NO762873L

NO762873L -

Info

Publication number: NO762873L
Application number: NO762873A
Authority: NO
Inventors: D C Aldridge; C J Strawson; G C Crawley
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1975-08-21
Filing date: 1976-08-20
Publication date: 1977-02-22
Also published as: BE845403A; JPS5225718A; PH13165A; AR209825A1; DD125833A5; IN143354B; NL7609266A; DE2637597A1; IL50220A0; IE43501B1; US4070480A; SU667126A3; GB1538440A; FR2321278A1; FR2321278B1; ZA764514B; SE7609234L; IE43501L; AU502751B2; DK372176A

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av hydroksysyrer med ulcer-helbredende egenskaper. Ifølge oppfinnelsen fremstilles det hydroksysyrer med formelen:

12

hvor en av R og R er hydrogen, et C, , -alkyl- eller fenylradikal,

1 2 J--J.O 3 4

og den annen av R og R er hydrogen j en av R og R er hydrogen

3 4

eller et C, ,-alkylradikal og den annen av R og R er hydrogen?

3 ■L~G4

eller R og R sammen danner et metylenradikal (=CH0)j og hvor enten R er hydrogen og R er et hydroksyradikal, eller R og R

sammen danner en direkte binding» og enten er R 7 hydrogen og R 8et hydroksyradikal, eller R 7 og R 8 sammen danner en direkte binding» -« 5 7

forutsatt at minst en av R og R errhydrogen» eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det kan observeres at hydroksysyrene med formel I inne-

holder minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet som bærer radikalet -OR<7>og det som bærer radikalet -CO.R 6. I tillegg kan hydroksysyrene inneholde opp til to ytterligere asymmetriske 12 3 4 karbonatomer avhengig av naturen til radikalene R , R , R og R .

Som følge derav kan en hydroksysyre med formel I isoleres i rase-

miske former og i optisk aktive former. Denne søknad gjelder ana-logi fremgangsmåte for fremstilling av alle rasemiske eller optisk aktive former av en hydroksysyre med formel I som oppviser de oven-nevnte nyttige egenskaper. Det er vanlig kjent å fremstille optisk

aktive former ved oppløsning eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, og det er kjent hvordan de biologiske egenskap-ene for de optisk ispmerene skal bestemmes, eksempelvis ved hjelp

av den test som det.refereres tii senere.

Det skal foråtås at foreliggende oppfinnelse bare gjelder fremstilling av de hydroksysyrer med formel I som har den angitte relative stereokjemi ved de karbonatomer som bære•' r radikalet -OR

og -CO.R respektive. Det skal også. forstås slik at den absolutte konfigurasjon av en hydroksysyre med formel I faktisk kan være speilbildet av det som er vist i formel.I..

2

Spesielt egnet er R eller R , når det er et C^j^-alkylradikal, f.eks. et metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, péntyl-, heksyl-,

oktyl- eller decylradikal. Et rettkjedet C^^Q-alkylradikal er forétrukket, f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentylW,

n-heksyl-, n-oktyl- eller n-decylradikal.

Spesielt fordelaktig er R? eller R^, når det er et C^_g-alkylradikal, f.eks. metyl-, etyl-, propyl- eller butylradikal.

Et rettkjedet C^galkylradikal er foretrukket, f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl- eller n-butylradlkal.

En spesiell gruppe forbindelser som er fremstilt ifølge

5 6 oppfinnelsen, omfatter de hydroksysyrer med formel I hvor R og R sammen danner en direkte binding, dvs. monolaktoner med formelen:

hvor R 1 , R 2 , R 3 og R 4har de ovenfor angitte betydninger, og de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav.

En annen, spesiell gruppe forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter de hydroksysyrer med formel I hvor 7 8

R og R sammen danner en direkte binding, dys.-monolaktoner med formelen:

1 2 3 4

hvor R R ,,. R og R har de ovenfor angitte betydninger, og de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav.

En tredje spesiell gruppe forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er de hydroksysyrer med formel I hvor R^ og 7 R begge er hydrogen, dvs. disyrer med formelen:

12 3 4

hvor R , R , R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, og de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav.

Ytterligere en spesiell gruppe forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er de hydroksysyrer med formel I hvor

1' 2 3

R er et fenyl- eller n-butylradikal, R er hydrogen, en av R og

• 4 3 4

R er et metylradikal, og den andre av R og R er hydrogen, og

de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav. I denne spesielle gruppe omfatter ytterligere en foretrukken gruppe av forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, de forbindelser med formel II eller III hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger...

Et spesielt egnet, farmasøytisk akseptabelt base-addisjonssalt er eksempelvis et ammoniumsalt, alkaliraetall- eiler jordalkali-metallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium-salt, eller et aluminiumsalt, eller et salt med en organisk base,

f.eks. et alifatisk eller cykloalifatisk amin, f.eks. meglumin (1-metylamino-l-deoksy-D-glucitol), dietylamin, trietylamin eller morfolin. Når både R 6 og R g i forbindelsen med formel I er hydroksy-radikaler, kan baseaddisjonssaltet dannes med bare en ekvivalent

av base for å nøytralisere bare en av de to karboksygrupperie i for-

bindelsen med formel I.

