NO760003L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760003L NO760003L NO760003A NO760003A NO760003L NO 760003 L NO760003 L NO 760003L NO 760003 A NO760003 A NO 760003A NO 760003 A NO760003 A NO 760003A NO 760003 L NO760003 L NO 760003L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoic acid
- ethyl
- chloro
- methoxy
- melting point
- Prior art date
Links
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 64
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 99
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 98
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FZOOOJPISNODNI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(N)=O FZOOOJPISNODNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLOUWTXKCYSYGH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidoethyl)-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O DLOUWTXKCYSYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFUFUJMSZWBPNH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidoethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GFUFUJMSZWBPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BANRONBXBRYLQF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1C(O)=O BANRONBXBRYLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJKAJVDHXHAOBG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-methoxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCN)=CC=C1C(O)=O UJKAJVDHXHAOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBFWTDIRYEDBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzoic acid Chemical compound NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MRBFWTDIRYEDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCLAVUGBGKPHOR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzoic acid;sodium Chemical compound [Na].NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCLAVUGBGKPHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJFMXPAXDDBNPI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(3-chlorobenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 CJFMXPAXDDBNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- YFLWCZIVJVCWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 YFLWCZIVJVCWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASRMWYDEZPXXBA-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)urea Chemical class NC(=O)NN=S(=O)=O ASRMWYDEZPXXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.C1COCCO1 SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCPCZKBZOSOLC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)N(CC)C2=C1 UHCPCZKBZOSOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXBHBJDSLZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC#N AGXBHBJDSLZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNLKGZAXUDTMJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C)=CC=C1C(O)=O DDNLKGZAXUDTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCOMHDKPCQWNS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidoethyl)-3-aminobenzoic acid Chemical compound C(C)(=O)NCCC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)N MKCOMHDKPCQWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXADJYYPNWHMPH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidoethyl)-3-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl ZXADJYYPNWHMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVGSWBDLCYVHK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidoethyl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O SNVGSWBDLCYVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCPPGGFPNSMJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2-ethoxybenzoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCOC1=CC(CCN)=CC=C1C(O)=O VCCPPGGFPNSMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEDYWLFNWMELV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-5-bromo-2-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC(CCN)=C(Br)C=C1C(O)=O ROEDYWLFNWMELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGUALMBFBSSFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-5-chloro-2-methoxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCN)=C(Cl)C=C1C(O)=O RJGUALMBFBSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQLJCQMQXXDTR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GRQLJCQMQXXDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTQEXSEXHPOMC-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(CBr)=CC=C1C(O)=O YLTQEXSEXHPOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWHMQDCKXTDDM-UHFFFAOYSA-N 4-(cyanomethyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC=C1C(O)=O SHWHMQDCKXTDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEZLVXHJJZXID-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl)amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 BWEZLVXHJJZXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESIEIKPZZXRJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl)amino]-2-methylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 YESIEIKPZZXRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZYIJJUXADXEP-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl)amino]-3-methylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C LMZYIJJUXADXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIWTZJJMKATMM-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 SWIWTZJJMKATMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLUDKRJZJVKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]-2-propoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCCC)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 YVLUDKRJZJVKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFQPVZBCDVMBY-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RAFQPVZBCDVMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMZCRDSZVJWSP-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbonyl)amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC(=O)C=2C=3OCCCC=3C=C(Cl)C=2)=C1 KZMZCRDSZVJWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQARTHXHYICPMA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(ethylamino)benzoyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NQARTHXHYICPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCHOXWHBYTEPU-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5-bromo-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AMCHOXWHBYTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULZEHIRIGTMKD-UHFFFAOYSA-N 4-[[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CULZEHIRIGTMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKSRDFIGWFBMV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 VWKSRDFIGWFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWLWEKYLVWRNX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 NGWLWEKYLVWRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLXURQPRRMPIV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1C(O)=O SJLXURQPRRMPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXINAIGLJUMHPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O BXINAIGLJUMHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPTUMXFGUUUSZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-(2-phenylethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 MTPTUMXFGUUUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHKMSIQDOYXLE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OQHKMSIQDOYXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 RBLUWLZGAZETKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPAOTPHSZRHQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]-2-ethoxybenzoate Chemical compound C1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC GIPAOTPHSZRHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUZMIPXCIIDRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1OCC PAUZMIPXCIIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AOCYHPQXGJBAQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-sulfonylcarbamate Chemical class CCOC(=O)N=S(=O)=O AOCYHPQXGJBAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJRSHQPFLVOGU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-acetamidoethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCNC(C)=O)C(OC)=C1 IEJRSHQPFLVOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCPWTPZFQE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminoethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 HYBVWCPWTPZFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er substituerte benzosyrer, deres salter og estere.
Forbindelsene utmerker seg ved e.n blodsukkersenkende virkning-.
Det er kjent at sulfonamidderivater som sulfonylurinstoffer, sulfonylsemikarbazider, sulfonamidopyrimidiner
og noen andre sulfonamidheterocykler samt sulfonyluretaner på
ikke forbehandlede forsøksdyr viser en blodsukkersenkende virkning. Noen av disse forbindelsene har også funnet en vid ut-bredelse i humanterapi til behandling av Diabetes mellitus.
Det er nå overraskende funnet at også substituerte benzosyrer, deres salter og estere bevirker en senkning av blodsukkerspeilet.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig benzosyrer og
v deres derivater med blodsukkersenkende virkning, spesielt forbindelser med den generelle formel I
hvori
W betyr en karboksylgruppe eller dens salter eller
estere,
X betyr et aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem,
Y betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro-karbonbro og
Z betyr hydrogen eller en eller også flere ytter-ligere substituenter.
For dannelsen' av salter av den som substituent W aktuelle karboksylgruppe egner det seg i første rekke alkali-metallene og ammonium. Det kommer også på tale andre metaller, eksempelvis jordalkalimetaller• Med hensyn til dén farmasøytiske anvendelse av produktene er metallene imidlertid begrenset til .
v, slike, som er fysiologisk tålbare.
For en eventuell forestring av karboksylgruppen egner det seg prinsippielt alle alkoholer. Foretrukket er de lavere enverdige alkoholer som metanol, etanol eller propanol, samt flerverdige alkoholer, f.eks. glykol eller alkoholer med' andre funksjonelle grupper som etanolamin eller glykoletere.
Som substituent X av overnevnte formel kommer det
i første'rekke på' tale enkjernede aromatiske eller heteroaromatiske ringsystemer, spesielt den usubstituerte eller en-, til flere ganger substituerte fenylrest, pyridinresten eller tiofen-resten. På samme måte egner det seg imidlertid-ogsåif lerkjernede aromatiske eller heteroaromatiske ringsystemer, derunder også slike som er partielt hydrert, som eksempelvis naftalin, benzo-"'furan, dihydrobenzofuran, kroman, kromen eller homokroman, kinolin, benztiofen.
