NO752939L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av ringsubstituerte pyrazino- isokinolin- derivater

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye ringsubstituerte 4-oxo- og 4-thioxo-hexahydro-4H-pyrazino- [ 2 , l-a]-isochinolinder-i vater med den generelle formel:

hvor

R"<*>" er hydrogen, hydroxy eller alkyl,

2 Q

R er hydrogen eller CYR ,

R 3 er hydrogen, alkyl eller hydroxyalkyl,

R^ er hydrogen, alkyl eller fenyl,

R<5>er (H,H), (H, alkyl), (H, fenyl), (H, OH), (H, halogen)

eller =0,

R 6 og R 7 er hver hydrogen, hydroxy, amino, nitro, halogen,

cyano, alkyl, alkoxy, acyloxy, monoalkylamino, dialkylamino, acylamido, benzoyloxy eller Z,

8

R er hydrogen eller alkyl,

R 9 er hydrogen, alkyl med inntil 6 carbonatomer, usubstituert eller med =0 eller en- eller to ganger med R<10>substituert og/eller i ringen ved 0, S, SO eller S02avbrudt cycloalkyl eller cycloalkenyl med 5-7 carbonatomer, usubstituert

eller en eller to ganger med R^ ® eller Z substituert fenyl,

eller thienyl, pyridyl eller R<11>,

R"^ er hydroxy, fluor, klor, nitro, amino, monoalkylamino,

dialkylamino eller acylamido7

R er alkoxy, cycloalkoxy med 5 •-' 7 carbonatomer eller fenoxy, Hal er fluor, klor, brom eller jod,

X og Y er hver oxygen eller svovel, og

Z er en usubstituert eller en med alkyl, hydroxy, halogen,

alkoxy, amino, 'monoalkylamino, dialkylamino, carboxyl og/

eller SO3H substituert fenyl- eller nafthylazogruppe, hvor alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxy- og acylgruppene hver har inntil 4 carbonatomer, hvor annet ikke er angitt, hvor videre R<2>er CSR<9>eller COR<11>, når R<1>og R<3>til R8 samtidig

er hydrogen og X er 0,

såvel som deres fysiologisk ubetenkelige salter.

Målet ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye forbindelser som kunne anvendes til fremstilling av legemidler for menneske- og veterinærmedisinen. Denne oppgave ble løst ved å fremskaffe forbindelsene med formel I.

Det har vist seg at forbindelsene med formel I ved god forlikelighet har verdifulle parasitologiske og farmakolo-giske egenskaper. De er blandt annet virksomme som verdifulle anthelmintica og oppviser spesielt et bredt virkningsspektrum overfor cestoder og trematoder. Videre kan der opptre virkninger på sentralnervesystemet, særlig psykotrope, og dessuten blodtrykkspåvirkende, særlig blodtrykksenkende virkninger.

Dessuten kan der opptre psykosedative, adrenolytiske. og muskelavslappende virkninger, som kan fastslåes ved hertil vanlige metoder. De nevnte virkninger kan f.eks. påvises på mus, rotter og rhesus-aper..

Forbindelsene med formel I<p>g deres fysiologisk ubetenkelige salter kan derfor anvendes som legemidler i human-og/eller veterinærmedisinen, særlig for å oppnå anthelmentiské virkninger, og også som utgangsmaterialer for fremstilling av andre legemidler.

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I såvel som deres fysiologisk ubetenkelige salter.

De ved definisjonen av gruppene R til R og Z og også de ytterligere nedenfor nevnte alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxy- og acylgrupper kan alle ha inntil 4 carbonatomer, hvor

annet ikke utrykkelig er anført. Fortrinnsvis har disse grupper hver ett eller to carbonatomer. Alkyl betyr derfor fortrinnsvis methyl, videre også ethyl, og i annen linje propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller t-butyl. Hydrocyalkyl betyr først og fremst hydroxymethyl eller 2-hydrox'yethyl. Alkoxy er først og fremst methoxy, videre ethoxy, og dessuten også prop-oxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy eller t-butoxy. Acyl er fortrinnsvis acetyl, videre også formyl, propionyl, .butyryl eller isobutyryl. Det tilsvarende gjelder for de av disse grupper avledede grupper. Således er monoalkylamino fortrinnsvis methylamino, dialkylamino betyr fortrinnsvis dimethylamino eller diethylamino, acylamido er fortrinnsvis acetylamido, og acyloxy er fortrinnsvis acetoxy.

I gruppen R Q kan alkylgruppen ha inntil 6 carbonatomer, og i tillegg til de ovennevnte betydninger altså også betegne en rettkjedet eller forgrenet pentyl- éller hexylgruppe.

Mere detaljert betyr gruppen R"<*>"fortrinnsvis hydrogen også methyl, videre hydroxy. Gruppen R 2 betyr fortrinnsvis CYR 9 , imidlertid er også forbindelsene hvor gruppen R 2er hydrogen, av viktighet. Gruppen R 3 er fortrinnsvis hydrogen., videre methyl eller 2-hydroxyethyl. Gruppen R<4>er fortrinnsvis hydrogen eller methyl. Gruppen R er fortrinnsvis to hydrogenatomer eller et hydrogenatom og en methylgruppe. Minst én av substituentene R fi og R 7 er fortrinnsvis hydrogen. Videre betyr disse substituenter fortrinnsvis hydroxyamino, nitro, fluor, klor, brom, methyl eller methoxy. R o er fortrinnsvis hydrogen og videre også methyl.

Substituenten R<9>betyr fortrinnsvis en substituert eller usubstituert cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, særlig en substituert eller usubstituert cyclohexylgruppe, såvel som en substituert eller usubstituert fenylgruppe. Som substituenter på cycloalkylgruppen kommer først og fremst oxygen (f.eks. i form av kétbgruppen), fluor, nitro, amino, methylamino, dimethylamino eller acetylamido, i betraktning, men videre også klor, ethylamino, diethylamino, formylamido og propionylamido. Foretrukne substituenter på fenylgruppen er fluor, amino, methylamino, dimethylamino, formylamido, acetylamido eller nitro, som kan befinne seg i p- og m-stillingen, men også i o-stillingen. Andre substituenter på fenylgruppen kan være: klor, hydroxy, ethylamino, diethylamino/ n-propyl-amino, propionylamido, butyrylamido eller isobutyrylamido,

som likeledes foretrekkes i p- eller m-stillingen, og videre i o-stillingen. Substituenten R 9er også fortrinnsvis en 2-eller 3-cyclohexenylgruppe, en i 2- eller 3-stillingen bundet thienylgruppe, en i 2-, 3- eller 4-stillingen bundet pyridyl-gruppe, en i 2-, 3- eller 4-stillingen bundet tetrahydropyranylgruppe, en i 2-, 3- eller 4-stillingen bundet thiacyclohexyl-gruppe som kan være substituert på svovelatomet med ett eller to oxygenatomer (men særlig thiacyclohexyl-4), en cyclohexa-dienylgruppe eller R<11>. Gruppen R<9>er videre f.eks. også alkyl med inntil 6 carbonatomer, cyclopentyl, cycloheptyl, 2-eller 3-cyclopentyl eller 2-, 3- eller 4-cycloheptenyl.

Gruppen R er fortrinnsvis fluor, amino, methylamino, dimethylamino, formylamido, acetylamido eller nitro. Substituenten R ^ er fortrinnsvis methoxy eller cyclohexyloxy. Under betydningen avHal foretrekkes særlig fluor og klor.

Substituenten Z. er fortrinnsvis en 4-hydroxyfenylazo-, 4-methoxyfenylazo-, 4-aminofenylazo-, 4-methylaminofenylazo-4-dimethylaminofenylazo-, og videre en nafthyl-l-azo- eller nafthyl-2-azo-gruppe, som kan være substituert i 1-, henholdsvis 2-, 4-, 6-, 7-, 8- eller 9-stillingen med hydroxy, alkoxy- amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl eller SO-^H.

Ifølge dette er gjenstanden for oppfinnelsen særlig de forbindelser av formel I, hvori minst én av de nevnte substituenter har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger. Noen av disse foretrukne grupper av forbindelser kan også ut-trykkes ved de følgende delformler Ia til Is, som tilsvarer formel I, og hvori de ikke nærmere angitte substituenter er den for formel I angitte betydning, men hvor:

i Ia R"<*>"er hydrogen,

i lb R 2 er hydrogen,

i Ic R<2>er C0R<9>,

i Id R 2er CS-alkyl, CS-cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer eller thiobenzoyl,

3

i le R er hydrogen,

x I f R 4 er hydrogen eller methyl,

i lg R<5>er (H,H) eller (H, CHJ,

6 7

i Ih R og R er hydrogen,

8

i li R er hydrogen,

i IjR<1>, R<3>og R<6>til R<8>er hydrogen,

i Ik R<1>og R<3>til R<8>er hydrogen og X er S,

2 9 9

i II R er COR , og R er alkyl med inntil 4 carbonatomer,

usubstituert eller med =0, F, (F,F), NHCH^ eller N(CH3)2substituert cyclohexyl, usubstituert eller med F, NH2, NHCH3, N(C<H>3)2i m- eller p-stillingen substituert fenyl, eller en i 2- eller .4-stillingen bundet tetrahydropyranylgruppe eller thiacyclohexyl-gruppe,

i Im R<2>er COR<9>,

4

R er methyl, og

R 9 er fenyl, cyclohexyl, tetrahydropyranyl eller thiacyclohexyl,

i In R<2>er COR<9>,

R^ er methyl, og

R 9 er fenyl, cyclohexyl, tetrahydropyranyl eller thiacyclohexyl,

i Io R<2>er COR<9>,

4 5

R eller R er methyl, og

R Q er en med nitro, amino eller fluor i 3- eller 4-stillingen substituert fenyl eller cyclohexyl, . i lp R er hydrogen eller hydroxy,

2 9

R er CYR ,

R 3 er hydrogen, methyl eller 2-hydroxyethyl,

R 4er hydrogen eller methyl,

R<5>er (H,H) eller (H, methyl)

en av gruppeneR^ eller R^ er hydrogen, hydroxy eller methoxy,

og den annen er hydrogen, hydroxy, amino, nitro, klor, methyl eller methoxy,

R Qer hydrogen,

R 9 er alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclohexyl, oxocyclo-hexyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, fenyl, fluorfenyl, aminofenyl, nitrofenyl, pyridyl, ethoxy, cyclohexyloxy eller fenoxy, og

X og Y er hver oxygen eller svovel,

i. Iq R er hydrogen,

R<2>er CYR<9>,

RJ er hydrogen eller methyl,

R<4>er hydrogen eller methyl,

R<5>er (H,H) eller (H, methyl),

6 7

en av substituentene R og R. er hydrogen,

og den annen er hydrogen, amino, nitro eller klor,

g

R er hydrogen,

R^ q er alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclohexyl, fenyl,

fluorfenyl, aminofenyl, nitrofenyl eller pyridyl, og X og Y er hver oxygen eller svovel,

i Ir R<1>er methyl,

2

i Is R er thiacyclbhexy1-4-cårbonyl.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter, hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor

E er hydroxy, funksjonelt omvandlet hydroxy eller halogen, og R til R , Hal og X er som ovenfor angitt, ringsluttes under HE-avspaltende betingelser, eller at forbindelsen med den generelle formel:

hvor

12 5

R er R eller en alkylidengruppe med inntil 4 carbonatomer,

18

substituentene R til R , X og Hal er som ovenfor angitt, og de prikkede linjer viser at i det minste på et av disse steder kan der være en dobbelbinding, idet R 12 er en alkylidengruppe, når der ikke på noen av disse steder er en dobbelbinding tilstede,

eller et salt av en slik forbindelse, behandles med et reduksjonsmiddel ,

eller at en forbindelse med den generelle formel:

hvor

13 14

R er hydrogen eller COR , og

14

R er hydrogen, alkyl med inntil 6 carbonatomer, usubstituert eller med =0 eller en eller to ganger med R<1>^ substituert og/eller i ringen ved 0, S, SO eller SO2avbrudt cycloalkyl eller cycloalkenyl med 5 - 7 carbon-

atomer, usubstituert eller én eller to ganger med R"^

eller Z substituert fenyl, eller thienyl eller pyridyl, og R"^ og Z er som ovenfor angitt,

behandles med et'hydroxylerende, hydroxyalkylerende, halogene-i

rende, nitrerende eller svovelavgivende middel, eller at en forbindelse med formelen IV hvor R 13 er hydrogen, behandles med et thiacylerende middel eller en forbindelse med den generelle formel R<*>~^- CO-E, hvor R"^ og E er som ovenfor angitt, og at man eventuelt i det erholdte produkt overfører en eller flere av substituentene R 1 til R 8 og X til én eller flere andre sub-18

stituenter R til R og X, og/eller at en erholdt racemisk forbindelse med formel I spaltes i sine optiske antipoder, og/ eller at en erholdt forbindelse med formel I overføres i sine fysiologisk ubetenkelige salter med syrer eller baser eller kvartære ammoniumsalter, og/eller at en base med formelen I frigjøres fra sitt syreaddisjonssalt..

Den angitte fremstilling av forbindelsene med formel I skjer forøvrig etter i og for seg kjente metoder, som de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), og under de for de nevnte reaksjoner kjente og egnede reaksjonsbetingelser.

Utgangsmaterialene ved fremstilling av forbindelsene med formel I kan om ønskes også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter videre til I.

Ved fremstilling av forbindelsene med formel I ved ringslutning er spesielt forbindelsene med de nedenfor angitte generelle formler Ila til Ile egnet:

1 8

hvor R til R , X og E er som ovenfor angitt.

For ringslutningen foretrekkes tetrahydroisochiolin-derivaténe Ila og Ilb.