Av hensiktsmessighetsgrunner når det gjelder betegnelser i hele beskrivelsen, vil hydrogenatomene som er festet til de kar-7 6 bonatomer som bærer radikalet -OR og -CO.R respektive i formel I, sammen med.radikalene R 2 og R 3 i alle forme1tegningene, betegnes som a-konfigurasjohen. Radikalene R og R vil følgelig betegnes som Ø-konfigurasjohen.

Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er . beskrevet i eksemplene, og ay disse er de følgende spesielt fore-trukne: 2-(5/3-n-butyl-4^-hydroksy-2-oksp-tetrahydrofuran-3^-yl )~ 2a-metyledciiksyre<p>g 2-(5/3-fenyl-4/3-hydroksy-2-okso^tetråhydroTfuran-3^-yl)-2^-metyl-eddiksyre, (dette er forbindelser av formel 1 2 4 3 II hvor R er n-butyl, R og R ér hydrogen og R er metyl, og 1 2 3 4 hvor R ér fenyl, R og R er hydrogen og R er metyl, respektive)» og 3a-metyl-5£- (l/?-hydroksy-n-pentyl) -2-okso-tetrahydrofuren-4/3-yl-karboksylsyre og 3/3-metyl-5/3-(/3-fenyl)hydroksymetyl—2-okso-te tr ahydro f ur an-4/3-^-yl-karboksyl syre, (détte er forbindelser av form-1 2 4 3 el III hvor R er n-butyl, R og R er hydrogen og R er metyl» 1 2 3 4 og hvor R er fenyl, R og R er hydrogen og R er metyl, respek tive)» eller et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav. Hydroksysyrene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjente måter fpr fremstilling av ana loge forbindelser. Slike analogifremgangsmåter er angitt i det i 3 4 5 7 følgende hvor R , R R , R , R , R , R og R har de ovenfor an gitte betydninger.om ikke annet er angitt: a) hydrolyse av et dilakton med formelen:

under basiske betingelser. Det nøyaktige produkt som oppnås ved

hydrolysen, som er monplaktonét med formel II eller III eller di-syren med formel IV som definert ovenfor, avhenger av de basiske betingelser som brukes. Vanligvis oppnås det, når det brukes et spesielt dilakton-startmateriale, et mono-lakton med formel II eller III som definert ovenfor under mildere basiske betingelser enn de

■ . som kreves.. for å fl" den tilsvarende di-syre sted forciel XV. Hår ek-oeapelvie et dilakton med formel v* hvor ''-Et* er n-butyl, R2 og 8? er hydrogen og a- er .iae-tyl, so» er den kjeate forbindelse dihydro-kanadeasolld, hydrolysereø med et overskudd 3a uaferiuiahydrokayd-løsning vé4 20->25°C i 3 timer, oppnås deh tilevareade di—eyre ned'formel W, mens .hydrolyse v»d-gR '9-1© il tisse • gr-iæ <5c tilsvarende monolaktoner Erøå fbrjsel It og III reajaéktive. . \&eaksjøjae*i kan utfares ved 0^€6°C, isea vaalt^vié roretrek*,--•• kee tc^perat«rer ved SH3s>°e. Reaksjonen, utfares hensiktsmessig i et polart, organisk løsningsmiddel som f .eX». vandig etanol, metanol, acetoniferil eller aceton.

Be baaiake fceUm^ oppnås bensiktsiaesaig ved hjelp av en uorganisk basa, eksempelvis et alkalimefcallhydrokeyd sosa natrium- eller kaliuaihydroksya. Ket foretrekkes p© på 9-10 når det ønokee et æonolakton sed formel xx eller XXX. Det ovenfor nevate dilaktoQ-startmafcerlale, dihydrokanadensolid, er en kjent forbindelse og kan oppnås ved fermentering av organiemea Penicilliua canadenee {McCorklndale et al., ^©trahedren. Letters, 1SS3,727). Et beslektet, kjest dilaktonstart-materiale, kanadensolid, ©oia er «a forbin<l©lae sied formel v hvor er n-betyl, er hydrogeB09R"* og S sasmea Sanner et metylea-radikal, -er også beskrevet av 'fåeeorki«dal©--et al*-'

Be gjenværende dilaktonstartmaterialer sed formel V er også kjent og beskrevet, aataaen med fremgangsmåter for fremstilling av dt»«i BRD of f. skrift* nr. 2.543.150.

b) Fjernelse av en kaxboksyleyre-beekyfcfceade gruppe fra en forbindelse med formelens

hvor ft irt er ea karboksylsyre-bcøkyttende gruppe og R 5 er hydrogen,

S lo 11

eller R o<g R tilsaomen danner ©b direkte bindiags og K er en

7 7 karbokaylsyre-beskyfcteade gruwee og R er hydrogen, eller E og 11 5 & sammen danner en direkte binding, forutsatt at oia3t rø a? S

7

og R er hydrogen.