Som lett Y i overnevnte formel tjener ved siden av en enkel kjemisk binding fremfor alt lavere hydrokarbonkjeder. Disse kan være rettlinjet og forgrenet og.også substituerte og være avbrutt med et heteroatom.
Leddet Z er i første rekke hydrogen, imidlertid er ^ en substitusjon av den sentrale fenylkjerne med en eller også flere substituenter ikke utelukket.
I undersøkelsene for virkning av . forbindelsene har
det spesielt fremhevet seg slike med den generelle formel II.
I denne formel betyr:
T" hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller
brom,
W en karboksylgruppe, densrestere eller salt,
X'a) en fenylrest, som på ønskelige steder kan ha substituentene R, R-^og R2, idet R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkenoksy, alkoksyalkoksy, fenoksy, halogen, amino, alkylamino, anilino eller trifluormety 1 og R-j_ og R2betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen;
b) ringsystemer med formel III
hvori R-7 betyr hydrogen eller metyl og R^betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen i m- eller p-stilling til CONH-gruppen og A betyr en av 2 til 4 karbonatomer bestående hydrokarbonkjede,
c) .en kinolinrest med formel IV
hvori R^betyr hydrogen, metyl, metoksy eller halogen, eller
d) en tiofenrest med formel V
hvori Rg og Ry, hver uavhengig av hverandre betyr hydrogen,
alkyl, alkoksy eller halogen
e)
hvori Rg betyr lavere alkyl og R^betyr halogen, fortrinnsvis
klor eller brom,
Y' betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro-karbonrest med 1 til 3 karbonatomer,
Z' betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy,
alkoksyalkoksy eller alkenyloksy,
alkyl eller alkenyl samt alkyIdelen i alkoksy, alkenoksy, alkoksyalkoksy og alkylamino innen rammen av overnevnte definisjon betyr rettlinjet eller forgrenet hydrokarbon-rester med et ikke for stort antall karbonatomer.
Det har vist seg at de ledd som har inntil 6 karbonatomer viser beste virkning. Halogener i overnevnte forstand i er i første rekke klor og brom, imidlertid spesielt for til-fellet at X' er en fenylrest, også fluor. De tilsvarende jod-forbindelser er vanligvis likeledes virksomme, imidlertid er deres anvendelse mindre å anbefale. .En foretrukket stilling som broledd Y inntar hydro-karbonbroer med 2 karbonatomer, som på sin side kan være substituert også med alkylgrupper. Følgelig er gruppen -CI^-CH^-samt gruppen -CH(CH^)-CH2- spesielt foretrukket. Mindre fore-trukkede er de andre rettlinjede eller forgrenede hydrokarbon-broer med inntil 3 karbonatomer. ■
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av de nevnte forbindelser. Denne fremgangsmåte, erkarakterisert vedat-
a) .en aminoforbindelse med den generelle formel
-eller dens formylforbindelse, omsettes med et réaksjonsdyktig
derivat av syren X'COOH og eventuelt avspaltes formylresten,
-b) i en forbindelse med den generelle formel
hvori
V betyr en rest overførbar til en karboksylgruppe., overføres denne i en karboksylgruppe,
c) i forbindelse med den generelle formel
utveksles svovelatomet mot et oksygenatom,
d) forbindelser med den generelle formel
. hvori U betyr lavmolekylært alkoksy, lavmolekylært alkyltio eller halogen, hydrolyserer,'eller
-, e) i forbindelser "med den generelle • formel
alkylerer hydroksygruppen eller i resten X' tilstedeværende hydroksygruppe eller
f) et nitron med formel
omleires til syreamid
og eventuelt overføres den dannede forbindelse i en fri benzo-, syre eller dens estere eller salter.
De ifølge fremgangsmåtevariant (a) som utgangsstoff tjenende aminoforbindelser er kjent og kan fremstilles.etter for analoge, forbindelser kjente- fremgangsmåter uten vanskeligheter.
Disse aminoforbindelser omsettes fortrinnsvis i
nærvær av baser med reaksjonsdyktige derivater av syren X'-C00H, eksempelvis deres halogenider, anhydrider, blandede anhydrider, acider eller estere.
Utgangsstoffene i fremgangsmåtevariant (b) kan fåes idet man acylerer et amin med den generelle formel
med resten X<?>CO eller eksempelvis acylerer en forbindelse med den generelle formel
De kan alt etter karakteren av gruppen V overføres ved egnede reaksjoner i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Slike egnede reaksjoner kan eksempelvis, når det ved substituent V dreier seg om et amid, et hydracid, et nitril, et" syrehalogenid eller en ketosyre bestå i en hydrolyse. En oksydativ omdan-nelse foregår eksempelvis når. V betyr en alkohol-, aldehyd-eller acylgruppering. Er. V et halogen, så kan dette over en Grignard-reaksjon omdannes i en karboksylgruppe..
Utgangsstoffene for fremgangsmåtevariant (c) får .man idet man eksempelvis omsetter en aminoforbindelse med
formel
eller dens estere eller salter med det reaksjonsdyktige derivat av en tiokarboksylsyre X'CSOH.
Disse tioamider kan avsvovies ett.er de for tilsvarende forbindelser, spesielt fra sulfonylurinstoffrekken kjente metoder,'idet det spesielt har vist seg brukbart behandling med hydrogenperoksyd-eller natriumperoksyd.
Utgangsstoffene for fremgangsmåtevariant (d) fåes idet man eksempelvis metylerer de under punkt (c) tioamider, fortrinnsvis deres estere med diazometan..' De hydrolyseres i surt eller alkalisk medium, idet spesielt den alkaliske hydrolyse
har fortrinn.. Foretringen av hydroksylgruppene ifølge fremgangsmåtevariant (e) foregår ett er kjente metoder, eksempelvis ved omsetning med diaikylsulfat resp. alkyl- eller aralkylhalogenid.
Forbindelser med den generelle formel II, hvori X' betyr en fenylrest, som er substituert med en aminogruppe,
kan fåes av de tilsvarende nitroforbindelser ved reduksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en blod-. sukkersenkende virkning. Dette kan fastslås idet man forer forbindelsene som sådanne, deres salter eller estere i doser fra 10 til 400 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg/kg, på normalt er-nærte kaniner og bestemmer blodsukkeret over et lengre tidsrom etter metoden av Hagedorn-Jensen med en autoanalysør.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av Diabetes mellitus. De kan appliseres så sådanne eller eventuelt i form av deres salter eller, estere resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder,.
