramme av denne oppfinnelse, er slike hvor fenylringen i substituenten A ikke bærer mer enn to polare grupper. Denne klasse forbindelse er av formel (I), og R^og R2er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl; R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere acyl, lavere acyloksy, lavere alkoksykarbonyl, fenyl, cyano, karboksy, halogen, nitro, hydroksy, amino, mono- og di-lavere-alkylamino, mono- og di-lavere-acylamino,R^er lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere acyl eller lavere acyloksy eller lavere alkoksykarbonyl, ogR^er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eller hvilke som helst to av R^, R^og R^, når de sitter på nabo-karbonatomer, representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-but-1,3-dienylengruppe.
En tredje egnet gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvor fenylringen i substituent A bærer en enkelt lavere-alkyl-substituent, dvs. at R^og R^er hydrogen ogR^er lavere alkyl. Særlig godt egnet som lavere alkylgrupper er metyl, etyl og n-propyl. Mest fordelaktig opptar denne lavere alkylgruppe posisjon 2' i fenylringen.
En fjerde egnet gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvor fenylringen i substituent A bærer et enkelt fluoratom, dvs. at R3er fluor og R4og R(. begge er hydrogen. Mest egnet opptar fluorsubstituenten posisjon 4' i fenylringen»
En femte gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvor R^ er et fluoratom i posisjon 4' i fenylringen i substituent A, R,- er en lavere alkylgruppe, helst propyl, ved posisjon 2', ogR^er et hydrogenatom.
En spesielt' godt egnet kombinasjon av grupper for inn-lemmelse i fenylringen i substituent A og som medfører et gunstig aktivitetsnivå til nitrokumarinet, består av én polar gruppe, f.eks. lavere acyl, én hydrofil gruppe, f.eks. hydroksyl, og én hydrofob gruppe, f.eks. lavere alkyl. Det er spesielt egnet i en slik kombinasjon at den lavere acylgruppe R4opptar posisjon 4', den lavere alkylgruppe Rg opptar posisjon 2' og hydroksyl-gruppen R^opptar posisjon 3' i fenylringen. I denne kombinasjon er R4helst acetyl og R^helst n-propyl. I forbindelsene i henhold til oppfinnelsen trenger R^og R2, R^, R^ og R,, ikke å være annet enn hydrogen. Dette vil si at hverken fenylringen i substituent A eller kumarinkjernen nødvendigvis er substituert.
En gruppe forbindelser av denne type som faller innen oppfinnelsens ramme, bærer bare substituenter i kumarinkjernen og har den generelle formel (I) , hvor R.^og R2er som tidligere definert med hensyn til formel (I), og R^, R4og R5er alle hydrogen.
En ytterligere gruppe av forbindelser av denne type bærer bare substituenter innen fenylringen i substituent A og er av formel (I) hvor R^og R2begge er hydrogen og R3, R4og R^ er som tidligere definert.
Enda en annen gruppe forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, bærer substituenter hverken i kumarinkjernen eller i fenylringen i substituent A. Disse forbindelser er av den generelle formel (I) hvor<R>1<#>R2, R3, R4 og Rg alle representerer hydrogen. Forbindelser av denne type som bærer få substituenter, foretrekkes på grunn av lett syntese.
Substituenten AO opptar enten posisjon 6 eller posisjon 7 i kumarinkjernen, men fortrinnsvis opptar denne substituent posisjon 7. Substituentene R^^ og R2kan oppta hvilke som helst av de gjenværende posisjoner innen kjernen, men opptar helst posisjon 8.
Innen den generelle ramme for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen representerer X oksygen eller en metylengruppe. Blant forbindelsene av formel (I) hvor X er en metylengruppe, har. de forbindelser hvor Q også er metylen, nyttige orale absorpsjonsegenskaper.
Eksempler på forbindelser av formel (I) hvor X er en metylengruppe og spesielt R^ R2, R3»R4 og R5 alle er hydrogen, er:- 4-hydroksy-3-nitro-6-(2-fenyletoksy)kumarin, 4-hydroksy-3r-nitro-7-(2-f enyletoksy)kumarin, 4-hydroksy-3-nitro-7-(3-fenylpropoksy)kumarin, og 4-hydroksy-3-nitro-7-(4-fenylbutoksy)kumarin.
Eksempler på forbindelser av formel (I) hvor X er en metylengruppe og R^ og R2er hydrogen, er:-7-(2-[4-fluorfenyl]etoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7- (3-[ 4^-acetylfenyl] propoksy) -4-hydroksy-3-nitrokumarin, . 7-(4-[4-klorfenyl]butoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
4-hydroksy-7-(4-[4-metylfenyljbutoksy)-3-nitrokumarin,
7-(2-[2-n-propyl-4-fluorfenyl]-etoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin.
Av disse forbindelser foretrekkes spesielt: 4-hydroksy-3-nitro-7-(2-fenyletoksy)kumarin,
7-(2-14-rfluorf enyl] etoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, og 7-(2-[2-n-propyl-4-fluorfenyl]-etoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin.
Der hvor X er et oksygenatom, er Q gjerne metylen, men heller etylen, propylen, butylen, pentylen eller heksylen, eventuelt substituert med hydroksyl, idet en spesielt egnet gruppe er 2-hydroksypropylen.
Eksempler på forbindelser av formel (I) hvor X er oksygen og R^, R2, R3, R4og R,, alle er hydrogen, er:-4-hydroksy-3-nitro-6-(3-fenoksypropoksy)kumarin, 4-hydrok;sy-3-nitro-6-(2-fenoksyetoksy)kumarin, 4-hydroksy-3-nitro-6-(6-fenoksyheksoksy)kumarin,
4-'hydr6ksy-3-nitro-7-(3-fenoksypropoksy)kumarin, 4-hydroksy-3-nitro-7-(5-fenoksypentoksy)kumarin, 4-hydroksy-3-nitro-7-(4-fenoksybutoksy)kumarin, 4-hydr6ksy-3-nitro^7-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)kumarin, 4-hydroksy-3-nitro-7-(6-fenoksyheksoksy)kumarin, og 4-hydroksy-3-nitro-7-(2-f enoksyetoksy)kiimarin.