I formlene II, Ila, Ilb og lic er substituenten E en gruppe som elimineres ved reaksjonen. Betydningen av denne substituent er derfor ikke kritisk. Fortinnnsvis er substituenten E hydroxy, klor eller brom, men foruten fluor eller jod kan denne substituent også være forestret hydroxy, særlig reak-sjonsdyktig forestret hydroxy, f.eks. alkylsulfohyloxy spesielt med 1-6 carbonatomer (f.eks. methansulfonyloxy), arylsulfonyl-oxy med spesielt 6-10 carbonatomer (f.eks. benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, 1- eller 2-nafthalensulfonyloxy) eller, også acyloxy, særlig alkanoyloxy med fortrinnsvis 1-7 carbonatomer (f.eks. acetoxy eller heptanoyloxy) eller benzoyloxy, videre en lett spaltbar ethergruppe som tetrahydropyranyl-2-oxy eller, når denne substituent er en del av en ester (formel Ilb eller formel lic, når R<5>er =0), også alkoxy med fortrinnsvis 1-4 carbonatomer, særlig methoxy eller ethoxy.

Mere spesielt betyr E i forbindelsene med formel Ila fortrinnsvis klor, brom, jod eller en av de angitte sulfonsyre-estergrupper, fortrinnsvis p-toluensulfonyloxy. I forbindelsene Ilb er E fortrinnsvis hydroxy, alkoxy eller acyloxy hver med 1-4 carbonatomer eller halogen. I forbindelsene med formel Ile er E fortrinnsvis hydroxy eller halogen.

Forbindelsene med formel II ringsluttes i nærvær eller fravær av en katalysator, fortrinnsvis en basisk eller sur katalysator, såvel som i nærvær eller fravær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20° og +300° C.

Valget av katalysatoren som skal anvendes, retter seg i det vesentlige etter konstitusjonen av utgangsmaterialet og forbindelsen HE som skal avspaltes. Som base egner seg spesielt f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder (f.eks. NaOH, KOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2),carbonater (f.eks. Na2C03, K2C03), -bicarbonater (f.eks. NaHC03, KHC03), -hydrider (f.eks. NaH, KH), -amider (f.eks. NaNH2, KNH2), lithium-, natrium- eller kaliumpiperidid eller -diisopropylamid) eller -alkoholater (f.eks. natrium- eller kaliummethylat, natrium- eller kalium-ethylat, kalium-t-butylat), organoalkalimetallforbindelser (f.eks. butyllithium, fenyllithium, nafthylnatrium), videre alkalimetallsaltene av svakere syrer (f.eks. natriumacetat),. videre ammoniakk og primære, sekundære og spesielt tertiære aminer (f.eks. triethylamin, dimethylanilin, pyridin) og kvartære baser (f.eks. benzyl-trimethylammoniumhydroxyd). Egnet som syrer er f.eks. hydrogenhalogenidsyrer som HF, HC1 eller HBr, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, videre Lewis-syrer som AlCl3, AlBr3, BF3, ZnCl2, SiCl4, GaCl3, GaBr3, videre anorganiske syrehalogenider som PC13, ?C15, S0C12>P0C13, eller vannavspaltende midler, f.eks. carbodiimider som dicyclohexyl-carbodiimid. De nevnte syrer og Lewis-syrer kommer særlig i betraktning for ringslutningen av forbindelsene lic, som for-løper etter metodene for Friedel-Crafts-alkylering hhv.

-acylering.

Som inerte oppløsningsmidler for ringslutning av Ila og Ilb egner seg særlig alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol eller t-butanol; ethere som diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF), dioxan; glykolethere som ethylenglykolmonomethyl- eller -ethylether (methylglykol, ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (Diglyme); ketoner som aceton; amider som dimethylformamid (DMF) eller hexa-methylfosforsyretriamid (HMPT); nitriler som acetonitril; nitroforbindelser som n-itromethan eller nitrobenzen; sulf-oxyder som dimethylsulfoxyd; carbondisulfider; tertiære baser som pyridin; klorerte hydrocarboner som methylenklorid, kloroform, triklorethylen; hydrocarboner som petrolether, hexan, benzen, toluen eller xylen. Egnet ér videre blandinger av vann med en av de nevnte alkoholer, f.eks. 60 %-ig ethanol, videre blandinger av. vann med aceton eller dioxan. For ring slutningen av lic er de typiske oppløsningsmidler egnet for Friedel-Crafts-alkyleringen og -acyleringen egnet, som petrolether, hexan, nitrobenzen og carbondisulfid foretrukket. Disse forbindelser kan også ringsluttes ved innvirkning.av tertiære aminer i høytkokende alkoholer som cyclohexanol.

Spesielt ringsluttes forbindelsene med formel Ila fortrinnsvis i nærvær av sterke baser som butyllithium eller kalium-t-butylat i polare oppløsningsmidler som THF, DMF, HMPT eller t-.butanol ved temperaturer mellom ca. -20° og +200° C, idet de nødvendige reaksjonstider er mellom ca. 15 minutter og 30 timer. Ringslutningen av forbindelsene med formel Ilb lykkes særlig fordelaktig i fravær av et oppløs-ningsmiddel ved oppvarming ved temperaturer mellom ca. 140° og 250° C, fortinnnsvis mellom 170°dg 210° C, idet man kan arbeide ved normalt.eller også nedsatt trykk. Som katalysatorer for ringslutningen av forbindelsene med formel lic foretrekkes flussyre og AlCl-^, idet man enten kan anvende et. overskudd av ringslutningsmidlet (f.eks. HF) som oppløsningsmiddel eller også et av de ovenfor nevnte ytterligere inerte oppløsningsmid-ler. Forbindelser med formel lic ringsluttes fortrinnsvis mellom ca. 0° og 150° C, særlig mellom 20° og 80° C.

Det er også mulig å ringslutte en forbindelse med formel II (E = OH) ved at man intermediært omsetter den f.eks. med SOCI2/ eventuelt i nærvær av en base som triethylamin eller pyridin.til det tilsvarende klorid med formel II (E = Cl) og lar denne forbindelse reagere videre in situ til en forbindelse med formel I.

Hexahydro-pyrazino-isochinolinderivatet med formel I kan videre fåes ved reduksjon av forbindelsene med formel III, fortrinnsvis ved temperaturer mellom ca. -80° og +250° C i nærvær av minst ett inert oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel III tilsvarer dem med formel I, men inneholder dessuten i Ilb(l)- og/eller 2(3)- og/eller 6(7)-stillingen en ytterligere dobbelbinding og/eller isteden for substituenten R i 7-sti.llingen en alkylidengruppe med inntil 4 carbonatomer, fortrinnsvis en methylen- eller ethyli-dengruppe. Hvis der i 2(3)-stillingen er en ytterligere dobbelbinding, mangler i forbindelsene III enten substituenten r^, eller forbindelsen foreligger i.-form av et kvartært salt. Blandt utgangsmaterialene med formel III foretrekkes de med en dobbelbinding i 11b(1)-stillingen.

For reduksjon anvendes fortrinnsvis katalytisk hydrogenering. Som katalysatorer for hydrogeneringen er f.eks. edelmetall-, nikkel- eller koboltkatalysatorer og videre også blåndkatalysatorer som kobber-kromoxyd, egnet. Som edelmetaller kommer i første rekke platina og palladium i betraktning, som kan foreligge på bærer (f.eks. kull, kalsiumcarbonat eller strontiumcarbonat), som ocyder eller i findelt form. Nikkel-

og koboltkatalysatorer anvendes fortrinnsvis som Raney-metaller. Det er også mulig å anvende kompleksforbindelser av tungmetaller som katalysatorer, f.eks. oppløselige rhodiumkomplekser som hydridocarbonyl-tris-(trifenylfosfin)-rhodium. Hydrogeneringen kan utføres ved trykk mellom ca. 1 og 200 atm og ved temperaturer mellom ca. -80° og +200° C, fortrinnsvis mellom 20° og 100°C. Omsetningen kan utføres i surt, nøytralt eller basisk område, fortrinnsvis i nærvær av et av de ovenfor nevnte inerte oppløs-ningsmidler eller også i nærvær av carboxylsyrer som eddiksyre eller estere som ethylacetat. Fortrinnsvis utføres hydrogeneringen med Raney-nikkel eller en av de nevnte platina- eller palladiumkatalysatorer i en alkohol som methanol eller ethanol, ved værelsetemperatur og normalt trykk.

Hvis der ved reaksjonen oppstår nye asymmetrisentra, f.kes. ved C ^-^-^atomét, kan reduksjonen også styres slik at den ene av de to mulige antipoder av forbindelsene I dannes ale-ne eller i det minste i overveiende mengde. Dette lykkes f.eks. ved asymmetrisk hydrogenering, ved hvilken f.eks. Raney-nikkel kommer i betraktning som katalysatorer, som på forhånd er behandlet med asymmetrisk modifiserende reagenser, f.eks. med oppløs-ninger av optisk aktive hydroxy- eller aminosyrer som vinsyre, sitronsyre, alanin, isoleucin, lysin, fenylalanin, valin eller leucin. Dessuten kan der som katalysatorer for en asymmetrisk hydrogenering i hydrogen fase anvendes tungmetallkatalysatorer som er påført på naturlige eller kuns.tige polymerer, f.eks. palladium eller platina på silke eller på spesielt preparerte silicagel- eller polyaminosyrebærere, som dem som er beskrevet

i litteraturen. I homogen fase lykkes en asymmetrisk hydroge-

nering f.eks. med oppløselige rhodiumkomplekser. Den asymme-triske hydrogenering foretaes under de ovenfor angitte betingelser,, fortrinnsvis ved 1-3 atm og ved temperaturer mellom ca. 20° og 50° C.

Forbindelsene med formel I kan videre fåes ved at en forbindelse med formel IV hydroxyleres, hydroxyalkyleres, halo-generes, nitreres eller behandles med et svovelavgivende middel.

En hydroxylering av forbindelsene med formel IV kan

f.eks. skje i 1-stillingen idet utgangsmaterialet behandles med hydrogenperoxyd eller et derivat av denne forbindelse som per-maursyre, pereddiksyre, perbenzoesyre eller 3-klorperbenzoesyre. Der arbeides fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i methylenklorid, kloroform eller diethylether, ved temperaturer mellom 0° og 50° C, fortrinnsvis ved 20° til 30° C. Reaksjonen er under disse betingelser avsluttet etter ca. 1-48 timer. Den lykkes særlig godt med utgangsmaterialer med formel IV hvor R<13>er en pyridyl-carbonylgruppe.

Ved hydroxyalkylering av forbindelser med formel IV kan en hydroxyalkylgruppe innføres i 3-stillingen. Som hydroxy-alkyleringsmiddel er fortrinnsvis alkylenoxyder dg halogenalko-holer hver med inntil 4 carbonatomer, som ethylenoxyd eller 2-brom-ethanol, egnet. Hydroxyalkyleringen utføres som regel i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i flytende ammoniakk og/ eller en ether som diethylether,' THF eller dioxan, idet man fortrinnsvis som katalysator tilsetter en sterk base, fortrinnsvis natrium-, kalium- eller lithiumamid, lithium-diisopropylamid eller butyllithium. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -80° og +30° C; og reaksjonen er avsluttet etter ca. 1-48 timer.

Videre er det mulig ved halogenering å innføre et eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller bromatomer, i en forbindelse med formel IV. Således er det mulig å omsette forbindelse IV med elementært klor eller brom i et inert oppløs-ningsmiddel som diethylether, tetraklormethan eller eddiksyre, idet man kan tilsette katalysatorer som jernspon, jod, ferri-klorid eller aluminiumklorid. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom ca. -30° og +100° C. Ved de i litteraturen angitte metoder kan man velge betingelsene slik at halogene-ringen fortrinnsvis skjer i.den aromatiske kjerne eller i 7-stillingen. I den aromatiske kjerne substitueres fortrinnsvis 8- og 11-stillingen. Det er også mulig at flere halogenérings-produkter dannes ved siden av hverandre; disse kan f.eks. skilles ved kromatografi eller krystallisasjon. En halogenering er også mulig med andre halogenerende reagenser, f.eks. med acylhypohalogenidar, N-halogen-imider som N-klor- eller N-bromsuccinimid, idet man også her i regelen arbeider i inerte oppløsningsmidler i det angitte temperaturområde.

Ved behandling med nitrerende midler kan der i mole-kylet av utgangsforbindelsene med formel IV innføres én eller flere nitrogrupper. Fortrinnsvis skjer substitusjonen i 8-eller 11-stilling. Som■nitreringsmiddel kommer i første rekke salpetersyre og dens derivater, f.eks. dens salter, estere, halogenider og anhydrider (nitrogenoxyder) i betraktning. Nitreringen utføres fordelaktig i nærvær av sure katalysatorer; og som slike egner seg f.eks. svovelsyre, videre flussyre eller Friédel-Crafts-katalysatoEer som BF3, A1C13eller FeCl3. Et overskudd av nitreringsmiddel, f.eks. salpetersyre, og/eller ét overskudd av katalysatoren, f.eks. svovelsyre, kan samtidig tjene som oppløsningsmiddel. Man kan imidlertid også nitrere

i nærvær av et eller flere ytterligere inerte oppløsningsmidler. Som inert oppløsningsmiddel foretrekkes eddiksyre. Det kan også være fordelaktig å arbeide i et tofasesystem,.idet man som oppløsningsmiddel anvender et klorert hydrocarbon som methylenklorid, klorofprm eller tetraklormethan. Som regel foretaes nitreringen ved temperaturer mellom -20° C og +50° C, fortrinnsvis mellom 0° og 20° C.

Ved.behandling av forbindelsene med formel IV med et svovelavgivende middel, fortrinnsvis ?2S5'kan carbonylgruppene overføres til thiocarbonylgrupper. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som THF, dioxan, kloroform, carbondisulfid, benzen, toluen eller xylen, ved temperaturer mellom ca. 20° og ca. 140° C, og er avsluttet etter ca. 1 - 12, fortrinnsvis 2-6 timer.