-karbonater eller -bikarbonater.
t Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis på tale tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder.de vanlige bære- og hjelpestoffer som talkum, stiv-else, melkesukker, -tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte forbindelser som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetninger, er hensiktsmessig bragt'i en egnet dosert form. Som dose er det derved å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte virksomme stoff og den ønskede .effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,1 til 2 g, fortrinnsvis 0,5 til 1 g,. imidlertid kan det.også anvendes høyere og lavere liggende doseringsenheter, som eventuelt før applika-sjon- må deles resp. mangfoldiggjøres.
Benzosyrederivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes såvel alene for behandling av .Diabetes mellitus som også i kom-binasjon med andre orale antidiabetika. Som slike kommer det ikke bare på tale blodsukkersenkende sulfonylurinstoffer, men også forbindelser av forskjellig kjemisk oppbygning, som ek-.sempelvis biguanider, spesielt fenyletyl-biguanid eller dimetyl-biguanid.
Følgende eksempler viser noen av de tallrike frem-gangsmåtevarianter som kan anvendes til syntese av forbindelsene
ifølge oppfinnelsen. Eksemplene betyr imidlertid ingen begrens-ning av oppfinnelsens gjenstand.
Eksempel 1. 4-(2-/_ 3-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre . 50 ml av en 1-molar oppløsning av 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-natrium, som dessuten inneholder 0,05 mol natriumacetat og ble fremstillet ved forsåpning av 4-(2-acetylaminoetyl)-benzosyre med natronlut blandes med 50 ml aceton og deretter med oppløsningen av 9 g 3-klorbenzoylklorid i litt aceton. Man etter-omrører ca. 1 time, tilsetter vann og saltsyre, frasuger og om-krystålliserer fra vann-isopropanol. Den dannede 4-(2-/_ 3-klor-benzamido/-ety 1) -benzosyre smelter ved'2.0 0 til 202°C.
På analog måte får man
4-(2-/_ 4-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 2 42 til244°C (fra fortynnet etanol)
- 4-(2-benzamido-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C
(av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt.
153 til 155°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 3-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 3-metyl-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 179 til l8l°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_~2-n-butoksy-benzamido7-etyl.)-benzosyre av smeltepunkt 164 til 165°C (av etanol)
4-(2-/_—2-n-penty loksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 130 til 131°C (av etanol)
4-(2-/<_>2-anilino-b<e>nzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 165 til l67°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 2-metoksy-5-metyl-benzamido/-etyl)-benz'osyre av smeltepunkt 148 til 150°C (av fortynnet isopropa.nol) 4-( 2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl) -benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C (av fortynnet metanol) 4-.(2-/_ 5-klor-2-n-propyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 157°C (av eddiks.yreetylester)
4-(2-/~2-n-butyloksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre av
smeltepunkt l66°C (av etanol)-4-(2-/_ 5-klor-2-n-pentyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 170 til 171°C (av etanol)
4-(2-/_~5-klor-2-n-oktyloksy-benzamido7-ety 1) -benzosyre av smeltepunkt 156 til 158°C (av etanol)
4-(2-/~2-allyloksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 149 til 151°C (av etanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksyetoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l44°C (av etanol) 4-(2-/_ 5~klor-2-f enoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 172 til 173°C (av metanol)
4-(2-/_~3-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l45°C (av etanol.)
4-(2-/_ 4-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 184 til 186°C (av etanol) 4-(2-_/~3, 5-diklor-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 260 til 262°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/~5-klor-2-metoksy-benzamidQ7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 212 til 2l4°C (av fortynnet metanol')
4-(2-_/ 5-klbr-2-metoksy-benzamido7-propy1)-benzosyre av smeltepunkt 153 til 154°C (av retanol)
4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-propyl)-benzosyre ■ av smeltepunkt 180 til 182°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 5~brom-2-metoksy-benzamido7-ety1)-benzosyre av smeltepunkt 169 til 172°C (av isopropanol) 4-(2-_/ 3j 5_diklor-2-metoksy-benzamido7-etyi)-benzosyre av smeltepunkt 173 til 175°C (av etanol) 4-(2-_/ 6-klorkinolin-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 206 til 208°C (av fortynnet etanol) 4-(2-_/ 6-klor-kroman-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l8l til l83°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/ 5-klor-2-metyl-benzo/_ b_7furan-7-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 214 til 2l6°C (av. fortynnet metanol)
4 - (2-/_ 5-klor-3-metoksy-tiofen-2-karboksamido/-etyl) rbenzosyre av smeltepunkt 186 til l87°C (av fortynnet etanol) 4- ( 2-/_ 5-klor-3-inetoksy-tiofen-2-karboksamido7-propyl) -benzosyre av smeltepunkt l65°C (av fortynnet metanol) 4-('2-/_ 2-ok-tyloksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 113°C (av etanol)
- 4-(3-klor-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 210 til 212°C
(av fortynnet metanol)
« 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 208 til 210°C (av fortynnet metanol)
4-(5-brom-2-metoksy-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C (av fortynnet metanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-3-metyl-benzosyre av smeltepunkt 230°C (av etanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 237°C (av etanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 220 til 221°C.(av etanol-DMF)
4-(6-klor-kroman-8-karboksamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 227°C (av etanol-DMF)
4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2-propoksy-benzosyre av smeltepunkt 179°C (av.etanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-3-klor-benzosyre av smeltepunkt 185 til l87°C (av etanol)
3~etoksy-4 - (2-_/ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl) -benzosyre
■av smeltepunkt 175°C (av etanol).
.4- (2-/~5-klor-2-me.toksy-benzamido7-etyl) - 3-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C (av etanol)
4-(2-_/ 2-butoksy-benzamido7-etyl)-3-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 115°C (av etanol).
De for de siste-stoffeksempler .nødvendige 4-(.2-aminoetyl)-3-s.ubstituerte benzosyrer fremstilles på følgende måte: 4-(2-acetaminoetyl)-benzosyre omsettes med nitreringssyre til 4-(2-acetaminoetyl)-3-nitro-benzosyre. av smeltepunkt l89°C (fra metanol). Den etterfølgende katalytiske hydrogenering gir 4-(2-acetaminoetyl)-3-amino-benzosyre med smeltepunkt l43°C (fra etanol/petroleter),. Herav fåes ved diazotering og Sand-meyerreaksjon 4-(2-åcetaminoetyl)-3-klor-benzosyre av smeltepunkt 150°C resp. ved oppkokning av diazopppløsningen 4-(2-ace.taminoety 1)-3-hydroksy-benzosyre av smeltepunkt 222 til 223°C, Av 4-(2-acetaminoetyl)-3-hydroksy-benzosyre fåes med dimetylsul-fat resp. dietylsulfat den tilsvarende 4-(2-acetaminoetyl)-3-metoksy-benzosyremetylester'og 4-(2-acetaminoetyl)-3-etoksy-benzpsyreetylesteren.
