NO754179L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 4-benzyliden-piperidiner.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av visse nye heterocykliske forbindelser som kan betegnes som 1,4-disubsti-tuerte piperidiner, og mere spesielt angår den 1-substituert -/+-(a-subst ituert.)-benzylidenpiper idine r som er nyttige som anti-inflammasjonsmidler og milde ataraxika.

US patent nr. 3.806.526 angår l-aroylalkyl-4-difenyl-methylenpiperidiner med antihistaminisk, antiallergen og broncho-dilatorisk aktivitet. Britisk patent nr. 1.142.030 angår optisk aktive substituerte piperidinforbindelser med antisekretor-isk og sentralnervesystemstimulerende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår spesielt fremstillingen av 1-substituert-4-(a-substituert)-benzylidenpiperidiner med den generelle formel:

hvor R er acetyl, aryloxylaverealkyl, aroyllaverealkyl, carbamoyl, N-laverealkylcarbamoyl , N,N-di-laverealkylcarbamoyl, N-arylcarbamoyl eller 2-hydroxy-3-(o-methoxyfenoxy)-propyloxy-ca rbony1,

R er fenyl, p-fluorfenyl, m-trifluormethylfenyl eller cyclo-hexyl, og

Y er hydrogen eller fluor med det forbehold at når Y er hydrogen og R er fenyl, er R forskjellig fra a royl la.verealky 1.

Oppfinnelsen omfatter også de farmasøytisk godtagbare syre-addisjonssalter av de basiske forbindelser med formel I.

Den antiinflammatoriske aktivitet ble påvist i dyr ved anvendelse av en modifikasjon av "Evans Blue-Carrageenan Pleural Effusion Assay" av L. F. Sancilio, som er beskrevet i J. Pharma-

col.Exp. Therap. l6_8, 199-204 (1969).

De milde psykosedative egenskaper ble bestemt i mus under anvendelse av "Aggregated mice assay" og "Conditioned avoidance behavior assay" som beskrevet av D. N. Johnson et al., Arch . int.

Pharm, and Therap. 194(1) 197-208(1971)

I definisjonen av symbolene i formel I og hvor de ellers opptrer i beskrivelsen, er betydningen av uttrykkene som følger: Uttrykket "lavere alkyl" er anvendt for å omfatte rett-kjedede og forgrenede grupper med inntil 8 carbonatomer, fortrinnsvis ikke mere enn 6 carbonatomer, og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl. En "lavere-alkoxy"-gruppe har formelen -0-lavere alkyl.

Uttrykket "lavere-alkylcarbamoyl" har formelen -C(0)NH-lavere-alkyl, og uttrykket "di-lavere-alkylcarbamoyl" har

formelen -C(0)N-(lavere-alkyl)2.

Uttrykket "benzyliden" er her anvendt for å omfatte gruppen CgH^CH= og a-substituert benzyliden og ring-subst ituert benzyliden og a-substituerte benzylidengrupper innbefattende halogenbenzyl-iden, lavere-alkylbenzyliden, lavere-alkoxybenzyliden, trifluor-methylbenzyliden, a-fenylhalogenbenzy1 iden, a-fenyl-lavere-alkoxybenzyliden og lignende.

En "aryi"-gruppe betegner fenylgruppen eller en fenylgruppe substituert med hvilke som helst grupper som ikke er reaktive eller på annen måte griper forstyrrende inn i reaksjonsbetingelsene,

og slike grupper innbefatter acetyl, lavere alkoxy, lavere alkyl, trifluormethyl, klor, brom, fluor og lignende. Arylgruppene har fortrinnsvis ikke mere enn 2 til 3 substituenter som de ovenfor angitte, og dessuten kan disse substituenter være i forskjellige tilgjengelige stillinger på arylkjernen og, når mere enn én sub-stituent er tilstede, kan de være like eller forskjellige, og kan være i forskjellige stillingskombinasjoner i forhold til hverandre.

En "aroyllaverealkyl"-gruppe har formelen

aryl-C(O)-laverealkyl , og innbefatter slike grupper som benzoylethyl, benzoylpropyl, halogenbenzoylethyl,

halogenbenzoylpropyl, trifluormethylbenzoylpropyl,

laverealkoxybenzoylprppyl, laverealkylbenzoylpropyl og lignende.

En "aryloxylaverealkyl"-gruppe har formelen a ryi-O-laverealkyl og innbefatter slike grupper som fenoxyethyl, fenoxypropyl, halogenfenoxypropyl, laverealkoxyfenoxypropyl, halogen-laverealkoxyfenoxypropyl, acetyl-laverealkoxyfenoxypropyl og lignende.

Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk godtagbare syre-a<ddis jonssalter av de basiske forbindelser med formel I hvor saltene er dannet med ikke-giftige organiske og uorganiske syrer. Slike salter fremstilles bekvemt ved i og for seg kjente metoder. Når forbindelsene skal anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av andre forbindelser eller for en hvilken som helst annen ikke-farmasøytisk anvendelse, er giftigheten av saltet uten betydning. Når forbindelsene skal anvendes som farmasøytiske midler, anvendes de mest bekvemt i form av ikke-giftige syre-addisjonssalter. Fremstillingen av både giftige og ikke-giftige salter omfattes derfor av oppfinnelsen. Syrene som kan anvendes ved fremstilling av de foretrukne farmasøytisk godtagbare syre-addisjonssalter, er de som, når de omsettes med de frie baser, danner salter hvis anioner er relativt uskadelige for dyreorgan-ismer i terapeutiske doser av saltene, slik at gunstige fysiologiske egenskaper som kan tilskrives de frie baser, ikke nedsettes av bivirkninger som kan tilskrives anionene. ,

Basen omsettes med den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et vannblandbart oppløsningsmiddel, som ethanol eller isopropanol, med isolering av saltet ved inndampning og avkjøling, eller basen omsettes med et overskudd av syren i et med vann ublandbart oppløsningsmiddel, som ethylether eller isopropylether, hvorved det ønskede salt utskilles direkte. Eksem-pler på slike organiske salter er de som dannes med oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, rav-syre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, citron-syre, melkesyre, malinsyre, eitraconsyre, itacpnsyre, hexaminsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, stearinsyre og lignende. Eks-empler på slike uorganiske salter er de som dannes med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre eller sal-petersyre.

Utgangsmaterialene for de nye forbindelser med formel I er 4-(a-fenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin, 4-(a-p-fluorfenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin, 4-(a-fenyl)-benzylidenpiperidin, 4-(a-cyclohexyl)-benzylidenpiperidin og 4-(a-m-trifluormethylfenyl)-benzylidenpiperidin.

De foregående forbindelser fremstilles ved dehydratisering i et surt medium av 4~[a-(p-f luorf enyl) -a-hydroxy] -p-f luorbenzyl-piperidin, 4-(a-fenyl-a-hydroxy)-p-fluorbenzylpiperidin, 4-[a-(m-trifluormethylfenyl)-a-hydroxy]-benzylpiperidin og 4-(a-cyclo-hexyl-a-hydroxy)-benzylpiperidin eller 1-acety1-derivatené derav. De ovennevnte forbindelser og fremstillingen av disse er beskrevet i norsk patentansøkning 754180.

Detaljene ved fremstillingen av utgangsmaterialene er angitt i metoder 1-5.

Metode 1

4- Ca- fenyl)- p- fluorbenzylidenpiperidin

En oppløsning av 25,0 g (0,076 mol) 1 -acetyl-4-(a-f enyl -a-. hydroxy)-p-fluorbenzylpiperidin, 300 ml 3 N saltsyre og 200 ml ethanol ble kokt under tilbakeløp over natten. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med 50%-ig natriumhydroxyd og fortynnet til ca. 3 liter med koldt vann. Blandingen ble ekstrahert med benzen, og de forenede ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble. inndampet under nedsatt trykk. Den gjenværende olje krystalliserte ved triturering i isooctan hvorved man fikk 17,0 g (83,5%) produkt. Omkrystallisasjon fra ligroin ga produktet som smeltet ved 81,5 - 82,5°C.

Analyse: Beregnet for C^H^FN:- C 80,87; H 6,79; N 5,24

Funnet C 80,88; h 6,85; N 5,20

Metode 2

4-fa-p-fluorfenyl)- p- fiuorbenzylidenpiperidin- hydroklorid

En oppløsning av 82 g (0,237 mol) 1-acetyl-4-[a-(p-fluorfenyl)-a-hydroxy]-p-fluorbenzylpiperidin i 200 ml 6 N saltsyre og 100 ml methanol ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 5 timer. Blandingen ble avkjølt og gjort alkalisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med benzen. De forenede benzenekstraktér ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat , filtrert ,' og filtratet, ble inndampet under nedsatt trykk. Det gjenværende faste stoff ble triturert i isooctan og filtrert. Det oppsamlede faste stoff veiet 6o,2 g (91%). En del av det faste stoff ble overført til hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra isopropanol-isopropylether og smeltet ved 198 - 200°C.

