NO744623L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744623L NO744623L NO744623A NO744623A NO744623L NO 744623 L NO744623 L NO 744623L NO 744623 A NO744623 A NO 744623A NO 744623 A NO744623 A NO 744623A NO 744623 L NO744623 L NO 744623L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dioxo
- production
- pregnadiene
- lip
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 158
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- -1 pentyl ester Chemical class 0.000 claims description 63
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 47
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 30
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical class [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 2-[(8s,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JTHTUQUSBOTPBB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-methyl-2-pyrrolidin-1-ylbenzimidazole Chemical compound C1CCCN1C1=NC=2C(C)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 JTHTUQUSBOTPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFQMDFSDQFAIC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylthiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1CC(C)S(=O)(=O)C1 WKFQMDFSDQFAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye farmakologisk aktive pregnan-21-syrederivater, og farmasoytiske preparater inneholdende disse forbindelser.
De nye pregnan-21-syrederivater er kjennetegnet ved generell formel I
hvor X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methylgruppe,
Y betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, Z betegner en methylengruppe, en (3-hydroxymethylengruppe, en j3-acyloxymethylen-gruppe, eller såfremt Y betegner et kloratom, også en [3-fluormethylen-gruppe eller en f}-fluormethylengruppe, V betegner en methylengruppe,
en ethylidengruppe eller en-vinylidengruppe, R-^betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe og R~betegner et hydrogenatom, kationene av en fysiologisk akseptabel base eller resten av en fysiologisk ubetenkelig alkohol, og hvor betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbihding.
Blant (3-acyloxymethylengrupper Z skal fortrinnsvis forståes en gruppe hvis acylrest er avledet fra en alifatisk, cycloalifatisk eller aromatisk carbonsyre med 1-12 carbonatomer. For denne gruppe egner seg som acylrest f.eks. alifatiske acylrester med 1-8 carbonatomer slik som formylresten, acetylresten, propionylresten, butyrylresten, pentanoylresten eller hexanoylresten, eller acylrester av aromatiske carbonsyrer slik som benzoylresten.
Blant acylgrupper R-^skal fortrinnsvis forståes en gruppe som er avledet fra de samme, carbonsyrer, slik som acyl-resten i |3-acyloxymethylengruppen Z.
Blant kationer av en fysiologisk akseptabel base Rp skal fortrinnsvis forståes et natriumion, et kaliumion eller et ammoniumion.
Blant rester av en fysiologisk ubetenkelig alkohol R2skal fortrinnsvis forståes en eventuelt substituert hydrocarbonrest med 1 - 18 carbonatomer. Denne gruppe kan være alifatisk eller cycloalifatisk, mettet eller umettet.
Som mulige substituenter på gruppen R kan eksempelvis nevnes: lavere alkylgrupper slik som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller'tertiær butylgruppe, arylgrupper slik som f.eks. fenylgruppen, cycloalkylgrupper slik som f.eks. cyclopropyl-, cyclopentyl- eller cyclohexylgruppen, hydroxylgrupper, lavere alkoxygrupper slik som f. eks. methoxy-, ethoxy-^, propyloxy-, butyloxy- eller tertiært butyloxygruppe, en fri eller fore stret ' carboxylgruppe og dennes natrium- og kaliumsalt, aminogrupper og deres salter eller mono- eller di- lavere alkylaminogrupper, slik som f.eks. methylamino-, dimethylamino-, ethylamino-, diethylamlno-, propylamino- eller butylaminogruppen og. deres salter.
Som salter av amino-, mono-lavere-alkylamino- eller di-lavere-alkylaminogruppen kommer fortrinnsvis hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, oxalatet, maleatet eller tartratet av disse grupper i betraktning.
Fortrinnsvis skal blant de eventuelt substituerte hydrocarbonrester R forståes en gruppe som inneholder 1 - 12 carbonatomer. Som grupper R kan eksempelvis nevnes: methyl-, carboxymethyl-, ethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl-, 2- a.minoethyl-, 2-dirnethylaminoethyl-, 2-carboxyethyl-, propyl-, allyl-, cyclopropylrnethyl-, isopropyl-, 3-hydroxypropyl-, propinyl-, 3- aminopropyl-, butyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, butyl-(2)-, cyclobutyl-,- pentyl-, isopentyl-, tert.-pentyl-, 2-methylbutyl-, cyclopentyl-, hexyl-, cyclohexyl-, cycl-ohex-2-enyl-, cyclopentyl- methyl-, heptyl-, benzyl-, 2-fenylethyl-, octyl-, bornyl-, isobor-nyl-, men thyl-, nonyl-, decyl-, 3-fenyl-propyl-, 3-f eny.l-prop-2-enyl-,' dodecyl-, tetradecyl-, hexydecyl-' og octadecylgruppen.