Videre kan man få forbindelser med formel I hvor R<2>er CS-R 9, ved at man behandler en forbindelse med formel IV 13

hvor R er hydrogen, med et thioacylerende middel. Som thioacylerende middel er f.eks. forbindelser med den generelle formel R<9->CS-E<1>, hvor E<1>er OH, O-alkyl, S-alkyl, S-CH2COOH, NH2, NH-alkyl eller N(alkyl)2og alkyl betyr en alkylgruppe med fortrinnsvis inntil 4 carbonatomer, egnet. Blandt disse thioacylerende midler foretrekkes slike som har formelen R<9->CS-S-CH2COOH og R9-CS-NH2. Reaksjonen kan utføres enten uten nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. ved oppvarming av bestanddelene, eller i nærvær av et eller flere inerte oppløs-ningsmidler; idet egnede inerte oppløsningsmidler er f.eks. vann, alkoholer som methanol eller ethanol, klorerte hydrocarboner som kloroform eller carboner som benzen eller toluen. Tilsetningen av en base som NaOH, KOH, Na2S03, K2C03, triethylamin,eller pyridin er som regel fordelaktig. Thioacyleringen foretaes vanligvis ved temperaturer mellom ca. 0° og ca. 150° C, idet det høyere temperaturområde foretrekkes for omsetning med thioamider, f.eks. slike som har formelen R<9->CS-NH2. Også an-vendelsen av nedsatt trykk kan være en fordel. Reaksjonen er som regel avsluttet etter ca. 1-24 timer, fortrinnsvis ca. 6-12 timer.

Videre kan der fåes forbindelser med formel I, hvor R<2>er -CO-R<11>, ved at en forbindelse med formel IV (R<13>= H) omsettes med en forbindelse med formelen R"^-CO-E. Blandt disse forbindelser foretrekkes klormaursyreesteren med formelen R^-CO-Cl. Denne omsetning skjer som regel i nærvær av et < inert oppløsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrocarbon som diklormethan, idet.fortrinnsvis en basisk katalysator, f.eks. triethylamin eller pyridin, er tilstede. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. 0° og ca. 100° C, fortrinnsvis mellom 20° og 60° C.

Utgangsforbindelsene med formlene II, III og IV er delvis kjente, og forsåvidt som de ikke er kjent, kan de fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

Eksempelvis kan isochinolinderivatene med formel Ila fåes ved å hydrogenere tilsvarende substituerte l-cyano^l,2-dihydro-, henholdsvis 1-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-2-R 2-isochino-lin over Raney-nikkel ved høyere temperaturer og trykk under vandring av substituenten R 2 til de tilsvarende 1-R 2-ammo- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliner, som derpå med syreklorider. med den generelle formel E-CHR<3->CX-C1 lar seg omvandle til forbindelser med formel Ila; idet når man anvender f.eks. kloracetylklorid i det sistnevnte trinn, får forbindelser med formel Ila (X = 0, R<3>= .H, E =Cl).

Forbindelsene med formel Ilb kan f.eks. erholdes ved omsetning av tilsvarende 1-aminomethyl-l,2,3,4,5-tetrahydro-isochinoliner med glyoxylsyre og hydrogenering av den erholdte Schiffschen base til de tilsvarende 1-carboxymethylaminomethyl-1,2 ,3 ,4-tetrahydr'oisochinoliner (Ilb, R<1>=R<2>=R<3>= H, X = 0,

E = OH); og ved omvandling av carboxylgruppen fåes fra disse andre forbindelser Ilb, hvor substituenten E har en annen betydning. Forbindelsene med formel Ilb, hvor R 2er hydrogen, kan videre fåes f.eks; ved hydrolyse av de tilsvarende 2-acyl-, henholdsvis 2-benzoyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-[2,l-a]-isochinoliner; og ved denne hydrolyse kan samtidig acetyl-' eller benzoylgruppen i 2-stillingen avspaltes og lactamringen åpnes. Videre kan forbindelser med formel Ilb fåes ved forskjellige varianter av Pictet-Spengler-syntesen. Således kan man f.eks. omsette tilsvarende substituerte 2-fenylethylaminer med derivater av 2-aminoacetaldehydet,

f.eks. med forbindelser med den generelle formel E-CX-CHR<3>-NR<2->CHR<X->CH(Oalkyl)2hvor alkylgruppen fortrinnsvis inneholder inntil 4 carbonatomer.

Utgangsmaterialer med formel lic kan f.eks. fremstilles ved at man kondenserer tilsvarende substituerte fenyl-glyoxaler med aminomalonsyrediamid, hvorved man får 2-amino-carbonyl-3-hydroxy-5-fenylpyraziner. Disse kan ved hydrolyse og decarboxylering overføres til 3-hydroxy-5-fenylpyraziner, fra hvilke man ved hydrogenering får 3-oxo-5-fenylpiperaziner. Etter hverandre følgende omsetning av de samme forbindelser med formel R<2->Cl og forbindelser med formelen E-CHR<4->CR<5->E (hvor de to grupper E fortrinnsvis er forskjellige, f.eks. kloreddiksyre og dens derivater) eller andre ekvivalenter (f.eks. alkylenoxyder) fører til de ønskede forbindelser med formel lic.

Utgangsforbindelser med formel III, som har en dobbelbinding i 11b(1)-stillingen, kan f.eks. fåes ved Bischler-

Napieralski-syntese fra tilsvarende substituerte l-(2-fenyl-ethyl)-4-R 2-2,6-piperazindioner. Forbindelsene med formel III med en dobbelbinding i 6(7)-stillingen kan fåes f.eks. fra de tilsvarende 7-oxoforbindelser ved reduksjon med påfølgende de-hydratisering, og forbindelsene med formel III hvor R 12er en alkylidengruppe, fåes fra de samme 7-oxoforbindelser og tri-fenylfosfin-alkylener.

Utgangsforbindelsene med formel III som i 11b(1)-stillingen har en dobbelbinding, kan også fåes ved dehydrogenering av de tilsvarende mettede forbindelser med svovel, selen, kloranil eller et annet dehydrogeneringsmiddel. Fremstillingen av disse utgangsforbindelser er særlig av interesse når den i llb(l)-stilling mettede forbindelse (som kommer under formel I) foreligger som optisk aktiv antipode og er mindre virksom enn én av de andre mulige antipoder. I dette tilfelle kan den mindre virksomme antipode ved dehydrogenering overføres til forbindelsene III og ved påfølgende hydrogene-ring overføres til det (mere virksomme) mettede racemat med formel I, eller ved asymmetrisk hydrogenering vidtgående overføres til den mere virksomme antipode med formel I.

13 Utgangsforbindelsene med formel IV hvor R er hydrogen eller benzoyl, er kjente. De øvrige forbindelser med formel IV er f.eks. tilgjengelige ved acyléring av den i 2-stillingen usubstituerte forbindelse.

I et erholdt produkt med formel I kan en eller flere av substituentene R<1>til R. 8og X overføres i én eller flere

1 R

andre substituenter R til R og X.

Det er således mulig i et erholdt produkt med formel I ved behandling med et hydroxylerendé middel å innføre en hydroxyalkylgruppe, med et halogeneringsmiddel å innføre ett eller flere halogenatomer og/eller med et nitreringsmiddel å innføre én eller flere nitrogrupper og/eller ved behandling med et svovelavgivende middel å overføre én eller flere oxogrupper til thioxogrupper, og/eller å omvandle en forbindelse med formel I hvor R 2 er hydrogen med et thioacylerende middel til det tilsvarende thioamid (I, R 2 = CS-R 9) eller ved omsetning med en forbindelse med formelen R^-CG-E å overføre det tii det tilsvarende carboxylsyrederivat (I, Rz o = CO-R 11). Man arbeider derved etter de ovenfor beskrevne metoder, men går ikke ut fra en forbindelse med formel IV, men fra et erholdt tilsvarende substituert produkt med formel I.

Videre kan man i den erholdte forbindelse med formel

I avspalte solvolytisk avspaltbare grupper, særlig acylgrupper, ved behandling med et solvolyserende middel, og/eller acylere amino- og/eller hydroxygrupper ved behandling med et acyleringsmiddel, og/eller ved behandling med alkyleringsmidler alkylere og/eller redusere tilstedeværende reduserbare grupper, særlig keto-, hydroxy- og/eller nitrogrupper og/eller halogenatomer, ved behandling med et reduksjonsmiddel, eller ved erstatning med hydrogen, og/eller hydrogenere tilstedeværende OC-dobbelbindingen, og/eller diazotere tilstedeværende aminogrupper ved behandling med salpetersyrling eller en av dens derivater, og derpå overføre den erholdte diazoniumgruppe til et halogenatom eller en hydroxy-, alkoxy-, cyano- eller Z-gruppe, og/eller overføre en hydroxygruppe ved behandling med et uorganisk syrehalogenid til et halogenatom, og/eller overføre en ketogruppe ved behandling med et fluoreringsmiddel i enCF2~gruppe eller ved reduserende aminering til en aminogruppe.

Den solvolytiske avspaltning av acylgrupper eller thioacylgrupper i 2-stillingen og/eller av acylgrupper fra substituentene R 6 , henholdsvis R 7 (når disse er acyloxy, acyl-amino eller benzoyloxy) skjer fortrinnsvis ved behandling med et solvolyserende middel i surt eller alkalisk medium. Man må herunder velge betingelsene slik at lactamgruppen ikke samtidig spaltes. Det foretrekkes derfor.milde reaksjonsbetingelser. Som syrer for solvolysen er f.eks. mineralsyrer som fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, videre sure salter som kaliumhydrogensul-fat, egnet. Som baser kan f.eks. anvendes alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroxyder som natrium-, kalium-, kalsium-ellér bariumhydroxyd, alkalimetallcarbonater som natrium- eller kaliumcarbonat, alkalimetall-alkoholater som natrium- eller kaliummethylat eller -ethylat, videre f.eks. hydrazinhydrat. Som regel arbeider man ved solvolysen i vandig, vandig-alkoholisk eller alkoholisk medium, f.eks. i methanol eller ethanol; men det er også mulig å anvende et overskudd av syren, f.eks. fosforsyre eller svovelsyre, hvorved vann kan være tilstede. Også metanoli.sk eller ethanolisk saltsyre er etnet som solvolyseringsmiddel. Reaksjonstemperaturen ved solvolysen ligger mellom ca. -50° og +200° C, fortrinnsvis mellom ca. 20° og 150° C. Solvolysen er avsluttet etter ca. 0,5 til 72 timer, fortrinnsvis ca. 2-48 timer.

En solvolytisk spaltning av alkoxygrupper, særlig aromatisk bundne alkoxygrupper, i erholdte forbindelser med formel I lykkes f.eks. med. Lewis-syrer som BBr^ i inerte opp-løsningsmidler som ihethylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom ca. -40° og +50° C.

Eri acylering av NH- og/eller OH-grupper i en erholdtcforbindelse med formel I skjer med den tilsvarende carboxylsyre eller dens funksjonelle derivater. For acylering av en NH-gruppe i 2-stillingen kommer carboxylsyrer med den generelle formel R 9-COOH i betraktning, for acylering av OH- og/eller NH2-grupper som står på den aromatiske kjerne, anvendes derimot fettsyre med 1-4 carbonatomer, og for O-acylering også benzoesyre. Som funksjonelle derivater kommer fortrinnsvis carboxyl-syreanhydrider (f.eks. acetanhydrid), og også blandede carboxyl-syreanhydrider (f.eks. p-fluorbenzoesyre-maursyreanhydrid), carboxylsyrehalogenidene (fortrinnsvis kloridet og bromidet som acetylklorid eller -bromid) på tale, videre også de tilsvarende azider eller estere (særlig alkylesterne hvor alkylgruppen fortrinnsvis har inntil 4 carbonatomer). Ved acyleringen tilsettes med fordel en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat som natrium- eller kaliumhydroxyd, natrium- eller kaliumcarbonat, eller et tertiært amin som triethylamin, triisopropylamin eller pyridin. Som regel arbeides i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en ether som diisopropylether, THF eller dioxan, et halogenert hydrocarbon som diklormethan, kloroform, tetraklormethan eller klorbenzen eller et hydrocarbon som benzen eller toluen. Man kan imidlertid også anvende et overskudd av carboxylsyrederivatet og/eller et overskudd av den tilsvarende base som oppløsningsmiddel. Videre er det mulig å danne det egentlige acyleringsmiddel in situ. Eksempelvis kan man fremstille carboxylsyrehalogenidene in situ fra carboxylsyren med halogenerende reagenser, f.eks. SiCl4, PC13, PBr^, POCl^, S0C12eller PC15, idet man arbeider i nærvær eller fravær av en av de nevnte baser og/eller oppløs- ningsmidler. Videre kan man ved acyleringen tilsette et vannavspaltende middel. Eksempelvis kan man acylere med den frie carboxylsyre i nærvær av et carbodiimid (f.eks. dicyclohexyl-carbodiimid) i et av de nevnte oppløsningsmidler. Reaksjonstemperaturene ved acyleringen ligger mellom ca. 0° og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 20° og 80° C. Omsetningen.er avsluttet etter ca. 10 minutter til 72 timer, fortrinnsvis 1-24 timer.

En acylering lykkes også med ketener, fortrinnsvis i et av de nevnte oppløsningsmidler under tilsetning av en sur katalysator som p-toluensulfonsyre eller svovelsyre.

Forbindelser med formel I som inneholder en eller flere frie hydroxy-, amino- eller monoalkylaminogrupper som substituenter, kan alkyleres til de tilsvarende alkoxy-, monoalkylamino- eller dialkylaminoforbindelser eller trialkylammo-niumsalter.