Eksempel 2.
4-(2i-/_ 6-klor-kinolin-8-karboks.amido7-e.tyl) -benzosyre .
50 ml av en 1 molar oppløsning av 4-(2-amino-etyl)-benzosyre-natrium, som dessuten inneholder 0,05 mol natriumacetat blandes med 50 ml aceton. Til denne oppløsning dryppes under omrøring og isavkjøling det blandede anhydrid av 6-klor-kinolih-8-karboksylsyre, fremstillet av 10,3 g av syren, 5,6 g trietylamin og 5',2 g klormaursyremetylester i aceton, etterom-rører 1 time uten avkjøling, tilsetter vann, surgjør og frasuger .det utskilte produkt. Etter omkrystallisering fra fortynnet etanol smelter 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre ved 206 til 208°C.
På analog måte får man 4-(2-/<_>2-butoksy-4-metyl-. b-enzamido/-ety 1)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 158°C (fra fortynnet metanol) 4-(2-/_ 2-allyloksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 192 til 194°C (av fortynnet etnaol)
4-(2-/_ 2 , 5-dimetoksy-benzamido7-etyl-benzosyre av smeltepunkt 157 til 159°C (av fortynnet etanol).
Eksempel 3.
4- (2-/_ 2-etoksy-5-kl.or.-benzamido./-.e.t.y.l.).-.b.enzosyre .
10 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-hydroklorid opp-løses i 60 ml 2 N natronlut og blandes etter tilsetning av 75 ml aceton under-omrøring dråpevis med oppløsningen av 11 g 2-etoksy-5-klor-benzoylklorid i 20 ml aceton. Man etteromrører 2 timer, fortynner med vann, filtrerer og surgjør med fortynnet saltsyre. Etter frasugning omkrystalli.seres fra etanol. Det dannede 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre
smelter ved l80°C.
På.analog måte får man 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyre av smeltepunkt 265 til 266°C (fra etanol-dioksan). Eks empel, 4.
4-(2-7 5-klor-2-fenoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre.
5>5g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre suspenderes i 50 ml vannfri pyridin og blandes under omrøring og avkjøling porsjonsvis.med 8,0 g 5-klor-2-fenoksy-benzoylklorid. Man oppvarmer til 100°C
og etteromrører 3 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, blander med isvann, frasuger og omkrystalliserer fra metanol. 4-(2-_/~5-klo.r-2-fenoksy-benzamido7-
etyl)-benzosyre smelter ved 172 til 173°C.
På analog måte får man
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidp)-2-klor-benzosyre av smeltepunkt 271°C (av etanol).
■ Eksempel 5.
4- (2-/_ 2-etylamino-benzamido/-ety 1)-benzosyre .
8j2 g N-etyl-isatosyreanhydrid og 7, 1 g 4-(2-amino-etyl)-benzosyre oppvarmes i 150 ml dimetylformamid" i 5 timer under omrøring ved 80 til 90°C. Etter .avkj øl.ing filtreres og .filtratet fortynnes med .,'300 ml- vann. Den dannede utfelling frasuges'. Produktet bringes med natriumbikarbonat-oppløsning i oppløsning og etter filtrering med kull bringes igjen, til utfelling med fortynnet eddiksyre. Etter frasugning og omkrystallisering fra etanol smelter -4-(2-/_ 2-e.tylamino-benzamido/-ety 1) - benzosyre ved 209 til 211°C.
På analog måte vil man av N-etyl-5-klor-isatpsyre-' anhydrid og 4-(2-aminoetyl)-benzosyreetylester.få 4-(2- £~2-ety1-amino-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 113 til 115°C, som forsåpes alkalisk til 4-(2-/<_>2-etylamn;no-5- , klor-benzamido_7-etyl)-benzosyre av. smeltepunkt .245°C (fra etanol).
v Eksempel 6.
4- ( 2-_ l3-klor-2-met.oksy-benza.T.ido/-etyl} -benzosyrenre ty lester.
5,8 g 4-(2-/ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzoylklorid (fremstillet av den tilhørende karboksylsyre med tionylklorid omsatt som råprodukt). innføres under omrøring og avkjøling i 25 ml vannfri metanol. Etter at man har oppvarmet " denne i. 15 minutter på dampbad- inndamper mån i vakuum, opptar
i eddiksyreetylester, vasker med NaHCO^-oppløsning og vann, tørker, inndamper igjen og omkrystalliserer residuet fra toluen-petroleter. Smeltepunktet for 4-(2-/~5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyremetylester ligger ved 108 til 109°C.
På analog måte får man ved omsetning med vannfri etanol 4- (2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety 1-benzosyre-etyl-ester av smeltepunkt 74 til 76°C (fra etanol). Eksempel 7.
4- ( 2- 1_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-.et.y.l.)- benzo sy re.-pr.opy lester. 10 g 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamid_o/-etyl)-..benzosyre oppvarmes i 30 ml n-propanol etter tilsetning av 3 ml konsentrert svovelsyre i 5 timer under tilbakeløp. Etter av-.kjøling inndamper man i vakuum, heller i isvann, ekstraherer to ganger med eter, vasker eterfasen med natriumbikarbonat.oppløsning og vann, tørker, inndamper og omkrystalliserer residuet fra eddikester-petroleter. 4- (2-_/—5-klor-2-met oksy-benzamido7-ety 1) - benzosyre-n-propylester smelter ved 67 til 68°C.
På analog måte vil man med isopropanol få 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre-isopropylester av smeltepunkt 66 til 67°C (fra eddikester-petroleter), med n-butanol få 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety 1) -benzosyre-n-butylester av smeltepunkt 58 til 60 C (fra eddikester-petroleter) ,
av 4-(2-/_ 2-n-butyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre med etanol få 4-(2-/_ 2-n-butyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre-etylester av smeltepunkt 55 til 56°C (fra eddikester-petroleter). Eksempel 8. 4- ( 2- 1_ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl) - benzosyre-metvlester .
10,5 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-metylester-hydroklorid suspenderes i 40 ml dioksan og 20 ml aceton og suspen-
sjonen blandes med 8 ml pyridin. Hertil drypper man under omrøring en oppløsning av 10 g 2-etoksy.-5-klor-benzoylklorid
i litt aceton og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, blander med isvann, frasuger, utrører med fortynnet saltsyre og med NaHCO^-oppløsning og omkrystalliserer etter gjentatt frasugning fra etanol. Den således dannede 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre-metylester smelter ved 110PC.