Eksempler på forbindelser av formel (I) hvor R^^og R2er hydrogen, er:-7-(4-klorfenoksymetoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(2-[4-acetyl-3-hydroksy-2-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-etoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
4-hydroksy-3-nitro-7-(3-fenoksypropoksy)-8-n-propylkumarin, 7-(3-[4-klorfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-karboksyfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-karbometoksyfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-acetylfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 4-hydroksy-7-(3-[4-metyl-2-nitrofenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksyfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
4-hydroksy-7-(3-[2-metylfenoksyjpropoksy)-3-nitrokumarin, 1-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-karboksyfenoksy]-2-hydroksy-propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
4-hydroksy-7-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-acetyl-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksyfenoksy]2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-metyl-fenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-acetyl-2-etyl-5-hydroksyfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
6- (3-t 4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 4-hydr6ksy-7-(2-hydroksy-3-[3-hydroksy-4-propionyl-2-n-propyl-fenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin,
4-hydroksy-7-(3-[3-metylfenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin, 4-hydroksy-7-(3-[4-metylfenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin, 4-hydroksy-7-(3-[4-metoksyfenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin, 7- (3-[4-fluorfenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-cyanofenoksy]propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 4-hydroksy-7-(3-[4-fenylfenoksy]propoksy)-3-nitrokumarin, 4-hydroksy-3-nitro-7-(3-[5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksy]
propoksy)kumarin
4-hydroksy-7-(2-hydroksy-3-t 2-n-propyl-fenoksy]propoksy)-3-riitrokumarin,
og
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl£enoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin.
Eksempler på forbindelser av formel (I) hvor én av og R2er noe annet enn hydrogen, er:-4-hydroksy-5-metyl-3-nitro-7-(3-fenoksypropoksy)kumarin, 6- etyl-4-hydroksy-3-nitro-7-(3-fenoksy-propoksy)kumarin, 7- (3-[ 4-acetyl-3-hydroksy-2-n^-propylf enoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-8-metyl-3-nitrokumarin, ,
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitro-8-n-propylkumarin,
Spesielt foretrukne forbindelser er:-7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin,
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-8-metyl-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-8-n-propyl-3-nitrokumarin,
7-(3-12-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[2-metylfenoksy]-propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[4-fluorfenoksy]-propoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, 7-(3-[2-n-propyl-4-fluorfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin, og
4-hydroksy-3-nitro-6-fenoksyheksoksykumarin.
Eksempler på egnede salter av forbindelsene av formel (I) er alkalimetallsalter, spesielt av natrium og kalium; jord-alkalimetallsalter, f.eks. av kalsium og magnesium; aluminium-saltet og -saltene med organiske baser så som aminer eller amino-forbindelser, f.eks. N-metyl-D-glukamin.
For administreringsformål kan preparater i henhold til oppfinnelsen presenteres i flere doseringsformer.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som har SRS-A-inhiberende aktivitet, om-fattende en forbindelse av formel (I) som definert ovenfor, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Eksempler og foretrukne verdier av R^, R^og A og Q, R^# og R5i A er som tidligere omtalt.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan presenteres som et mikrofint pulver for innsnusing (i et slikt tilfelle har partiklene av aktiv forbindelse gjerne diametere på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron) eller i form av en aerosol eller en løsning for en tåkedanner. Preparatene kan og-så presenteres sammen med en steril væskebærer for.injeksjon, eller i en salve, krem, lotion eller en løsning for topisk på-føring, eller som suppositorier.
Forbindelser av formel (I) som er aktive når de gis ad oral vei, kan settes sammen i form av siruper, tabletter, kapsler, piller o.l. Preparatene er fortrinnsvis i enhetsdoseform eller i én form som gjør at pasienten kan administrere til seg selv en enkelt dose, f.eks. når preparatet er i form av en tablett, pille, sugetablett, pulver, eller en form for pastiller.
Enhver egnet farmasøytisk bærer kan anvendes for sammen-setning av faste preparater, f.eks. magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose, rismel, talk og kalk. Preparatet kan også være i form av en ufordøyelig kapsel (f.eks. av gelatin) som inneholder forbindelsen, eller i form av en sirup, en flytende løsning eller en suspensjon. Egnede flytende farmasøytiske bærere inkluderer etylalkohol, glycerol, saltvann og vann sammen med aroma- feller farvemidler for dannelse av siruper. En egnet enhetsdose kan inneholde fra 0,1 til 500 mg aktiv ingrediens.
Den effektive dose av forbindelse (I) er avhengig av den spesi-elle forbindelse som anvendes, men er generelt i området fra 0,01 mg/kg/dag til 100 mg/kg av legemsvekten pr. dag.
Der hvor det passer, kan det inkluderes små mengder av anti-astmatiske midler og bronkiodilatorer, f.eks. sympatomimetiske aminer, f.eks. isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefrin og efedrin; xantinderivater, f.eks. teofyllin og amino-. fyilin; og kortikosteroider, f.eks. prednisolon og adrenal-stimulanter, f.eks. ACTH. SOm vanlig i praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte veiledninger for bruk i den medisinske behandling det dreier seg om, i dette tilfelle som et anti-allergent middel for behandling av f.eks. astma, høysnue eller rhinitt.
Forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved nitrering av de tilsvarende kumarinderivater.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), og denne fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IV) eller et salt deravs-
hvor A', og R2er som definert ovenfor med hensyn til formel (I), med et nitreringsmiddel. Nitreringen kan utføres med hvilket som helst konvensjonelt nitreringsmiddel, f.eks.:-
(i) eddiksyre og konsentrert salpetersyre, eller
(ii) rykende salpetersyre i kloroform. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres, er avhengig av det anvendte nitreringsmiddel. For å unngå nitrering. av fenylringen i substituenten A i formel. (II):-
er det mest å foretrekke å anvende en temperatur på.mindre enn 10°C og en reaksjonstid på opp til 90 minutter.