Alkyleringen kan skje ved vanlige metoder ved behandling med et alkyleringsmiddel. For. O-alkyleringen overføres utgangsstoffene hensiktsmessig først ved tilsetning av en base, f.eks. NaOH, KOH eller K2C03, til de tilsvarende salter (fenola-ter). Som alkyleringsmiddel egner seg for eksempel alkylhalo-genider som methylklorid, -bromid eller -jodid, ethylklorid, -bromid eller -jodid eller de tilsvarende dialkylsvovelsyre-eller alkylsulfonsyreethere, f.eks. dimethylsulfat, diethylsulfat eller p-toluensulfonsyremethylester. Også diazoforbindelser som diazomethan kommer i betraktning for O-alkyleringen. Amino-forbindelser kan alkyleres med de nevnte midler, og dessuten reduktivt med aldehyder som formaldehyd eller acetaldehyd, f.eks. i nærvær av hydrogen eller maursyre. Arbeider man i nærvær av hydrogen, er det hensiktsmessig å tilsette en av kataly-satorene som er nevnt ovenfor for reduksjonen av forbindelsene med formel III. Som oppløsningsmiddel anvender man f.eks. vann eller vandig natronlut, alkoholer (f;eks. methanol, ethanol eller n-butanol), ethere (f.eks. THF eller dioxan), amider (f.eks. DMF), hydrocarboner (f.eks. benzen eller xylen). Også oppløsningsmiddelblandinger er egnet. Tilsetningen av en base, f.eks. et alkalimetallhydroxyd som NaOH eller KOH, eller et tertiært amin som pyridin eller .triethylamin kan være hensiktsmessig.

Ved N-alkyléringen kan man alt etter valget av reaksjonsbetingelser og mengden av det tilsatte alkyleringsmiddel få overveiende mono-,eller dialkylaminoforbindelser eller tri-alkylammoniumsalter. Reaksjonstemperaturene ligger ved alkyleringen fortrinnsvis mellom ca. -10° og ca. 150° C, fortrinnsvis mellom ca. 20° og 100° C.

Videre kan man i en erholdt forbindelse med formel I redusere tilstedeværende reduserbare grupper og/eller C-C-dobbelbindingen ved behandling med et reduksjonsmiddel eller med hydrogen. Reduserbare grupper er særlig keto- og/eller hydroxygrupper i 7-stillingen, nitrogrupper i 8-, 9-, 10-

eller 11-stillingen eller som bestanddeler av gruppen R 9(f.eks. som substituent på en cycloalkyl-, cycloalkenyl- eller fényl-gruppe), halogenatomer i 7-, 8-, 9-, 10-eller 11-stillingen eller som bestanddel av gruppen R<9>, f.eks. som substituent på

en cycloalkyl-, cycloalkenyl- eller fenylgruppe. Reduserbare C-C-dobbelbindinger kan særlig forekomme i gruppen R 9 , naor

denne f.eks. er en cycloalkenylgruppe.

Disse grupper og særlig C-C-dobbelbindingen kan redu-seres ved de ovenfor beskrevne metoder for katalytisk hydrogenering.

Foruten den katalytiske hydrogenering er også andre reduksjonsmåter egnet for den ønskede omvandling, men man må derved passe på at lactam- henholdsvis thiolactamgruppen i ring-systemet ikke angripes, hvilket imidlertid er lett mulig ifølge litteraturens angivelser. Således er for reduksjonen (f.eks.

av keto- eller nitrogruppen) omsetningen med nascerende hydrogen egnet, som f.eks. kan utføres ved behandling av metaller med syrer eller baser. Egnet er f.eks. systemet zink/syre, jern/syre, tinn/syre eller zink/alkalilut. Som syrer er f.eks. saltsyre eller eddiksyre egnet. Videre kan som reduksjonsmiddel anvendes alkalimetaller, f.eks. natrium, i en alkohol som ethanol, isopropanol, isqamylalkohol; komplekse metallhydrider som ikke angriper lactamgruppen, som natriumborhydrid, lithium-borhydrid, kaliumtrimethoxyborhydrid; tinn(II)-klorid; hydrazin. Man kan ved reduksjonen arbeide i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, idet man anvender oppløsnings-midler som er kjent fra litteraturen for den enkelte reaksjons-

metode. Eksempelvis arbeider man med komplekse metallhydrider i en ether som diethylether, THF, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller diglyme, med natriumborhydrid også i alkoholisk, f.eks. methanolisk eller ethanolisk, vandig-alkoholisk eller vandig oppløsning. I alminnelighet reduserer man ved temperaturer mellom ca. -80° og +250° C, fortrinnsvis mellom -20° og 100° C.

Ketogrupper, særlig ketogrupper i 7-stilling, kan ved katalytisk hydrogenering over palladiumkatalysatorer eller ved omsetning med hydrazin og påfølgende termisk spaltning av det dannede hydrazon ved metoden ifølge Wolff-Kishner overføres til methylengrupper. Den sistnevnte reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en sterk base og et høytkokende oppløsningsmiddel som diethylenglykol..

I en erholdt forbindelse med formel I som inneholder en eller flere aminogrupper i aromatisk binding, kan disse ved diazotering overføres til de tilsvarende diazoniumgrupper.

Man diazoterer f.eks. i sur vandig oppløsning, f.eks. i nærvær av svovelsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre eller tetrafluorborsyre, ved tilsetning av et uorganisk nitrit, fortrinnsvis NaN02eller KN02, ved temperaturer mellom ca. -20° og +10° C. Man kan også arbeide med et organisk nitrit, f.eks. n-butylnitrit, n-amylnitrit eller isoamylnitrit, ved temperaturer mellom ca. -20° og +10° C i inerte organiske oppløsningsmidler som diethylether, THF eller dioxan.

I de erholdte diazoniumforbindelser kan diazoniumgruppen -utbyttes f.eks. med fluor, klor, brom, jod, hydroxy, alkoxy, cyano eller gruppen Z.

Ved innføring av et fluoratom diazoterer man for eksempel i vannfri flussyre og oppvarmer derpå, eller man omsetter diazoniumsaltet med HBF^til de tungt oppløselige diazonium-tetrafluorborater. Disse kan isoleres og overføres termisk, f.eks. ved oppvarming i et inert oppløsningsmiddel, til de ønskede klorfornindelser. Diazoniumtetrafluorboratene kan også spaltes uten isolering i vandig suspensjon ved bestråling med en kvikksølvlampe. Diazoniumgrupper kan utbyttes med klor eller brom fortrinnsvis i varm vandig oppløsning i nærvær av Cu2Cl2eller Cu2Br2ved Sandmeyer-metoden. Utbytningen av en diazonium- jodidgruppe med klor skjer allerede ved svak oppvarming, hvorved man også kan tilsette katalysatorer som Cu2J2/Cu2Br2eller Cu2Cl2. Hydrolyse av diazoniumsaltene, fortrinnsvis varmt, fører til de tilsvarende hydroxyforbindelse. Diazoniumsalt-grupperingen kan også utbyttes med en alkoxygruppe, f.eks. ved oppvarming i vandig-alkoholisk oppløsning. En utbytning av diazoniumgruppen med cyano lykkes f.eks. ved Sandmeyer-metoden i nærvær av Cu2(CN)2og alkalimetallcyanider (som NaCN, KCN) allerede i kulde, fortrinnsvis ved ca. 0° til +50° C.

Diaznniumforbindelsene kan også kobles med egnede koblingskomponenter til diazofarvestoffer med formel I (hvor R eller R<7>er Z og/eller R<9>er en med Z substituert fenylgruppe). Disse forbindelser har i motsetning til de til grunn liggende aminoforbindel.ser den fordel at de er stabile og lett lar seg innarbeide i farmasøytiske preparater. Som koblingskomponenter egner seg i første rekke benzen eller nafthalenderivat, som lett lar seg koble, f.eks. slike som i p-stillingen har aktive-'rende substituenter som amino-, alkylamino-, dialkylamino-, hydroxy- eller alkoxy-grupper, og som forøvrig også kan inneholde ytterligere substituenter som carboxy-, halogen- (fortrinnsvis fluor- eller klor-), sulfo- eller alkylgrupper.

Videre er det mulig å overføre en i det erholdte produkt med formel I tilstedeværende hydroxygruppe, særlig en ali-fatisk bundet hydroxygruppe, ved behandling med et uorganisk syrehalogenid som S0C12, PCl^, PBr^, PCl^, til et halogenatom. Der arbeides fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel som diklormethan, kloroform eller tetraklormethan ved temperaturer mellom ca. 20° og ca. 80° C.

Videre er det mulig å overføre en ketogruppe i substituenten R 9 til en CF2~gruppe, f.eks. med SF^eller fenyl-svoveltrifluorid i nærvær av flussyré, eller med carbonyldi-fluorid i nærvær av pyridin. Fortrinnsvis anvendes ved denne omsetning inerte oppløsningsmidler som methylenklorid, kloroform eller THF. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. 0° og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 20° og 50° C. Det kan være fordelaktig å arbeide under trykk.

Videre kan man overføre en ketogruppe i substituenten R g ved reduserende aminering i et eller flere trinn i en amino-

gruppe. Således er det f. eks.. mulig å overføre ketogrupper

med hydroxylamin til oximet eller med hydrazin til hydrazonet, og å hydrere de erholdte derivater katalytisk, f.eks. over Raney-nikkel ved 1-50 atm, fortrinnsvis ved ca. 5 - 10 atm. Det er også mulig å hydrere ketonet i nærvær av ammoniakk eller et monoalkyl- eller dialkylamin, fortrinnsvis ved trykk mellom ca. 1 og 200 atm, særlig mellom 80 og 120 atm. Som oppløsningsmid-del ved den sistnevnte utførelsesform av amineringen er f.eks. alkoholer som methanol, ethanol eller isopropanol, såvel som ethere.som THF eller dioxan, egnet. Man kan også anvende flytende ammoniakk. Reaksjonstemperaturene ligger mellom ca. -40° og +150° C, fortrinnsvis mellom ca. 60° og 80° C. Som reaksjonstider trenger man ca. 4 - 24 timer, fortrinnsvis ca. 8 - 12 timer.

En base av formel I kan overføres med en syre i vanlig vis til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetning kommer slike syrer på tale som gir fysiologisk ubetenkelige salter. Således kan uorganiske syrer anvendes, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogenidsyrer som hydrogenkloridsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogenjodidsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre; videre organiske syrer særlig ali-fatiske, alicykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterocyk-liske en- eller flerverdige carboxyl- ellerSulfonsyrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, pivalinsyre, di-ethyleddiksyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre., fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, gluconsyre, sitronsyre, benzoesyre, salicylsyre, fenylpropionsyre, ascorbin-syre, nicotinsyre, isonitcotinsyre, methan- eller ethansulfon-syre, ethandisulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, nafthaleh-mono- eller -di-sulfonsyrer (f.eks. nafthalen-1- eller -2-sulfonsyre, eller nafthalen-1,5-eller -2,6-disulfonsyre).

Sure forbindelser med formel I, særlig slike som inneholder en fenolisk hydroxygruppe og/eller en carboxylgruppe og/ eller en sulfogruppe, kan ved behandling med en base overføres til det-tilhørende fysiologisk ubetenkelige metall- henholdsvis ammoniumsalt. Foretrukket er natrium-, kalium-, kalsium-, ammonium- og substituerte ammoniumsalter, f.eks. cyclohexyl-, benzyl- eller triethanolammoiumsalter.

Porbindelser med formel I som har. en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, kan ved behandling med kvaternerende alkyleringsmidler, som methyl- eller ethyl-halogenider eller dimethylsulfat, fortrinnsvis med et overskudd av disse alkyleringsmidler, overføres til deres fysiologisk ubeténkelige kvartære ammoniumsalter.

De frie baser med formel I kan, om ønskes, settes i frihet fra deres salter ved behandling med sterke baser som natrium-, eller kaliumhydroxyd, natrium- eller kaliumcarbonat. Analogt kan de sure forbindelser med formel I settes i frihet fra deres metall- eller ammoniumsalter ved behandling med en

- sterk syre som saltsyre eller svovelsyre.

Ved noen av de ovenfor beskrevne reaksjoner dannes produkter med ubestemt konstitusjon. Særlig oppstår f.eks. ved halogenering eller nitrering av forbindelser med formel IV

6 7

eller av forbindelser med formel I, hvor R og R er hydrogen, produkter i hvilke stillingen av den nyinnførte substituent er ubestemt. Den. ubestemte stilling av substituenten er i slike forbindelser i det følgende kjennetegnet ved et spørsmålstegn eller en alternativ angivelse; -8(?)-brom ..." betyr f.eks. at i det angjeldende produkt står bromatomet antagelig i 8-stillingen, men at stillingen ikke er sikker; 8(eller 11)-nitro...." betyr at i angjeldende forbindelse står nitrogruppen med stor sannsynlighet i 8- eller 11-stilling, men at den nøyaktige stilling av nitrogruppen ikke er sikker.

Forbindelsene med formel I har minst ett asymmetri-sentrum i llb-stilling. De kan ved tilsvarende substitusjon ha ytterligere asymmetrisentra. De kan derfor ved sin syntese fåes som racemat, eller i tilfelle optisk aktive utgangsmaterialer anvendes, også i optisk aktiv form. Oppviser forbindelsene to eller flere asymmetrisentra, fåes de i alminnelighet ved syntesen som blandinger av racemater, fra hvilke man kan iso-lere de enkelte racemater, eksempelvis ved omkrystallisasjon eller ved kromatografi, i ren form. Det er imidlertid også mulig at overveiende eller utelukkende bare et av de mulige racemater fåes. Dette er særlig tilfellet når man går ut fra et sterisk enhetlig utgangsmateriale. I denne sammenheng kan særlig nevnes de forbindelser med formel I i hvilke substituen ten R<4>er forskjellig fra hydrogen, altså er alkyl eller fenyl, og særlig methyl. Disse produkter blir i det følgende betegnet som "cis"-forbindelser, når hydrogenatomene i 6- og llb-stillingen er anordnet i cis-stilling (for eksempel "...6-cis-methyl...."), og i motsatt fall som "trans"-forbindelser. Den stereokjemiske tilordning skjer med høy sannsynlighet, men ikke med absolutt sikkerhet.

Erholdte racemater .kan, om ønskes, skilles ved i og for seg kjente metoder mekanisk eller kjemisk i sine optiske antipoder. Fortrinnsvis dannes diastereomere av racematet ved omsetning med et optisk aktivt skillemiddel. For eksempel kan et racemat med formel I, som inneholder en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, overføres til et tilsvarende salt med en optisk aktiv syre. Som syrer er f.eks. de høyre- og venstredreiende antipoder av vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, kamfer-syre, kamfersulfonsyrer, mandelsyre, eplesyre, melkesyre,. 2-fenylsmørsyre, dinitrodifensyre eller kinasyre, egnet. Racemater med formel I, som inneholder en sur gruppe, f.eks. en carboxylsyre- eller sulfonsyregruppe, kan analogt omsettes med en optisk aktiv base, f.eks. med stryknin, brucin, kinin eller en av de optisk aktive former av 1-fenyl-ethylamin. De erholdte diastereomere blandinger kan derpå skilles ved krystallisasjon eller ved manuell utplukking. De ønskede optisk aktive antipoder av forbindelsene med formel I kan derpå utvinnes ved hydrolytisk spaltning av de isolerte diastereomere salter.

Forbindelsene I virker fortrinnsvis mot cestoder og trematoder. De kan eventuelt anvendes på følgende cestoder (ordnet etter verter): 1. Drøvtyggere: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia, tinter av Taenia sp., Coenurus cerebralis, Echinococcen-tinter; 2. Hesteartede dyr: Anaplocephala; 3. Gnagere: Hymenolepis (særlig H. nana og H. diminuta); 4. Fugler: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5. Dyr av hunde- og katteslektene: Taenia (særlig T. hydatigena. T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi,

T. multiceps), Dipylidum (særlig D. caninum), Echinococcus (særlig E. granulosus og E. multilocularis); 6. Mennesker: Taenia (særlig T. solium. T. saginata, T. serialis), Hymenolepis (særlig H. nana og H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (særlig C. cerebralis), Diphyllobothrium (særlig D. latum), Echinococcus-tinter (særlig av E. granulosus og E. multilocularis). Under trematoder som er viktige i menneske- og veterinærmedisinen kommer det i første rekke i betraktning å bekjempe de av familien Schistosomidae, særlig av slekten Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum). Eventuelt kan videre også slektene Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphis-tomum, Echinostoma og andre påvirkes.

Forbindelsene I kan blandt annet anvendes ved følgende verts- og/eller mellomvertsorganismer til bekjempelse av cestoder, henholdsvis trematoder og/eller deres larver: mennesket, apeartene, såvel som de viktigste husdyr og vilddyr, f.eks. de forskjellige dyr av hundeslekten, som hund og rev; dyr av katte-slekten, som katter; hovdyr som hest, esel, muldyr; hjortedyr som hjort, rådyr og dådyr; gemse; gnagere; drøvtyggere som kveg, sau og kjeit; fugler som høns, ender; svin; fisk, osv.

Som biotop for de påvirkbare parasitter hhv. deres larver kan særlig nevnes fordøyelseskanalen, f.eks. maven, tarm, bukspyttkjertel, henholdsvis gallegang. Imidlertid kommer også forskjellige organer (f.eks. lever, nyrer, lunger, hjerte, milt, lymfeknuter, hjernen, ryggmarg eller testikler), bukhule, binde-vev, muskulatur, bukhud, brysthud eller mellomgulv, lunger, henholdsvis årer på tale; således virker forbindelsene .I med god forlikelighet f.eks. også mot Schistosoma sp. i blodkar-systemet, Hymenolepis microstoma i gallegangen og T. hydatigena-tinter i leveren.

Forbindelsene I kan anvendes som sådanne eller kombi-nert med farmasøytisk godtagbare, inerte bærere. Slike bærere kan f.eks. bestå av kapsler, faste fortynningsmidler eller fyll-stoffer, sterile vandige medier og/eller forskjellige ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler.

Som administrasjonsformer kommer blandt annet tabletter og dragéer (som eventuelt inneholder virkestoffet i depotform), brustabletter, kapsler, granulater, vandige suspensjoner, inji-serbare oppløsninger, emulsjoner og suspensjoner, eliksirer, siruper, henholdsvis pastaer i. betraktning. Opparbeidelsen til dette skjer på kjent vis f.eks. ved tilsetning av virkestoffet til oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Derved anvendes som hjelpestoffer f.eks. vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler (f.eks. paraffiner eller alkoholer som glycerol henholdsbis polyethylenglycol), planteoljer (f.eks. sesamolje), faste bærestoffer, som naturlig eller syntetiske stenmel (f.eks. talkum eller høydispers kiselsyre), sukker, emulgatorer (f.eks. ionogene og ikke-ionogene), dispergeringsmidler (f.eks. methylcellulose og polyvinylpyrrolidon) og/eller glidemidler (f.eks. magnesiumstearat). Tabletter kan også inneholde tilsetninger som søtstoff, natriumcitrat, kalsiumcarbonat og dikalsiumfosfat, sammen med andre tilsetningsstoffer som stivelse, gelatin osv. Vandige suspensjoner og/eller eliksirer kan eventuelt tilsettes smaksforbedrende stoffer eller farvestof-fer. Forbindelsene I kan eventuelt også administreres uten eller nesten uten hjelpestoffer,- f.eks. i kapsler.

Administrasjonen av virkestoffene I skjer fortrinnsvis oralt, men en parenteral, særlig subcutan eller intramusku-lær, såvel'som dermal' administrasjon er imidlertid også muiig.

Til bekjempelse av voksne cestoder er det fordelaktig å administrere virkestoffet én eller flere ganger i daglige mengder på 0,01 til 250 mg/kg, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til. 100 mg/kg oralt, henholdsvis subcutant. Ved bekjempelse av de tilsvarende båndormlarver (finter) henholdsvis ved bekjempelse av Schistosomer er eventuelt større mengder virkestoff nødvendig.

Ved administrasjon av større virkestoffmengder kan man også fordele mindre enkeltdoser over dagen. Således kan der i stedet for 1000 mg gies fem adskilte doser hver på 200 mg. I veterinærmedisinen kommer det også en administrasjon i foret på tale, hvorved der hensiktsmessig fremstilles forblandinger (premix) til disse. Også her kan alle vanlige tilsetningsstoffer anvendes.

I enkelte tilfeller må man avvike fra de nevnte mengder, og da i avhengighet av kroppsvekt, henholdsvis administra-sjonsveien, men også på grunn av arten av dyr som behandles og dets individuelle forhold overfor medikamenter, henholdsvis arten av dets opparbeidelse, henholdsvis tidspunktet, henholdsvis intervall, ved hvilke administrasjonen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn de foran nevnte minstemengder, mens i andre tilfelle de nevnte øvre grenser må overskrides.

Alt etter administrasjonsarten kan forholdet mellom forbindelsene I og den anvendte bærer og/eller hjelpestoff varieres sterkt. Når en forbindelse I f.eks. gies som tablett eller drage, kan ca. 0,01 til 2500 mg virkestoff kombineres med ca. 1-10 000 mg hjelpestoff. Blir derimot en forbindelse I opparbeidet som forblanding for et midisinalfor, kan det anvendes ca. 1 kg bærer henholdsvis hjelpestoff på ca. 0,1 - 400 g forbindelse I. Anvendt i en injeksjonsvæske kari en oppløsning av 1 liter væske alt etter arten av oppløsningsformidleren inneholde ca. 0,5 til 100 g av en forbindelse I; og på lignende måte kan der i 1 liter saft oppløses eller suspenderes .0,5 - 250 g av en forbindelse I.

Forbindelsene I kan også foreligge i preparatene i blanding med andre< virkestoffer. Således er det eventuelt nyt-tig for å oppnå et bredere virkningsspektrum å tilsette et virkestoff som innvirker på nematoder., f.eks. Thiabendazol [2-(4-thiazolyl)-benzimidazol] eller piperazin (hhv. piperazinderi-vater som N-methylpiperazin. Det er også mulig å administrere to eller flere forbindelser med den generelle formel I i kombi-nasjon.

I de etterfølgende- eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Man tilsetter om nødvendig vann og/eller et organisk ekstraksjonsmiddel som diklormethan, kloroform eller ether, fraskiller, vasker den organiske fase med fortynnet saltsyre (hvis produktet ikke er basisk) og med vann, fraskiller, tørker over magnesium- eller natriumsulfat, inndamper og renser råproduktet ved krystallisasjon og/eller kromatografi.

IR-spektrene er opptatt i KBr.■

Forkortelsen "-HPI" betyr i det etterfølgende "-1,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]-isochinolin".

Eksempel 1

a) Til 216 g N-(2-kloracetyl-3-cis-methyl-l,2,3,4-tetra-. hydroisochinolyl-l-methyl)-benzamid. (smeltepunkt 140° C, erholdbart fra N-(3-cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-méthyl)-benzamid med kloracetylklorid) i 4 liter absolutt THF tilsettes under nitrogen ved 5 - 10° C under kraftig omrøring 300 ml 20 %-ig n-butyllithium-oppløsning i hexan. Man rører i 2 timer ved 20° C, hydrolyseres med vann, oppløsningsmidlet av-dampe s , opparbeides som vanlig og man får 2-benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, smeltepunkt 165° C (fra methanol).

Analogt får man fra de tilsvarende isochinolinderiva-ter ved ringslutning: 2-acetyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-propionyl-4-oxo-6-cis-rriethyl-HPI

2-butyryl-4-oco-6-cis-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 136° C 1- methyl-2-isobutyryl-4-oxo-HPI

2- isobut<y>r<y>l-3-methyl-4-6xo-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-7-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-8-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-9-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-dxo-10-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-isobutyryl-4-oxo-llb-methyl-HPI

2-valeryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-trimethylacetyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-capronyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-ønanthoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

l-methyl-2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-HPI

1- n-butyl-2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-HPI

2- cyclohexylcarbonyl-3-methyl-4-oxo-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-3-ethy1-4-oxo-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-3-n-butyl-4-oxo-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 134° C

2-cycIohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-ethyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-ethyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-isorpopyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-isopropyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-fenyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-fenyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-7-methyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-7-ethyl-HPI

2_cyclohexylcarbonyl-4-oxo-7-fenyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8-ethyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-9-methyl-HPI

2-cyclbhex.ylcarbonyl-4-oxo-9-ethyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-10-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-10-ethyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll-ethyl-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI, sm.p. 143° C 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-ethyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-llb-n-butyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-9,10-dimethoxy-HPI 1- methyl-2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-HPI 2- (4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI,

sm.p. 118 - 120° C 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-(tetrahydropyrany1-4-carbonyl)-4-oxo-HPI 2- (tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI,

sm.p. 156 - 159° C

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-HPI 2- (thiacyclohexyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

.2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-benzoyl-4-oxo-HPI

2- benzoyl-3-methyl-4-oxo-HPI, sm.p. 176° C 2-benzoyl-3-ethyl-4-oxo-HPI

2-benzoyl-3-n-propyl-4-oxo-HPI

2-benzoyl-3-isopropyl-4-oxo-HPI

2-benzoyl-3-n-butyl-4-oxo-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 195° C 2-benzoyl-4-oxo-6-cis-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-trans-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-n-propyl-HPI

2-benzoy1-4-oxo-6-trans-n-propyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-isopropyl-HPI

2-benzoy1-4-oxo-6-trans-isopropyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-n-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-trans-n-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-isohutyl-HPI

2-benzoy1-4-oxo-6-trans-isobutyl-HPI

2- benzoyl-4-oxo-6-cis-sek-hutyl-HPI

3- benzoyl-4-oxo-6-trans-sek-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-t.-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-trans-t.-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-cis-fenyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-6-trans-fenyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, sm.p. 157° C

2-benzoyl-4-oxo-7-ethyl-HPI

2-benzoy1-4-oxo-7-n-propyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-7-isopropyl-HPI

2-benzoy 1-4-oxo-7-n-bu ty 1-HP'I

2-benzoyl-4-oxo-7-isobutyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-7-sek-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-7-t.-butyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-8-methyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-8-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C 2-benzoyl-4-oxo-9-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-10-methyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-10-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-ll-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-llb-methyl-HPI

2-benzoy1-4-oxo-llb-ethyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-9,10-dimethoxy-HPI, sm.p. 130° C 2-benzoyl-4-oxo-9,10-diethoxy-HPI 2-benzoyl-4-oxo-9,10-diacetoxy-HPI 2-benzoyl-4-oxo-9, 10-dibenzoyloxy-HPI 1- methyl-2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-HPI 2- (3-fluorbenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-lO-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI l:-methyl-2-(4-f luorbenzoyl)-4-oxo-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(4-f luorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI', sm.p. 158° C 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-methyl-HPI

2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI

b) Til 6 g 2-benzoyl-4-oxo-9,10-dimethoxy-HPI i 100 ml diklormethan tilsettes dråpevis ved 5 - 10° C 15 g BBr^, der

omrøres i 1 time ved 20° C og reaksjonsblandingen heldes på is. De utskilte krystaller vaskes med vann, oppløses i 200 ml varm methanol og spaltes med 50 ml 12,5 %-ig saltsyre. Etter 1 time inndampes og opparbeides som vanlig. Man får 2-benzoyl-4-oxo-9,10-dihydroxy-HPI, sm.p. 140° C (fra methanol).

c) 5,5 g 2-benzoyl-4-oxo-9ål0-dibenzoyloxy-HPI i 200 ml

10 %-ig natronlut omrøres i 12 timer ved 20° C, det uoppløste

frafiltreres, oppløsningen syres med saltsyre, opparbeides som vanlig og man får 2-benzoyl-4-oxo-9,10-dihydroxy-HPI, sm.p. 140° C. d) 3,4 g 2-benzoyl-4-oxo-9,10-dihydroxy-HPI i 100 ml methanol tilsettes et overskudd av etherisk diazomethanoppløs-ning inntil en svak gulfarve blir stående, man inndamper og får 2-benzoyl-4-oxo-9,10-dimethoxy-HPI, sm.p. 130° C (fra ethanol/ ether). e) Til 6,8 g 2-(4-oxo-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI i 100 ml ethanol tilsettes ved 0° C porsjonsvis 1,15 g

NaBH^, der omrøres i 12 timer ved 20° C, reaksjonsblandingen heldes på is og man får 2-(4-hydroxycyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI som amorf isomerblanding.

f) 6,8 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl) -4-oxo-6-tran,s-methyi-HPI i 100 ml methanol hydrogeneres med 2 g Raney-nikkel

i 2 timer ved 50° C og 100 atm, man filtrerer, inndamper og får 2-(4-hydroxycyclohexyicårbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI som amorf isdmerbianding.

g) Man ryster 3,4 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, 0,2 ml vann, .3,2 g SF^og 50 ml diklormethan

i en autoklav i 24 timer ved 30° C, helder reaksjonsblandingen i fortynnet natriumcarbonatoppløsning, opparbeider som vanlig og får 2-(4,4-difluorcyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI. h) Man koker 135 g 2-benzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI i 1,5 liter 25 %-ig saltsyre og 100 ml methanol i 12 timer, av-kjøler, frafiltrerer den utskilte benzoesyre og vaskes filtra-tet med ether. Det etter vanlig opparbeidelse erholdte råpro-dukt oppvarmes i 2 timer ved 16 Torr til 200° C, reaksjonsblandingen oppløses etter avkjøling i vann og vaskes med ether. Vannfasen gjøres alkalisk, ekstraheres med kloroform og opparbeides som vanlig. Man får 4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p.

119 - 120° C (fra benzen/petrolether).

Eksempel 2

a) Man oppvarmer l-carboxymethylaminomethyl-3-cis-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid (erholdbart ved omsetning av l-aminomethyl-3-cis-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin-monohydroklorid og kloreddiksyre i DMF) i 2 timer ved 12 Torr til 19 5° C, avkjøler, oppløser i vann, vasker med ether

°9gjør alkalisk.. Etter ekstraksjon med kloroform og vanlig opparbeidelse får man 4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 119 - 120° C.

Analogt får man fra de tilsvarende tetrahydro-iso-chinoliner ved ringslutning:

1-methyl-4-oxo-HPI

l-ethyl-4-oxo-HPI

3-methyl-4-oxo-HPI

3-ethyl-4-oxo-HPI

3-n-propyl-4-oxo-HPI

3-isopropyl-4-oxo-HPI

3-n-butyl-4-oxo-HPI

3-isobutyl-4-oxo-HPI

3- t.-butyl-4-oxo-HPI

.4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 135 - 136° C

4- oxo-6-cis-ethyl-HPI

4-oxo-6-trans-ethyl-HPI

4-oxo-6-cis-n-propyl-HPI

4-oxo-6-trans-n-propyl-HPI

4-oxo-6-cis-isopropyl-HPI

4-oxo-6-trans-isopropyl-HPI

4-oxo-6-cis-n-butyl-HPI

4-oxo-6-trans-n-butyl-HPI

4-oxo-6-cis-isobutyl-HPI

4-oxo-6-trans-isobutyl-HPI 4-oxo-6-cis-sek-butyl-HPI

.4-oxo-6-trans-sek.-butyl-HPI 4-oxo-6-cis-t-butyl-HPI

4-oxo-6-trans-t-butyl-HPI 4-oxo-7-methyl-HPI 4-oxo-7-ethyl-HPI 4-oxo-8-methyl-HPI 4-oxo-8-n-butyl-HPI 4-oxo-8-hydroxy-HPI 4-oxo-8-methoxy-HPI 4-oxo-8-amino-HPI 4-oxo-8-methylamino-HPI 4-oxo-8-dimethylamino-HPI 4-oxo-8-nitro-HPI 4-oxo-8-fluor-HPI 4-oxo-8-klor-HPI 4-oxo-9-methyl-HPI 4-oxo-9-hydroxy-HPI 4-oxo-9-methoxy-HPI 4-oxo-9-amino-HPI 4-oxo-9-methylamino-HPI 4-oxo-9-dime.thylamino-HPI 4-oxo-9-nitro-HPI 4-oxo-9-fluor-HPI 4-oxo-9-klor-HPI 4-oxo-10-methyl-HPI 4-oxo-10-hydroxy-HPI 4-oxo-10-methoxy-HPI 4-oxo-10-amino-HPI

4-oxo-lO-methylamino-HPI 4-oxo-10-dimethylamino-HPI 4-oxo-10-nitro-HPI 4-oxo-10-fluor-HPI 4-oxo-10-klor-HPI 4-oxo-ll-methyl-HPI 4-oxo-11-hydroxy-HPI 4-oxo-ll-methoxy-HPI 4-oxo-ll-amino-HPI

4-oxo-11-methylamino-HPI

4-oxo-ll-dimethylamino-HPI

4-oxo-ll-nitro-HPI

4-oxo-ll-fluor-HPI

4-oxo-ll-klor-HPI

4-oxo-1lb-methy1-HPI

4-oxo-llb-ethyl-HPI

b) Til 5 g 4-oxo-6-cis-methyl-HPI og 6 ml triethylamin i 100 ml kloroform tilsettes 5,5 g 4-nitrobenzoylklorid i 100 ml

kloroform, hvorved temperaturen stiger til 50° C. Etter 1 time vasker man med vann, opparbeider som vanlig og får 2-(4-nitro-benzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 225 -226° C (fra ethanol).

Analogt får man ved acylering av de i 2-stillingen

usubstituerte forbindelser: 1- methyl-2-(3-bitrobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (3-nitrobenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 184 - 185° C 2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 90 - 92° C 2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-klor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)- 4-oxo-10-methyl-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI

l-methyl-2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (4-ni.trobenzoyl) -3-methyl-4-oxo-HPI 2- (4-riitrobenzoyl) -4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-8-klor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-lO-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI 2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1-methyl-2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-HPI 2- (2-fluorbenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-klor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2- (2-f luorbenzoyl) -4-oxo-ll-ni.tro-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(2-fluorbenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-HPI 2- (3-fluorbenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPl 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(3-fluorbenzoyl) -4-oxo-8-klorj-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2- (3-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-8-klor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(4-flurobenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI 2-(4-fluorbeozyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-klor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2- (tetrahydropyranyl-4-carbonyl) M-oxo-10-nitro-HPI 2-(tetrahydropyrariyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-klor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(tetrahydrbpyranyl-4-carbo-yl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-klor-HPI 2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8-nitro-HPI 2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8-fluor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-8-klor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-nitro-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-fluor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-klor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-nitro-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-fluor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-10^klor-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-nitro-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI 2-(thiac^clohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll-klor-HPI.

c) Til en oppløsning av 2,9 g cyclohexanon-4-carboxylsyre i 20 ml DMF og 50 ml diklormethan tildryppes ved -40° C 2,4 g

thionylklorid, der omrøres i 30 minutter, derpå tilsettes 4,3 g 4-oxo-6-trans-methyl-HPI og 4,1 g triethylamin i 50 ml diklormethan, der omrøres i 1 time og opparbeides som vanlig. Man får 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 118 -.120° C (fra diethylether).

Analogt får man ved acylering: 1- methyl-2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-HPI

2- (cyclohexen-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-6-cis-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI

d) Til en oppløsning av 6,5 g 4-oxo-6-trans-methyl-HPI og 5 g 3-nitrobenzoesyre i 50 ml klorbenzen tilsettes ved

140° C dråpevis 1 ml PCI3. Man koker i. 1 time, inndamper, kromatograferer residuet over silicagel med kloroform som elueringsmiddel og får 2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 90 - 92° C.

Analogt får man ved acylering: 1- methyl-2-nicotinoy1-4-oxo-HPI 2- nicotinoy1-3-methy1-4-oxo-HPI 2-nicotinoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-7-methyl-HPI 2-nicotinoyl-4-oxo-8-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-9-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-10-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-11-methyl-HPI 2-nicotinoy1-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-HPI 2- ( 2-thienylcarbonyl) - 3-^methyl-4-oxo-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(2-thienylcarbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 1- methyl-2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-HPI 2- (3-thienylcarbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI .2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(3-thienylcarbonyl)-4-oxo-llb-méthyl-HPI e) Man hensetter en oppløsning av 6,5 g 4-oxo-6-cis-methyl-HPI, 4,8 g isosmørsyreanhydrid og 2,2 g triethylarain i 100 ml diklormethan over natten ved 20° C, opparbeider som vanlig og får 2-isobutyryl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 136° C. f) Man koker 5 g 4-oxo-6-cis-methyl-HPI, 4 g 3-nitrobenzoesyre og 3 g SiCl4i 100 ml pyridin i 1 time, helder på is,

opparbeider som vanlig og får 2-(3-nitrobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 184 - 185° C.

g) Man hydrogenerer 3,3 g 2-(cyclohexen-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI i 100 ml THF over 0,3 g Pt02ved 20° C

og normaltrykk, avdestillerer oppløsningsmidlet og får 2-cyclo-hexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI, sm.p. 134° C.

Eksempel 3

Rå 1-(N-benzoyl-N-carboxymethyl-aminomethyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, erholdt ved omsetning av l,4.g 2-fenyl-propylamin og 2,7 g N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-N-carboxy-methyl-benzamid (erholdt ved omsetning av hippursyre-trimethyl-•silylester med trimethylsilylklorid/triethylamin og kloracetal-dehyd-dimethylacetal) i 20 ml konsentrert saltsyre ved 70° C, kokes over natten under vannfraskillelse i toluen. Ved avkjø-ling krystalliserer 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI med smeltepunkt 157° C ut.

Analogt får man fra 1-(N-benzoyl-N-carboxymethyl-aminomethyl)-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (fremsti11-bart fra 2,2-difenylethylamin) 2-benzoyl-4-oxo-7-fenyl-HPI.

Eksempel 4

Man hensetter 3,4 g l-benzoyl-3-oxo-4-(2-hydroxyethyl)-5-p-tolylpiperazin (erholdbart ved omsetning av p-tolyl-glyoxal-bisulfitaddukt med aminomalonsyrediamid til 2-amino-carbonyl-3-hydroxy-5-p-tolylpyrazin, forsåpning og decarboxylering til 3-hydroxy-5-p-tolyl-pyrazin, hydrogenering til 3-oxo-5-p-tolylpiperazin, omsetning med benzoylklorid til l-benzoyl-3-oxo-5-p-tolyl-piperazin og omsetning med ethylenoxyd i nærvær av natriumhydroxyd) i ca. 50 ml flytende flussyre i 3 dager ved 20° C, helder reaksjonsblandingen i isvann, opparbeider som vanlig og får 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, smeltepunkt 162 - 163° C.

Eksempel 5

Til 0,5 g AlCl^i 50 ml CS2helder man under isavkjø-ling 3,6 g l-benzoyl-3-oxo-4-(2-klorethyl)-5-p-tolyl-piperazin [erholdbart fra l-benzoyl-3-oxo-4-(2-hydroxyethyl)-5-p-tolyl-piperazin med S0C12J i 50 ml CS2. Man omrører i 12 timer, helder på is, opparbeider.som vanlig og får 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C..

Eksempel 6

a) Man oppløser 3,37 g l-benzoyl-3-oxo-5-fenyl-pipera-zinyl-4-eddiksyre i 15 ml flussyre, hensetter oppløsningen i 2

dager, helder på is og får etter vanlig opparbeidelse 2-benzoyl-4,7-dioxo-HPI.

b) Man oppløser 3,2 g 2-benzoyl-4,7-dioxo-HPI i 60 ml methanol, tilsetter porsjonsvis ved 0° C 0,5 g NaBH^, omrører i 12 timer ved 20° C, helder på is og får 2-benzoyl-4-oxo-7-hydroxy-HPI.

c) Man oppløser 3,22 g 2-benzoyl-4-oxo-7-hydroxy-HPI i 20 ml kloroform og tildrypper derpå 1,3 g S0C12i 5 ml kloroform

under omrøring. Man koker i 1 time, inndamper og får etter vanlig opparbeidelse 2-benzoyl-4-oxo-7-klor-HPI.

Eksempel 7

a) Man oppløser 3,70 g l-benzoyl-3-oxo-4-klorcarbbnyl-methyl-5-p-tolyl-piperazin i 50 ml nitrobenzen, tilsetter 1,4 g

AlCl^, omrører over natten ved 20° C og får etter vanlig opparbeidelse 2-benzoyl-4,7-dioxo-9-methyl-HPI.

b) Man oppvarmer 3,34 g 2-benzoyl-4,7-dioxo-9-methyl-HPI, 1,5 g KOH, 3 ml 35 %-ig hydrazin og 25 ml diethylenglycol i 1

time ved 100° C, hever temperaturen langsomt inntil spaltning av hydrazonet, hvorved et overskudd av hydrazin og vann damper av, og koker i ytterligere.4 timer. Man avkjøler og får etter vanlig opparbeidelse 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C.

c) Man hydrogenerer 3,6 g 2-benzoyl-4-oxo-7-klor-9-methyl-HPI (erholdbart ved hydrogenering av 2-benzoy1-4,7-dioxo-9-methyl-HPI over Raney-nikkel til 2-benzoyl-4-oxo-7-hydroxy-9-methyl-HPI og påfølgende omsetning med S0C12) i 100

ml methanol i nærvær av 0,3 g palladiumkull ved 20° C og normaltrykk, inndamper oppløsningen og får etter tilsetning av ether 2- benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C.

Eksempel 8

Man hydrogenerer 3,2 g 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrazino-[2,l-a]-isochinolin [erholdbart ved ringslutning av 1-(2-m-tolylethyl)-4-benzoyl-piperazin-2,6-dion med polyfosforsyre] i 200 ml methanol over 1,5 g Raney-nikkel ved

20° C og normaltrykk. Etter avdampning av oppløsningsmidlet får man 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C.

Eksempel 9

Man hydrogenerer 3,2 g 2-benzoyl-4-oxo-7-methylen-HPI (erholdbart fra 3-hydroxy-5-fenyl-pyrazin ved hydrogenering til 3- oxo-5-fenyl-piperazin, omsetning med benzoylklorid til 1-benzoyl-3-oxo-5-fenylpiperazin, omsetning med trimethylsilylklorid/ triethylamin og kloreddiksyre-trimethylsilylester til 1-benzoyl-3-oxo-5-fenyl-piperazinyl-4-eddiksyre, ringslutning med HF til 2-benzoyl-4,7-dioxo-HPI og omsetning med methylentrifenylfosforan i ether) i 100 ml ethanol over 1 g 5 %-ig Pd/C ved 40° C og normaltrykk, filtrerer, inndamper og får 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, sm.p. 157° C.

Eksempel 10

Man hydrogenerer 3,2 g 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-1,2,3,llb-tetrahydro-4H-pyrazin-[2,l-a]-isochiolin [erholdbart fra l-benzoyl-3-oxo-5-p-tolyl-piperazin med trimethylsilylklorid/triethylamin og kloreddiksyre-trimethylsilylester til 1-benzoyl-3-oxo-4-carboxymethyl-5-p-tolyl-piperazin, omsetning med flussyre til 2-benzoyl-4,7-dioxo-9-methyl-HPI og omsetning med trimethylsilylklorid/sink i diethylether] i 50 ml THF over 200 mg Pt02ved 20° C og normaltrykk, filtrerer, inndamper og får 2-benzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI, sm.p. 162 - 163° C.

Eksempel 11

Til 4,6 g 2-(pyri.dyl-2-carbonyl) -4-oxo-HPI i 270 ml diklormethan tilsettes porsjonsvis 5,7 g 3-klorperbenzoesyre og reaksjonsblandingen hensettes ved 20° C i 24 timer. Derpå innfører man ammoniakk, suger av, fordamper oppløsningsmidlet og får l-hydroxy-2-(pyridyl-2-carbonyl)-4-oxo-HPI, sm.p.. 140°C (fra aceton).

Eksempel 12

Til en natriumamidsuspensjon, fremstilt fra 5,75 g natrium i 1250 ml flytende ammoniakk, drypper man 76,5 g 2-benzoyl-4-oxo-HPI i 1 liter absolutt THF, omrører i 1 time, tilsetter 32 ml ethylenoxyd og rører over natten. Derpå lar man reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur og avdestillerer opp-løsningsmidlet. Etter vanlig opparbeidelse får man en harpiks som renses kromatografisk over silicagel (elueringsmiddel kloroform) . Man får 2-benzoyl-3-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-HPI, smeltepunkt 194° C (fra ethylacetat/diethylether).. •

Eksempel 13

Man oppløser 3,12 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-HPI i 50 ml kloroform, tildrypper en oppløsning av 1,6 g brom i 20 ml kloroform ved 20° C under omrøring, rører over natten og får etter vanlig opparbeidelse 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(?)-brom-HPI (stillingen av bromatomet er ikke sikker); dessuten dannes andre bromeringsprodukter.

Eksempel 14

a) Man tilsetter en oppløsning av 31,2 g 2-cyclohexylcar-bonyl-4-oxo-HPI i 50 ml eddiksyre ved 10° C til 100 g rykende

svovelsyre (30 % SO-^), avkjøler til 0° C og tildrypper under 20° C 5 ml salpetersyre (D = 1,52) i 10 ml eddiksyre. Man rører i 1 time ved 10 •- 20° C, hydrolyserer med isvann og ekstraherer med kloroform. Kloroformekstraktet renses kromatografisk på silicagel (elueringsmiddel ethylacetat). Man får 2-cyclohexyl-carbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI (Rf-verdi ca. 0,4) og 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (eller 11)-nitro-HPI (Rf-verdi 0,25).

Begge forbindelser viser IR-bånd ved 1660, 1530, 1350, 750 cm<-1>og massetopper ved m/e = 246; 357.

Analogt får man ved nitrering av de tilsvarende i 8-

og 11-stilling usubstituerte forbindelser: l-methyl-2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI 1- methyl-2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI 2- cyclohexylcarb"onyl-3-methyl-4-oxo-8 (eller 11) -nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-3-methyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-cis-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-11(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-7-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-7-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-9-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-9-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-10-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-10-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-llb-methyl-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-llb-methyl-HPI l-methyl-2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI

1- methyl-2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI

2- (tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methy1-11(eller 8) -

nitro-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8 (eller 11)-nitro-9'-methyl-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-methyl-ll(eller 8) -

. nitro-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-8(eller 11)-nitro-10-methyl-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-10-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI 2-(tetrahydrppyranyl-4-carbonyl)-4-OXO-8(eller 11)-nitro-llb-methyl-HPI 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-11b-methyl-HPI l-methyl-2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI

1- methyl-2- (thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-axo-ll(eller 8) -nitro-HPI 2- (thiacyclohexyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-3-methyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI 2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-6-trans-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-7-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-0x0-8(eller 11)-nitro-9-methyl-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-9-methyl-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-8(eller 1)-nitro-10-methyl-HPI

2-(thiacyclohexy1-4-carbonyl)-4-oxo-10-methyl-11(eller 8)-nitro-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo~8(eller 11)-nitro-llb-methyl-HPI

2-(thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-llb-methyl-HPI

2-benzoyl-4-oxo-8(eller 11)-nitro-HPI

2-benzoyl-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(3-fluorbenzoyl)-4-OXO-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(3-fluorbenzoyl)-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI

2-(4-flurobenzoyl)-4-OXO-8(eller 11)-nitro-HPI

2-(4-f luorbenzoyl).-4-oxo-ll (eller 8 )-nitro-HPI

2- (3-ni.trobenzoyl) -4-oxo-8 (eller 11) -nitro-HPI

2- (3-nitrobenzoyl).-4-oxo-ll (eller 8 ) -nitro-HPI

2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-8(eller .11)-nitro-HPI

2-(4-nitrobenzoyl)-4-oxo-ll(eller 8)-nitro-HPI

b) Man hydrogenerer 4,1 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll-(eller 8)-nitro-HPI i 100 ml methanol over 2 g 5 %-ig palladiumkull ved 20° C og normaltrykk. Etter avdampning av oppløsnings-midlet kromatograferes (silicagel; elueringsmiddel: kloroform/ methanol 98:2). Man får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-amind-HPI med smeltepunkt 160 - 162° C (fra benzen/petrolether).

Analogt får man ved hydrogenering av de tilsvarende nitroforbindelser: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI.

1- methyl-2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (3-aminobenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI-hydroklorid, sm.p. 195°C 2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI-hydroklorid, sm.p.

205° C

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-8-amino-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-8-fluor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-8-klor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(3-amihobenzoyl)-4-oxo-9-amino-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4~oxo-9-fluor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxp-10-methyl-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-10-amino-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-10-klor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-amino-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI

1- methyl-2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (4-aminobenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI

2- (4-aminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-meth.yl-HPI-ethanol-solvat, sm.p.

226° C

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-8-amino-HPI

2- (4^aminobenzoyl) -4-oxo-8-f luor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-bxo-8-klor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-9—amino-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-9-fluor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-9-klor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-10-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-10-amino-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-10-fluor-HPI

2-(4-aminobenaoyl)-4-oxo-lO-klor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-amino-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-fluor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-ll-klor-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI

2-(3-aminobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-aminobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-methylamihobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-n-butylaminobenzoyl)-4-thioxo-HPI

c) En oppløsning av 4,9 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8-(eller 11)-amino-HPI og, 1,5 g 33 %-ig formaldehydoppløsning i

200 ml methanol hydrogeneres over 1 g 5 %-ig palladiumkull ved 20° C og normaltrykk. Derpå inndampes og residuet renses over silicagel (elueringsmiddel kloroform). Man får 2-cyclohexyl-carbonyl-4-oxo-8(eller 11)-methylamino-HPI.

Analogt får man fra de tilsvarende primære aminer: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-methylamino-HPI 2-(3-methylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-methylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(4-methylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

d) Analogt med c) fåes fra 4,9 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI og 4 g 33 %-ig formaldehydoppløsning

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (eller 11) -dimetylamino-HPI.

Analogt får man fra de tilsvarende primære eller sekundære aminer: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-ll(eller 8)-dimethylamino-HPI 2-(3-dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI. e) I løpet av 2 timer blir 3,3 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI i 100 ml dioxan tilsatt 2,5 g dimethylsulfat og derpå omrørt ved 100° C i 15 timer. Derpå innrøres 1,4 g KOH i 5 ml vann i den avkjølte oppløsning. Man får etter vanlig opparbeidelse 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-dimethylamino-HPI .

Analogt får man med diethylsulfat eller n-butylbromid: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-diethylamino-HPI 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-di-n-butylamino-HPI. f) Man oppvarmer 4,2 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-trifluoracetamido-HPI [fremstillbar ved omsetning av 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI med trifluoracet-anhydrid/triethylamin i diklormethan] med 11,4 g methyljodid i 100 ml tørr aceton nesten til kokning.- Man tilsetter så 4,5 g pulverisert KOH, oppvarmer i 5 minutter til kokning, inndamper, tilsetter residuet vann, rører i 2 timer ved 20° C, opparbeider som vanlig og får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-methylamino-HPI .

Hvis methyljodidet ikke fjernes før hydrolysen får man 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-dimethylamino-HPI.

g) Man oppvarmer 9,8 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI og 1,5 g maursyre i 100 ml toluen i 5 timer ved

vannfraskillelse, inndamper til tørrhet og får etter rivning med ether 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-formamido-HPI.

h.) Til 9 ,8 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI og 3,1 g triethylamin i 300 ml kloroform tilsetter man

2,4 g acetylklorid i 50 ml kloroform, oppvarmer i 3 timer, opparbeider som vanlig og får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11 ).-acetamido-HPI.

Analogt får man med propionylklorid eller butyryl-klorid: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-propionamido-HPI 2-cyclohexylearbonyl-4-oxo-8(eller 11)-butyramido-HPI. i) Det fra 3,3 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI, 8 ml 35 %-ig tetrafluorborsyre, 0,7 g NaN02og 4 ml vann fremstilte diazoniumfluorborat frafiltreres, vaskes med 5 %-ig tetrafluorborsyre, litt ethanol og diethylether, tørrer og spalter ved 130 - 150° C. Man får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-fluor-HPI. Massespektrum: m/e = 219; 330. j) Den ifølge i) erholdte vandige suspensjon av diazo-niumf luorboratet bestråles med en kvikksølv-høytrykkslampe inntil gassutviklingen er avsluttet. Man ekstraherer med kloroform og får likeledes 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-fluor-HPI. k) Man diazoterer 2,5 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8-(eller 11)-amino-HPI i 3 ml 25 %-ig saltsyre ved ca. 0 - 5° C med en oppløsning av 0,52 g natriumnitrit i 3 ml vann. Diazo-niumoppløsningen tildryppes under omrøring til en blanding av 1 g kobber(I)-klorid med 4 ml konsentrert saltsyre. Man oppvarmer langsomt til ca. 90° C, inntil gassutviklingen er avsluttet, avkjøler, ekstraherer med kloroform, renser den organiske fase kromatografisk (silicagel) og får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-klor-HPI; massespektrum: m/e = 235; 346. 1) Til en med 3,5 g natriumbicarbonat puffret oppløs-ning av 4 g kaliumcyanat og 3,4 g kobbersulfat i 40 ml vann tilsetter man under omrøring en fra 3,3 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI, 1,4 ml konsentrert svovelsyre, 5 ml vann og 0,87 g natriumnitrit fremstilt diazoniumsaltoppløsning. Man hensetter 1/2 time, opparbeider som vanlig og får 2-cyclo-hexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-cyan-HPI; massespektrum: m/e = 226; 337.

m) Man oppløser 2,5 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8 (eller 11)-amino-HPI i 3 ml 25 %-ig saltsyre og tilsetter ved 0 - 5° C en oppløsning av 0,52 g natriumnitrit i 3 ml vann. Den erholdte diazoniumsaltoppløsning tilsettes under omrøring i 50.ml kokende vann. Derpå koker man i ytterligere 30 minutter, opparbeider som vanlig og får 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-hydroxy-HPI.

Analogt får man:

2-cyc'lohexylcarbonyl-4-oxo-ll (eller 8 ) -hydroxy-HPI 2-(3-hydroxybenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-(3-hydroxybenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI

2-(4-hydroxybenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

n) Til en oppløsning av 1,4 g salicylsyre i 15 ml 2n natronlut tilsettes ved 5 - 10° C en diazoniumsaltoppløsning fremstilt av 3,3 g 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-amino-HPI, 5 ml 6n saltsyre, 0,7 g natriumnitrit og 4 ml vann. Etter 30 minutter felles det erholdte produkt med saltsyre, frafUtre-res , vaskes med vann og litt ethanol og tørkes. Man får oransje-rødt 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-(3-carboxy-4-hydroxyfenylazo)-HPI.

Analogt får man med dimethylanilin, 2-nafthol-6-sul-fonsyre ellex 2-methylanisol: 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo- ( (eller 11) - ( 4-^dimethylaminof enylazo) -

HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-(2-hydroxy-6-sulfo-l-nafthylazo)-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-8(eller 11)-3-methyl-4-methoxyfenyl-azo) -HPI

Analogt får man fra diazotert 2-(3-aminobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI med fenol eller methylanilin: 2-(3-p-hydroxyfenylazobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(3-p-methylaminofenylazobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI

Eksempel 15

a) Man oppvarmer 20,2 g 4-oxo-HPI i 500 ml dioxan til kokning og tilsetter porsjonsvis i løpet av 2 timer 20 g P2S^.

Man oppvarmer i ytterligere 1 time, fjerner oppløsningsmidlet

og opparbeider som vanlig. Det erholdte residuum renses kromatografisk over silicagel. (Elueringsmiddel: .kloroform/ methanol 95:5).. Man får 4-thioxo-HPI, sm.p. 151° C (fra benzen).

Analogt får man med overskudd av P2S5fra 2-cyclo-hexylcarbonyl-4-oxo-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-thioxo-HPI og fra 2-benzoyl-4-oxo-HPI 2-thiobenzoyl-4-thioxo-HPI.

b) Til en oppløsning av 2,2 g 4-thioxo-HPI og 1,1 g triethylamin i 100 ml kloroform tilsetter man 1,6 g benzoylklorid

i 50 ml kloroform og omrører i 1 time ved 20° C. Etter vanlig opparbeidelse får man 2-benzoyl-4-thioxo-HPI, sm.p. 184° C (fra ethanol).

Analogt får man med de tilsvarende syreklorider:

2-acetyl-4-thioxo-HPI

2-cyclopentylcarbonyl-4-thioxo-HPI

2-cyclohexylcarbonyl-4-thioxo-HPI

2-cycloheptylcarbonyl-4-thioxo-HPI

2-(4-oxo-cyclohexyl-carbonyl)-4-thioxo-HPI

2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-4-thioxo-HPI

2-(tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-4-thioxo-HPI 2-(l-oxo-l-thiacyclohexyl-4-carbonyl)-4-thioxo-HPI 2- (1 ,l-dioxo-l-thiacyclohexyl-4^-carbonyl) -4-thioxo-HPI 2-(3-fluorbenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-fluorbenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(3-klorbenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-klorbenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(3-nitrobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-nitrobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-dimethyIaminobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-di-n-butylaminobenzoyl)-4-thioxb-HPI

2-(4-formamidobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-butyramidobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(2-thienylcarbonyl)-4-thioxo-HPI

2- (3-thi.enylcarbonyl) -4-thioxo-HPI

2-(2-pyridylcarbonyl)-4-thioxo-HPI

2-ni.coti.noyl-4-thioxo-HPI

2-isoni.cotinoyl-4-thioxo-HPI

Eksempel 16

Til 6,06 g 4-oxo-HPI i. 150 ml THF tilsetter man 6,4 g S-thiobenzoyl-mercaptoeddiksyre i 15 ml 2n natronlut og omrører i 12 timer ved 20° C. Man opparbeider som vanlig og får 2-thiobenzoyl-4-oxo-HPI, sm.p. 98 - 99° C (fra ethanol/petrolether).

Analogt får man ved thioacylering av de tilsvarende i 2-stillingen usubstituerte forbindelser: (+)-2-thiobenzoyl-4-oxo-HPI, sm.p. 167 - 168° C [a]<20>= +56,1°

(i kloroform; fremstilt fra (-)-4-oxo-HPI)

1- methy1-2-thiobenzoyl-4-oxo-HPI

2- thiobenzoyl-3-methyl-4-oxo-HPI

2-thiobenzoyl-4-thioxo-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI, sm.p. 100 - 101° C 2-thiobenzoyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-8-methyl-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-9-methyl-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-10-methyl-HPl

2-thiobenzoyl-4-oxo-ll-methy1-HPI

2-thiobenzoyl-4-oxo-llb-methy.l-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-HPI

1- methyl-2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (3-fluorthiobenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-8-methyl-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-10-methyl-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI

2-(3-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI 2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-HPI

1- methyl-2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-HPI

2- (4-fluorthiobenzoyl)-3-methyl-4-oxo-HPI

2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-thioxo-HPI

2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI

2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2- (4-f luorthiobenzoyl).-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(4-fluorthiobenzoyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2- (4-f luorthiobenzoyl) -4-oxo-llb-methyl-HPI'.

Eksempel 17

Man oppvarmer 6,06 g 4-oxo-HPI og 2,5 thioacetamid under omrøring i 3 timer ved 140° C og får etter vanlig opparbeidelse 2-thioacetyl-4-oxo-HPI, sm.p. 133° C (fra ethanol).

Analogt får man fra de tilsvarende thioamider og de tilsvarende i 2-stillingen usubstituerte forbindelser: 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-HPI, sm.p. 180 - 181° C

- 2-cyclohexylthiocarbonyl-3-methyl-4-oxo-HPI

2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-7-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-8-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-9-methyl-HPI 2-cyclohéxylthiocarbonyl-4-oxo-10-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-cyclohexylthiocarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-HPI, sm.p. 158° C 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbohyl)-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI 2-(pyeidyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-8-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-9-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(pyridyl-3-thiocarbonyl)-4-Oxo-llb-methyl-HPI 2-(pyri.dyl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-HPI, sm.p. 190° C 2-(pyridyl-4-thiocarbonyl)-3-methyl-4-oxo-HPI 2-(pyridyl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-(pyridyl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-trans-methyl-HPI 2-(pyridyl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-7-methyl-HPI

2- (pYridyl-4-thiocarbonyl) -4-oxo-8-methyl-HPI 2- (.pyridyl-4-thiocarbonyl) -4-oxo-9-methyl-HPI 2-(pyridyl-4-thiocarbonyli-4-oxo-10-methyl-HPI 2-(pyridYl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-(pyridyl-4-thiocarbonyl)-4-oxo-llb-methyl-HPI.

Eksempel 18

Til en oppløsning av 4,04 g 4-oxo-HPI og 2 g triethylamin i 80 ml diklormethan tilsetter man ved 20° C 3,7 g klor-maursyre-cyclohexylester i 20 ml diklormethan og omrører i 1 time ved 20° C. Etter vanlig opparbeidelse får man 2-cyclo-hexyloxycarbonyl-4-oxo-HPI, sm.p. 105 - 106° C.

Analogt får man med tilsvarende klormaursyreestere: 2-methoxycarbonyl-4-oxo-HPI

2-ethoxycarbonyl-4-oxo-HPI, sm.p. 78° C 2-ethoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-HPI

2-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-ethoxycarbonyl-4-oxo-7-methyl-HPI

2-ethoxycarbonyl-4-oxo-8-methyl-HPI

2-ethoxycarbony1-4-oxo-9-methyl-HPI

2-ethoxycarbonyl-4-oxo-10-methyl-HPI 2-ethoxycarbonyl-4-oxo-ll-methyl-HPI 2-ethoxycarbonyl-4-oxo-llb-methyl-HPI 2-n-propoxycarbonyl-4-oxo-HPI

2- n-butoxycarbony1-4-oxo-HPI

3- cyclopentyloxycarbonyl-4-oxo-HPI

2-cyclohexyloxycarbony1-3-methyl-4-oxo-HPI 2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-6-cis-methyl-HPI 2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-6-trans-methyl-HPI 2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-7-methyl-HPI 2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-8-methyl-HPI 2-cyclohexyloxycarbonyl-4-oxo-9-methyl-HPI

2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-10-methyl-HPI 2-cyclohexyloxycarbonyl-4-oxo-11-methyl-HPI

2-cyclohexyloxycarbony1-4-oxo-11b-methyl-HPI 2-cycloheptyloxycarbony1-4-oxo-HPI

2-fenoxycarbonyl-4-oxo-HPI, sm.p. 136 - 137° C.

Den parasitologiske virkning av de nye forbindelser forklares i. det følgende anvendelseseksempel.

Anvendelseseksempel .

Virkning mot Hymenolepis nana (i mus), Humenolepis microstorna (i mus) og Hymenolepis diminuta (i rotter).

Eksperimentelt med H. nana, H. microstoma eller H. diminuta infiserte forsøksdyr ble behandlet etter utløp av parasittenes Praepatens. Virkestoffmengden administreres som vandig suspensjon oralt, henholdsvis subcutant.

Preparatenes virkningsgrad bestemmes ved at man etter seksjon teller de i forsøksdyrene gjenværende ormer i sam-menligning med ubehandlede kontrolldyr og deretter beregner pro-senten av virkningen.

De nedenfor enkeltevis oppførte forbindelser viser derved følgende virksomheter overfor de nevnte parasitter:

Virkestoffene med formel I kan opparbeides til far-masøytiske preparater ved metoder som er kjent fra litteraturen, som de følgende eksempler viser:

Eksempel A: Tabletter til cestodebekjempelse (voksen)

a) Tabletter med 500 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI som virkestoff fremstilles ved å fremstille en pulverblanding be-stående av 5 kg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI, 3 kg.lactose,

1,8 kg maisstivelse og 0,2 kg magnesiumstearat.

b) Den samme blanding kan benyttes for å fremstille tabletter som inneholder 50-, 250 og 1000 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI. Tablettene som inneholder 250 og 500 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI som virkestoff, benyttes fortrinnsvis til mennesker, og alle angitte tabletter kan benyttes i veterinærmedisinen.

Eksempel B: Tabletter for bekjempelse av fortrinnsvis cestode-tinter henholdsvis Schistosomer

Eksempel C: Dragéer til cestodcbek.j empelse i mennesker DragéJcjernen inneholder:

Dragédekket består av: Talkum, saccharose, titandi-oxyd, kalsiumcarbonat, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, glyserol, magnesiumoxyd, lakk.

Denne sammensetning kan også brukes for dragéer som inneholder 500 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI som virkestoff.

L - a. tempel D: Saft til cestodebekj empelse (for mennesker). Saften fremstilles ved suspensjon av:

Blandingen tilsettes farvestoff og aroma og oppfylles med destillert vann til 100 liter.

Eksempel E: Kapsler til cestode- og Schistosombekjempelse i mennesker og dyr.

Kapsler av passende størrelse fylles med en blanding av:

Eksempel F: Injeksjonsyæske for mennesker og dyr.

For subcutan administrasjon i olje- eller vannsuspen-sjon fylles 15 mg ampuller med en oppløsning av 500 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI i. 6 ml vann og 4 ml propylenglycol under tilsetning av en oppløsningsformidler. Ampullene varme-steriliseres eller tilsettes med konserveringsmiddel.

Tilsvarende fremstilles ampuller inneholdende 100 mg 2-benzoy.l-4-oxo-7-methyl-HPI (for smådyr) og 1000 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI (store dyr).

Eksempel G: Pellet

Man fremstiller en pulverblanding av like vektdeler 2-benzoyl-4-oxo-7-méthyl-HPI og lactose, som sammen med carboxy-methylcelulose-natriumsalt på vanlig måte opparbeides til et ensartet granulat med en gjennomsnittlig kornstørrelse på 1,5 mm.

Eksempel H: Veterinærmedisinsk forblanding som er egnet for å

blandes med et forstoff som bærer til et medisinal-f or.

a) 25 %-ig forblanding (fortrinnsvis for større dyr)

25 kg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPi blandes med 75 kg finkli

(hvetegrøp) og/eller lactose.

b) 5 %-ig forblanding (fortrinnsvis for mindre dyr)

5 kg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI opparbeides analogt med a). c) Eksempel på en anvendelse av den ifølge a) fremstilte forblanding til bekjempelse av Moniezia-arter i kvegtarm. For å få et egnet medisinalfor blir 1 kg av den ifølge a) fremstilte forblanding. blandet med 9 kg av et vanlig kraftfor. 400 g av dette medisinalfor, inneholdende 10 000 mg 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI administreres for bekjempelse av Moniezia-angrep på et utvokset kveg.

Analogt med eksempel A til H kan isteden for 2-benzoyl-4-oxo-7-methyl-HPI også andre virkestoffer med formel I eller deres fysiologisk ubetenkelige syreaddi.sjonssalter opparbeides til farmasøytiske preparater.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

   hvor 1 R er hydrogen, hydroxy eller alkyl, 2 q R er hydrogen eller CYR , R 3 er hydrogen, alkyl eller hydroxyalkyl, R 4 er hydrogen, alkyl eller fenyl, R <5> er (H,H), (H, alkyl), (H, fenyl), (H, OH), (H, Hal) eller =0, R 6 og R 7 er hver hydrogen, hydroxy, amino, nitro, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, acyloxy, monoalkylamino, dialkylamino, acyl-amino, benzoyloxy eller Z, 8 R er hydrogen eller alkyl, R 9 er hydrogen, alkyl med inntil 6 carbonatomer^ usubstituert eller med =0 eller én eller to ganger med R substituert, og/eller i ringen av 0, S, SO eller S02 avbrudt cycloalkyl eller cycloalkenyl med 5 - 7 carbonatomer, usubstituert eller én eller to ganger med. R <10> eller Z substituert fenyl, eller thienyl, pyridyl eller R'''"'", R^ ® er hydroxy, fluor, klor, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller acylamido, R" '" "'' er alkoxy, cycloalkoxy med 5-7 carbonatomer eller fenoxy, Hal er fluor, klor, brom eller jod, X og Y er hver 0 eller S, og Z er en usubstituert eller en med alkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxyl og/ eller SO-^ H substituert fenyl- eller nafthylazogruppe, hvor alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxy- og acylgruppene hver har inntil 4 carbonatomer, hvor annet ikke er angitt, og hvor 2 9 11 13 8 videre R er CSR eller COR , når R og R til R er hydrogen og X er oxygen, såvel som deres fysiologi.sk. godtagbare salter, k a r a k - t e rii. sert ved at én forbindelse med den generelle formel:

   E er hydroxy, funksjonelt avvandlet hydroxy eller halogen, og 18 R til R , halogen og X er som ovenfor angitt, ringsluttes under HE-avspaltende betingelser, eller at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor 12 5 R er R eller en alkylidengruppe med inntil 4 carbonatomer, 18 gruppen R til R , X og Hal er som ovenfor angitt, og de prikkede linjer viser at der på minst ett av.disse steder kan være en dobbelbinding,, idet R 12 er en alkylidengruppe, når ingen dobbelbinding er tilstede på noen av disse steder, eller et salt av en slik. forbindelse behandles med et reduksjonsmiddel, eller at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor 13 14 R er hydrogen eller COR , og R 14 er hydrogen, alkyl med inntil 6 carbonatomer, usubstituert eller med =0 eller med én eller to R^ substituert og/eller i ringen med 0, S, SO eller SO2 avbrudt cycloalkyl eller cycloalkenyl med 5-7 carbonatomer, usubstituert eller én eller to ganger med R^ eller Z substituert fenyl, eller thienyl eller pyridyl, og R og Z er som ovenfor angitt, behandles med et hydroxylerende, hydroxyalkylerende, halogenerende, nitrerende eller svovelavgivende middel, eller 13 at man behandler en forbindelse med formel IV, hvor R er hydrogen, med et thioacylerende middel eller en forbindelse med den generelle formel R^-CO-E, hvor R" <*> "" <*> " og E er som ovenfor angitt, og at man eventuelt i det erholdte produkt overfører én eller flere av gruppene R 1 til R 8 og X til én eller flere andre grupper R 1 til R 8 og X, og/eller at man spalter en erholdt racemisk for- c bindelse med formel I i sine optiske antipoder, og/eller at man overfører en erholdt forbindelse med formel I til dens fysiologisk ubetenkelige salter med syrer eller baser eller kvartære ammoni.ums alter, og/eller at man setter en base med formel li frihet fra et av dens syreaddisjonssalter.