På analog måte får man 4-(2-7"~5-klor-2-fenoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre-metylester av smeltepunkt 79 til 8l°C (fra petroleter).'
På analog måte vil man av 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-etylester-hydroklorid få 4- (2-/_~2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre-etylester av smeltepunkt 79 til 80°C (fra etanol).
Eksempel 9-4- (2-/_ 5-klor-2-metoksy.-benzamido7-e.tyl)-b.enzos.yre .
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 71 g etsnatron i 380 ml vann, som er blandet med 27,4 ml brom drypper man 59 g 4-(2-/ 5-klor-2^metoksy-benzamido/-etyl)-acetofenon (smeltepunkt 103 til 105°C, fremstillet ved acetylering av 5-klor-2-metoksy-N-(2-fenyletyl)-benzamid i dikloretan med acetylklorid/A1C1^) og etteromrører i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsetter man 1 liter vann, filtrerer og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 17.0 til 172°C.
Eksempel lO.
4- (2- 1_ 2-etoksy.-.5-kl.o.r.-.b.e.nz.ami.do.7-.e.ty.l.).-.be.nz.o.s.y.r.e .
3,8 g 4-(2-_/ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-■ benzosyreetylesfeer fremstillet ifølge eksempel 8 oppvarmes i
10 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol i 2 timer på dampbad. Etter
avkjøling inndampes i vakuum, residuet oppløses i vann, oppløs-ningen filtreres og surgjøres med 2 N saltsyre.. Etter frafil-trering av utfellingen omkryst.alli.seres fra etanol.
4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved l80°C.
E ksempel 11.
3-(2-_/ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre.
4 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre (fremstillet.
ved katalytisk hydrogénering av 4-cyanometyl-2-metoksy-benzosyre i metanol i nærvær av Raney-nikke1. ved 50°C, 100 ato■ hydrogen) bl.andes som råprodukt med 50 ml aceton og 4 ' - 5 g natriumacetat .i litt vann. Under omrøring'og isavkjøling t-il-drypper man 4,3 g 5-klor-2-metoksybenzoylklorid i litt aceton
og etteromrører 1 time, blander med vann og saltsyre, frasuger, utfeller produktet fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer
fra vann-metanol. 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre smelter ved 159 til l62°C.
På analog måte får man 4- (2-/ 2-byt'oksy-5-klor-benzamido7-etyl) -2-metoksy-behzosyre'--' av smeltepunkt 100 til 102°C (av fortynnet metanol) 4- (2 - 1_ 5-brom-2-met oksy-benzamido/-ety 1) - 2-metoksy-benzosyre--av smeltepunkt 147 til l49°C (av fortynnet etanol) 4- ( 2-_ 15-brom-2-met oksy-nikotinamido7-ety 1) -2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 94 til 96°C (av fortynnet etanol).
På analog måte får man under anvendelse av den
fra syre, trietylamin og klormaursyreetylester dannede blandede
anhydrid
4-(2-7 5-klor-2-propoksy-benzamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre
-av smeltepunkt 120 til 122°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-(2-metoksy-etoksy7-benzamido-etyl)-2-metoksy-«benzSsyre av smeltepunkt 132 til 133°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C'(av fortynnet metanol) 4 - (2-/_ 2-allyloksy-5-klor-benzamido/-etyl) - 2-metoksy-benzosyre
av smeltepunkt 126 til 128°C (av fortynnet metanol) 4- (2-/_~2,5-dimetoksy-benzamido7-etyl) -2-metoksy-benzosyre av
.smeltepunkt 155 til 157°C (av fortynnet metanol) 4 - ( 2- l_ 2-et ok sy-5 -klor-benzamido/-etyl) - 2-metoksy-benzosyre . av
smeltepunkt 154 til 156°C (av fortynnet metanol) 4- (2-/_ 6-klor-kroman-8-karboksamido/-etyl) -2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 165 til l67°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 3,5-diklor-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 158- til l60°C (av fortynnet metanol). Eksempel 12-,
2-etoksy-4- ( 2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl-benzosyre .
Til en oppløsning av 0,025 mol 2-etoksy-4-(2-aminoety1)-benzosyre-natrium (dannet ved sidekjedebromering av 2-etoksy-4-metyl-benzosyre, overføring av 2-etoksy-4-(brom-metyl)-benzosyre av smeltepunkt 108 til 110°C i 2-etoksy-4-
(cyanmetyl)-benzosyre av smeltepunkt 113 til ll6°C og reduksjon av denne forbindelse i ammoniakk/metanol på Raney-nikkel til.aminoforbindelsen) i ca. 40 ml vann drypper mån under om-røring og avkjøling æg i nærvær av natriumacetat en oppløsning av 5,1 g- 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid i 30 ml aceton, etter-omrører 1. time ved værelsestemperatur, fjerner acetonet under nedsatt trykk, surgjør den vandige oppløsning, adskiller det utfelte reaksjonsprodukt og utfeller det fra fortynnet ammoniakk. Etter omkrystallisering fra fortynnet metanol smelter det dannede 2-etoksy-4-(2-/_~~5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl-benzosyre ved 115 til 117°C.
På analog måte får man under anvendelse av det blandede anhydrid
2-etoksy-4-(2-/_ 6-klor-kroman-8-karboksamido/-etyl)-benzosyre
av smeltepunkt 184 til l86°C (fra fortynnet etanol) 2-etoksy-4-(2-/_ 2-all<y>loksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 73 til 75°C (av eddikester-petroleter)
2-etoksy-4- (2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre
av smeltepunkt 111 til 112°C (av diisopropyleter-isopropanol). 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-2-etoksy-benzosyre av -smeltepunkt 111 - 112°C (av diisopropyleter-isopropanol). 2-etoksy-4-( 2-/_ 2-butoksy-5_klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av - smeltepunkt'88 - 90°C (av fortynnet isopropanol). 2-butoksy-4-(2-/ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 98 - 100°C (av fortynnet metanol). Eksempel 13. 4- ( 2-[_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety.l) -5-klor-2-met.oksy- ■ benzosyre.
4,6 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre - HC1 (smeltepunkt 221°C under spaltning) blandes i 100 ml iseddik under omrøring ved værelsestemperatur med 3 g sulfurylklorid dråpevis. Deretter oppvarmes reaksjonsblahdingen til 60?C og holdes 6 timer ved denne temperatur. Deretter avdestillerer man iseddiken under nedsatt trykk, behandler residuet med isopropanol og frasuger. Det dannede 4-(2-aminoetyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre-hydroklorid smelter ved 218 til 220°C under spaltning).