Analyse: Beregnet for C^H^CIF^: C 67,19; H 5,64; N 4,35

Funnet : C 66,58; H 5,85; N 4,31

Metode 3

4-( g- cyclohexyl)- benzylidenpiperidin

Under anvendelse av metode 1 ble 60 g (0,19 mol) 1-acetyl-4-(a-cyclohexyl-a-hydroxy)-benzylpiperidin dehydratisert og deacetylert i en ethanol-saltsyreoppløsning hvorved man fikk 4l,2 g (85%) av tittelforbindelsen med kokepunkt 120 - 127°c/ 0,10 mm). Hydrokloridsaltet ble fremstilt og smeltet ved 269 271°C. Hydrokloridsaltet ble analysert: Analyse: Beregnet for C-^H^CIN: C 74,08; H 8,98; N 4,80

Funnet : C 74,05; H 9,01; N 4,67

Metode 4

4-( g- m- trifluormethylfenyl)- benzylidenpiperidin

Under anvendelse av metode 1 ble 66 g (0,197 mol) 4-[a-(m-trif luormethylf enyl) -g-hydrox'y ]-benzylpiperidin dehydrat isert i en ethanol-saltsyreoppløsning hvorved man fikk tittelforbindelsen. Det kjernemagnetiske resonansspektrum for forbindelsen stemte overens med den angitte struktur.

Metode 5

4-( a- fenyl)- benzylidenpiperidin

Under anvendelse av metode 1 ble 35 g (0,113 mol) 1-acetyl-4-(g<->fenyl-a-hydroxy)-benzylpiperidin dehydratisert i en ethanol-saltsyreoppløsning hvorved man fikk 27,4 g (97%) av tittelforbindelsen. Det kjernemagnetiske resonansspektrum for produktet stemte med den angitte struktur.

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved flere metoder. Således kan et utvalgt 4-benzyliden-DlDPri Hin moH TT. „, a. a - , .. _ hvor X er et reaktivt halogenidradikal som klor, brom eller jod, idet klor er det foretrukne halogenid; (b) omsettes med en iso-cyanatforbindelse (IV); (c) omsettes med nitrourea (V), eller

(d) omsettes med et 4-substituert dioxolan-2-on (VI), idet reak-sjonsrekken er:

hvor R, R^ og Y er som ovenfor angitt.

Den foregående reaksjon (a) utføres i alkoholiske oppløs-ningsmidler som methanol, ethanol, propanol, 1-butanol, eller i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid, i nærvær av en syre-akseptor som f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat og lignende. Reaksjonstiden kan variere fra ca. 3 til ca. 24 timer avhengig av reaktiviteten av halogenidreaktanten og ■ den anvendte reaksjonstemperatur som kan variere fra ca. 80°C til ca. 125°C. Den foregående reaksjon (b) utføres i et tørt inert oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende, eller i et ether-oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran. Reak-sjonene utføres fortrinnsvis ved ca. værelsetemperatur og er i alminnelighet fullstendig i løpet av ca. 2 timer. Dan foregående reaksjon (c) utføres i et lavere alkoholisk oppløsningsmiddel som ethanol, 1-butanol og lignende, eller i et blandet-halogenert alifatisk oppløsningsmiddel som ethanol-kloroform. Reaksjonen ut - føres fortrinnsvis ved kokepunktet for det valgte oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelsystem og i en reaksjonstid på fra ca. 1 time til ca. 3 timer. Den foregående reaksjon (d) utføres i et inert hydrocarbonoppløsningsmiddel som benzen, toluen, xylen eller lignende. Reaksjonen utføres ved tilbakeløpstemperaturen for det valgte oppløsningsmiddel og i nærvær av en base som f.eks. et alkalimetallalkoxyd, inntil reaksjonen er fullstendig.

Detaljene ved de ovenstående fremgangsmåter er eksemplifisert i eksempel 1-6. Eksempel 7-15 oppsummert i tabell 1 og 2 ut - føres under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1 - 6.

Eksempel 1

l-[3-(P-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propyl]-4-(a-cyclohexyl)-benzylidenpiperidin- oxalat

En blanding av 5,1 g (0,02 mol) 4-'(a-cyclohexyl) -benzylidenpiperidin , 4,9 g (0,02 mol) 3-(p-acetyl-o-methoxyfenoxy)-propylklorid og 3,5 g (0,04 mol) natriumbicarbonat i 100 ml dimethylformamid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet til ca. 800 ml med vann. Blandingen ble ekstrahert med benzen fulgt av kloro-formekstraksjon. De forenede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over vannfritt rnagnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk og ga 8,0 g råprodukt. Det rå residuum ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Produktet som ble erholdt ved eluering med en aceton-benzengradient , veiet 3,4 g (36,8%). Den frie base ble overført, til oxalatsaltet. Omkrystallisasjon fra isopropanol ga produktet som smeltet ved 184 - 185°C.