R<*0>eller R** er spesielt egnet som karboksylsyre-beskyttende grupper, når de eksempelvis er ét C^_£-alkbksyradikai som

f.eks. et metoksy-, etoksy- eller butoksyradikal, et fenbksy- eller benzyloksyradikal eventuelt med 1-3 substituenterf.eks. halogen-atomer som klor- eller bromatomer, metyl-, metoksy- eller rtitro-radikaleri.eller et fenacyloksyradikal.

De spesielle reaksjonsbetingélser for fjernelse av en spesiell karboksylsyre-beskyttende gruppe avhenger nødvendigvis av

. den nøyaktige kjemiske struktur av gruppen. Mens C^^-alkoksy-, fénoksy- og substituerte fenoksy- og fenacyloksyradikaler således fortrinnsvis fjernes under basiske betingelser, fjernes derimot benzyloksy- og substituerte benzyloksyradikaler-fortrinnsvis under reduktive betingelser. Spesielt egnede basiske betingelser oppnås f.eks. ved

hjelp av vandig natrium- eller kaliumhydroksyd ved pH 9-10 ved o-50°C, eventuelt sammen med et polart, organisk løsningsmiddel, f. eks. metanol, etanol eller acetonitril. Når det ønskes et mono-lakton med formel II eller III må de basiske betingelsene nødvend-igvis være så milde som mulig for å begrense hydrolysen av lakton-ringen> og én spesielt labil karboksylsyre-beskyttende gruppe foretrekkes, som f.eks. et fenoksy-,eller et substituert fenoksyradi-kal, eller et fenacyloksyradikal.

Spesielt egnede reduktive betingelser oppnås eksempelvis ved hydrogenering ved eller nær atmosfærisk trykk i nærvær av. en

. palladium— eller platinakatalysator ved 0-30°C» eventuelt i et organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol. . ' Startmatérialene med formel VI kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder for fremstilling av analoge for-bindeiser. Når eksempelvis båo de R 5 og R 7er hydrogen, kan dé fremstilles ved oksydativ hydroksylering av dobbeltbindingen i en forbindelse med formelent

hvor R*^ og R** har de ovenfor angitte betydninger, ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet generelt i BRD off. skrift, nr. 2.543.150.

På lignende måte kan eksempelvis oksydativ hydroksylering av dobbeltbindingen i en forbindelse med formelen:

12 13 12 hvor en av R og R er et hydroksyradikal og den andre av R og R 13 er en karboksyl-beskyttende gruppe som definert ovenfor, fulgt av syrekatalysert cyklisering av dihydroksyproduktet, for å oppnå dé gjenværende startmaterialer med formel VI. 7 Et spesielt egnet startmateriale med formel VI hvor R er hydrogen, ogR^ og R^Q sammen danner en direkte binding og R** er en karboksylsyre-beskyttende gruppe som definert ovenfor bortsett fra et benzyloksy- eller substituert benzyloksyradikal, oppnås ved reduksjon av den tilsvarende tetronsyre med formelen: hvor R*^ har den like ovenfor angitte betydning. Alternativt kan de, siden startmaterialene med formel VI er estere, f.eks. oppnås ved konvensjonell forestring av en hydroksysyre med formel I oppnådd ved hjelp av en av fremgangsmåtene a), c), d) eller e) i foreliggende oppfinnelse. Forestringen utføres fortrinnsvis.under milde betingelser slik at samtidig laktoniser- .

ing unngås*Natriumsaltet av en syre med formel I kan således

eksempelvis omsettes med det tilsvarende klor-, brom- eller jod-derivatet av den karboksylsyre-beskyttende gruppen, f .eks*? med jodo-metan, benzylbromid eller et substituert benzylbromid.

c) For fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor bade R 7

og R er hydrogen, dvs. en di-syre med formel IV, hydrolyse av en hydroksysyre med formel I hvor bare en av R og R er hydrogen, dvs. et monolakton med formelen II eller III, under basiske betingelser. Denne fremgangsmåte utføres under i hovedsak samme basiske betingelser og eventuelt i nærvær av samme løsningsmidler og ved samme temperatur som for fremgangsmåte a) som er beskrevet ovenfor. Det vil forstås at de nødvendige startmaterialene med formel II og III er produkter av fremgangsmåtene a), b), d) og e) som er beskrevet hér.

d) For fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor bare en 5 7

av R og R er hydrogen, dvs. et monolakton med formel II eller III, cyklisering av en hydroksysyre med formel I hvor både R^ og R 7 er hydrogen, dvs. en di-syre med formel IV, under sur•e betingelser..

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f. eks. aceton, og fordelaktig, ved en temperatur på 20-80°C, f.eks. tilbakeløpstemperatur. De sure betingelsene kan tilveiebringes ved tilsetning av en katalytisk mengde syré, f.eks. en mineralsyre som saltsyre. Alternativt, og dette er foretrukket, kan de sure betingelsene tilveiebringes ved den foreliggende sur-heten til hydroksysyre-startmaterialet.

pet skal forstås at cyklisering av start-di-syren også kan gi det tilsvarendedilaktonet. Reaksjonen bør derfor stanses når utbyttet av den ønskede forbindelse med formel II eller III er akseptabelt.

5 6 e) For fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor R og R sammen danner en direkte binding, dvs. et monolakton med formel II,

reduksjon av en tetronsyre med formeleni

Reduksjonen utføres hensiktsmessig eksempelvis med hydrogen ved eller nær atmosfærisk trykk i nærvær av en egnet katalysa-tor, f.eks. rodium på en aluminiumoksydbærer ved 0°C til 30°C,

eventuelt i et-organisk løsningsmiddel, f.eks. etanol. Startmaterialet med formel X kan oppnås .ved hydrolyse av den tilsvarende metyl- eller etylester, som selv oppnås ved stand-ar dsynte ti ske fremgangsmåter som er kjent på området.

Når det senere kreves et farmasøytisk akseptabelt base-addis jonssalt som definert ovenfor, omsettes en hydroksysyre: med formel I méd en passende base ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter .

Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I mave-sårhelénde egenskaper. Disse egenskaper kan demonstreres ved oral

eller sub-kutah administrasjon av en testforbindelse på rotter hos

hvilke det er "frembragt sår på tolvfingertarmen ved applikas jon av eddiksyre til tolvfingertarmen. Aktiviteten måles på basis av en vesentlig reduksjon i størrelsen eller forekomsten av sårene på tolvfingertarmen sammenlignet med sår hos en udosert kontroll-gruppe. I denne testen viser forbindelsene med formel I aktivitet ved en daglig, dose på 25 mg/kg eller mindre. Testén utføres over en periode på 21 dager og på denne tiden ble det ikke observert

noen tegn på toksisitet med noen av forbindelsene med formel I

i den aktive dosen.

Når den brukes for å frembringe ulcer-helbredende virk-ning hos varmblodige dyr, administreres en forbindelse med formel I i en daglig oral eller subkutan dose på 50rag/kg eller mindre, fortrinnsvis fira 6,25 til 5 mg/kg, pm nødvendig gjentatt med 4-5 timers intervaller. Hos mennesker er dette ekvivalent med en dose på 12,5-250 mg/kg, fire ganger daglig.

Forbindelsene med formel I anvendes i form av farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I og et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. (Slike farma-søytiske preparater tilveiebringes som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.)

Et spesielt egnet preparat kan foreligge i en form som er egnet for oral administrasjon, f.eks. i form av en tablett, kapsel, vandig suspensjon, oljeløsning eller -suspensjon, emulsjon, disper-gerbart pulver, granuler, sirup eller eliksiri eller for parente-ral administrasjon, f.eks. i form av en steril, injiserbar vandig løsning eller suspensjon, eller oljeløsning eller -suspensjon» eller for rektal administrasjon som suppositorier.Preparatene kan oppnås ved å anvende konvensjonelle bindémidler og ved generelt konvensjonelle midler, bortsett fra at det foretrekkes at opp-varming ved temperaturer meget høyere enn 25°C bør unngås. En hensiktsmessig enhetsdose for oral eller subkutan administrasjon inneholder fra 5-200 mg av en forbindelse med formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt base-addisjonssalt derav.. ■•;

Tabletter kan enten være ubelagt eller belagt ved kjente midler med en film av et middel som er kjent for å øke stabilitet-en eller modifisere deres nedbrytning og absorpsjon i mave-tarmkanalen. Slike midler er f.eks. hydroksypropylmétylcellulose og hydroksypropyiraet;ylcelluloseftalat. .Når preparatet foreligger i vandig form, ér det ønskelig at pH i det vandige preparatet ligger i området 6-8 og fortrinnsvis 7,0-7,5. I tillegg til en forbindelse med formel I kan de f arma-søytiske preparatene inneholde ett eller flere midler som er kjent for å være av verdi ved behandlingen av mavesår og forenelige med forbindelsen med formel I. Således kan f.eks. de farmasøytiske preparatene inneholde ett eller flere av følgendé.midler i tillegg til en forbindelse med formel Is et antacid, som f.eks. magnesium-trisilikat, et anti-skummiddel som f.eks. simeticon, en inhibitor mot raavesaftsekresjon som f.eks. cimetidin elier et prostaglandin- derivat, spesielt av E-serien. En forbindelse med formel i kan også fordelaktig kombi- neres i et farmasøytisk preparat med et anti-inflammasjonsmiddel, f.eks. aspirin, indometacin eller naproxen, siden det er vel kjent at anti-inflammasjonsmidler frembringer irritasjon og sårdannelse i mave-tarmkanalen som bieffekt. Oppfinnelsen illustreres men begrenses ikke, ved følgende eksempler hvor; 1) Alle fordampninger om ikke annet angis, ble utført, ved rota-sjons fordampning under redusert trykk véd 20°C: 2) Petroleter (kp.60-80°C) refereres til somVpetrol"; 3) NMR-spektraldata ble bestemt ved 100 MH2 ved å anvende tetra— metylsilan som en intern referanse og konvensjonelle for-kortelser for komplekse innvirkninger anvendes, f.eks.s

m: multiplett,-d: dublett, t: triplett, q: kvartett.

.4) TCAI står for. trikloracetyl-isocyanat.

Eksempel 1 Optisk aktivt dihydrokanadensolid, 6/3-butyl-3a-metyl-3a, 3aa;-,-6ia;,6aaf-tetrahydrpfur;ori [3,4-b ]furan-2,4-diony (5,0 g) ble opp-løst i metanol (100 ml) ved 20-25°C og vann (25 ml) ble tilsatt.

Løsningens pH ble justert til 9 og holdt ved dette pH i 1 time ved dråpevis tilsetning av0,2n vandig natriumhydroksyd, så ble pH justert til 7 med vandig ln HCl, og løsningen inndampet til tørr-het ved 20-25°C under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 0,lm Vendigsitronsyre/O,2m vandig dinatriumhydrOgenfosfat-buffer (500ml) ved pH 4, og løsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (250 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet ved 20-25°C under redusert trykk. Residuet ble oppløst i aceton (10 ml) og petrol ble tilsatt dråpevis til den omrørte løsning slik at det ble oppnådd et krystallinsk bunnfall av 3ce-metyl-5/3-(l)3-hydroksy-n-pentyl)-2-okso-tetrahydro-28 o furan-4/3-ylkarboksylsyre, [aj ."" 116 2»7' MeOH); smp. 112-114°€. Denne forbindelse ble ytterligere renset ved utfelling ved laboratorietemperatur fira aceton/petrol beskrevet ovenfor slik at

det ble oppnådd et materiale med Rf 0,44 (på silikagelO,2 ram plater, utviklet i kloroform:metanol: eddiksyre, 90:5:5)

Eksempel 2

•Optisk aktivt dihydrokanadensolid (2,0 g) ble suspendert i 3n vandig natriumhydroksyd (20 ml) og omrørt ved 20-25°C i 3 timer. Den resulterende løsnings pH ble justert til 3,5 med konsentrert vandig saltsyre, og b,ln vandig sitronsyre (20 ml) ble tilsatt. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang), og de kombinerte ekstraktene tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet ved 20-25°C under redusert trykk. Residuet ble oppløst i aceton (50 ml) og petrol ble tilsatt med om-røring slik at det ble oppnådd et rent, krystallisk bunnfall.av 2a-metyl-3^-karboksy-40,5^3-dihydroksynonanosyre [ <x] jy + 180 (c, 3,07, MeOH) smp. 132-133°C. Tynnsjiktskromatografi Rf- 0,13 (ved bruk av silikagel0,2 mm plater, elueringsmiddel som i eksempel 1). Eksempel 3 (i)-6^-n-butyl-3,3a/?,6aa-tetrahydrofur6 [3,4-b ]furan— 2,4-dion (413,rag), ble oppløst i en løsning inneholdende 8% volum/- volum -acetonitril i vann. Den således oppnådde løsning ble justert til pH 10 ved 25°C ved tilsetning av vandig O,ln natriumhydroksyd- . løsning. Løsningen bleholdt ved pH 10 og 25°C i 10 minutter ved ytterligere tilsetning av vandig 0,ln natriumhydroksyd ved å bruke et pH-meter for å styre løsningens pH. Løsningen ble så surgjort til pH 6 med vandig0,ln saltsyre og inndampet til tørrhet.Residuet bie oppløst i en pH 4,0 buffer-løsning (30ml) (fremstilt fra vandig O,lm sitronsyreløs- ning (12,29 volumdeler) og vandig 0,2m dinatriumfosfatløsning (7,71.volumdeler)), og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S0^) og inndampet. Den resulterende olje ble fast etter utgnidning med kloroform til et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra en kald blanding av etylacetat og petrol. Det ble således oppnådd (-)-(5/3-n-butyl-4^-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3/3-yl Jeddiksyre, smp. 138-140°c; med følgende karakteristiske NMR-spektrum:

Eksempler 4- 9

Ved å utføre en lignende, hydrolyse som ..den som er beskrevet i eksempel 3,. men ved å bruke de tilsvarende 3,3aa;6,6aa-tetrahydrofuro 13,4-bJfuran-2,4-dion-derivater med formelen:

ble det oppnådd følgende syrer med formel is

Merknader s . Følgende merknader refererer til forskjeller ved fremgangs-måten sammenlignet med den som ble anvendt i eksempel 3.

As Denne hydrolyse ble utført på (i)-6a-n-decyl-3,3aar,6,6aa<-tetra-hydrofuroI3,4-b]furan-2,4-dion i en løsning inneholdende 40% volum/volum aceton i vann i 2 timer ved 25 C og pH 11. Det hydrolyserte materiale ble renset ved preparativ sjiktkromato-grafi (PLC) på silika (2 mm tykkx hydrolysatet påført i en mengde av 150 mg pr. 20 x 20 cm plate) ved å bruke eri blanding (90:5:5 vol/vol) av kloroform, metanol og eddiksyre.. Båndet med O,4-0,6 hie ekstrahert med kald etylacetat.Ekstraktene ble inndampet og renset ved omkrystallisasjon fra en kald blanding av.etylacetat og petrol slik at det ble oppnådd (i)-2- (5a*n-decyl-4j3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3£-yl) -eddiksyre. (Eksempel 4). Bs Denne hydrolyse ble utført på (i)-6/3-fehyl-3/3-metyl-3,3aof,6,6ao;-tetrahydrofuro [3 ,4-b]furan-2,4-dion i en løsning inneholdende

10% vol/vol acetonitril i vann ved 25°C i 40 minutter. Det rå

materiale som ble oppnådd ved ekstraksjon av hydrolyseprodukt-ene som i eksempel 3, ble utgnidd med en blanding av aceton og etylacetat, og det således oppnådde faststoff ble så krystallisert fra kald aceton slik at det ble oppnådd (i j—2-(5^-fenyl-4j3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3^-yl)-2j3-metyl-eddiksyre (eksempel 5), som hadde følgende karakteristiske NMR-spektrum:

CiAceton- og etylacetatfiltratet som ble oppnådd fra utgnid-ningen av det rå hydrolyseproduktet i eksempel 5 (merknadB.), ble konsentrert og renset vedPLC, ved å bruke det system som er beskrevet i merknad A. Båndet med R^ 0,35 ble ekstrahert med.kald etylacetat og renset (etter inndamping av ekstraktene) ved utgnidning med eter»slik at det ble oppnådd (-)-3jS-metyl-5/3- (/J-f enyl )hydroksymetyl-2-okso-tetrahydrofuran~4/3-ylkarboksylsyre (eksempel 6), som hadde følgende karakteristiske HMR-spek trum* Ds Denne hydrolyse ble utført ved pH 9 på optisk aktivt 6/3-n-butyl—3£-raetyl-3, 3a#, 6, 6a«-tetrahydrofuro (3,4-b Jfuran-2,4-dion i en løsning inneholdende 60% vol/vol metanol i vann i 45 minutter ved 20°c. Det ekstraherte, hydrolyserte materiale ble renset vedPLC på silisiumdioksyd (0,5 mm tykk» hydro-lysatfylt i en mengde av 100 mg pr. 20 x 20 cm plate) ved å bruke eabManding (95s4sl) av kloroform, aceton og 98%-ig maursyre. Båndet med R^ 0,1 ble ekstrahert med kald etylacetat.Ekstraktene ble inndampet og residuet renset ved krystallisa- ^ r.nsjon som i eksempel 3 slik at det ble oppnådd 2-(5/3-n-butyl-4£-hydraksy-2-okso-tetrahydrofuran-3 Ø-yl) -2/3-metyl-eddiksyre, 28 o (eksempel 7) , [orJD+ 52 (c, 1,1, metanol) med følgende karakteristiske KMR-spektrums •. E<_:>Denne hydrolyse ble utført ved pH 10 på optisk aktivt 6/3-n- butyl-3-metylen-3, 3aa, 6, 6ao!-tetrahydrofuro [3,4-b ]furan-2,4-dion (kanadensolid) i en løsning inneholdende 5% vol/vol acetonitril i vann ved 2°C i 1 time.-Det ekstraherte, hydrolys erte materiale ble renset ved PLC på silisiumdioksyd (0,5 mm tykk» hydrolysat tilsatt i en mengde av 200 rag pr. 20 x 20 cm plate) i den samme løsningsmiddelblanding som ér spesifisert i merknad.D. Båndet med 0,5 ble ekstrahert med kald etylacetat, ekstraktene ble inndampet og residuet ble renset ved krystallisasjon fra en kald blanding av eter og petrol, slik at det ble oppnådd 2-(5/3-n-butyl-4j3-hydroksy-2-okso-tetrahydro- furan-3/3-yl)-2-metylen-eddiksyre (eksempel 8), med følgende karakteristiske NMR-spektrum: F: Denne hydrolyse ble utført ved pH lo på (£)'-6a-n-propyl-3/3- metyl-3,3aav6,6åof-tetrahydrofuro [3,4-b lfuran-2,4-dioh i en løsning inneholdende 4% vol/vol acetonitril i vann i 15 minutter ved 25°C. Det ekstraherte, hydrolyserte materiale ble renset ved omkrystallisasjon fra en kald blanding av etylacetat og petrol slik at det ble oppnådd (i)r-2-(5a-n-propyl-4/3-hydroksy—2-okso-tetrahydrpfuran-3/3-yl)-2j8-metyl-eddiksyre . (eksempel 9), med følgende karakteristiskeHMR-spektrums

Eksempel 10

En løsning av (+)-30-karboksy-4/?,5j3-dihydroksy-2aHmetyl-nonahosyre (100 mg) i aceton (10 ml) ble oppvarmet under tilbåke-løp i 4 timer og løsningsmidlet inndampet ved 50°C. Residuet ble oppløst i en vandig bufferløsning (lo ml) ved pH 6, idet buffer-løsningen inneholdt 0, lm sitronsyre og 0,2m dinatriumhydrogenfos— fat. Etter ekstraksjon med eter ble den vandi<g>e fasen justert til pH.4 med 0,lm vandig sitronsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x lo ml). Etylacetatekstraktene ble tørket (Na2S0^) og inndampet. Det faste residuet ble så renset ved høytrykks væskekroma-tografi ved å bruke en "/a-Bondapak<M>(varemerke) C18, 30 cm x 18 mm kolonne (markedsført av Waters Associates Inc., Maple Street,

Milford, Massachussets, USA), en blanding av eddiksyre< acetonitril og vann (2:18x80 vol/vol) som elueringsmiddel og en strømnings-hastighet på 1 ml/minutt. Fraksjoner (1 ml) ble så oppsamlet. Fraksjonene 14 og 15 ble kombinert og inndampet. En fast rest som ble oppnådd, ble omkrystallisert fra en blanding av kald aceton og petrol slik at det ble oppnådd (+)-2-(5^-n-butyl-4^-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3/?yl)-2a-metyl-eddiksyre, smp. 114-116°C, [d!]D 28 +77 (c, 2,5:metanol med følgende karakteristiske NMR-spektrum:

Eksempel 11

Kombinasjon av fraksjoner fra HPLC i eksempel 10 fulgt av inndampning gav et faststoff fra hvilket (+)-3a-metyl-5/3-(l/3-hydroksy-n-pentyl) -2-okso-tetrahydrofuran-4/3-ylkarboksylsyre ble isolert ved krystallisasjon fra en kald blanding av aceton og petrol. Dette materiale var identisk med det som ble oppnådd i eksempel 1 og hadde [a]D 24 -113o(c, 2,7, MeOH), og følgende karakteristiske NMR-spektrum:

Eksempel 12

Ved å anvende en<l>li<g>neride fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 3, gav hydrolyse av optisk aktivt dihydrokanadensolid (6/3-n-butyl-3of-métyl-3, 3aa, 6, 6aa-tetrahydrofuro [3,4-b]furan-2,4-dion) ved pH 9-10i en blanding (4:1 vol/vol) av metanol og vann ved 20°C i 1 time etter rensing ved HPLC (som beskrevet i eksempel 10): (a) (-)-3o!-metyl-5j8-(l/3-hydroksy-n-pentyl)-2-okso-tetrahydrofuran-4/3-ylkarboksylsyre, 'identisk med den som ble oppnådd i eksempel lix og (b) (+) -2- (5j3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3 /3-yl) - 2a-metyl-eddiksyre, identisk med den som ble oppnådd i eksempel 10.

>Eksempel 13

En omrørt løsning av (+)-2-(5j3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3/3-yi )-2a-metyl-eddiks^ire (10 mM) i et minimumsvolum aceton ved 25°C ble behandlet dråpevis med 10 mM av en 0,lm vandig natriumhydrbksydløsning.Acetonet ble fordampet og den vandige resten ble først ekstrahert med etylacetat og ble så inndampet til tørrhet. Det ble på denne måten oppnådd natrium-(+)-2-(5/3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3j3-yl )^2a-metylacetat»som et hvitt pulver, smp. 279°C.

på lignende måte ble natriumsaltet av (-)-3a-metyl-5/3-(lø-hydroksy^n-pentyl) r2-okso-tetrahydrofuran-4/3-ylkarboksylsyre, smp. 269°C, oppnådd.

Eksempel 14

En løsning av (+) -2- (5/3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetra-hydrofuran-3/3-yl)-2a!-metyl-eddiksyre (0,5 g) i et minimumsvolum aceton ble behandlet med et overskudd dietylamin (1 ml) ved, 20-25°C. Oppløsningen, ble straks inndampet slik, at det oppstod dietylamin- (+) -2- (5/3-n-butyl-40-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3/3-yl) *• 2a-metylacetat, smp. 97-lOO°C (etter omkrystallisasjon fra eter).

På lignende måte ble dietylaminsaltet av (-)-3a-metyl-- 5/3- (1/3-hydroksy-n-pentyl) -2-okso-tetrahydrofuran-4/3-ylkarboksyl-, syre oppnådd som et krystallisk, fast stoff , smp. 110-116°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat).

Eksempel, 15

En løsning av, benzyl-2-(5/3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-3/3-yl)-2d!-metyl-acetat (50 mg) i metanol (25 ml) ble blandet med palladium-kull (30%'vekt/vekt). Blandingen ble så'" hydrogenert ved 20-25°C inntil en molekvivalent hydrogen var for-brukt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet slik at det etter krystallisasjon fra kald aceton og petrol oppstod 2-(5j3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-oksO-tetrahydrofuran-23/3-yl)-2a-metyl-eddiksyre, smp. il4-116°C.