235g hydroklorid oppløses i 25 ml aceton og
0,8 g NaOH i 20 ml vann. Til denne oppløsning drypper man under omrøring og avkjøling 2 g 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid. i 20 ml
aceton og etteromrører 1 time. Deretter blander man med vann
og fortynnet saltsyre, frasuger og omkrystalliserer fra metanol. Den dannede 4-(2-/<_>5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre smelter ved 171 til 173°C.
På analog måte får man 4-(2-7 ' 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)- 5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 128 til 130°C (av etanol).
4-(2-/_ 5-klor-2-propoksy-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 139 til l4l°C (av fortynnet etanol). 4-(2-7 2-butoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 129 til 131°C (av fortynnet metanol). 4- ( 2-[_ 2-etoksy-4-metyl-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 146 til l48°C (av fortynnet metanol). 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido/-etyl)-5_klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 198 til 201°C (av metanol- dioksan).<4>-(2-/_ 5_klor-2-metoksy-benzamid£/-etyl)-2-butoksy-5-klor-benzosyre av smeltepunkt 114 til ll6°C (av fortynnet metanol).
På analog måte vil man av
4- (2-amino-etyl)-2-metoksy-benzosyre-hydroklorid ved bromering
i iseddik få 4-(2-aminoety'l)-5-brom-2-metoksy-benzosyresaltet
og herav ved omsetning med'5-klor-2-metoksy-benzoylklorid få . 5- brom-4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 176 til 178°C (fra metanol).
Eksempel 14.
2-etoksy~5-brom-4- ( 2- 1_ 5-klor-2-me t oksy-benzamido/ -e ty lb enzosyre .
1,9 g 2-etoksy-4-( 2- l_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/- etyl)-benzosyre oppløses i 20 ml iseddik. Hertil har man en spatelspiss jernpulver og tildrypper deretter langsomt en oppløs-ning av 1 g brom i 10 ml iseddik. Etter inndrypningens' avslut-ning omrøres blandingen \ time ved 50°Cjetter avkjøling filtreres, blandes med vann, det utfelte stoff frasuges og omkrystalliseres fra fortynnet•metanol. Den dannede 2-etoksy-5~brom-4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved 155 til 157°C.
Eksempel 15.
2-allyloksy-4-(2-7 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety1)-benzosyre.
13j6 g 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzam'ido/-etyl)-2-hydroksy-benzosyre-etylester av smeltepunkt 88 til 90°C (fremstillet ved behandling av 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre-HCl
- med bromhydrogensyre-iseddik, omsetning av' den dannede forbindelse med 5-klor-2-metoksy-benzosyreklorid og forestring ' vav den således dannede 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-
etyl)-2-hydroksy-benzosyre med etanol-HCl) oppløses i 75 ml
DMF og blandes med 1,2 g natriumhydrid/80%-ig hvitolje).
Man' etteromrører \ time, tilsetter 4,4 g'allylbromid og om-rører 4 timer ved 65°C. Deretter avdestilleres dimetylformamid under nedsatt trykk, residuet opptas i eter, vaskes med natronlut og med vann,- den eteriske oppløsning inndampes og residuet forsåpes ved o.ppvarmning med 100 ml 10$-ig natronlut i nærvær av noe etanol. Oppløsningen surgjøres etter avkjøling, det utfelte stoff omfelles fra ammoniakk under anvendelse av kull og omkrystalliseres deretter fra fortynnet metanol. Det dannede 2-allyloksy-4 - ( 2- l_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved 122 til.l23°C
Eksempel 16.
4-(2-/_ 5-brom-2-metoksy-nikotinamido/-etyl)-benzosyre.
11,6 g 5_brom-2-metoksy-nikotinsyre oppløses i 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av-22 ml trietyl-
amin avkjøler man til 0°C og tildrypper 4,8 ml klormaursyremetylester. Man etteromrører en time ved 0°C, tilsetter 11,5 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyreetylester-hydroklorid, etteromrører igjen 1 time ved 0°C og 4 timer ved værelsestemperatur. Man' inndamper, behandler residuet med vann, natriumbikarbonatoppløs-ning og eddiksyre og omkrystalliserer fra etanol-vann. 4-(2-[_ 5-brom-2-metoksy-nikotinamido/-etyl)-benzosyreetylester smelter ved 69-70°C. Den således dannede ester kokes i 25 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol i 4 timer. Etter avdestillering
av alkoholen surgjør man med fortynnet eddiksyre, frasuger og omkrystalliserer fra etanol. 4-( 2- f~5-brom-2-metoksy-nikotin-amido/-etyl)-benzosyre smelter ved 142 til l43°C.
På analog måte vil man over
4- (2-/__2-metoksy-nikotinamido7-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 88 til 90°C (fra etanol) få
4-(2-/_ 2-metoksy-nikotinamido_/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 157 til 158°C (fra etanol).
På analog måte vil man over
4-(2-/_ l-b,utyl-pyridon-(2)-3-karboksamido/-etyl)-benzosyre-etylester (olje) få
4- (2-/_ 1-butyl-pyridon- (2)-3-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 157°C (fra metanol).
^Eksempel.. 17 • .-2- etoksy- 4-( 5- klor- 2- metoksy- benzamido)- benzosyre.
10.4 g 2-etoksy-4-amino.-benzosyre-etylester suspenderes i en blanding av 6,8 ml trietylamin og 200 ml toluen og blandes dråpevis med 10,3 g 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid"i litt toluen. Man etteromrører i 3-timer under tilbakeløp, vasker etter avkjøling med vann, fortynnet'saltsyre og natrium-bikarbonatoppløsning og tørker over natriumsulf at.. • Ved oppløs-ningens inndampning i vakuum fåes 2-etoksy-4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyreetylesteren som fast produkt av rå-smeltepunkt 108 til 111°C\
Den således isolerte ester oppvarmes i 200 ml 2 N natronlut etter tilsetning av litt etanol i 3 timer under om-røring til tilbakeløp. Etter avkjøling og surgjøring med fortynnet saltsyre frasuges og 2-etoksy-4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyre omkrystalliseres fra étahol. Den smelter ved 188°C.
På analog måte vil man over
2-etoksy-4-(2-etoksy-5-klor-benzamido)^benzosyreetylester av
rå-smeltepunkt 115 til ll8°C få 2-etoksy-4-(2-etoksy-5~klor-
v benzamido)-benzosyre av smeltepunkt 199°C (fra etanol-DMF).
På analog måte vil man over.
4-(2-allyloksy-5-klor-benzamido)-2-metoksy-benzosyreetylester av rå-smeltepunkt 128 til 129°C få 4-(2-allyloksy-5-klor-benzamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 211<0>c (fra etanol).
På analog måte får man
4-(2-/_ 4-trifluormetyl-benzamido/-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 146 til 148°C (fra etanol). Eksempel 18. 4-(2-_/ 2-amino-4-metyl-benzamido/-etyl)-benzosyre.