Analyse: Beregnet for C^<H>^<N>C^: C 69,67; H 7,49; N 2,54

Funnet : c 69,83; H 7,58; N 2,56 Eksempel 2

4;(a-cyclohexyl)-p-fluorbenzyliden-1-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidin

En blanding av 5,0 g (0,0196 mol) 4-(a-cyclohexy1)-benzyli - denpiperidin, 5,49(0,022 mol) 2-(3-klorpropyl)-2-(p-fluorfenyl)-dioxolan og 4,2 g (0,05 mol) nat riumbicarbonat i 100 ml 1-butanol ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble filtrert,

og filtratet ble inndampet under nedsatt trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i 6o ml ethanol og omrørt med 50 ml 6 N saltsyre i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til ca. 800 ml med vann og gjort alkalisk med 50%-ig nat riumhydroxyd., Den basiske blanding ble ekstrahert med benzen, og de forenede ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert,

og filtratet ble inndampet under nedsatt trykk hvorved man fikk 5,4 g olje. Denne restolje ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Eluering under anvendelse av en aceton-benzengradient ga produktet som veiet 2,8 g (34,2%). Produktet

ble omkrystallisert fra isopropanol-vann'og ga forbindelsen som smeltet ved 73 - 75°C.

Analyse: Beregnet for C^H^NOF: C 80,15; H 8,17; N 3,34

Funnet : C 80,05; H 8,22; N 3,23

Eksempel 3

l-[2-hydroxy-3-(o-methoxyfenoxy)-propyloxycarbony1]-4-(a-fenyl)-P- f luorbenzylidenpiperidin

En.blanding av 5,49(0,02 mol) 4-[a-(p-fluorfenyl)]-benzylidenpiperidin og 4,05 g (0,018 mol) 5-(o-methoxyfenoxy-methyl)-dioxolan-2-on i 100 ml toluen ble oppvarmet under tilbake-løp i 7 dager. på dette tidspunkt viste tynnskiktskromatografi at utgangsamin fremdeles var tilstede. Halvparten av oppløsningen - ble oppvarmet under tilbakeløp med en ekvivalent mengde natrium-methaxyd i 3 dager. Reaksjonsblandingene ble forenet<p>g vasket med 2 x 150 ml 2 N saltsyre. Toluenskiktet ble så vasket med 200 ml vann fulgt av 200 ml 10%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Efter vasking igjen med 200 ml vann ble toluenoppløsningen tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og toluenfiltratet ble inndampet under nedsatt' trykk hvorved man fikk ca. 8 g viskøs brun olje. Den gjenværende brune olje ble oppløst i benzen og anbrakt på en magnesiumsilikatkolonne. Eluering med en aceton-benzengradient ga 3,0 g (30,6%) produkt.

Produktet var en viskøs gul olje som ikke krystalliserte.

Analyse: Beregnet for C^H^NO^F: C 70,86; H 6,15; N 2,85

Funnet : C 70,51; H 6 ,11; • N 2,78

Eksempel 4

4~( a- p- fluorfenyl)- p- fluorbenzylidenpiperidin- carboxamid

En blanding av 4,7 g (0,Ol65 mol) 4-(a-p-fluorfenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin og 1,8 g (0,017 mol) nitrourea ble kokt under tilbakeløp i ca. 50 ml 95%-ig ethanol i 1 time. Blandingen ble inndampet. under nedsatt trykk, og det krystallinske residuum ble triturert i isopropylether. Efter filtrering ble de 3,7 g (68,5%) fast produkt omkrystallisert fra benzen-isopropylether. Det hvite, faste stoff smeltet ved 190,5 - 192,5°C.

Analyse: Beregnet for C^H^F^O: C 69,50; H 5,53; N 8,53

Funnet C 69,43; H 5,56; N 8,43

Eksempel 5

4-( a- cyclohexyl)- benzyliden- 1- piperidihca rboxanilid

Under vannfrie betingelser ble en oppløsning av 2,35 g

(0,0196 mol) fenylisocyanat i 25 ml tørr benzen.tilsatt dråpevis v til en omrørt oppløsning av 5,0 g (0,0196 mol) 4-(a-cyclohexyl-benzylidenpiperidin i 75 ml tørr benzen. Produktet utskiltes fra oppløsning, og man fikk 6,3 g (86%) faststoff ved filtrering. Produktet ble omkrystallisert fra benzen-isooctan hvorved man fikk 4,9 g med smeltepunkt 222 - 224°C.

Analyse: Beregnet for C^H^I^O: C 80,18; H 8,07; N 7,48

Funnet : C 80,40; H 8,08; N 7,42

Eksempel 6

N-methyl-4-(a-p-fluorfenyl)-p-fluorbenzyliden-1-piperidin-carboxamid

Under vannfrie betingelser ble 1,2 g (0,02 mol) methyliso-cyanat i 20 ml tørr benzen tilsatt dråpevis til en omrørt oppløs-ning av 5,7 g (0,02 mol) 4-(a-p-fluorferiyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin i 100 ml tørr benzen. Efter 2 timers omrøring viste tynnskiktskromatografi at reaksjonen var fullstendig. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk, og man fikk 6,8 g

(99%) rått, fast stoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert

fra benzen-isopropylether hvorved man fikk 5,3 g som smeltet ved 155,5 - 157,5°C

Analyse: Beregnet for C20H20N20F2: C 7°>l6> ' H 5,89;. N 8,18

Funnet : C 70,32; H 5,94; N 7,90

De fysikalske konstanter for noen representative 1-substituert-4-(a-substituert)-benzyliden- og p-fluorbenzylidenpiperi-diner fremstilt ved fremgangsmåtene angitt ovenfor og beskrevet detaljert i eksempel 1 - 6, er vist i tabell I og II.

Fremgangsmåteforbindelsene kjennetegnes ved den ovenfor nevnte farmakologiske aktivitet hvilket gjør dem nyttige til å motvirke visse fysiologiske avvikelser i en levende dyrekropp. Virksomme mengder av de farmakologisk aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan administreres til en levende dyrekropp på en rekke forskjellige måter, f.eks» oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfelle intravenøst i form av sterile oppløsninger. Andre administrasjonsmåter er kutant, sub-kutant, intramuskulært eller intraperitonealt.

Farmasøytiske preparater fremstilles vanligvis fra en forut-bestemt mengde av én eller flere av fremgangsmåteforbindelsene, fortrinnsvis i fast form. Slike preparater kan ha form av pulvere, eliksirer, oppløsninger, piller, kapsler eller tabletter med eller uten, men fortrinnsvis med, en eller annen av en lang rekke farmasøytisk godtagbare medier eller bærere. Når blandet med et farmasøytisk medium eller bærer, utgjør den aktive be-standdel vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 75%, normalt fra ca.

0,05 til ca. 25 vekt%, av preparatet. Bærere som stivelse, sukker, talkum, vanlig anvendte syntetiske og naturlige gummier, vann og lignende, kan anvendes i slike preparater. Bindemidler som gelatin, og smøremidler som natriumstearat , kan anvendes for. å fremstille tabletter.. Oppbryt ningsmidler som . nat f iumbicarbonat kan også medtaes i tablettene.

Skjønt relativt små mengder av de aktive fremgangsmåtefor-bindelser, endog så lavt som 0,1 mg, kan anvendes i tilfelle av administrasjon til subjekter med relativt lav kroppsvekt, er enhetsdoser vanligvis 5 mg eller høyere, og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg, eller endog høyere, selvsagt avhengig av subjektet som behandles og det spesielle resultat som ønskes. De vanlige bredere områder synes å være 1 - 200 mg pr. enhetsdose. De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan kombineres for administrasjon med andre farmakologisk aktive midler, som puffere, antisyrer eller lignende, og mengden av den eller de aktive fremgangsmåte-forbindelser i preparatene kan variere sterkt. Det er bare nød-vendig at den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en passende effektiv dosering vil oppnåes øi overensstemmelse med den anvendte doseform. Selvsagt kan flere enhetsdoseformer administreres på samme tid. De eksakte individuelle doser, såvel som dagsdoser, vil i et spesielt tilfelle selvsagt bli bestemt i henhold til velkjente prinsipper av en lege eller veterinær.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituert-4-benzylidenpiperidiner med den generelle formel:

   hvor R er aryloxylaverealky1 eller a myllaverealkyl, R1 er fenyl, p-fluorfenyl, m-trifluormethylfenyl, og Y er hydrogen eller fluor, med det forbehold at når Y er hydrogen og r\ er fenyl, er R aryloxylaverealkyl, karakterisert ved at et 4-benzylidenpiperidin med den generelle formel:

   hvor R"*" og Y er som ovenfor angitt , omsettes med en forbindelse med formelen R'-X hvor R' er aryloxylaverealkyl eller eventuelt ketalisert aroyllaverealky1, og X er et halogenidradikal, fortrinnsvis klorid.