Nitreringsmidlet er fortrinnsvis rykende salpetersyre i kloroform, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -5°C til +5°C, mest fortrinnsvis ved 0°C, imellom 15 og 90 minutter.\
Alternativt kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, eksklusive forbindelser som bærer en aminogruppe eller substituert aminogruppe^, fremstilles ved nitrosering av mellom-produktene av formel (IV) og påfølgende oksydéring av den resulterende nitrosoforbindelse.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også én fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I),.hvorved det nitroseres en forbindelse av formel (IV) hvor R^, R2» R3» R4°9R5er som ^S**^ me(3 hensyn til formel (I) forutsatt at ingen av til R,, representerer amino eller en substituert aminogruppe, med et alkalimetallnitrit i nærvær av en lavere alkansyre og deretter oksydering av nitrosoforbindelsen.
Nitroseringsreaksjonen utføres i et polart løsnings-middel ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°. Alkali-metallnitritet er gjerne natrium- eller kaliumnitrit. Den lavere alkansyre er gjerne eddiksyre. Oksydasjonstrinnet kan gjerne utføres in situ ved hurtig omrøring eller hurtig ledning av luft gjennom riitroseringsproduktet.
Også inkludert innen oppfinnelsens ramme er mellom-produktene av formel (IV).
hvor R-^, R2og A er som definert ovenfor med hensyn til formel (I).
En egnet fremgangsmåte for fremstilling av mellom-produktene (IV) er kondensering av et passende substituert o-hydroksyacetofenoh (V) med dietylkarbonat i nærvær av natriumhydrid.
Den ønskede substituent A innføres i et egnet dihydroksyacetofenon (VI) ved kobling med et halogenid, f.eks. et klorid eller bromid, av den generelle formel AY i nærvær av kaliumkarbonat i aceton som vist i skjema 1. I skjema 1 er R^,
R2og A slik som definert med hensyn til formel (I), og Y representerer klor eller brom.
Ski erna 1
En annen egnet fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter av formel (IV) er som vist i skjema 2 ovenfor, for kobling av halogenid AY med et hydroksy-4-iminokumarin (VII) under anvendelse av natriumhydrid i dimetylformamid (DMF). Det resulterende 4-iminokumarin((VIII) hydrolyseres deretter til det tilsvarende 4-hydroksykumarin (IV) med sterk syre. Hydroksy-4-iminokumarinene (VII) lages ved standardmetoder. Eksempelvis lages 7-hydroksy-4-iminokumarin av etylcyanoacetat og resorcinol. Denne fremgangsmåte er spesielt nyttig for fremstilling av 7-aryloksyalkylenoksykumariner av den generelle formel (IX):-
hvor Q, R^, R2# R^* og R^er som definert for formel (I) ovenfor, spesielt når Q er substituert med hydroksyl.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter av formel (IV) er vist i skjema 3 nedenunder.
Et halogenid AY, f.eks. et klorid, kobles med et hydroksy-4-benzyloksykumarin (x) under anvendelse av natriumhydrid i dimetylformamid (DMF). Alternativt, hvis Y er brom, kan reaksjonen utføres ved anvendelse av kaliumkarbonat i aceton eller butanon. Det resulterende 4-hydroksykumarin oppnås etter fjerning av benzylgruppen ved hydrogenering med hydrogen og palladium. I skjemaet er R^, R2og A som definert for formel (I), Y er et halogenatom, og Bz betyr benzyl.
Alternativt kan mellomproduktet (IV) lages ved kobling av et epoksyd av formel (XII) med enten et 4-iminokumarin av formel (VII) eller 4-benzyloksykumarin av formel (X). Disse to måter er illustrert i skjema 4 nedenunder. 4-hydroksykumarinet av formel (XIII) frigjøres enten ved hydrolyse av iminokumarinet (XIV) eller hydrogenolyse av benzyloksykumarinet (XII). Dette 4-hydroksykumarin faller innen definisjonen av formel (IV). I skjema 4 er symbolene som definert ovenfor, og n er et helt tall fra 1 til 4.
EKSEMPLER
Eksempel 1
2- hydroksv- 4-( 3- fenoksvpropoksy) acetofenon
En blanding av l-brom-3-fenoksypropan (21,5 g; 6,1 mol), 2,4-dihydroksyacetofenon (15,2 g; 0,1 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (20,8 g; 0,15 mol) i 300 ml tørt aceton ble omrørt ved tilbakeløpskjøling i 24 timer da TLC-analyse indikerte fullstendig reaksjon. Etter avkjøling ble kaliumsaltene fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til et rosa, fast stoff. Rekrystallisering ut fra etanol i nærvær av trekull ga 21,94 g (77%) av et hvitt, fast stoff med TLC-renhet, smp. 82-82,5°;\>maks. (mull) 1618, 1600, 1595 cm"<1>; t(CDC13); 7,73 (2H, kvintett, J 6,3Hz); 7,48(3H,s); 5,85(2H, t, J 6,3Hz); 5,79(3H, t, J 6,3Hz); 3,54(2H, m); 3,22-2,38(5H, kompleks m); 2,37(lH, d, J 9,5Hz); 1 lavfelts-utskiftbart proton. (Funnet: C, 71,28; H, 6,58; C17H18°4 krevers C'71'31?H'6»34%)«
På lignende måte ble eksemplene i tabell (I) utført.
Eksempel 28
l- klor- 3- fenoksy- 2- propanol
En blanding av fenol (94 gj 1,0 mol) og epiklorhydrin (138,8 g; 1,5 mol) ble omrørt kraftig ved 100°C i nærvær av 2,0 g piperidinhydroklorid i 6 timer, avkjølt, og overskuddet av epiklorhydrin fjernet ved 100° i vakuum. Resten ble avkjølt, oppløst i like volumdeler kloroform og omrørt kraftig med overskudd av konsentrert saltsyre i 1/2 time. Etter separasjon av fasene ble det organiske skikt vasket med vann, tørket og inndampet til en farveløs olje. Destillasjon ga 116,4 g (62,5%) av l-klor-3-fenoksy-2-propanol med kp^ ^ 112° som et GLC-rent materiale, Vmaks (film) 3310, 1603, 1590,'l495, 1245 cnf<1>} T (CDC13); 7,40 (bred utbyttbar s) i 6,25 (2H, d, J 3,5Hz); 5,90 (2H, s); 5,90 (1H, m); 3,21-2,56 (5H, m).