11.5 g 4-(2-/_ 4-metyl-2-nitro-benzamidQ/-etyl)-benzosyre (fremstillet analogt eksempel 1 .av 4-metyl-2-nitro-benzoylklorid), smeltepunkt 24l°C, oppløses varmt i en blanding av 200 ml konsentrert ammoniakkoppløsning og-300 ml vann og . etter tilsetning av en oppløsning av 80 g jern-(II)-sulfat i 400 ml vann oppvarmes 90 minutter på. dampbad. Etter frasugning surgjøres filtratet med iseddik, utfellingen frasuges og.om-
^'krystalliseres fra etanol. 4-(2-/_ 2_amin°-4-metyl-benzamido/-
etyl)-benzosyren smelter ved 211°C.
På analog måte vil man av 4-(2-/<_>. 5-klor-2-nitro-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 2l8°C.få 4-(2-/_ 2-.amino-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 209 til 210°C (fra etanol).
Claims (4)
1. Benzosyrederivater med den generelle formel
hvori T' betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom,
W betyr en karboksylgruppe, dens estere eller salt, X' betyr a) en fenylrest, som på ønskelige steder kan ha-substituentene R, R^og Rgjidet R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkenoksy,. alkoksy-alkoksy, fenoksy ,- halogen, amino, alkylamino,
' anilino eller trifluormetyl og R-^og R^betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen; b) et ringsystem med formel hvori R-j. betyr hydrogen eller metyl og R^. betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen i m- eller p-stilling til CONH-gruppen og A betyr- en hydrokarbonkjede bestående av 2 til 4 karbonatomer; c) en kinolinrest med formel hvori R betyr hydrogen, metyl, metoksy eller halogen eller ■ d) en.tiofenrest med formel
hvori Rg og R^ hver uavhengig av hverandre betyr'hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen, e).
hvori Rg betyr lavere alkyl og Eg halogen, fortrinnsvis klor eller brom, . Y' betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro- . karbonrest med 1'til 3 karbonatomer,
Z<1>betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, .
alkoksyalkoksy eller alkenyloksy.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved.at a) en aminoforbindelse med den generelle formel' eller dens formylforbinde.lse omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av syren X'COOH og eventuelt avspaltes formylresten, eller b) i en forbindelse med den generelle formel hvori
V betyr en rest overførbar i en karboksylgruppe, overføres denne rest i en karboksylgruppe eller c) i en forbindelse med den generelle formel utveksles svovelatomet mot et oksygenatom eller d) en forbindelse med den generelle formel
hvori U betyr lavmolekylært' alkoksy, lavmolekylært alkyltio eller halogen, hydrolyseres eller e) i en forbindelse med den generelle formel
alkyleres hydroksygruppen, eller en i resten X' tilstedeværende hydroksygruppe eller f) et nitron med formel omleires'ti'1 syreamid, og eventuelt overføres de dannede forb.indelser i en fri benzosyre eller dens ester eller salt.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av blodsukkersenkende virksomme, til oral behandling av Diabetes mellitus egnede farmasøytiske preparater,karakterisert vedat behzosyrederivater av den'i krav 1 angitte formel, eventuelt i blanding med farmasøytisk vanlige bærestoffer bringes i en farmasøytisk egnet administreringsform.
4. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av et i krav 1 angitt benzosyrederivat. 5'Anvendelse av benzosyrederivater ifølge krav 1 som legemiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2500157A DE2500157C2 (de) | 1975-01-03 | 1975-01-03 | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760003L true NO760003L (no) | 1976-07-06 |
Family
ID=5935941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760003A NO760003L (no) | 1975-01-03 | 1976-01-02 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221815A (no) |
| JP (1) | JPS51131846A (no) |
| AT (1) | AT347922B (no) |
| AU (1) | AU501010B2 (no) |
| BE (1) | BE837311A (no) |
| CA (1) | CA1064933A (no) |
| CH (1) | CH619209A5 (no) |
| DE (1) | DE2500157C2 (no) |
| DK (1) | DK276A (no) |
| EG (1) | EG12067A (no) |
| ES (1) | ES443910A1 (no) |
| FI (1) | FI753721A (no) |
| FR (1) | FR2296407A1 (no) |
| GB (1) | GB1538482A (no) |
| HU (1) | HU174325B (no) |
| IE (1) | IE42391B1 (no) |
| IL (1) | IL48749A (no) |
| IT (1) | IT1052091B (no) |
| LU (1) | LU74129A1 (no) |
| NL (1) | NL7515129A (no) |
| NO (1) | NO760003L (no) |
| PT (1) | PT64670B (no) |
| SE (1) | SE7600012L (no) |
| ZA (1) | ZA767B (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2517229A1 (de) * | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2532420A1 (de) * | 1975-07-19 | 1977-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2639935A1 (de) * | 1976-09-04 | 1978-03-09 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2706977A1 (de) * | 1977-02-18 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| LU79008A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-09-06 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| DE3063878D1 (en) * | 1979-07-13 | 1983-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | Derivatives of carboxylic acids, their preparation and medicaments containing them |
| EP0029320B1 (en) * | 1979-11-15 | 1985-07-10 | Beecham Group Plc | Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3211934A1 (de) * | 1982-03-31 | 1983-10-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| PT77219B (fr) * | 1982-08-24 | 1986-02-04 | May & Baker Ltd | Procede de preparation des derives de la benzamide |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| GB8708833D0 (en) * | 1987-04-13 | 1987-05-20 | Lilly S A E | Organic compounds |
| GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823040D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| KR960014911B1 (ko) * | 1990-03-20 | 1996-10-21 | 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤 | 벤조산 유도체의 신규 제조방법 |
| CA2057324A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | Lora Louise Fitch | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents |
| US6916489B2 (en) | 1992-06-15 | 2005-07-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US20010003001A1 (en) | 1993-04-22 | 2001-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| SI9720025A (sl) | 1996-03-29 | 1999-08-31 | Emishphere Technologies, Inc. | Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi |
| US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6194458B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Benzamide potassium channel inhibitors |
| DE60017888T2 (de) * | 1999-04-05 | 2006-01-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
| JP4850379B2 (ja) | 1999-12-16 | 2012-01-11 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を輸送するための化合物及び組成物 |