Startbenzylesteren ble oppnådd som følger:

En løsning av natrium-2-(5/3-n-butyl-4j8-hydroksy-2-okso-tetrahydrofur.an-3/3-yl)-2a-metylacetat (1 mM) "i dimetylformamid (10 ml: tørket.over natriumaluminiumsilikat) ble blandet med benzylbromid (1 mM) ved 20-25°C. Etter 15 minutters forløp ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom vann (25 ml) og eter (25 ml). Fordampning av eteren og omkrystallisasjon av residuet fra en blanding av eter og petrol gav benzyl-2-(5j3-nr-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuraB-3j8-yl) -2a-metylacetat, smp. 65°C.

Eksempel 16

En lignende hydrolyse som den som er beskrevet i eksempel 3 ble utført på (+)-2-(5/3-n-butyl-4/3-hydroksy-2-okso-tetrahydro-furan-3/3-yl)-2a-metyl-eddiksyre ved pH 9-10 i en løsning inneholdende 5% vol/vol acetonitril i vann ved 20-25°C i 3 timer. Løs-ningens pH ble så justert til 3,5 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble så ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SO^), og inndampet for å gi (+)-3/3-karboksy-4/3,5j8-dihydroksy-2a-metylnonanosyre, smp.l32-133°C (krystallisert fra en kald blanding av aceton og petrol).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksysyrer ined formelen 1 . 2 hvor en av R og R er hydrogen, et C,_,n~alkyl- eller fenylradikal, 1 2 3 4-og den annen av R og R er hydrogen; en av R og R er hydrogen 3 4 eller et C, _(--alkylradikal, og den annen av R og R er hydrogen; 3 4 eller R og R sammen danner et metylenradikal (=CH_); og enten er 5 6 5 6 R hydrogen og R et hydroksyradikal, eller R og R danner sammen en direkte binding; og enten er R 7 hydrogen og R 8 et hydroksyradikal, 7 8 eller R og R sammen danner en direkte binding; forutsatt at minst 5 7 " en av R og R er hydrogen; og farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter derav, karakterisertv' ed a) hydrolyse av et dilakton med formelen

under basiske betingelser) b) fjernelse av en karboksylsyre-beskyttende gruppe fra en forbindelse med formelen: 10 5 hvor R er en karboksylsyre-beskyttende gruppe og R er hydrogen, eller R"* og R"^ tilsammen danner en direkte binding; og R"'""'" er en 7 7 11 karboksylsyre-beskyttende gruppe og R er hydrogen, eller R og R 5 7 sammen danner en direkte binding, forutsatt at minst en av R og R er hydrogen; c) for fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor både R^ 7 og R er hydrogen, hydrolyse av en hydroksysyre med formel I hvor 5 7 bare en av R og R er hydrogen, under basiske betingelser; d) for fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor bare en 5 7 av R og R er hydrogen, ringslutning av en hydroksysyre med formel I hvor både R 5 og R 7 er hydrogen, under sure betingelser; ..e) for fremstilling av en hydroksysyre med formel I hvor R og R sammen danner en direkte binding, reduksjon av en tetronsyre med formelen:

hvorefter, når et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt ønskes, en hydroksysyre med formel I omsettes med en egnet base.

2. Fremgangsmåte" som angitt i krav 1 for fremstilling av Sa-me ty 1-53- (13"hydroksy-n-pentyl)-2-okso-tetrahydrofuran-4 3-ylkarboksylsyre, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer 1 2 3 4 5 hvor R er n-butyl, R er hydrogen, R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen, R^ (resp. R"*"?) er hydroksy, og R^ og R^ (resp. R sammen er en direkte binding.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-(5 3-n-butyl-4 (3-hydroksy-2-okso-tetrahydrof uran-3 (3-yl) -2a-metyl-eddiksyre, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R"*" er n-butyl, R^ er hydrogen, R^ er metyl, R er hydrogen, R^ sammen med R^ (resp. R"*"^) er en direkte binding, R^ er hydrogen og 8 11 R (resp. R ) er hydroksy.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 33- metyl-5(3- (3_f enyl) hydroksymetyl-2-okso-tetrahydrof uran-43~ylcarbok-sylsyre, karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R<1>er fenyl, R 2 er hydrogen, R<3>er hydrogen, R. er metyl, R er hydrogen, R (resp-. R ) er hydroksy, og R og R (resp. R ) sammen er en direkte binding.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-(53-fenyl-43-hydroksy-2-okso-tetrahydrofuran-33-yl)-23-metyl-eddiksyre, karakterisert vedat det- anvendes utgangsmaterialer 1 2 3 - 4 5 hvor R er fenyl, R er hydrogen, R er hydrogen, R er metyl, R og "610 7 8 R (resp. R ) sammen er en direkte binding, R er hydrogen og R (resp. R ) er hydroksy.