Likeledes ble det fremstilt de forbindelser som er angitt i tabell II.
Eksempel 38
3, 4- dihydro- 7-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 4- iminokumarin
Til en varm, omrørt suspensjon av 3,4-dihydro-7-hydroksy-4-iminokumarin (17,7 g; 0,1 mol) i 75 ml tørt DMF ble det tilsatt natriumhydrid (2,4 ; 0,1 mol) porsjonsvis, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1,5 timer til fullstendig dannelse av natriumsaltet. En løsning av l-klor-3-fenoksy-2-propanol (18*7 g; 0,1 mol) i 10 ml tørt DMFble tilsatt dråpevis ved tilbakeløp, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpskjøling i ytterligere 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og 200 ml vann tilsatt til resten. Det gule, faste stoff ble filtrert fra, vasket godt med vann og tørket i vakuum over P2°5slik at man fikk 30,0 g (92%) råprodukt som var egnet for de fleste formål. Rekrystallisering ut fra etylacetat ga materiale med smp. 213-214°} Vmaks. (mull) 3320, 3200, komplekst karbonyl-område 1690-1590 cm"<1>, T(DMSO); 5,82(5H, m); 5,35(2H, bred, utbyttbar s); 4*85(1H, s) ; 3,20-2,52(8H, m med 1 proton fjernet
etter D20-utbytting); 2,02(1H, d,)(Funnet: C, 64,52; H,i5,26;
N, 3,78; C18H17N050,5H20 krever: C, 64,28; H, 5,39; N, 4,16%).
Ved samme fremgangsmåte ble forbindelsene i tabell III fremstilt*
Eksempel 44
4- benz' yloksv- 7- hydroksykumarin
En løsning av 4,7-dihydroksykumarin{(1,78 g, 0,01 mol) i7,<5>ml DMF ble omrørt under tilsetning av 100% natriumhydrid (0,24 g, 0,01 mol) og blandingen omrørt i 1 time ved 100°. En løsning av benzylklorid (1,27 g, 0,01 mol) i 1 ml tørt DMF ble tilsatt dråpevis og røringen fortsatt ved 100 i,ytterligere 4 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble vann tilsatt, og det oljeaktige, faste stoff som ble utfelt, ble separert fra. Rekrystallisering ut fra etanol ga 0,623 g (23%) av den ønskede forbindelse med smp. 234° -Omaks. (inull) 3150, 3050, 1710, 1630 cm"1, x(DMSO) 4,67(2H, s); 4,19 (1H, s) ; 3,28
(1H nær s); 3,20(1H, d.d., J 2,0Hz* 5,0Hz) 2,66-2,26 (6H, m) , 1 bredt, utbyttbart, lavfelts proton- (Funnet: C, 71,51; H, 4,70;
C16<H>12°4krevers C'71'64».H'4,51%).
Eksempel 45
4- benzyloksy- 7-( 2-[ 4- fluorfenyl] etoksy) kumarin
En blanding av 4-benzyloksy-7-hydroksykumarin (5,36 0,02 mol), 4,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 4,06 g l-brom-2-(4-fluorfenyl)etan i 100 ml aceton ble omrørt ved tilbakeløp i 20 timer, og det uorganiske materiale ble filtrert fra. Inndampning av filtratet i vakuum ga en olje som hurtig stivnet til et fast stoff ved skrapning. 200 ml kloroform ble tilsatt, og blandingen ble filtrert for fjerning av uombyttet 4-benzyloksy-7-hydroksykumarin. Gjeninndampning av filtratet ga et hvitt, fast stoff, 3,34 g (43%) med smp. 120°,\)maks. (mull) 1715, 1675, 1620 cm<-1>; (CDCl-j); 6,93(2H, t, J 6,7Hz); 5,80(2H, t, J 6,7Hz);
4,87(2H,S); 4,38(lH, ); 3,29-2,49 (6H, m) 2,32 (1H, d, J 10Hz);
(Funnet: G, 73,75; H, 5,14; C24H19F04krever: C, 73,84; H, 4,91%).
Eksempel 46
7-( 3-[ 4- acetylfenyl] propoksy)- 4- benzyloksykumarin
Alkylering av 4-benzyloksy-7-hydrbksykumarin (2,68 0,01 mol)- med 1-(4-acetylfenyl)-3-brompropan (2,4l g; 0,01 mol) som beskrevet i eksempel 45 ga 3,28 g (77%) av den ønskede forbindelse med smp. (EtOH) 117°; V maks. (mull) 1725, 1682,
1620 cm"<1>;T(DMSO); 7,92(2H, m); 7,48(3H, s); 7,18(2H, m); 5,94 (2H, t, J 6,4Hz); 6,69(2H, s); 6,16(lH, s); 3,17-2,00(12H, m). Funnet: C, 75,14; H, 5,52; C2]<H>2<4>05krever: C, 75,68; H, 5,65%.
Eksempel 47
2- hydroksy- 3- n- propy1- 4-( tetrahydropyran- 3- yloksy) acetofenon
Til en blanding av 10 g 2,4-dihydroksy-3-n-propylaceto-fenon og 25 ml dihydropyran ble tilsatt tre dråper konsentrert saltsyre. Blandingen ble varm, og det dannet seg løsning. Etter henstand ved omgivelsestemperatur natten over ble eter tilsatt og deretter 2,5n...natriumhydroksydløsning. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med eter. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet til en olje som ble destillert slik at man fikk 12,05 g (77%) eter som kokte ved 152-172° ved 0,4 mm x/maks. (film) 2680 (bred) 1725, 1630, 1590, 1494 cm""<1>.
Eksempel 48
4- hydroksy- 8- n- propyl- 7-( tetrahydropyran- 3- yloksy) kumarin
En løsning av 2-hydroksy-3-propyl-4-(tetrahydropyran-3- yloksy)acetofenon (12,05 g; 0,043 mol) i 100 ml tørt benzen ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,40 g;
0,1 mol) i 100 ml tørt benzen i løpet av 30 minutter ved tilbake-løpskjøling. Etter ytterligere 10 minutter ble en løsning av dietylkarbonat (10,7 g; 0,087 mol) i 100 ml benzen tilsatt i løpet av 1 time og blandingen omrørt ved tilbakeløpskjøling natten over. Vann ble tilsatt til den avkjølte løsning, og den brune, vandige fase ble vasket med eter, avkjølt til under 5°c og forsiktig surgjort. Et blekgult, fast stoff separerte ut, og dette ble filtrert fra og vasket godt med vann. Rekrystallisering ga 6,986 g (53%) av et produkt med smp. 163-165°, V maks.
(mull) 2710, 2600, 1660, 1630, 1600 cm"<1>T (DMSOj)., 9,08 (3H, t,
J 7,0Hz); 8,34 (8H, m) ; 7,25 (2H, m) ; 6,36 (2H, bred); 4,50 (1H, skarpt, utskiftbart s); 4,33 (1H, bredt s) 2,62 (2H, AB kvartett, J 9,0Hz; £v35Hz). 1 bredt, utskiftbart lavfelts proton.
Funnet: C, 67,49; H, 6,89; C17H20<0>5 krever: C, 67,09; H, 6,62%).
Eksempel 49
4- benzy1oksy- 7- hydroksv- 8- n- propylkumarin
Natriumhydrid (0,528; 10% overskudd) ble tilsatt til en løsning av 4-hydroksy-8-n-propyl-7-(tetrahydropyran-3-yloksy)-kumarin (6,08 g; 0,002 mol) i 10 ml tørt DMF, og den omrørte blanding ble oppvarmet til 100°. En løsning av benzylklorid
(2,76 g; 2,5 ml; 10% overskudd) i 2 ml tørt DMF ble tilsatt i løpet av 30 minutter og blandingen holdt ved 100-110° i 6 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og vann tilsatt. Det utfelte, klebrige, faste stoff ble tatt opp i kloroform, vasket med fortynnet natriumhydroksydløsning og deretter vann, og tørket. Inndampning ga et rosa, fast stoff som etter rekrystallisering ut fra etanol ga hvite krystaller i en mengde av 1,533 g (19,5%) av tetrahydropyranyleteren av den ønskede forbindelse med smp. 146-147° \)maks. (mull) 1735, 1625, 1615 cm"<*1>;
T(DMSO) 9,11. (3H, t, J 7,5Hz); 8,36 (8H, m);.7,28 (2H, t, J 7,5Hz) 6,44 (2H, in); 4,70 (2H, S) ; 4,40 (1H, S) ; 4,18 (1H, S) ; 2,94
(1H, d, J 9Hz); 2,58 (5H, m); 2,40 (1H, d, J 9Hz).
(Funnet: C, 73,14; H, 6,78; C24H26°5krever:C'73*08?H, 6,64%).
De alkaliske vaskevann ga, ved surgjøring, en brun tjære som ved oppløsning i etanol avsatte den ønskede forbindelse, 0,905 g, (15%) ved henstand. Produktet hadde smp. 213-214°, Vmaks. (mull) 3050 (bred); 1675, 1605, 1570 cm"<1>; t(DMSO) 9,09
(3H, t, J 7,5Hz); 8,46 (2H, p, J 7,4Hz); 7,31 (2H, t, J 7,5Hz);
4,70 (2H, s); 4,22 (1H,S); 3,15 (1H, d, J 9Hz); 2,56 (6H, m) 1 utskiftbart lavfelts proton. (Funnet: C, 73,54; H, 6,07;
<C>l<gH>1804krever: C, 73,53; H, 5,85%).
Spaltning av tetrahydropyranyleteren isolert fra eter-fasen med metanolsyre ga den ønskede forbindelse i 71% utbytte, og med smp. 212°, etter rekrystallisering.
Eksempel 50
7-(3-[ 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- n- propylfenoksy]- 2- hydroksypropoksy)-4- benzyloksykumarin
En løsning av 4-benzyloksy-7-hydroksykumarin (5,36 g;
6,02 mol) i 30 ml tørt DMF ble behandlet med 100% natriumhydrid
(0,48 g; 0,02 mol) og omrørt ved 100° i ca. 1 time. Til dette 'ble det tilsatt en løsning av 7 g l-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-3-klor-2-propanol i 2 ml DMF, og blandingen ble omrørt ved 100° i ytterligere 4 timer. Etter fjerning av løs-ningsmidlet i vakuum ble vann tilsatt og produktet ekstrahert i
kloroform. Kromatografering av ekstrakten på 300 g silikagel
og eluering med kloroform ga den ønskede forbindelse som et hvitt, krystallinsk, fast stoff med Rf-0,38, smp. (EtOH) 172-173°. Utbytte 4,38 g (42%).V maks. (mull) 1715, 1630, 1620 cm"<1>.
T(DMSO) 9,19 (3H, t, J 7,0Hz); 8,58 (2H, sekstuplett, J. 7,0Hz); 7,48 (3H, S + 2H m); 6,71 (1H skarp, utskiftbar); 5,80 (5H, S); 4,68 (2H, S); 4,50 (1H, bred, utskiftbar); 4,13 (1H, S); 3,32 (1H, d, J 9Hz); 3,12 - 2,15 (12H, m); 1 skarp, utskiftbar lavfelts .
(Funnets C, 69,30; H, 5,80; C30H30<0g>krever: C, 69,49; H, 5,83%).
Ved en analog fremgangsmåte, selv om det ikke alltid var nødvendig med kromatografi, ble de forbindelser som er angitt i tabell IV, fremstilt.
Eksempel 65
4- hydroksy- 7-( 3- fenoksypropoksv) kumarin
En løsning av 2-hydroksy-4-(3-fenoksypropoksy)acetofenon (14,55 g; .0,0509 mol) i 100 ml tørt benzen ble tilsatt til
en omrørt, tilbakeløpende suspensjon av 60% natriumhydrid i mineralolje (4,60 g; 0,115 mol) i 100 ml tørt benzen i 30 minutter. Etter ytterligere 10 minutter ble en løsning av, dietylkarbonat (12,02 g; 0,102 mol) i 100 ml tørt benzen tilsatt i løpet a<y>1 time ved tilbakeløpskjøling og løsningen holdt ved tilbakeløp i ytterligere 19 timer. Etter avkjøling ble blandingen hellet ned på isavkjølt 2N saltsyre (550 ml) og det utfelte, faste stoff ble filtrert fra og vasket godt med vann. Rekrystallisering ut fra etanol i nærvær av trekull ga 10,35 g (65 %) av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff med smp. 190-192° (dec);V maks. (mull) 3270, 2600 (br), 1715, 1650, 1610 cm"1; T(DMSO), 7,74 (2H, kvintett, J 6,5Hz); 5,80 (2H, t, J 5,5Hz); 5,68 (2H, t, J 7,0Hz); 4,38 (1H, s); 3,17-2,48 (7H, m);
2,20 (1H, d, J 9jOHz); 1 utskiftbart lavfelts proton.
Funnet: C, 69,22; H, 5,21; C18H16<0>5 krever: C, 69,22; H, 5,16%).
De forbindelser som er angitt i tabell V ble fremstilt på analog måte.
Eksempel 92
4- hydroksy- 7-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy) kumarin
En løsning av 3,4-dihydro-7-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-4-iminokumarin (6,5 g; 0,02 mol) i 80 g 50% vekt/vol % svovelsyre ble omrørt ved 100° i 3-6 timer. Den innledningsvis blekrøde løsning felte ut et gult, fast stoff som etter avkjøling og fortynning med vann ble separert ved dekantering. Etter flere dekanteringer med vann ble det oljeaktige, faste stoff tatt opp i varm etanol, behandlet med trekull, filtrert og filtratet gradvis fortynnet med vann. Det utfelte, oljeaktige, faste stoff krystalliserte natten over slik at man fikk 2,934 g av et lær-farvet, fast stoff med smp. 145-175°.Rekrystallisering ut fra vandig metanol ga 2,275 g (34%) av et materiale med smp. 181-183°, vmaks (mull) 3250, 3060, 1705, 1610 cm"<1>; x(DMSO); 5,85 (5H, m);
4,75 (1H bred, utskiftbar); 4,50 (1H, skarp, utskiftbar singlett);
3,19-2,50 (7H, kompleks m) ; 2,22 (1H, d, J 9,'OHz) ; 1 utskiftbar lavfelts singlett. Funnet: C, 65,48; H, 5,19$. C18H16°6 brever: C, 65,85; H, 4,91%).
Forbindelsene i tabell VI ble fremstilt på lignende måte.
Eksempel 98
7-( 3-[ 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- n- propylfenoksy]- 2- hydroksypropoksy)-4- hydroksykumarin
Hydrogenering av 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-benzyloksykumarin (3,42 g; 0,0066 mol) i 60 ml DMF ved atmosfæretrykk under anvendelse av 10% palladinisert trekull ga den ønskede forbindelse; 2,86 g som et TLC-rent skum. r(DMSO); 9,13 (3H, t, J 6,7Hz); 8,59 (2H, m) 7,4C (3H, s); 7,40 (2H, m); 6,30 (1H, bred, utskiftbar); 5,75 (5H, s); 4,75 (1H, bred, utskiftbar); 4,50 (1H, utskiftbar) 3,30 (1H, d,
J 9,3Hz); 3,01 (2H, m); 2,23 (1H, d, J 9,6Hz); 2,15 (1H, d,
J 9,3Hz); 1 skarp, utskiftbar lavfelts. Molekylært ion ved
m/e 428.
Ved en lignende fremgangsmåte ble forbindelsene i
tabell VII fremstilt.
Eksempel 114 7- ( 3-[ 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- n- propylf enoksy] - 2- hydroksypropoksy) - 4- hydroksy- 3- nitrokumarin 9 ml rykende salpetersyre ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 2,8 g av 7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksykumarin i 300 ml kloroform i løpet av 1 time ved 0°, og den mørke blanding ble omrørt i ytterligere 1/2 time ved denne temperatur. 150 ml fortynnet saltsyre ble tilsatt, og kloroformen ble fjernet i vakuum ved 0°. Det faste stoff som skilte seg ut, ble fjernet ved filtrering og rekrystallisert ut fra etanol slik at man fikk 2,42 g, (78%) av et .gult, fast stoff med smp. 201-203° (spaltes).\)maks. (mull<1>)) 3350 (br), 1770, 1620, 1610, 1540 cm"<1>; r(DMSO); 9,17 (3H, t,
J 6,9Hz); 8,55 (2H, m, J ca 7Hz); 7,43 (3H, S + 2H, m); 5,78 (5H, S); 3,20 (3H,m) ; 2,16 ;(2H, utskiftbar S) ; 2,16 (2H, nær dublett); 1 bred, utskiftbar lavfelts). Funnet: C, 58,49;
H, 5,07; N, 3,04; C23<H>23NOlOkrever: C'58'35;H'4,90;
N, 2,96%).
Natriumsaltet, fremstilt på vanlig måte, hadde smp. 262°
(spaltes); vmaks. (mull) 1720, 1620, 1605 cm"1; Funnet:
C, 56,01; H, 4,77; N, 2,80; Na, 4,73; C23H22NNap10krever: C, 55,76; H, 4,48; N, 2,83; Na, 4,64%).
Ved en lignende fremgangsmåte ble de eksempler som er angitt i. tabell VIII fremstilt.
Eksempel 155
4- hydroksy- 7-( 3-[ 2- metylfenoksy] propoksy)- 3- nitrokumarin
Natriumnitritt (0,24 g; 0,003 mol) ble tilsatt i én porsjon til en kraftig omrørt suspensjon av 1 g av 4-hydroksy-7-(3-[2-metylfenoksy]propoksy)kumarin i 30 ml iseddik. Etter 2 timer ved omgivelsestemperatur ble den rødaktige løsning hellet ned i 150 ml. vann og det utfelte gule, faste stoff filtrert fra. Rekrystallisering ut fra vandig etanol ga 0,815 g (70%) av et gult 3-nitroderivat med smp. 146°; V maks. (mull) 1750, 1615, 1600, 1525 cm"1; T(DMSO); 7,85 (3H, S) ; 7,82 (2H, kvintett); 5,88 (2H, t, J 7,2Hz); 5,72 (2H, t, J 7,2Hz); 3,23-2,73 (6H, m); 2,13 (1H, d, J 9,3Hz); 1 skarpt, utskiftbart lavfelts proton. Funnet: C, 61,25; H, 4,56; N, 3,58; C19H17NO?krever: C, 61,45; H, 4,61; N, 3,77%).
Natriumsaltet hadde smp. 225°. (Funnet: C, 57,80;
H, 4,38; N., 3,38; Na, 5,96; C19H16NNa07 krever: C, 58,02;
H, 4,10; N, 3,56; Na, 5,86%).
Ved,en lignende fremgangsmåte kan de forbindelser som er angitt i tabell IX fremstilles.
moxoqisKe gara
SRS- A antagonist- aktivitet
Forbindelsene er vurdert som direkte antagonister av langsomt-reagerende substans i anafylakse (SRS-A) ved under-søkelse hvor det ble anvendt isolert marsvin-ileum.
SRS-A -rotte ble oppnådd fra det peritoneale hulrom i rotten etter passiv peritoneal anafylakse ved en metode som anvist av R.P. Orange, D.J. Stechschulte og K.F. Austen, J. Immunology, 105 1087 (1970) som beskrevet av B.A. Spicer, J.W. Ross og H. Smith, Clin.exp. Immunol. 1975, 21, 419. Det sensibiliserende serum som inneholdt reagin-antistoff ble produsert i rotter som beskrevet av B.A..Spicer m.fl. ibid. 2 ml av en 1:5 fortynning av det sensibiliserende serum ble injisert ad peritoneal vei i resipientrottér, og etter 2 timer ble 5 ml av tyrodeløsning som inneholdt 0,4 mg/ml ovalbumin (Sigma Grade III) og 50^ug/ml heparin injisert ad samme vei.
Fem minutter etter injeksjonen ble rottene svimeslått, og det ble tatt blodprøve av dem, og de peritoneale væsker ble oppsamlet i
polykarbonat-rør i is. Etter sentrifugering ved 150 G i 5 min. ble de overstående væsker kombinert, oppvarmet i et kokende vann-bad i 5 minutter, avkjølt og lagret ved -20°C. De kombinerte peritoneale væsker inneholdt SRS-A og ble brukt i antagonisme-studiene.
SRS-A-undersøkelsene ble utført på isolerte strimler av _7 marsvin-ileum i tyrodeløsning som inneholdt atropin 5 x 10 m qg mepyramin 10 — 6 m som beskrevet av W.E. Brocklehurst,
J.Physiology, 151, 416 (1960).
Aktiviteten til antagonistene ble bestemt ved deres evne til å redusere submaksimale responser indusert av*SRS-A. Antagonistene ble tilsatt til 4 ml -badet i 0,1 ml volumporsjoner i vandig løsning et halvt minutt før tilsetningen av SRS-A og var til stede under indusert kontraksjon. To eller tre konsentra-sjoner av antagonist ble brukt og prosent inhibering av SRS-A-respons ble avsatt mot badkonsentrasjonen av antagonist. Den linjen som best passet ble trukket opp, og konsentrasjonen som bevirket 50% inhibering, IC5Q ble avlest grafisk.
Passiv kutan anafylakse
Serum som inneholdt varmelabilt homocytotropisk antistoff ble dyrket i rotter til krystallisert ovalbumin XOA ved metoden til Mota (l.Mota, Immunology, 7,681 (1964) med Bordettela pertussis vaksine som adjuvant.
Passiv kutan anafylakse (PCA) ble utført ved en metode som var, anvist av Ovary og Bier (A. Ovary og P.G. Bier, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 81, 584,(1952), modifisert av Goose og Blair.
Hann-wistar-rotter på 250-300 g ble gitt 0,1 ml av hver av seks dobbelte seriefortynninger av oppsamlet antiserum i 0,9% saltvann, injisert intradermalt på separate steder på deres barberte rygger. 72 timer senere ble dyrene injisert intravenøst med 0,3 ml av en 1% løsning av ovalbumin i en isotonisk løsning av saltvann pufret med 0,5 M Sørensen-puffer pH 7,2 (PBS), blandet med 0,2 ml av en 5% løsning av Pontamine Sky Blue (6BX CI. 24410, Raymond A. Lamb, London) i isotonisk saltvann. Rottene bié drept etter 20 minutter, og diameteren t:il de blå, opphovnede steder hvor antistoffet var injisert, ble målt på den
ytre flate av huden. Utgangsløsningen av serumet ble justert slik at det ikke var noen respons, etter injeksjonen, på injek-sjonsstedet med den høyeste fortynning og en maksimal respons
ved de laveste fortynninger. Typisk ble det anvendt seks dobbelte seriefortynninger av serumet fra 1/4 til 1/128.
Forbindelsene ble testet med hensyn til sin evne til å redusere diameteren til de opphovnede steder ved de intradermale steder som hos kontrolldyrene ga mindre enn maksimal respons.
Hver dose av forbindelsen ble administrert intravenøst til seks rotter i isotonisk saltvann, justert til pH 7 med natrium-bikarbonat om nødvendig (2 ml/kg kroppsvekt) like før intravenøs injeksjon med ovalbumin. Kontrollgrupper bestående av seks dyr ble gitt det samme volum av bærervæske på samme tid.
Resultatene ble beregnet på følgende måte: % inhibering av PCA=100 (1 - a/b) hvor a=summen av diameterne til de opphovnede steder som ble frembrakt i forsøksdyret på stedene for antistoff-fortynninger som anvendt i kontrollgrupper, og b=middelsummen av diameterne til de opphovnede.steder frembrakt i kontrollgruppen av dyr på de antistoff-steder hvor minst fem av seks av dyrene gå mindre enn maksimal respons. En typisk varia-sjon i kontrollgruppen av dyr var SEM+6%. Den dose av forbindelsen som var nødvendig for å inhibere PCA-responsen med 50%, ble
Toksisitet;
Ingen av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene viste noen toksisk effekt under den biologiske vurdering.
Akutt toksisitet;
De følgende forbindelser:-4-hydroksy-3-nitro-7-(2-fenyletoksy)kumarin
7-(3-[2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-4-hydroksy-3-nitrokumarin
7-(3-[4-ac etylfenyl]propoksy)-4-hydroksy-3-nit rokumar in 7—(3—[4-acetyl-3-hydroksy-2-metylfenoksy]-2-hydroksypropoksy) -4-hydroksy-3-nitrokumarin, og
7-(3-[4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy) -8-n-propyl-3-nit rokumar in
ble gitt 100 mg/kg intravenøst til mus. Ingen døde i løpet av 5 dager.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nitrokumarin av formel (i):-
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor og R2hver representerer hydrogen eller lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyl, lavere alkynyl, eller R^ og R^, når de er på nabo-karbonatomer, sammen representerer en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe eller en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer; A representerer en substituent av formel (II):-
som opptar posisjon 6 eller posisjon 7 i nitrokumarinkjernen, hvor X er oksygen eller en metylengruppe, og Q representerer en lineær alkylengruppe som inneholder 1-8 karbonatomer, idet én metylengruppe innen gruppen Q som ikke er metylen som er kovalent bundet til et eter-oksygen, eventuelt er substituert med hydroksyl, og R^, R^og R,, hver representerer hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, cyano, karboksyl, amino, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere acyl, lavere acyloksy, mono- og di-lavere-alkylamino, mono- og di-lavere-acylamino, fenyl, lavere-alkylfenyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller hvilke som helst to avR^, R^eller Rg, når de er på nabokarbonatomer, sammen representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe,karakterisert ved nitrering av en forbindelse av formel (IV)
med et nitreringsmiddel og deretter, om ønskes, saltdannelse av forbindelsen av formel (I).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det som nitreringsmiddel anvendes eddiksyre og konsentrert salpetersyre.
3.Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakteri-ss ert ved at det som nitreringsmiddel anvendes rykende<*> salpetersyre i kloroform.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et nitrokumarin av formel (I) :-
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvor og R^ hver representerer hydrogen eller lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyl, lavere alkynyl, ellerR^ogR^, når de er på nabo-karbonatomer, sammen representerer en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe eller en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer; A representerer en substituent av formel (II):-
som opptar posisjon 6 eller posisjon 7 i nitrokumarinkjernen, hvor X er oksygen eller en metylengruppe, og Q representerer en lineær alkylengruppe som inneholder 1-8 karbonatomer, idet én metylengruppe innen gruppen Q som ikke er metylen som er kovalent bundet til et eter-oksygen, eventuelt er substituert med hydroksyl, og R^, R^, og R^ hver representerer hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, cyano, karboksyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, fenyl, lavere-alkylfenyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller hvilke som helst to av R^, R^eller R^, når de er på nabokarbonatomer, sammen representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe,karakterisert vedomsetning av en forbindelse av formel (IV)
med et alkalimetallnitritt i nærvær av en lavere alkansyre, og deretter oksydering av den resulterende nitrosoforbindelse for dannelse av en forbindelse av formel (I) og, om ønskes, saltdannelse av forbindelsen av formel (I).
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert vedat det som alkalimetallnitritt anvendes natriumnitritt.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 og 6,karakterisert vedat det som lavere alkansyre anvendes eddiksyre. '
NO763233A 1975-09-23 1976-09-21 Fremgangsm}te for fremstilling av et nitrokumarin. NO763233L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3904275 1975-09-23
GB3904175 1975-09-23
GB432176 1976-02-04
GB2445076 1976-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO763233L true NO763233L (no) 1977-03-24

Family

ID=27447372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763233A NO763233L (no) 1975-09-23 1976-09-21 Fremgangsm}te for fremstilling av et nitrokumarin.

Country Status (15)

Country Link
AU (1) AU1808976A (no)
BE (1) BE846385A (no)
DE (1) DE2642248A1 (no)
DK (1) DK427476A (no)
ES (2) ES451804A1 (no)
FI (1) FI762579A (no)
FR (1) FR2372627A1 (no)
GR (1) GR61306B (no)
IL (1) IL50465A0 (no)
LU (1) LU75845A1 (no)
NL (1) NL7610509A (no)
NO (1) NO763233L (no)
NZ (1) NZ181995A (no)
PT (1) PT65588B (no)
SE (1) SE7610367L (no)

Also Published As

Publication number Publication date
DK427476A (da) 1977-03-24
GR61306B (en) 1978-10-19
FI762579A (no) 1977-03-24
FR2372627A1 (fr) 1978-06-30
LU75845A1 (no) 1977-05-04
PT65588B (en) 1978-03-28
FR2372627B1 (no) 1979-03-23
PT65588A (en) 1976-10-01
ES463258A1 (es) 1978-12-01
NL7610509A (nl) 1977-03-25
DE2642248A1 (de) 1977-03-31
IL50465A0 (en) 1976-11-30
NZ181995A (en) 1978-09-25
AU1808976A (en) 1978-04-06
BE846385A (fr) 1977-03-21
SE7610367L (sv) 1977-03-24
ES451804A1 (es) 1978-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4281008A (en) Pharmaceutical heterocyclic compounds and compositions
NO172343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater
US5776977A (en) Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
NO157416B (no) Analogifremgagnsmaate for fremstilling av polycykliske aromatiske alkanolderivater med biocid virkning.
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
EP0051917B1 (en) Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine
US4200577A (en) Coumarin derivatives
JP2796876B2 (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
US4686235A (en) Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4211791A (en) Indanediones
US4778818A (en) Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
EP0025161A1 (en) 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones, antimicrobial composition containing same and method of inhibiting the growth of microorganisms
US4136192A (en) 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
US4207335A (en) Indan-1,3-diones
US4427686A (en) Pharmacologically active benzopyranotriazole compounds
NO763233L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av et nitrokumarin.
US4248879A (en) Benzopyranotriazoles
US4335048A (en) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid
FR2491064A1 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
EP0113534A1 (en) Pharmaceutically active benzofuranone compounds
KR860001583B1 (ko) 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조방법
EP0032821B1 (en) Substituted benzopyranotriazoles
CH652119A5 (fr) Derives de l&#39;acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication.
US4478820A (en) Anilino-substituted isoquinoline quinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体