| TWI282786B (en) * | 2000-04-28 | 2007-06-21 | Nihon Nohyaku Co Ltd | A process for preparing 2-halogenobenzoic acids |
| US7157487B2 (en) * | 2000-12-28 | 2007-01-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitors |
| ES2382806T3 (es) | 2003-07-24 | 2012-06-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico |
| OA13247A (en) | 2003-09-03 | 2007-01-31 | Pfizer | Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists. |
| JP2005209106A (ja) * | 2004-01-26 | 2005-08-04 | Nec Corp | 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体 |
| CA2565660C (en) * | 2004-05-04 | 2009-11-03 | Pfizer Inc. | Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds |
| WO2007060162A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Bayer Cropscience Sa | New n-(1-methyl-2phenylethyl)benzamide derivatives |
| WO2007121578A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
| US9714238B2 (en) | 2010-07-02 | 2017-07-25 | Allergan, Inc. | Therapeutic agents for ocular hypertension |
| WO2012003145A2 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Allergan, Inc. | Therapeutic agents for ocular hypertension |
| AR091429A1 (es) | 2012-06-29 | 2015-02-04 | Lilly Co Eli | Compuestos de fenoxietil piperidina |
| TWI636046B (zh) | 2013-05-17 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物 |
| CN105793242B (zh) | 2013-12-17 | 2018-02-16 | 伊莱利利公司 | 苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为ep4受体调节剂的活性 |
| CA3036245C (en) * | 2016-09-13 | 2021-07-20 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3100226A (en) * | 1959-10-16 | 1963-08-06 | Amchem Prod | 2,5 dichloro-3 acylaminobenzoic acids |
| US3536753A (en) * | 1969-05-27 | 1970-10-27 | Geigy Chem Corp | O-(substituted benzamido)phenylacetic acids |
| US3636094A (en) * | 1969-07-25 | 1972-01-18 | Searle & Co | Norbornanecarboxylic acid amides of anthranilic acid |
| FR2088225A1 (en) * | 1970-05-29 | 1972-01-07 | Ugine Kuhlmann | Substd salicylanilides - having antiuric props |
| US3855285A (en) * | 1971-06-21 | 1974-12-17 | Pfizer | Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE2320387A1 (de) * | 1973-04-21 | 1974-10-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben |
-
1975
- 1975-01-03 DE DE2500157A patent/DE2500157C2/de not_active Expired
- 1975-12-27 ES ES443910A patent/ES443910A1/es not_active Expired
- 1975-12-28 IL IL48749A patent/IL48749A/xx unknown
- 1975-12-29 NL NL7515129A patent/NL7515129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-29 EG EG75768A patent/EG12067A/xx active
- 1975-12-30 CH CH1689175A patent/CH619209A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-31 FI FI753721A patent/FI753721A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-31 CA CA242,877A patent/CA1064933A/en not_active Expired
- 1975-12-31 FR FR7540257A patent/FR2296407A1/fr active Granted
- 1975-12-31 AU AU87964/75A patent/AU501010B2/en not_active Expired
- 1975-12-31 IT IT30935/75A patent/IT1052091B/it active
-
1976
- 1976-01-02 ZA ZA00760007A patent/ZA767B/xx unknown
- 1976-01-02 DK DK276*BA patent/DK276A/da unknown
- 1976-01-02 HU HU76HO1869A patent/HU174325B/hu unknown
- 1976-01-02 NO NO760003A patent/NO760003L/no unknown
- 1976-01-02 PT PT64670A patent/PT64670B/pt unknown
- 1976-01-02 AT AT1876A patent/AT347922B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-02 IE IE2/76A patent/IE42391B1/en unknown
- 1976-01-02 US US05/646,378 patent/US4221815A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-01-02 SE SE7600012A patent/SE7600012L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-02 LU LU74129A patent/LU74129A1/xx unknown
- 1976-01-05 JP JP51000731A patent/JPS51131846A/ja active Pending
- 1976-01-05 BE BE163313A patent/BE837311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-05 GB GB145/76A patent/GB1538482A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8796475A (en) | 1977-07-07 |
| FI753721A (no) | 1976-07-04 |
| SE7600012L (sv) | 1976-07-05 |
| BE837311A (fr) | 1976-07-05 |
| DE2500157A1 (de) | 1976-07-22 |
| ES443910A1 (es) | 1977-04-16 |
| PT64670A (fr) | 1976-05-01 |
| JPS51131846A (en) | 1976-11-16 |
| CA1064933A (en) | 1979-10-23 |
| IT1052091B (it) | 1981-06-20 |
| AU501010B2 (en) | 1979-06-07 |
| GB1538482A (en) | 1979-01-17 |
| ATA1876A (de) | 1978-06-15 |
| AT347922B (de) | 1979-01-25 |
| CH619209A5 (no) | 1980-09-15 |
| EG12067A (en) | 1978-12-31 |
| DK276A (da) | 1976-07-04 |
| HU174325B (hu) | 1979-12-28 |
| FR2296407A1 (fr) | 1976-07-30 |
| DE2500157C2 (de) | 1983-09-15 |
| IL48749A (en) | 1979-09-30 |
| NL7515129A (nl) | 1976-07-06 |
| US4221815A (en) | 1980-09-09 |
| IE42391L (en) | 1976-07-03 |
| IL48749A0 (en) | 1976-02-29 |
| FR2296407B1 (no) | 1979-06-29 |
| ZA767B (en) | 1976-12-29 |
| IE42391B1 (en) | 1980-07-30 |
| PT64670B (fr) | 1977-08-08 |
| LU74129A1 (no) | 1976-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO760003L (no) | ||
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| TW446704B (en) | Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia | |
| US3445473A (en) | 3-anilino-thiophene-4-carboxylic acids,esters,and amides | |
| GB1561561A (en) | Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4158063A (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
| NO130549B (no) | ||
| US3954994A (en) | Intermediates for preparing hipolipemic agents and method of lowering the blood lipid level in mammals with said agents | |
| US3790584A (en) | Sulfamylbenzoic acids | |
| PT85477B (pt) | Processo para a preparacao de derivados heterociclicos substituidos de fenil butenamida | |
| US3758522A (en) | Certain sulfamylbenzoic acids, esters thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| GB1586486A (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds | |
| US3816482A (en) | Sulfamylbenzoic acids | |
| US3787421A (en) | Substituted 6-carboxy-1,2-benzisothiazole-1,1-dioxides | |
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| US3862140A (en) | 4-hydroxy-2h- 1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US3133933A (en) | Certain | |
| US3164602A (en) | Novel benzisothiazoline dioxides | |
| US3950376A (en) | Sulfamylbenzoic acid derivatives | |
| NO831094L (no) | Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem | |
| KR830000583B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| US4076729A (en) | (4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives | |
| US3972886A (en) | Certain 4-phenoxy-3-heteroarylmethyl or ethyl sulfamyl benzoic acid derivatives | |
| US3597448A (en) | 2-arylbenzo(b) thiophen - 3(2h) - one - 1,1 - dioxides and 2 - arylnaphtho(2,3-b)thiophen-3(2h)-one-1,1-dioxides | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof |