NO750437L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750437L NO750437L NO750437A NO750437A NO750437L NO 750437 L NO750437 L NO 750437L NO 750437 A NO750437 A NO 750437A NO 750437 A NO750437 A NO 750437A NO 750437 L NO750437 L NO 750437L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- caffeine
- dopa
- compounds
- compound
- effect
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 43
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 6
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 33
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 18
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 16
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 16
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 13
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 13
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 10
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 10
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- -1 dopamine cysteines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N (6ar)-10-methoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-11-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CC1=CC=C(OC)C(O)=C13 DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-ZDUSSCGKSA-N (6as)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol Chemical compound C([C@@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- DDNUCBGPBYQZEX-RGMNGODLSA-N CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 DDNUCBGPBYQZEX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001481 effect on akinesia Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av et Procedure for the production of a
farmasøytisk preparat.pharmaceutical preparation.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye farmasøytiske preparater med langvarig virkning, og for å helbrede, lidelser som skyldes en aktivitet som er lavere enn normalt i hjernens dopamin-systemer. Blant slike lidelser kan nevnes Parkinson's sykdom, som anses å være en kronisk, neurologisk lidelse og som erkarakterisert vedblant annet skjelvinger, stivhet i lemmene, hypokinese eller normalt nedsatt mobilitet og akinese eller unormalt fravær av bevegelser eller svake bevegelser. Patofysiologien ved Parkinson's sykdom hos mennesker kan delvis forklares ved en degenerering i dopaminergiske systemet i hjernen lokalisert til den kaudatekjerna, pudamen og substansia nigra. Disse deler av hjernen inneholder hos normale mennesker ca* 80 # av den totale mengde dopamin i hjernen* Hos pasienter som lider av Parkinson<*>s sykdom kan man observere en uttø&ning eller en mangel:på dopamin i hjernen. The present invention relates to the production of new pharmaceutical preparations with a long-lasting effect, and to heal, disorders which are due to an activity which is lower than normal in the brain's dopamine systems. Among such disorders can be mentioned Parkinson's disease, which is considered to be a chronic, neurological disorder and which is characterized by, among other things, tremors, stiffness in the limbs, hypokinesis or normally reduced mobility and akinesia or abnormal absence of movements or weak movements. The pathophysiology of Parkinson's disease in humans can partly be explained by a degeneration in the dopaminergic system in the brain located in the caudate nucleus, pudamen and substantia nigra. In normal people, these parts of the brain contain approximately* 80 # of the total amount of dopamine in the brain* In patients suffering from Parkinson<*>'s disease, a depletion or a lack: of dopamine in the brain can be observed.
Dopamin Por behandling av Parkinson<*>s sykdom har det vært foreslått å til-føre pasienten en forbindelse med følgende formel hvor R 1 er H eller OH og R 2 er H eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbo na tomer. Formelen I innbefatter dopa med følgende strukturj-formel og estere av denne samt ftn-tyrosin med følgende strukturformel samt estere av denne. Illustrerende eksempler på gruppene R er CH^, CgHcj, CHgCHgCH^, CH(CH~)2. Dopa er en forløper for dopamin og i motsetning til dopamin selv så vil den passere blod-hjerne barrieren • og bli dekarboksylert i hjernen under dannelse av dopamin. En annen' t fremgangsmåte for behandling av Parkinson<*>s sykdom som har blitt prøvet, innbefatter at man tilfører apomorfin Dopamine For the treatment of Parkinson's disease, it has been proposed to give the patient a compound with the following formula where R 1 is H or OH and R 2 is H or an alkyl group with from 1 to 3 carbon atoms. The formula I includes dopa with the following structural formula and esters thereof as well as ftn-tyrosine with the following structural formula and esters thereof. Illustrative examples of the groups R are CH^, CgHcj, CHgCHgCH^, CH(CH~)2. Dopa is a precursor to dopamine and unlike dopamine itself, it will pass the blood-brain barrier • and be decarboxylated in the brain to form dopamine. Another method of treating Parkinson<*>'s disease that has been tried involves adding apomorphine
Apomorfin Apomorphine
Apomorfin er et dopaminergisk middel som er blitt prøvet for behandling av Parkinsons sykdom, se Cotzias et al, The New .-"-/, '; England Journal of Medicine 282 31-33 U97O). Man har funnet at apomorfin har en lindrende effekt på akinese og den stivhet som opptrer i forbindelse med Parkinson<*>s sykdom, men forbindelsen har flere alvorlige ulemper, nemlig kort varighet av den forønskede terapeutiske effekt samt en emetisk effekt som gjør en terapeutisk anvendelse av apomorfin for behandling av Parkinsons sykdom nesten praktisk talt umulig. Apomorphine is a dopaminergic agent that has been tried for the treatment of Parkinson's disease, see Cotzias et al, The New .-"-/, '; England Journal of Medicine 282 31-33 U97O). Apomorphine has been found to have a palliative effect on akinesia and the rigidity that occurs in connection with Parkinson<*>'s disease, but the compound has several serious disadvantages, namely the short duration of the desired therapeutic effect as well as an emetic effect that makes a therapeutic use of apomorphine for the treatment of Parkinson's disease almost impractical spoken impossible.
En annen fremgangsmåte for behandling av Parkinson<*>s sykdom som er blitt prøvet (Corrodi et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 20, sidene 195-204) innbefatter at man tilfører forbindelsen l-(2,-pyrimidinyl)-4 (3"»4n -metylendioksyfenyl)-piperazin som i det etterfølgende er betegnet ET 495 med følgende strukturformel « eller et terapeutisk akseptabelt salt av denne forbindelse» Forbindelsen med formel III er kjent for å ha en kardiovaskulær effekt, 7 se f.eks» Laubie et al, European Journal of Pharmacology 6 (1969) 75-82, og er blitt brukt i terapien overfor forskjellige karlidelser, Another method for treating Parkinson's disease that has been tried (Corrodi et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 20, pages 195-204) involves adding the compound 1-(2,-pyrimidinyl)- 4 (3"»4n-methylenedioxyphenyl)-piperazine which is hereinafter designated ET 495 with the following structural formula "or a therapeutically acceptable salt of this compound" The compound of formula III is known to have a cardiovascular effect, 7 see e.g. » Laubie et al, European Journal of Pharmacology 6 (1969) 75-82, and has been used in the therapy of various vascular disorders,
i alt vesentlig i benene. Toksisiteten for ET 495 er også angitt av Laubie et al. loe. eit. Syntesen av forbindelsen er beskrevet av Regnier et al., J. Med. Chem. 11, 1151 (I968). mainly in the legs. The toxicity of ET 495 is also indicated by Laubie et al. lol. one. The synthesis of the compound is described by Regnier et al., J. Med. Chem. 11, 1151 (1968).
Ifølge foreliggende oppfinnelse har man nå funnet at According to the present invention, it has now been found that
varigheten av effekten av de forannevnte forbindelser I, II og III innbefattende dopa, apomorfin, ET 495 og ra-tyrosin på det dopaminergiske nervesystem kan forlenges ved at man tilfører en dopaminergisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene I, II og III innbefattende dopa, apomorfin, ET 495 og m-tyrosin i kombinasjon med en fosfodiesterase-inhibitor valgt fra gruppen bestående av kaffein, teofyllamin og papaverin. Kaffein, teofyllamin og papaverin er alle • kjente forbindelser. Videre kan også brukes blandinger av kaffein, teofyllamin og/eller papaverin sammen med en blanding av en eller flere av de ovennevnte dopaoinergiske forbindelser. På denne måten blir mengdene av de dopaminergiske forbindelser som skal tilføres for å oppnå den forønskede terapeutiske effekt nedsatt til et minimum samtidig som varigheten av den terapeutiske effekt blir forlenget, the duration of the effect of the aforementioned compounds I, II and III including dopa, apomorphine, ET 495 and ra-tyrosine on the dopaminergic nervous system can be extended by adding a dopaminergic compound selected from the group consisting of compounds I, II and III including dopa, apomorphine, ET 495 and m-tyrosine in combination with a phosphodiesterase inhibitor selected from the group consisting of caffeine, theophyllamine and papaverine. Caffeine, theophyllamine and papaverine are all • known compounds. Furthermore, mixtures of caffeine, theophylamine and/or papaverine can also be used together with a mixture of one or more of the above-mentioned dopaminergic compounds. In this way, the amounts of the dopaminergic compounds that must be supplied to achieve the desired therapeutic effect are reduced to a minimum while the duration of the therapeutic effect is prolonged,
noa som er en betydelig medisinsk fordel. Ved å senke mengden av den aktive forbindelse som må tilføres pasientene, senker man risi-koen for sideeffekter, noe som resulterer i en tryggere behandling fordi man øker gapet mellom den terapeutiske dose og den toksiske dose. noa which is a significant medical benefit. By lowering the amount of the active compound that must be administered to the patients, the risk of side effects is lowered, which results in a safer treatment because the gap between the therapeutic dose and the toxic dose is increased.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således nye farmasøytiske preparater som inneholder en dopaminergisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelsene I, II og III innbefattende dopa, apomorfin, ET495i m-tyrosin samt 1-3 karbonatom alkylestere av dopa og m-tyrosin i kombinasjon med en fosfodiesterase-inhibitor valgt fra gruppen bestående av kaffein, teofyllamin og papaverin sammen med vanlig brukte fortynningsmidler og bærestoffer. Når det er mulig, kan forbindelser fra begge grupper av forbindelser brukes i form av terapeutisk akseptable salter. Doseringsenheter for de farmasøytiske 'preparater kan utformes slik at de kan tilføres enten oralt eller parenteralt eller ved injeksjon. The present invention thus provides new pharmaceutical preparations containing a dopaminergic compound selected from the group consisting of compounds I, II and III including dopa, apomorphine, ET495i m-tyrosine as well as 1-3 carbon atom alkyl esters of dopa and m-tyrosine in combination with a phosphodiesterase- inhibitor selected from the group consisting of caffeine, theophyllamine and papaverine together with commonly used diluents and carriers. Whenever possible, compounds from both groups of compounds can be used in the form of therapeutically acceptable salts. Dosage units for the pharmaceutical preparations can be designed so that they can be administered either orally or parenterally or by injection.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å lindre lidelser som skyldes en aktivitet som er lavere enn normalt i hjernens dopamin-systemer. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av Parkinson's . , ,. sykdom ved at man letter eller lindrer de symptomer med hensyn til stivhet, akinese og skjelvinger som gjerne opptrer hos pasienter som lider av Parkinson<*>s sykdom. The present invention further provides a method for alleviating disorders caused by an activity that is lower than normal in the brain's dopamine systems. More particularly, the present invention relates to a method for treating Parkinson's. , ,. disease by easing or alleviating the symptoms with regard to stiffness, akinesia and tremors which often occur in patients suffering from Parkinson<*>'s disease.
De nye preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde slike forbindelser som tidligere har vist åseg å bedre effekten av dopa, m-tyrosin eller andre midler for behandling av Parkinsons sykdom. Eksempler på slike forbindelser er forbindelser med følgende formel The new preparations according to the present invention may also contain such compounds which have previously been shown to improve the effect of dopa, m-tyrosine or other agents for the treatment of Parkinson's disease. Examples of such compounds are compounds with the following formula
beskrevet i fransk patent nr. 2.O8I.377 hvor F<1>og R<2>er H, OH, alkoksy med fra 1-6 karbonatomer, R^ og R^ er H eller alkyl med fra 1-6 karbonatomer, og R- ) er H eller et metallatom eller en alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer; described in French patent no. 2.O8I.377 where F<1> and R<2> are H, OH, alkoxy with from 1-6 carbon atoms, R^ and R^ are H or alkyl with from 1-6 carbon atoms, and R- ) is H or a metal atom or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms;
forbindelser med formelencompounds with the formula
beskrevet i britisk patent nr. I.247.O73 hvor R , R og R-* er OH eller grupper omdannbare til OH, R^ er aminometyl eller en gruppe som lar seg omdanne til aminometyl; og forbindelsen med formelen described in British Patent No. I.247.073 where R , R and R-* are OH or groups convertible to OH, R^ is aminomethyl or a group which can be converted to aminomethyl; and the connection with the formula
Forbindelser med formel IV innbefatter forbindelsen a-raetyl-a-hydrazino-3 > 4-di^ydroksyfenylpropionsyre: Compounds of formula IV include the compound α-ethyl-α-hydrazino-3>4-dihydroxyphenylpropionic acid:
som i det etterfølgende er betegnet med sitt kodetall MK 486. which in the following is designated by its code number MK 486.
Eksempler på fosfodie3terase-inhibitorer som foruten . kaffein, teofyllamin og papaverin kan brukes i kombinasjon med forbindelsene I, II og/eller III ovenfor, er følgende: Examples of phosphodiesterase inhibitors which besides . caffeine, theophyllamine and papaverine can be used in combination with compounds I, II and/or III above, are the following:
Kaffein, teofyllamin og papaverin har følgende struktur- < formler<..>-'r Caffeine, theophyllamine and papaverine have the following structures
Parkinsons sykdom er ikke bare<karakterisert vedat Parkinson's disease is not only characterized by
man har en aktivitet som er lavere enn normalt i hjernens dopamin-systeiner, men også ved en degenerering av hjernens noradrenalin-neuroner. Det er således slik at også noradrenalin-systemene i one has an activity that is lower than normal in the brain's dopamine cysteines, but also with a degeneration of the brain's norepinephrine neurons. It is thus the case that also the norepinephrine systems in
hjernen har en aktivitet som er lavere enn normalt. En slik tilstand hvor man har en aktivitet som er lavere enn normalt i noradrenalin-neuronene karakteriserer og3å visse tilstander av depresjoner. Det er vist, og det henvises her til G.C. Palmer, Meuropharmacology Vol. 11, s. 145 (1972) og Weiss, Strada, Advances in Cyclic Nucleotide the brain has an activity that is lower than normal. Such a condition where one has an activity that is lower than normal in the norepinephrine neurons also characterizes certain states of depression. It is shown, and reference is made here to G.C. Palmer, Meuropharmacology Vol. 11, p. 145 (1972) and Weiss, Strada, Advances in Cyclic Nucleotide
Research Vol. 1, s. 357»Haven Press, New York (1972)»at noradrenalin-reseptorene i hjernen så vel som dopamin-reseptorene i hjernen har en funksjon som går via en cyklisk AMP (adenosin monofosfat) mekanisme. Man antar derfor at de nye farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som påvirker dopamin-reseptorene meget sterkt, også vil påvirke noradrenalin-reseptorene like sterkt. At sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse har en effekt på inntakte noradrenalin-reseptorei* er vist i det etterfølgende ved prøve på akutt spinaliserte rotter. Etter som det også er kjent at noradrenalin-reseptorene blir overfølsomme for noradrenergiske forbindelser såsom dopa og desipramin når noradre^alin-systemet bringes til degenerering, og det refereres her til ovennevnte artikler av Palmer og Weiss, Strada - så er det klart at den uventede forøkede effekt av sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse ved prøver på dopamin-mod^llen, dvs. på snu- eller vende-opptreden eller oppførsel hos rotter, så vil man ha en tilsvarende uventet forøket effekt av J de samme sammensetninger på et degenerert noradrenalin-system, noe som igjen betyr at sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse også tilveiebringer en ny fremgangsmåte for behandling av depresjoner. Research Vol. 1, p. 357"Haven Press, New York (1972)"that the norepinephrine receptors in the brain as well as the dopamine receptors in the brain have a function that goes via a cyclic AMP (adenosine monophosphate) mechanism. It is therefore assumed that the new pharmaceutical preparations according to the present invention, which affect the dopamine receptors very strongly, will also affect the norepinephrine receptors just as strongly. That compositions according to the present invention have an effect on ingested norepinephrine receptors* is shown in the following by tests on acutely spinalized rats. As it is also known that the norepinephrine receptors become hypersensitive to noradrenergic compounds such as dopa and desipramine when the noradreline system is brought to degeneration, and reference is made here to the above-mentioned articles by Palmer and Weiss, Strada - it is clear that the unexpected increased effect of compositions according to the present invention in tests on the dopamine model, i.e. on turning or turning behavior or behavior in rats, then one will have a correspondingly unexpected increased effect of the same compositions on a degenerated norepinephrine system , which in turn means that compositions according to the present invention also provide a new method for treating depression.
Det er således en hensikt ved foreliggende oppfinnelseIt is thus a purpose of the present invention
å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av visse typer depresjoner ved at man tilfører nye farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, da spesielt kaffein-dopa-og teofyllamin-dopa-kombinasjone.r med eller uten tilsetning av kjente anti-depressive midler av æiipramin-typen, såsom desipramin, imipramin og protriptylin. Kombinasjonene kaffein-desipramin, kaffein-imipramin, kaffein-protriptylin og teofyllamin-imipramin og teofyllamin-protriptylin kan nevnes som brukbare kombinasjoner. to provide a method for the treatment of certain types of depression by adding new pharmaceutical preparations according to the present invention, especially caffeine-dopa and theophyllamine-dopa combinations with or without the addition of known anti-depressants of the iipramine type, such as desipramine, imipramine and protriptyline. The combinations caffeine-desipramine, caffeine-imipramine, caffeine-protriptyline and theophylline-imipramine and theophylline-protriptyline may be mentioned as useful combinations.
De nevnte anti-depressive forbindelser er kjente og har følgende strukturformler The aforementioned anti-depressant compounds are known and have the following structural formulas
Et annet område hvor preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes er behandling av pasienter som har hatt hjerneslag. Det er vist ved eksperimenter på dyr, og det henvises her til Wurtman, Zervas, J. Neurosurg. Vol. '40, p. 34-36 (1974), Another area where preparations according to the present invention can be used is the treatment of patients who have had a stroke. It has been shown by experiments on animals, and reference is made here to Wurtman, Zervas, J. Neurosurg. Vol. '40, pp. 34-36 (1974),
at eksperimentelt utviklede betingelser som tilsvarer de tilstander man finner hos pasienter som har hatt slag, fører til en større re-duksjon av mengden av dopamin i hjernen og en degenerering av dopamin-systeraet med utvikling av en overfølsomhet hos dopamin-reseptoren. that experimentally developed conditions that correspond to the conditions found in patients who have had a stroke lead to a greater reduction in the amount of dopamine in the brain and a degeneration of the dopamine system with the development of a hypersensitivity of the dopamine receptor.
Man vil således ha en terapeutisk fordel ved å behandle slike pasienter med forbindelser som stimulerer de sentrale dopaminergiske reseptorer. Do nyå sammensetninger ifølge foreXigg§A&§ eppfinnalao skulle frembringe den samme uventede økning i dopamin-reseptor-aktiviteten og er. derfor meget verdifulle ved slike behandlinger. One will thus have a therapeutic advantage by treating such patients with compounds that stimulate the central dopaminergic receptors. Do new compositions according to foreXigg§A&§ eppfinnalao should produce the same unexpected increase in dopamine receptor activity and is. therefore very valuable in such treatments.
Oppfinnelsen tilveiebringer således slik det er nevnt ovenfor, en ny fremgangsmåte for behandling av depresjoner ved at man tilfører en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av kaffein og teofyllamin i kombinasjon med en anti-depressiv forbindelse av imipramin-typen såsom desipramln, imipramin og protriptylin, som fortrinnsvis blokkerer opptaket ,av noradrenalin. Oppfinnelsen tilveiebringer også nye farmasøytiske preparater samt en fremgangsmåte for deres behandling, hvor nevnte preparater inneholder en forbindelse fra gruppen bestående av kaffein og teofyllamin i kombinasjon med en anti-depressiv forbindelse slik denne er nevnt ovenfor. De farmasøytiske preparater som inneholder :-\ The invention thus provides, as mentioned above, a new method for the treatment of depression by administering a therapeutically effective amount of at least one compound selected from the group consisting of caffeine and theophylline in combination with an anti-depressant compound of the imipramine type such as desipramln , imipramine and protriptyline, which preferentially block the uptake of norepinephrine. The invention also provides new pharmaceutical preparations as well as a method for their treatment, where said preparations contain a compound from the group consisting of caffeine and theophyllamine in combination with an anti-depressant compound as mentioned above. The pharmaceutical preparations containing :-\
kaffein-teofyllamin og en anti-depressiv forbindelse fremstilles på vanlig måte analogt med det som er beskrevet nedenfor. caffeine-theophyllamine and an anti-depressant compound are prepared in a conventional manner analogous to that described below.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av pasienter som har hatt et slag ved at man tilfører et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. The invention further provides a method for treating patients who have had a stroke by administering a preparation according to the present invention.
I klinisk praksis vil xLe nye preparater og sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse normalt bli tilført oralt, parenteralt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater inneholdende den aktive ingrediens enten i form av en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt, f.eks. i form av^et hydroklorid, In clinical practice xLe new preparations and compositions according to the present invention will normally be administered orally, parenterally or by injection in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either in the form of a free base or as a pharmaceutically acceptable salt, e.g. in the form of a hydrochloride,
sammen med et farmasøytisk akseptabelt lærestoff eller fortynnings-middel som kan være et fast, semi-fast eller flytende fortynaings-mlddel eller en nedbrytbar kapsel. Vanligvis vil den dopaminergiske forbindelse og fosfodiesterase-inhibitoren til sammen utgjøre fra 0,1 til ca. 95 vektprosent av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20 vektprosent for preparater som skari brukes for injeksjon og mellom 0,1 og 50 prosent for preparater som skal brukes for oral tilførsel. together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent which may be a solid, semi-solid or liquid diluent or a degradable capsule. Generally, the dopaminergic compound and the phosphodiesterase inhibitor together will amount to from 0.1 to about 95 percent by weight of the preparation, e.g. between 0.5 and 20 percent by weight for preparations that are used for injection and between 0.1 and 50 percent for preparations to be used for oral administration.
For å fremstille farmasøytiske preparater i form av doseringsénheter for pral tilførsel inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av den frie base eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, kan den aktive ingrediens blandes med et fast, paulverformet bærestoff, f.eks. la<«tose, saccharose, sorbi tol, raannitol, en stivelse såsom potetstivelse, maisstivelse, amylopectin, laminariapulver eller sitrusskallpulver, et cellulose-derivat eller gelatin, og kan videre innbefatte smøremidler såsom magnesium eller kalsiumstearat eller en karbovoks (R) eller en annen polyetylenglykolvoks og kan presses til tabletter eller sentra for dragerte kapsler* Hvis dragerte kapsler er nødvendig, kan nevnte sentra belegges, f.eks* med en konsentrert sukkeroppløsning som kan To prepare pharmaceutical preparations in the form of dosage units for oral administration containing a compound according to the present invention in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, the active ingredient can be mixed with a solid, pulverized carrier, e.g. lactose, sucrose, sorbitol, raannitol, a starch such as potato starch, corn starch, amylopectin, laminaria powder or citrus peel powder, a cellulose derivative or gelatin, and may further include lubricants such as magnesium or calcium stearate or a carbowax (R) or another polyethylene glycol wax and can be pressed into tablets or centers for coated capsules* If coated capsules are required, said centers can be coated, e.g.* with a concentrated sugar solution which can
inneholde gummiarabikum, talkum og/eller titandioksyd, eller alterna-tivt med en lakk oppløst i lett flyktige organiske oppløsningsmldler eller blandinger av slike. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg, f.eks. for å3kille mellom forskjellig innhold av aktive forbindelser. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformete lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerin, eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive forbindelse blandes med en karbovoks R. contain gum arabic, talc and/or titanium dioxide, or alternatively with a varnish dissolved in easily volatile organic solvents or mixtures thereof. Dyes can be added to these coatings, e.g. to distinguish between different contents of active compounds. For the production of soft gelatin capsules (bead-shaped closed capsules) consisting of gelatin and e.g. glycerin, or similar closed capsules, the active compound can be mixed with a carbowax R.
Harde gelatinkapsler t. kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med et fast pulverformet bsrestoff såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopectin), cellulose-derivater eller gelatin, Hard gelatin capsules, for example, may contain granules of the active compound together with a solid powdery excipient such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin,
og kan videre innbefatte magnesiuaistearat eller stearinsyre. Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være i form av suppositorier bestående av den aktive forbindelse eller forbindelser i blanding med en nøytral fettbase eller gelatin-rektalkapsler kan bestå av den aktive forbindelse i blanding med en karbovoks (R) eller en annen polyetylenglycolvoka. and may further include magnesium stearate or stearic acid. Dosage units for rectal use may be in the form of suppositories consisting of the active compound or compounds mixed with a neutral fatty base or gelatin rectal capsules may consist of the active compound mixed with a carbowax (R) or another polyethylene glycol vocabulary.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra 0,1 til 20 vektprosent av den aktive forbindelse, sukker samt en blanding av etanol, vann, glycerin, propylenglycol og eventuelt aromastoffer, saccharin og/eller karboksymetylcellulose som dl3per-gerende middel. Liquid preparations for oral use can be in the form of syrups or suspensions, e.g. solutions containing from 0.1 to 20 percent by weight of the active compound, sugar as well as a mixture of ethanol, water, glycerin, propylene glycol and possibly aroma substances, saccharin and/or carboxymethyl cellulose as a thickening agent.
Injiserbare preparater for parenteral anvendelse kan bestå av en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse fortrinnsvis i konsé-trå-'i sjoner på fra 0,5 til 10 vektprosent og eventuelt også et stabili-serende middel og/eller bufferforbindelser i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløsningen kan fordelaktig være i form av ampuller. Injectable preparations for parenteral use can consist of an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active compound, preferably in concentrations of from 0.5 to 10% by weight and optionally also a stabilizing agent and/or buffer compounds in aqueous solution. Dosage units of the solution can advantageously be in the form of ampoules.
De relative mengder av dopaminforbindelse-fosfodlesterase-inhibitoren kan variere, men de forhold som er angitt i tabell 1 tol, mannitol, en stivelse såsom potetstivel3e, maisstivelse, amylopectin, laminariapulver eller sitrusskallpulver, et cellulose-derivat eller gelatin, og kan videre innbefatte smøremidler såsom magnesium eller kalsiumstearat eller en karbovoks (R) eller en annen polyetylenglykolvoks og kan presses til tabletter eller sentra for dragerte kapsler. Hvis dragerte kapsler er nødvendig, kan nevnte The relative amounts of the dopamine compound-phospholesterase inhibitor may vary, but the ratios indicated in Table 1 tol, mannitol, a starch such as potato starch, corn starch, amylopectin, laminaria powder or citrus peel powder, a cellulose derivative or gelatin, and may further include lubricants such as magnesium or calcium stearate or a carbowax (R) or another polyethylene glycol wax and can be pressed into tablets or coated capsule centers. If coated capsules are required, the aforementioned can
sentra belegges, f.eks. med en konsentrert sukkeroppløsning som kan Inneholde gummiarabikum, talkum og/eller titandioksyd, eller alterna-tivt med en lakk oppløst i lett flyktige organiske oppløsningsmidler . eller blandinger av slike. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg, ",. k f.eks. for å skille mellom forskjellig innhold av aktive forbindelser. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformete lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerin, eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive forbindelse blandes med en karbovoks R. Harde gelatinkapsler >kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med et fast pulverformet bærestoff såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopectin), cellulose-derivater eller gelatin, og kan vidare innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre. Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være i form av suppositorier bestående av den aktive forbindelse eller forbindelser i blanding med en nøytral fettbase eller gelatin-rektalkapsler kan bestå av den aktive forbindelse i blanding med en karbovoks (R) eller en annen centers are occupied, e.g. with a concentrated sugar solution which may contain gum arabic, talc and/or titanium dioxide, or alternatively with a varnish dissolved in slightly volatile organic solvents. or mixtures thereof. Dyes can be added to these coatings, ",. k e.g. to distinguish between different contents of active compounds. For the production of soft gelatin capsules (bead-shaped closed capsules) consisting of gelatin and e.g. glycerin, or similar closed capsules, can the active compound is mixed with a carbowax R. Hard gelatin capsules >may contain granules of the active compound together with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin, and may further include magnesium stearate or stearic acid. Dosage units for rectal use may be in the form of suppositories consisting of the active compound or compounds in admixture with a neutral fat base or gelatin rectal capsules may consist of the active compound in admixture with a carbowax ( R) or another
polyetylenglycolvoks.polyethylene glycol wax.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra 0,1 til 20 vektprosent av den aktive forbindelse, sukker samt en blanding av etanol, vann, glycerin, propylenglycol og eventuelt aromastoffer, saccharin og/eller karboksymetylcellulose som disper-gerende middel. Liquid preparations for oral use can be in the form of syrups or suspensions, e.g. solutions containing from 0.1 to 20 percent by weight of the active compound, sugar and a mixture of ethanol, water, glycerin, propylene glycol and possibly flavoring substances, saccharin and/or carboxymethyl cellulose as a dispersing agent.
Injiserbare preparater for parenteral anvendelse kan bestå av en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse fortrinnsvis i konsé--tra—a ; sjoner på fra 0,5 til 10 vektprosent og eventuelt også et stabili-serende middel og/eller bufferforbindelser i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløsningen kan fordelaktig være i form av Injectable preparations for parenteral use can consist of an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active compound, preferably in concentrate; sions of from 0.5 to 10 percent by weight and possibly also a stabilizing agent and/or buffer compounds in aqueous solution. Dosage units of the solution can advantageously be in the form of
ampuller.ampoules.
De relative mengder av dopaminforbindelse-fosfodlesterase-inhibitoren kan variere, men de forhold som er angitt i tabell 1 nedenfor kan angis3om illustrerende. Prosentsatsene er angitt pr. The relative amounts of the dopamine compound-phospholesterase inhibitor may vary, but the ratios set forth in Table 1 below may be illustrative. The percentages are indicated per
vekt beregnet på den totale vekt av dopaminforbindelsen og fosfodiesterase-inhibitoren. weight calculated on the total weight of the dopamine compound and the phosphodiesterase inhibitor.
De tall som er gitt for dopa og m-tyrosin er også gyldige for 1-3, '.'. Y£,>, karbonatomalkylestere av disse forbindelser. - ' The numbers given for dopa and m-tyrosine are also valid for 1-3, '.'. Y£,>, carbon atom alkyl esters of these compounds. - '
Eksempler på andre kombinasjoner av dopaminergisk forbindelse og fosfodiesterase-inhibitor er m-tyrosin-kaffein, m-tyrosin-teofyllamin og m-tyrosin-papaverin. Examples of other combinations of dopaminergic compound and phosphodiesterase inhibitor are m-tyrosine-caffeine, m-tyrosine-theophyllamine and m-tyrosine-papaverine.
En annen måte for å uttrykke den informasjon som er angitt i tabell 1, er at man egnet kan kombinere 2 deler dopa til 5 deler av enhver forbindelse av kaffein, teofyllamin og papaverin, Another way of expressing the information given in Table 1 is that one can conveniently combine 2 parts of dopa to 5 parts of any compound of caffeine, theophyllamine and papaverine,
at 1 del ET 495 kan kombineres med 25 deler av enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin og papaverin, og at l.idel apomorfin kan kombineres med 100 deler av enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin, '.. i og papaverin. Alle deler er angitt som vektdeler. that 1 part ET 495 can be combined with 25 parts of any of the compounds caffeine, theophyllamine and papaverine, and that l.idel apomorphine can be combined with 100 parts of any of the compounds caffeine, theophyllamine, '.. i and papaverine. All parts are stated as parts by weight.
Doseringsenheter for oral tilførsel bør fortrinnsvis r. [][ "\ inneholde de følgende relative mengder av dopaminergisk forbindelse og fosfodiesterase-inhibitor: Dosage units for oral administration should preferably r. [][ "\ contain the following relative amounts of dopaminergic compound and phosphodiesterase inhibitor:
Dopa: opptil ca. 400 mgDopa: up to approx. 400 mg
Enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin og papaverin: . fra ca. 100 til ca. 1000 mg Any of the compounds caffeine, theophyllamine and papaverine: . from approx. 100 to approx. 1000 mg
ET 495: opptil ca. 40 mgET 495: up to approx. 40 mg
Enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin og papaverin:Any of the compounds caffeine, theophylamine and papaverine:
fra ca. 100 til ca. 1000 mgfrom approx. 100 to approx. 1000 mg
Apomorfin: opptil ca. 10 mg Enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin og papaverin: fra ca. 100 til ca. 1000 mg Apomorphine: up to approx. 10 mg Any of the compounds caffeine, theophyllamine and papaverine: from approx. 100 to approx. 1000 mg
m-Tyrosin: opptil ca. 1000 mgm-Tyrosine: up to approx. 1000 mg
Enhver av forbindelsene kaffein, teofyllamin og papaverin:Any of the compounds caffeine, theophylamine and papaverine:
fra ca. 100 til ca. 2500 mg.from approx. 100 to approx. 2500 mg.
De mengder som er angitt for dopa og m-tyrosin er også gyldige for 1-3 karbonatomalkylestere av disse forbindelser. The amounts stated for dopa and m-tyrosine are also valid for 1-3 carbon atom alkyl esters of these compounds.
Den maksimale daglig© dose av ET 495 når den tilføres V: || uten fosfodiesterase-inhibitor er ca. 300 mg ved oral tilførsel og ca. 100 rag ved parenteral tilførsel. Den maksimale daglige dose av dopa når den tilføres uten fosfodiesterase-inhibitor er ca. 10 g ved oral tilførsel. Disse doser er øvre grenser også for nevnte forbindelser når de tilføres med en fosfodiesterase-inhibitor ifølge foreliggende oppfinnelse. En anvendelse av de nye preparater ifølge forelig<i>gende oppfinnelse betyr selvsagt at disse grenser ikke trenger å brukes fullt ut. The maximum daily © dose of ET 495 when administered V: || without phosphodiesterase inhibitor is approx. 300 mg by oral administration and approx. 100 rags by parenteral administration. The maximum daily dose of dopa when administered without a phosphodiesterase inhibitor is approx. 10 g by oral administration. These doses are also upper limits for said compounds when they are administered with a phosphodiesterase inhibitor according to the present invention. An application of the new preparations according to the present invention obviously means that these limits do not need to be fully used.
Den biologiske effekt av de nye preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert ved det etterfølgende. The biological effect of the new preparations according to the present invention is illustrated by the following.
Biologiske prøver Biological samples
En dyremodell som er tilgjengelig ved bedømmelsen av sentral dopaminergiske forbindelser er en prøve på rotasjon hos rotter som har ensidige lesjoner i hjernen. Det er beskrevet av Ungerstedt (European J. Pharmacology £, 107 (1968) at man ved å bryte de nigroneostriatale dopamin-neuroner ved å injisere 6-hydroksy-dopamin i substansia nigra, kan forårsake en degenerering i celle-legemene hos disse neuroner, og dette vil føre til symptomer som ligner på Parkinson<r>s sykdom hos rotter. En injeksjon av dopamin ergiske forbindelser fører til en doseavhengig rotasjon hos dyrene An animal model that is available for the evaluation of central dopaminergic connections is a test of rotation in rats that have unilateral lesions in the brain. It has been described by Ungerstedt (European J. Pharmacology £, 107 (1968)) that by breaking the nigroneostriatal dopamine neurons by injecting 6-hydroxy-dopamine into the substantia nigra, you can cause a degeneration in the cell bodies of these neurons, and this will lead to symptoms similar to Parkinson<r>'s disease in rats.An injection of dopamine ergic compounds leads to a dose-dependent rotation in the animals
mot den uopererte side vekk fra lesjonen» Denne rotasjon kan lett måles og varigheten av effekten bestemmes. I denne prøve vil kjente towards the unoperated side away from the lesion” This rotation can be easily measured and the duration of the effect determined. In this test will known
forbindelser som har en klinisk verifisert virkning overfor Parkinsons sykdom !være aktive. Rotter med en ensidig lesjon i den venstre nigro-neo3triatale dopamin-forbindelse, fremstilt slik det compounds that have a clinically verified effect against Parkinson's disease !be active. Rats with a unilateral lesion of the left nigro-neo3triatal dopamine connection, prepared as such
er beskrevet av Ungerstedt, loe.eit, ble injisert intraperitonealt med prøveforbindelsen, hvoretter dyret ble plassert i et rotometer hvor det totale antall rotasjoner kunne telles* Prøveresultatene. 7 er angitt i tabellene 2-7 nedenfor., Bokstavene DA betyr "dopamin-. V% ergisk". Bokstavene "s.e.m," betyr "standard middelawik". is described by Ungerstedt, loe.eit, was injected intraperitoneally with the test compound, after which the animal was placed in a rotometer where the total number of rotations could be counted* The test results. 7 are indicated in Tables 2-7 below., The letters DA mean "dopamine-. V% ergic". The letters "s.e.m," mean "standard middle week".
Tabell 11.. Table 11..
Varigheten ar effekten av de nye preparater ifølge foreliggende oppfinnelse på rotasjonsmønsteret hos rotter sammenlignet med varigheten av dopaminergiske forbindelser når disse brukes uten fosfodiesterase-inhibitoren, er angitt i den følgende tabell. Varigheten av effekten av dopaminergiske forbindelser som dopa, ET 495°S apomorfin i kombinasjon med kaffein. The duration of the effect of the new preparations according to the present invention on the rotation pattern in rats compared to the duration of dopaminergic compounds when these are used without the phosphodiesterase inhibitor is indicated in the following table. The duration of the effect of dopaminergic compounds such as dopa, ET 495°S apomorphine in combination with caffeine.
Diskusjon av prøveresultatene på dopamin- reseptorene Det fremgår av tabell 2 at fosfodiesterase-inhibitorene kaffein og teofyllamin har ingen særlig effekt på antall rotasjoner hos rotter bortsett fra en svak effekt ved en dose på 25 mg/kg. Fra Discussion of the test results on the dopamine receptors It appears from table 2 that the phosphodiesterase inhibitors caffeine and theophylamine have no particular effect on the number of rotations in rats, apart from a weak effect at a dose of 25 mg/kg. From
tabellene 3 og 4 fremgår det også at dopa i en dose-på 10 rag/kg kropps- vekt hadde ingen særlig effekt på antall vendinger. Et nærvær av kaffein eller teofyllamin ga en økning på over 20 ganger (tabell 3) av antallet rotasjoner eller vendinger ved samme dose dopa, nemlig 10 mg/kg. Lignende effekter, skjønt ikke så utpregede, fremgår i tables 3 and 4 also show that dopa in a dose of 10 mg/kg body weight had no particular effect on the number of turns. A presence of caffeine or theophyllamine produced an increase of more than 20 times (Table 3) in the number of rotations or turns at the same dose of dopa, namely 10 mg/kg. Similar effects, although not as pronounced, appear in
tabell 5 for kombinasjonen dopa-papaverin. Den sterkt forlengede effekt av ET 495 med teofyllamin og kaffein fremgår av tabell 6. Papaverin ga ikke den samme grad av forlengelse. Videre er effekten sterkt forlenget ved kaffein og teofyllamin noe som fremgår av tabell 7. Den sterkt forlengede effekt var meget klar både når fosfodiesterase-inhibitorene ble tilført 1 time før den dopaminergiske for-:^<;>bindelse og når inhibitoren ble tilført umiddelbart før dopaminergiske forbindelser. table 5 for the combination dopa-papaverine. The greatly prolonged effect of ET 495 with theophylamine and caffeine appears in table 6. Papaverine did not give the same degree of prolongation. Furthermore, the effect is greatly prolonged by caffeine and theophyllamine, which is evident from table 7. The greatly prolonged effect was very clear both when the phosphodiesterase inhibitors were added 1 hour before the dopaminergic connection and when the inhibitor was added immediately before dopaminergic compounds.
Det fremgår av tabell 6 at forbindelsen pimoaid, dvs. l-( 1-j"4,4-bis(p-fluorf enyl)butyl]-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon som er et kjent antipsykotikum. Effektivt blokkerer den dopamin- \\ ergiske effekt av ET 495. Det fremgår imidlertid ay tabell 6 at.;A-'.V kombinasjonen kaffein-ET 495 reduserer den blokkerende effekt av pimozid på effekten av ET 495 og gir en utpreget dopaminergisk effekt. It appears from Table 6 that the compound pimoaid, i.e. 1-(1-j"4,4-bis(p-fluorophenyl)butyl]-4-piperidyl)-2-benzimidazolinone which is a known antipsychotic. It effectively blocks dopamine ergic effect of ET 495. However, it appears in table 6 that the combination caffeine-ET 495 reduces the blocking effect of pimozide on the effect of ET 495 and produces a pronounced dopaminergic effect.
Dette betyr at slike typer av Parkinsons sykdom som er indusertThis means that such types of Parkinson's disease are induced
ved neuroleptika, effektivt kan behandles med kombinasjonen kaffein-ET 495 ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike typer av Parkinson<f>s sykdom som ikke kan behandles med ET 495 i seg selv fordi blokkeringen av effekten av ET 495 forårsaket av neuroleptikuraet, kan f.eks. opptre hos psykotiske pasienter som behandles med antipsykotiske forbindelser. Den effekt som oppnås ved kaffein-ET 495 kaxi også oppnås ved å bruke kaffein i kombinasjon med små doser av enhver av forbindelsene dopa og apomorfin og andre forbindelser med formel I. by neuroleptics, can be effectively treated with the combination caffeine-ET 495 according to the present invention. Such types of Parkinson<f>'s disease which cannot be treated with ET 495 in itself because the blocking of the effect of ET 495 caused by the neuroleptic, can e.g. occur in psychotic patients treated with antipsychotic compounds. The effect achieved by caffeine-ET 495 kaxi is also achieved by using caffeine in combination with small doses of any of the compounds dopa and apomorphine and other compounds of formula I.
Det fremgår av prøveresultatene i tabellene 9°g 10 at kaffein og teofyllamin i sterk grad øker og forlenger den aktivitet som utøves av MK 486-dopa og MK 486-m-tyrosin-etylester-kombinasjonene til tross for de meget lave mengder som anvendes av dopa og m-tyrosin* Fra tabell 9 fremgår det også at m-tyrosin-etylester i kombinasjon med MK 486 og kaffein kan brukes i doser som er omtrent de samme som dopa-dosene ved slike kombinasjoner. Dette er viktig ettersom m-tyrosin eller dens estere normalt er mindre aktive enn dopa* It appears from the test results in Tables 9 and 10 that caffeine and theophylamine greatly increase and prolong the activity exerted by the MK 486-dopa and MK 486-m-tyrosine-ethyl ester combinations despite the very low amounts used by dopa and m-tyrosine* From table 9 it also appears that m-tyrosine ethyl ester in combination with MK 486 and caffeine can be used in doses that are approximately the same as the dopa doses in such combinations. This is important as m-tyrosine or its esters are normally less active than dopa*
Disse kombinasjoner er foretrukket som inneholderThese combinations are preferred as containing
dopa-MK 486-kaffein dopa-MK 486-teofyllamin dopa-MK 486-caffeine dopa-MK 486-theophyllamine
m-tyrosin-etylester-MK 486-kaffein m-tyrosin-etylester-MK 486-teofyllarain og tilsvarende kombinasjoner som inneholder forbindelser med formlene I, II og III sammen med MK 486 og kaffein, teofyllamin og papaverin..; :;: Av disse kombinasjoner er dopa-MK 486-kaffein og m-tyrosin-etylester-MK 486-Kaffein foretrukket. Mengdeforholdet av dopa-MK 486 i disse preparater kan variere fra ca. 0,2:1 til ca. 8:1. Mengdeforholdet dopa-kaffein er fra ca. 1:4 til ca. 1,5:1. De samme mengdeforhold er gyldige for dopa-MK 486-teofyllamin-kombinasJonen og for de tilsvarende m-tyro3in-etylester-kombinasjonene. De relative doser av de tre komponenter når de brukes i klinisk praksis, vil være avhengig av de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. Som eksempler på spesifikke kombinasjoner kan nevnes tabletter som i tillegg inneholder de vanlige fortynnende forbindelser eller bærestoffer. m-tyrosine ethyl ester-MK 486-caffeine m-tyrosine ethyl ester-MK 486-theophyllaraine and corresponding combinations containing compounds of the formulas I, II and III together with MK 486 and caffeine, theophyllamine and papaverine..; :;: Of these combinations, dopa-MK 486-caffeine and m-tyrosine-ethyl ester-MK 486-Caffeine are preferred. The proportion of dopa-MK 486 in these preparations can vary from approx. 0.2:1 to approx. 8:1. The quantity ratio dopa-caffeine is from approx. 1:4 to approx. 1.5:1. The same quantity ratios are valid for the dopa-MK 486-theophyllamine combination and for the corresponding m-tyrosine-ethyl ester combinations. The relative doses of the three components when used in clinical practice will depend on the individual requirements in each individual case. Examples of specific combinations include tablets which also contain the usual diluting compounds or carriers.
B.-JSffekt^på^noradrenalln-resegtorer B.-JSffekt^on^noradrenalln resegtors
Effekten av preparater ifølge foreliggende oppfinnelse på inntakte noradrenalin-reseptorer ble prøvet på akutt spinaliserte rotter ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet av Andéh, Corrodi, Fuxe, Hogfeldt, European Journal of Pharmacology v. 2, p. 59 (1967) og av Carlsson, Magnusson og Rosengren, Experientia, vol. 19, p. 359 (1963). I denne prøve blir en øket effekt av noradrenalin-reseptorene dndikert som en økning i fleksor-refleke-aktivitet en. The effect of preparations according to the present invention on ingested norepinephrine receptors was tested on acutely spinalized rats using the method described by Andéh, Corrodi, Fuxe, Hogfeldt, European Journal of Pharmacology v. 2, p. 59 (1967) and by Carlsson, Magnusson and Rosengren, Experientia, vol. 19, p. 359 (1963). In this test, an increased effect of the norepinephrine receptors is indicated as an increase in flexor reflex activity.
Rotten© ble akutt spinalisert 1 time før nialamid-behandlingen (100 mg/kg, i.p.). 2 timer senere ble protriptylin gitt (25 mg/kg, i.p,). Teofyllamin (50 mg/kg, i.p.) og kaffein (25 mg/kg, i.p.) ble gitt 30 minutter før protriptylin. Styrken av fleksor-refleks-aktiviteten ble bedømt semikvantitativt: 4 m meget sterk; 3"sterk; 2 ** moderat; 1 « svak og 0 -f ingen aktivitet. Antall prøvedyr i parentes. Statistisk signifikans ifølge TukeyTs hurtigprøve. The rat© was acutely spinalized 1 hour before the nialamide treatment (100 mg/kg, i.p.). 2 hours later, protriptyline was given (25 mg/kg, i.p,). Theophyllamine (50 mg/kg, i.p.) and caffeine (25 mg/kg, i.p.) were given 30 min before protriptyline. The strength of the flexor-reflex activity was assessed semi-quantitatively: 4 m very strong; 3 "strong; 2 ** moderate; 1 « weak and 0 -f no activity. Number of test animals in brackets. Statistical significance according to Tukey's rapid test.
Diskusjon av resultatene av prøver på noradrenalin- reseptorer Discussion of the results of tests on norepinephrine receptors
Det fremgår av tabell 13 at teofyllamin øker effektenIt appears from table 13 that theophyllamine increases the effect
av dopa på inntakte noradrenalin-reseptorer hos prøvedyrene. Disse resultater viser at teofyllamin og kaffein har øket følsomheten for _ noradrenalin-reseptorene for aktivering av noradrenalin dannet ved metabolismen av dopa. Det fremgår på lignende måte av tabell 14 at:.;,r . kaffein og teofyllamin øker effekten av protriptylin på noradrenalin-reseptorene. of dopa on ingested norepinephrine receptors in the test animals. These results show that theophylline and caffeine have increased the sensitivity of the noradrenaline receptors to the activation of noradrenaline formed by the metabolism of dopa. It appears in a similar way from table 14 that:.;,r . caffeine and theophyllamine increase the effect of protriptyline on norepinephrine receptors.
Disse resultater understøtter eksperimentelt den kon-klusjon at preparater ifølger foreliggende oppfinnelse også har en øket stimulerende effekt på noradrenalin-reseptorene som betyr at også lidelser som skyldes en aktivitet som er lavere enn normalt i < noradrenalin-neuronene, slik man f.eks. finner i visse typer depresjoner, spesielt de hvor det er utviklet en dcpamin-overfølsomhet, These results experimentally support the conclusion that preparations according to the present invention also have an increased stimulating effect on the norepinephrine receptors, which means that also disorders caused by an activity that is lower than normal in the < norepinephrine neurons, such as e.g. found in certain types of depression, especially those where a dcpamine hypersensitivity has developed,
kan behandles med preparater eller sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse. can be treated with preparations or compositions according to the present invention.
De følgende eksempler viser hvordan de nye preparater eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger. The following examples show how the new preparations or compounds according to the present invention can be incorporated into pharmaceutical compositions.
Eksempel 1. Fremstilling av myke gelatln- kapslerExample 1. Production of soft gelatin capsules
140 g dopa og 36O g kaffein ble blandet med $ 00 g mais-olje, hvoretter blandingen ble fylit 1 myke gelatinkapsler hvor hver kapsél inneholdt 100 mg av blandingen. 140 g of dopa and 360 g of caffeine were mixed with $00 g of corn oil, after which the mixture was filled into 1 soft gelatin capsules, each capsule containing 100 mg of the mixture.
Eksempel 2. Fremstilling av myke gelatinkapslerExample 2. Production of soft gelatin capsules
Eksempel 'l ble gjentatt idet man brukte 140 g dopa ogExample '1 was repeated using 140 g of dopa and
36O g teofyllamin istedenfor dopa og kaffein.36O g theophylamine instead of dopa and caffeine.
Eksempel 3» Fremstilling av myke gelatinkapslerExample 3» Production of soft gelatin capsules
Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at man brukte 140 g dopa og 360 g papaverin istedenfor dopa og kaffein. Example 1 was repeated except that 140 g of dopa and 360 g of papaverine were used instead of dopa and caffeine.
Eksempel 4»Fremstilling av tabletterExample 4»Production of tablets
l6 kg dopa og 32 kg kaffein ble blandet imed 20 kg sili-siumdioksyd av varemerket Aerosil, hvoretter man tilsatte 45 kg potetstivelse og 50 kg lactose, og hele blandingen ble fuktet med en stivelsespasta fremstilt fra 5 kg potetstivelse og destillert vann, hvoretter blandingen ble granulert gjennom en sikt» Granu-latene ble tørket og siktet hvoretter man tilsatte 2 kg magnesiumstearat. Til slutt ble blandingen presset til tabletter som hver 16 kg of dopa and 32 kg of caffeine were mixed with 20 kg of silicon dioxide of the brand Aerosil, after which 45 kg of potato starch and 50 kg of lactose were added, and the whole mixture was moistened with a starch paste made from 5 kg of potato starch and distilled water, after which the mixture was granulated through a sieve» The granules were dried and sieved, after which 2 kg of magnesium stearate was added. Finally, the mixture was pressed into tablets as each
veide 172 mg.weighed 172 mg.
Eksempel 5» Fremstilling av tabletterExample 5» Production of tablets
Eksempel 4 ole gjentatt bortsett fra at man brukte r * 2 kg ET 495 og 48 kg kaffein istedenfor dopa og kaffein. Example 4 was repeated except that r * 2 kg ET 495 and 48 kg caffeine were used instead of dopa and caffeine.
Eksempel 6. Fremstilling avtabletter v Example 6. Production of tablets v
Eksempel 4 ble gjentatt bortsett fra at man brukte 0,5 kg apomorfin og 49»5k6teofyllamin istedenfor dopa og kaffein. Example 4 was repeated except that 0.5 kg of apomorphine and 49.5 k6 theophylamine were used instead of dopa and caffeine.
Eksempel ?. Fremstilling av en emulsjon 30 g dopa og 70 g kaffein ble oppløst i 2500 g jordnøtt-olje. Av den fremstilte oppløsningen samt 90 g gurami-arabikum, smaks- og fargestoffer (q.s.) og 25OO g vann fremstilte man en emulsjon. Example ?. Preparation of an emulsion 30 g of dopa and 70 g of caffeine were dissolved in 2500 g of peanut oil. An emulsion was prepared from the prepared solution as well as 90 g of gourami arabicum, flavoring and coloring agents (q.s.) and 2500 g of water.
Eksempel 8. Fremstilling av en sirupExample 8. Preparation of a syrup
4 g ET 495 og 96 g teofyllamin ble oppløst i 300 g 95 etanol hvor det på forhånd var iblandet 300 g glycerol, smaks- og fargestoffer (q.s.) og 1000 ml vann. Man fikk på denne måten fremstilt en sirup. 4 g ET 495 and 96 g theophyllamine were dissolved in 300 g 95 ethanol where 300 g glycerol, flavoring and coloring substances (q.s.) and 1000 ml water had previously been mixed. A syrup was produced in this way.
Eksempel 9. Fremstilling av en oppløsningExample 9. Preparation of a solution
30 g dopa og 70 g kaffein ble oppløst i 2000 g polyoksy-etylen-sorbitan-monooleat, hvoretter man tilsatte aroma- og fargestoffer (q.s.) og vann til $ 000 ml. Man oppnådde på denne måten en dråpeoppløsning• 30 g of dopa and 70 g of caffeine were dissolved in 2000 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate, after which aroma and coloring agents (q.s.) and water were added to $000 ml. In this way, a droplet solution was achieved•
Eksempel 10. Fremstilling av tabletter Example 10. Production of tablets
Eksempel 4 ble gjentatt idet man brukte 16 kg a-metyl-a-hydrazino-3,4-dihydroksyfenyl-propionsyre som en ytterligere ingre- Example 4 was repeated using 16 kg of α-methyl-α-hydrazino-3,4-dihydroxyphenyl-propionic acid as a further ingredient
diens.service.
Eksempel 11. Fremstilling av tabletterExample 11. Production of tablets
Eksempel 4 ble gjentatt idet man brukte 16 kg m-tyrosin-etylester og 16 kg a-metyl-a-hydrazino-3,4-dihydroksyfenyl-propion-syre i steden for 16 kg dopa. Example 4 was repeated using 16 kg of m-tyrosine ethyl ester and 16 kg of α-methyl-α-hydrazino-3,4-dihydroxyphenyl-propionic acid instead of 16 kg of dopa.
Et nærvær av bærestoffer eller fortynningsmidler i preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke strengt tatt nødvendig. Preparatene kan også brukes uten bærestoffer. The presence of carriers or diluents in preparations according to the present invention is not strictly necessary. The preparations can also be used without carriers.
Komponentene i foreliggende sammensetninger eller preparater kan tilføres enten samtidig eller separat. The components in the present compositions or preparations can be added either simultaneously or separately.
Metoksylerte metabolitter, f.eks. apocodein, kan brukes i steden for apomorfin, hvis dette er ønskelig. Methoxylated metabolites, e.g. apocodeine, can be used instead of apomorphine, if this is desired.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO750437A NO750437L (en) | 1973-05-17 | 1975-02-11 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7306960A SE7306960L (en) | 1973-05-17 | ||
| NO741724 | 1974-05-13 | ||
| NO750437A NO750437L (en) | 1973-05-17 | 1975-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750437L true NO750437L (en) | 1974-11-19 |
Family
ID=27352707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO750437A NO750437L (en) | 1973-05-17 | 1975-02-11 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO750437L (en) |
-
1975
- 1975-02-11 NO NO750437A patent/NO750437L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3961060A (en) | Method and compositions for the treatment of neurological disorders | |
| US5691365A (en) | Nicotinic receptor antagonists in the treatment of neuropharmacological disorders | |
| EP2322162A1 (en) | 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use | |
| US6177451B1 (en) | Epibatidine and derivatives thereof as nicotine cholinergic receptor agonists | |
| JP2009538893A (en) | New use of cannabinoids | |
| CZ149898A3 (en) | Use of epinastatin for preparing pharmaceutical preparation | |
| KR20130138770A (en) | Salts of lorcaserin with optically active acids | |
| US8440678B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2008156297A (en) | Serotonin 2B and / or 2C receptor antagonist | |
| WO2005007096A2 (en) | Treatment of movement disorders with a metabotropic glutamate 4 receptor positive allosteric modulator | |
| EP3618819A1 (en) | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof | |
| US4469690A (en) | Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and β-blocker | |
| US20090291939A1 (en) | Treating Alcohol And Or Substance Abuse By Antagonizing Alpha 2 Adrenergic Receptors With Weak Dopamine Blocking | |
| NO750437L (en) | ||
| KR20100098491A (en) | Agent for improving motor complications or psychiatric symptoms in parkinson's disease | |
| US4465692A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| US5652249A (en) | Method of treating depression | |
| Mok et al. | Cardiovascular responses in the normotensive rat produced by intravenous injection of gambirine isolated from Uncaria callophylla Bl. ex Korth | |
| EP0071563B1 (en) | Trans-dihyldrolisuride antipsychotic | |
| US3737541A (en) | Methods for the treatment of parkinsonism | |
| US20060199866A1 (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylanine for the treatment of alcohol abuse | |
| Hong et al. | The effect of long-term treatment with amine-depleting drugs or chlorpromazine on α-adrenoreceptors and 5-HT2 receptors in the brain of the rat | |
| EP1303277B1 (en) | Pharmaceutical composition based on cocaethylene and use thereof for treating psychoactive substance dependence |