Fremgangsmåten ved fremstilling av de nye pregnan-21-syrederivater av generelle formel I er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel II
hvor ...... , X, Y, Z, V og R-^har de tidligere angitte betydninger, eller hydratet eller hemiacetalet av disse forbindelser i en cyanidionholdig alkohol puffret til en pH-verdi på h til 7,'oksyderes med luftoxygen eller mangan (IV)-oxyd, eller
b) en forbindelse av generell formel III
hvor ■ . , X-, Y, Z, V, R-^ og R^har de tidligere angitte
betydninger, i et inert løsningsmiddel oksyderes med den nodvendige mengde mangan (IV)-oxyd eller bly(IV)-oxyd eller
c) det for fremstilling av de i 1-stilling umettede pregnan-21-syreder-ivater av generell formel I, de tilsvarende mettede forbind-
eiser på i og for seg kjent måte dehydreres, eller
d) det for fremstilling av pregnan-21-syrederivater av generell formel I hvor Y betegner et kloratom, på' i og for seg kjent måte
idet A^11^-dobbeltbindingen i en forbindelse av generell formel IV
hvor ' .. , X, V, R-^og R2har de tidligere angitte' be~.tydninger, adderes under kiorsyre, klor eller "fluor og klor, eller e) det for fremstilling av pregnan-21-syrederivater hvor Y betegner et fluoratom eller kloratom og Z betegner en (3-hydroxymethylengruppe,
epoxyringen i en forbindelse av generell formel V
hvor ._, X, V, R-^og R? har de tidligere angitte betydninger, på i og for seg kjent måte åpnes.med fluorhydrogen eller klorhydrogen, og
om onsket en i ll-stllling foreliggende hydroxylgruppe oksyderes til ketogruppe, og om onsket esteren av generell formel I i nærvær av basiske katalysatorer omsettes med den endelig ønskede alkohol,
eller at forbindelsen for såpes og om onsket pånytt forestres.
Det er prinsipielt mulig å fremstille pregnansyre-derivatet av generell formel I fra forbindelser av generell formel II på den måte at disse i en lavere alkohol omsettes med en nodvendig mengde av et oksyderende tungmetallsalt slik som f.eks. solvoxyd, bly(IV)-oxyd, monje, vanadium(V)-oxyd eller aktivt mangan(IV)-oxyd, men det erholdte utbytte av det onskede fremgangs-måteprodukt ved denne, omsetning er imidlertid som regel ytterst utilfredsstillende. Overraskende erholdes relativt godt utbytte av fremgangsmåteproduktet når forbindelsene åv generell-formel II
eller deres hydrater eller hemiacetaler ifolge fremgangsmåte-alternativ a) oksyderes I et cyanidionholdig, til en pH-verdi på
k- - 7 puff ret lavere alifatisk alkohol med luftoxygen eller mangan(IV)-oxyd.
For den nye fremgangsmåte ifolge fremgangsrnåtealternativ a) anvendes det aktivt mangan(IV)-oxyd slik som vanligvis anvendes for oksydasjonsreaksjoner (L.F. Fleser og M. Fieser, Reagents for Organic' Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, Seite 637 ff).
For dette fremgangsmåte-alternativ kan det som alkohol fortrinnsvis anvendes primære eller sekundære alifatiske eller cycloalifatiske alkoholer med 1-12 carbonatomer, slik som f.eks. methanol, ethanol, propanol, hexanol, cyclohexanol, isopropyl-alkohol, butanol, butan-2-ol, pentanol, benzylalkohol eller octanol.
Denne reaksjon utfores under anvendelse av cyanid-ioner som katalysator. Som cyanidion-givende reagenser anvendes fortrinnsvis alkalicyanider slik som natrium- eller kaliumcyanider. Fortrinnsvis anvendes 0,01 mol til 10 mol og i særdeleshet 0,1 til 1,0 mol cyanid pr. mol forbindelse.av formel II. Anvendes det alkalicyanider som cyanidion-givende reagenser, utfores reaksjonen på den måte at reaksjonsblandingen tilsettes i tillegg den for av buffring av alkalicyanidet nødvendige mengde mineralsyre,(slik som ■f.eks. svovelsyre, fosfor syre eller klorhydrogen), sulfonsyre (slik som p-toluensulfonsyre) eller carbonsyre (slik som maur syre
■eller eddiksyre).
Fremgangsmåten ifolge fremgangsmåte-alternativ a) utfores fortrinnsvis i nærvær av dipolare aprotiske .løsningsmidler. Egnede dipolare aprotiske løsningsmidler er eksempelvis: dimethyl formamid, N-methylacetaraid , dimethylacetamid , N-rnethyl-pyrrolidon, dimethylsulfoxyd, sulfolan, dimethylsulfolan, hexamethylfosfor-syretriamid eller n-alkylcyanider med 1 til 5 carbonatomer i acyl-resten, slik som f.eks. acetonitril.
Reaksjonen utfores hensiktsmessig ved at det som løs-ningsmiddel pr. g forbindelse av formel II anvendes 2 ral til 200 ml av en blanding som består av 5 % til 50 % av en lavere alkohol og og 50 % til 95 % av dipolart aprotisk løsningsmiddel.
Reaksjonen utfores hensiktsmessig ved en. reaksjonstemperatur mellom -20°C og +100°C og fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og +50°C. Reaksjonstiden er avhengig av reaksjonstemperaturen og valg av reaksjonspartner,'og utgjor gjennomsnittlig ved anvendelse av luftoxygen fra 5 til 120 minutter og ved anvendelse av aktivt mangan(IV)-oxyd fra 1 til 30 minutter.
Utgangsforbindelsen av generell, formel II kan frem-stilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved at det tilsvarende 21-hydroxysteroid omsettes i lopet av 20 - 120 minutter med kobber(II)-acetat og luftoxygen i en lavere primær alkohol med 1 til' h carbonatomer ved romtemperatur. Ved denne omsetning dannes en blanding av det fri aldehyd og dets hemiacetal, som uten videre rensing kan anvendes som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifolge fremgangsmåte-alternativ a).
Pregnansyre-derivatet av generell formel I lar seg prinsipielt fremstille fra de tilsvarende 20-hydroxyforbindelser 'av generell formel III, idet disse i et inert løsningsmiddel oksyderes med mangan(IV)-oxyd eller bly(IV)-oxyd som beskrevet i norsk patentsøknad 581/72. Ved utforelse av denne reak'sjon er det imidlertid nødvendig å fore en noye kontroll over reaksjonsbetingelsene, slik at bare den for omsetningen nodvendige mengde av oksydasjons-midlet forbrukes, da det dannede pregnansyre-derivatet av generell formel I i motsetning til de kjente pregnansyre-derivater under de anvendte reaksjonsbetingelser er meget mindre stabile og spaltes meget lett oksydativt til forbindelser av generell formel IV
Fremgangsmåten ifolge alternativ b) kan utfores i slike inerte løsningsmidler som vanligvis anvendes innen steroidkjemien ved oxydasjoner. Egnede løsningsmidler er eksempelvis hydrocarboner slik som cyclohexan, benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, kloroform, tetraklorcarbon, tetra-klorethylen eller klorbenzen, ketoner slik som aceton, methylethyl-keton, methylisobutylketon .eller acetofenon eller fortrinnsvis ether slik som diethylether, diisopropylether, dibutylether, tetra-hydrofuran, dioxan eller diglykoldimethylether eller alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol eller tertiær butanol. Fremgangsmåten kan også utfores i blandinger av de ovenfor angitte løsnings-midler .
Fremgangsmåten ifolge alternativ b) kan utfores under anvendelse av mangan(IV-oxyd eller bly(IV)-oxyd. For dette fremgangsmåte-alternativ anvendes fortrinnsvis aktivt mangan(IV)-oxyd slik som er vanlig ved oksydasjonsreaksjoner innen steroidkjemien,
Utforelse a'v reaksjonen ifolge alternativ b) skjer fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og 5°°C.
For å sikre at bare den for oksydasjonen nddvendige mengde mangan(IV)-oxyd eller bly(IV)-oxyd forbrukes, er det hensiktsmessig i et for forsok å ta prover ved forskjellige tider fra •reaksjonsblandingen, og undersoke disse analytisk, f.eks. ved hjelp av tynnskiktskromatografi og således fastslå den optimale reaksjonstid. Den optimale reaksjonstid er svært avhengig av strukturen av den anvende 20-hydroxyf orbindelse, og utgjor normalt 5' til 30 minutter når reaksjonen utfores ved romtemperatur.
På den andre side' er det også mul.ig i gjennom forsok å fastslå hvor mye biy(IV)-oxyd eller aktivt mangan(IV)-oxyd som er
nodvendig for oksydasjon.
Som utgangsforbindelser av generell formel III anvendes fortrinnsvis slike forbindelser i hvilke 20-hydroxygruppen står i a-stilling. Det er imidlertid også normalt mulig å omvandle 20J3-hydroxyforbindelser av generelle formel III ved hjelp av fremgangsmåten Ifolge oppfinnelsen til pregnansyre-derivatet. av generell formel I.
Utgangsmaterialene ved fremgang småte-alternativ b) lar v seg fremstille fra de tilsvarende 21-hydroxy-20-oxo-pregna.n-derivater. Herved loses denne i en alkohol, losningen tilsettes kobber(II)-acetat og omrores i flere dager ved romtemperatur. Deretter tilsettes blandingen vandig ammoniakk, ekstraheres f.eks. med methylenklorid hvoretter den organiske fase vaskes med vann, torkes og inndampes i vakuum. Det erholdes et urent produkt som består av en blanding av 20a- og 203-hydroxysteroidet. Denne blanding kan avskilles kromatografisk eller ved fraksjonert krystallisasjon eller kan anvendes uten ytterligere rensing som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifolge alternativ b).
Fremgangsmåten ifolge alternativ c), d) og e) såvel som dé etterfolgende eventuelt onskede reaksjoner kan utfores f.eks. under de betingelser som er beskrevet i tysk Offenlegungsschrift
22 6h 003..'
Under anvendelse av den nye fremgangsmåte lar f.eks. folgende pregnan-21-syre-derivater av generell formel I seg fremstille : lip , 17cc-dihydroxy-3 ,20-dioxo-!+-pregnen-21- syre , lip , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1, Lt--pregnadien-21- syre , 9a-fluor-lip ,17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l ,Lt--pregnadien-21-syre, 6a-fluor-lip , 17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l „ ^--pr egn ad i en-21- syre , 9a-klor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-syre, lip, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a ,l6a-dimethyl-l ,Li--pregnadien-21- syre, 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a,l6a-dimethyl-1,^-pregnadien-21-syre,
9a-klor-lip ,17a-dihyd r oxy-3 ,20-dioxo-6a, 16a-d ime thyl-I,'-i--pregnadien-21-syre,
lip , 17a-dihyd r oxy-3 ,20-dioxo-l6p-methyl-l ,1+--pregnadien-21- syre,, 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6p-methyl-l,^-pregnadien-21-syre,
9a-klor-lip , 17a-dihydroxy~3 , 20-dioxo--l6p-methyl-l ,)+-pregnadien-2].-syre,
6a-fluor-lip, 17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l6p-methyl -1, Li--pr egnadien-21-syre,
6a, 9a-dif luor-lip ,17a-dih<y>droxy-3,20-d ioxo-l6<p>-me th<y>l-1 pregnadien-21-syre,
6a-fluor-9a-klor-lip , 17a-dihyd r oxy-3 , 20-dioxo-l6p-methyl-l ,Lf-pregnadien-21-syre, lip, 17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l6-methylen-l ,Lh-pregnadien-21~ syre, 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy~3,20-dioxo-l6-methylen-l,^-pregnadien-21-syre,
9a-klor-lip,17a-dihydroxy-3 , 20-dioxo-l6-methyleir-1,M—pregnadien-21-syre,
6a-f luor-lip, 17a-dihyd r oxy-3,20-16-me thylen-1,1+-pregnadien-21- syre , lip, 17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l6a-me thyl-1 , ^--pregnadien-21- syre,
9a-f luor-lip , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-Lt--pregnen-21- syre, 9a-f luor-lip , 17a-dihyd r oxy-3 , 20-l6a-me thyl-1 ,lf-pregnadien-21- syre, 6a-f luor-lip, 17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1+-pregnen-21-syre, 6a-f luor-lip ,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1 ,Lt--pregnadien-21-syre,
9a-f luor-17a-hydroxy-3 ,H, 20-trioxo-l6a-methyl-l ,!+-pregnadien-21-syre,
6a-fluor-17a-hydroxy-3,11,20-trioxo-l6a-methyl-1,^-pregnadien-21-syre,
1.7a-hyd r oxy-3 ,20-d ioxo-l6a-me thyl-1 ,Lf-pr egn ad i en -21- syre , 6a, 9a-di~fluor-ll'P , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, :-<p>re<g>nadien-21-syre, : 6a-f luor-9a-klor-lip ,17a-dihyd r oxy-3,20-d ioxo-16a-me thyl-1,14-pregnadien-21-syre, \ lip-fluor-9a-klor-17a-hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, k-pregnadien-21-syre,
9a-lip-difluor-17a-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1, M—pregnadien-21-syre,
6a,lip-difluor-9a-klor-17a-hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, h-pregnadien-21-syre,
6a, 9a, lip-trif luor-17a-hydr oxy-3,20-d ioxo-l6a-me thyl-1, !+-pregnadien-21-syre,
6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6-meth<y>len-l, K-pregnadien-21-syre og
6a-fluor-9a-klor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1, h-pregnadien-21-syre,
og ennv.idere n atrium sal te t, methylesteren. ethylesteren, propyl-
esteren, isopropylesteren, butylesteren, pentylesteren og hexyl-esteren av disse pregnansyre-derivater, og ennvidere lip-hyd r oxy-17a-acetyl oxy-3,20-d ioxo-Lt--pr egnen -21- syre, lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-M—pregnen-21-syre, lip-hydroxy-17a-acetyloxy-3,20-dioxo-l, M-pregnadien-21-syre, lip-hydroxy-17a-butyryloxy~3,20-dioxo-l, >+-pregnadien-21-syre, 9a-f luor-lip-hydr oxy-17a-acetyloxy-3,20-d i oxo-1, >+-pregnad ien-21-syre,
9cc-f luor-lip-hydroxy-17a-butyryl-3 ,20-dioxo-l ,Li--pregnadien-21-syre, 9a-f luor-lip-hydroxy-17a-acetyloxy-3,20-dioxo-l6a-dioxo-l6a-methyl-1 ,Lt--pregnadien-21-syre,
9a-f luor-lip-hydroxy-17a-propionyl-3 ,20-dioxo-l6a-me thyl-1 ,!+-pregnadien-21-syre,
9a-fluor-lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-l pregnadien-21-syre,
9a-fluor-lip-hydroxy-17a-acetyloxy-3,20-dioxo~l6p-methyl-1,<*>+-pregnadien-21-syre,
9a-fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-3,20-dioxo-l6p-methyl-1, k~ pregnadien-21-syre, 9a-fluor-lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l6p-methyl-1,Lt--pregnadien-21-syre,
6a-f luor-llp-hydroxy-17a-acetyloxy--3, 20-dioxo-l6a-methyl-1 ,!+-pregnadien-21-syre,
6a-fluor-lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, h-pregnadien-21-syre, 17a-acetyloxy-3,20-dioxo-!+-pregnen-21- syre ,
17a-acetyloxy-3,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-syre,
17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-syre,
17a-acetyloxy-3,ll,20-trioxo-l,<1>+-pre'gnadien-21-syre og 17a-butyryloxy-3,11,20-trioxo-l, pregnadien-21-syre såvel som methyl-- , ethyl-, arninoethyl-, 2-methoxyethyl-, propyl-, propenyl-, 3-hydro-propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, amyl-, isoamyl-, 2-methylbutyl-, cyclopentyl-, hexyl-, cyclohexyl-, heptyl-, benzyl-, menthyl-, octyl- og decyl-esteren av.disse syrer.
De nye pregnan-21-syre-derivater av generell formel I er farmakologisk aktive .substanser sorn er særlig kjennetegnet ved at de ved topisk anvendelse utviser en utpreget antiinflammatori.sk aktivitet, mens de systemisk praktisk talt er uvirksomme. Utover dette utmerker disse forbindelser seg ved en rask virkningsinntreden, en hoy virkningsintensitet og lang virkningsvarighet, de har en gunstig resorberbarhet og en relativt god stabilitet i galeniske tilbered elsesformer.
De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærere til lokal behandling av kontakt-dermatitis, eksemer av forskjellig art, neurodermatoser, erytrodermi, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus og lignende hud sykdommer.
Ved fremstilling av legemiddelpreparatene skjer på vanlig måte idet den aktive bestanddel med egnede tilsatsstoffer overfores til den onskede administreringsform, slik som f.eks. losninger, lotioner, salver, kremer eller plaster. I de således formulerte legemidler er konsentrasjonen av aktiv bestanddel avhengig av administreringsformen. Ved lotioner og salver anvendes fortrinnsvis en konsentrasjon av aktiv bestanddel på 0,001 % tii 1%.
I tillegg er de nye forbindelser, eventuelt i kombinasjon med de vanlige bærere og hjelpestoffer, også.godt egnet til fremstilling av inhalasjonsmidler.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I Synteser
Eksempel 1
a) 5,0 g ll[3,,17a,21-trihydroxy-l,<L>i--pregnadien-3,20-dion ble lost 1 500 ml methanol og tilsatt en suspensjon av 1,25 g kobber
(II)-acetat i 5°0 ral methanol. Blandingen ble omrort 1
2 timer ved romtemperatur og under innforing av luft og ble
deretter fortynnet med methylenklorid. Blandingen ble vasket med ammoniumkloridlosning og vann, den organiske fase ble torket over natriumsulfat inndampet i vakuum. Det ble erholdt 5,0 g lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-al som et urent produkt.
b) 2,8 g av det således erholdte aldehyd ble ble lost i 90 ml methylenklorid og 50 ml methanol og tilsatt 3 ml konsentrert
eddiksyre og 700 mg kaliumcyanid. Reaksjonsblandingen ble omrort i 15 minutter ved romtemperatur, ble deretter fortynnet med methylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble torket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel, omkrystallisert fra aceton-hexan
og-det ble erholdt V33 mg lip , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l pregnadien-21-syre-methylester med smeltepunkt 215,5°0.
Eksempel 2
a.) 5,0 g 9a-fluor-llp,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel la overfort til 9a-fluor-lip ,17a-dih<y>droxy-3,20-dioxo-l6a-meth<y>l-1,^-pregnadien-21-al.
b) 2,5 g av det således erholdte produkt ble lost i 100 ml methanol. Losningen ble tilsatt 2,5 ml konsentrert eddiksyre
og<1>+00 mg kaliumcyanid og ble omrort i 25 minutter ved romtemperatur under lufttilgang. Blandingen ble fortynnet med methylenklorid, vasket med vann, torket over natriumsulfat og Inndampet I vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel og omkrystallisert fra aceton-hexan og det ble erholdt 719 mg 9a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,^-pregnadien-21-syre-methylester med smeltepunkt 191,6°C.
Eksempel
2,5 g 9ct-f luor-lip-17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-l6a-methyl-l,<L>l-pregnadien-21-ål ble lost i 100 ml butanol, tilsatt 2,5-ml eddiksyre og h00 mg kaliumcyanid og omrort i 30 minutter ved romtemperatur. Losningen ble fortynnet med methylenklorid, vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene
produkt ble kromatografert på kiselgel og det ble erholdt etter omkrystalli sering fra aceton-hexan, 67 mg 9a.-f luor-lip , 17a-dihydroxy-3 , 20-dioxo-l6a-methyl-1,1+-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt 172,8°C.
Eksempel h
•a) 6,0 g lip , 17a,21-trihydroxy-1+-pregnen-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel la overfort i lip , 17cc-dihydroxy-3,20-dioxo-h-pregnen-21-al.
b) 5,0 g av det således erholdte produkt ble omsatt under de i eksempel 2b beskrevne betingelser og kromatografert hvorved
det ble erholdt etter omkrystallisering fra aceton-hexan, 825 mg lip , 17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-1!— pregnen-21- syre-methyl-ester med smeltepunkt 216,6°C.
Eksempel 5
En losning av 5°0 mg lip , 17a-dihydroxy~3, 20-dioxo-l, pregnadien-21-syre-methylester i 300 ml butanol ble i en argon-atmosfære avkjolt til 0oC og tilsatt 5 ml av en 1 %- lg losning av kalium-tert.-butylat i butanol. Etter 1 minutt ble blandingen surgjort med 1 %- ig eddiksyre og fortynnet med methylenklorid. Losningen ble vasket noytralt med vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble omkrystallisert fra aceton-hexan og det' ble erholdt kOO mg lip,17a-dihydroxy-3,20-.dioxo-1,^-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt 153,1°C.
Eksempel 6
300 mg 9a~fluor-llp,17a-dihydroxy-l6a-methyl-3,20-'dioxo-1,^1— pregnadien-21-syre-methylester ble omestret under de i eksempel h beskrevne betingelser. Det ble erholdt 121 mg 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methy1-1,^-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt l6<L>f-,5°C.
Eksempel 7
500 mg lip, 17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-'+-pregnen-21-syre - methyleste-r ble som beskrevet i eksempel overfort til butylester. Det ble erholdt etter omkrystallisering fra-methylenklorid-diisopropylether 133 mg lip , 17cc-dihydroxy~3 ,20-dioxo-)+-pregnen-21-syre-butylester med'smeltepunkt 119,5°C.
Eksempel 8
'250 mg lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-<1>+-pregnen-21-syre~methyl-ester ble lost i 50 ml methanol som inneholdt ca. 10 % vann. Under utvikling av oxygen ble losningen tilsatt 0,5 ml 2n natron-lut, ble etter 30 minutter fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. Den vandige fase ble surgjort med klorhydrogensyre og deretter ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble torket og inndamp-et i vakuum, residuet ble omkrystalli sert fra methylenklorid-diisopropylether og det ble erholdt 102 mg lip, 17a--dihydroxy-3,20-dioxo-Li--pregnen-21-syre med smeltepunkt 238, 5°C (Spaltning).
Eksempel 9
3Q0 mg lip , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-!+-pregnen-21-syre methyl-ester ble lost i ml aceton. Losningen ble avkjolt til 0°C og tilsatt 0,^5 ml av en losning som pr. ml inneholdt 267 mg krom(VI)-oxyd og 0,23 ml konsentrert svovelsyre. Etter 5 minutter ble blandingen innrort i isvann og det dannede bunnfall ble filtrer-ert fra. Produktet ble torket, omkrystallisert fra aceton-hexan og det ble erholdt 232 mg 17a-hydroxy-3,11,20- trioxo-1+-pregnen-21-syre-methylester med smeltepunkt 229,7°C.
E ksempel 10
Under de i eksempel 1 angitte betingelser ble 500 mg 6a,9a-difluor-lip,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-l pregnadien» 3,20-dion overfort i 6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo- . I6a-methyl-1, k-<p>re<g>nadien-21-syre-methylester.
Eksempel 11
Under de i eksempel la og 3 angitte betingelser ble 1, 0 g 9a-fluor-lip ,17a,21-trihydroxy-l6p-methyl-1,4--pregna.die.n-3,20-dion omsatt, og det ble erholdt etter omkrystallisering fra ether/bensin khO mg 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6p-methyl-1,M-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt 186,0°C.
Eksempel 12
Under de i eksempel 1 angitte betingelser ble 300 mg lip ,17a, 21-trihydroxy-6a-me thyl-1 ,Li--pregnadien-3 ,20-dion omsatt, og det ble erholdt 80 mg lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a~methyl-1 ,^-pregnadien-21-syre-rne thyle ster.
Eksempel 13
Under de i eksempel 1.angitte betingelser ble .500 mg 9a-klor-lip ,17a,21-trihydroxy-l ,Lf-pregnadien-3,20-dion omsatt, og det ble erholdt 138 mg 9a-klor-lip ,17a-dih<y>droxy-3,20-d<i>oxo-l ,<!>+--pregnadien-21-syremethyle ster.
Eksempel lh
Under de i eksempel 1 beskrevne betingelser ble 750 rng lip , 17a , 21-trihydroxy-l6-methylen-l ,1+-pregnadien-3 ,20-dion omsatt,
og det ble erholdt etter omkrystallisering fra ether-diisopropylether, 210 mg lip , 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6-methylen-1 ,!+~
pregnadien-21-syre-methylester med smeltepunkt 179°C.
Eksempel 15
a) 20,0 g lip , 17a, 21-trihydroxy-l ,)+-pregnadien-3,20-dion ble lost i 1 liter methanol. Losningen ble tilsatt 10 g kobber
(II)-acetat og fikk stå i h uker under tilgang av luft. Deretter ble methanolet fjernet i vakuum, residuet ble tilsatt 10 %- ±g ammoniumhydroxydlosning og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann,
, torket og inndamp-et. Residuet ble kromatograf ert på kiselgel og det ble erholdt etter omkrystallisering fra aceton-hexan 2,<!>+0 g lip ,17a, 20!>- trihydroxy-3-oxo-l ,!+-pregnadien-21-syre-methylester med ■ smeltepunkt 25<1>+,0°C.. b) 500 mg lip , 17a, 20§-trihydroxy-3-oxo--l pregnadien-21-syre-methylester ble lost i 100 ml dioxan og tilsatt 25 mg akti-vert mangan(IV)-oxyd. Blandingen ble omrort i 7 minutter ved romtemperatur, mangan(IV)-oxydet ble filtrert fra og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-hexan og det ble erholdt 218 mg lip,17a-dihydroxy~3,20-dioxo-1 ,l(~pregnadien-21-syre-methylester med smeltepunkt 206,9°C. Eksempel 16 a) 20,0 g 9a-fluor-llp,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-l,^pregnadien-3,20-dion ble i 500 ml butanol tilsatt 10 g kobber(II)-acetat og omsatt som beskrevet i eksempel 15. Det urene produkt -ble kromatografert og det ble etter omkrystallisering fra aceton-hexan erholdt 1,97 g 9a-fluor-lip,17a,20a-trihydroxy-l6a-methyl-1 ,If-pregnadien-2I-syre-butylester. med smeltepunkt 203,9 °C. b) En losning av 500 mg 9a-fluor-llp,17a,20a-trihydroxy-loa-methyl-l,<L>i--pregnadien-21-syre-butylester i 100 ml dioxan ble
tilsatt 5 g mangan(IV)-oxyd og omrort i 18 timer ved romtemperatur. Det dannede brun-stein ble filtrert fra, losningsmidlet ble fordampet og residuet krystallisert fra aceton-hexan. Det ble .erholdt 192 mg 9a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-I6a-methyl-1,^-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt 171°C.
Eksempel 17
Under de i eksempel 1 beskrevne betingelser ble 5,0 g 9a-fluor-llp,17a,21-trihydroxy-1+-pregnen-3 ,20-dion omsatt. Det bie erholdt 688 mg 9a-f luor-lip, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1+-pregnen-21-syre-methylester med sm-eltepunkt 228,3°C (fra aceton-hexan).
Eksempel 18
Under de i eksempel 5 angitte betingelser ble 800 mg 9a-fluor-lip ,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-^-pregnen-21-syre-methyleste^ omsatt. Det ble erholdt ^07 mg 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-^-pregnen-21-syre-butylester med smeltepunkt 139,7°C (fra aceton-hexan ).
Eksempel 19
a) kp g lip,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,<I>f-pregnadien-3,20-dion ble lost i 300 ml methanol, ble tilsatt 1,5 g kobber(II)-acetat
og ble omrort i 2 timer under gjennomledning av luft. Reaksjon sbl and ing en ble tilsatt methylenklorid, vasket med for-
tynnet ammoniumkloridlosning og vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 30°C. Det ble erholdt '-t-,7 g lip, 17cc-dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-l ,Lt--pregnadien-21--al som urent produkt. b) 1,0 g lip, 17a-dihydroxy-3 , 20-dioxo-6cc-methyl-l ,^-pregnadien-21-al ble lost i 25 ml vannfri acetonitril under nitrogen.
Losningen ble tilsatt 8 ml absolutt ethanol, 1,6 ml konsentrert eddiksyre, 2 g aktivt mangan(IV)-oxyd såvel som 350 mg kaliumcyanid. Reaksjonsblandingen ble omrort i h minutter ved romtemperatur hvoretter brunstein ble filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med kloroform, vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert over kiselgel. Med 35 - 60 % eddikester-hexan ble det etter omkrystalli sering fra ether/hexan, erholdt U- JO mg lip, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,^-pregnadien-21-syre-ethylester. Smeltepunkt 205,7°C.
Eksempel 20
1,5 g HP, 17a-dlhydroxy-3 ,20-dioxo-6cc-me thyl-1, h-pregnadien-21-al ble under nitrogenatmosfære lost i 10 ml vannfri methanol og 3 5 ml dimethylformamid. Blandingen ble tilsatt 2,5 ml konsentrert eddiksyre, 3 g aktivt mangan(IV)-oxyd og 530 mg kaliumcyanid og ble omrort i h minutter ved romtemperatur. Blandingen ble opparbeidet og kromatografert som beskrevet i eksempel 19 b). Utbytte '+15 mg ll'p, 17a-dihydroxy~3,20-dioxo-6a-methyl-1 ,4--pregnadien-21-syre-methyl.ester med smeltepunkt 152,*+° C.
Eksempel 21
1,3 g llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6ct-methyl-l,<1->f-pregnadien-21-al ble i'25 ml sulfalan omsatt med 8 ml propanol, .1,6-ml eddiksyre, 2 g mangan(IV)-oxyd og 300 mg kaliumcyanid analogt med hva som er beskrevet i eksempel 19 b). Utbytte 225 mg. lip,17a-- dihyd r oxy-3,20-d i oxo-6a-me thyl-1, ^--pregnadien-21- syre-propyle ster med smeltepunkt .200,0°C (fra ether/hexan).
Eksempel 22
1,0 g llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-l,Li-pregnadien-21-al ble i 25 ml N-methylpyrrolidon omsatt med 8 ml butanol, 1,6 ml eddiksyre, 2 g mang an (IV)-oxyd såvel som 3 5° mg kaliumcyanid som beskrevet i eksempel 19 b). Utbytte lik h& 7 mg lip ,17a-dihyd r oxy-3 ,20-d ioxo-6a-me thyl-1, ^--pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt- 189,1°C (fra ether/hexan).
Eksempel 23
a) En .losning av 2,5 g Hp ,17a,21-trihydroxy-l6-methylen-l,Li-~ pregnadien-3,20-dion i .150 ml methanol ble tilsatt 1,07 g kobber; (II)-acetat og blandingen ble omrort i 2 1/2 time ved romtemperatur og under g3ennomledning av luft. Losningen ble deretter fortynnet med methylenklorid, vasket med ammoniumkloridlosning og vann, torket og inndampet. Residuet besto av 2,3 g amorft lip,17a-dihydroxy-3 ,20-d i oxo-16-me thylen-1,'-(--pregnadien-21-al. b) En losning av 1,0 g av det således erholdte aldehyd i 25 ral acetonitril og 8 ml butanol ble tilsatt 1,6 ml konsentrert eddiksyre,
2 g aktivt mangan(IV)-oxyd og 3 50 mg kaliumcyanid og omrort i 5 minutter ved romtemperatur. Mangandioxyd ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med kloroform og vasket med vann. Den organiske fase ble torket med natriumsulfat og inndampet i vakuum ved
50°C. Residuet på 1,05 g ble kromatograf ert på kiselgel. Med<*>+5 - 50 % eddikester/hexan ble det etter omkrystallisering fra ether/ diisopropylether erholdt 28M- mg lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6-methylen-1,<1>+-pregnadien-21-syre-butylester med •smeltepunkt 178,7°C.
Eksempel 2h
Under de i eksempel 23 b) beskrevne betingelser, dog i nærvær av propanol istedet for butanol, ble det fra 1,0 g lip,17a-dihydroxy-3^20-dioxo-l6-methylen-1,<1>+-pregnadien-2i-al erholdt 286 mg lip , 17a-di hyd r oxy-3,20-d i oxo-16-me thylen-1,1+-pregnadien-21- syre-propylester med smeltepunkt 166,<1>+°C (fra ether/diisopropylether).
Eksempel 2 5
En losning av 1,0 g lip,17a-dihydroxy~3,20-dioxo-l6-methylen-1,<1>+-pregnadien-21-al i 8 ml ethanol og 25 ml hexamethyl-fosfortriamid ble tilsatt 1,6 ml konsentrert eddiksyre, 2 g mangan (IV)-oxyd såvel som 350 mg kaliumcyanid og ble omrort i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble som beskrevet i eksempel 23 b) isolert, kromatografert og omkrystallisert fra aceton-hexan. Det ble erholdt<!>+00 mg lip,17ct-dihydroxy-3,20-dioxo-l6-methylen-1 ,M--pregnadien-21-syre-ethylester med smeltepunkt 156,7°C.
Eksempel 26
En losning av 1,7 g lip , 17ct-dihydroxy-3 ,20-dioxo-l6-lne thylen-1,1+-pregnadien-21-al i 12 ml methanol og 35 ml d ime thyl-sulfoxyd ble tilsatt 2,<!>+ ml eddiksyre, M-,5 g mangan(IV)-oxyd såvelsom 530 mg kaliumcyanid og blandingen ble omrort i 3 minutter ved'romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble som beskrevet i eksempel 23 b) isolert,.kromatografert og omkrystallisert fra ether/diisopropylether. Utbytte: k^O mg lip,17a-dih<y>dr oxy-3,20-dioxo-l6-metliylen-1,'+ -pr egn ad i en -21 - syre-me thyle s ter med smeltepunkt l8l, *+°0 „
Eksempel 27
Analogt med eksempel 19, men med anvendelse av methanol istedet for ethanol ble det fremstilt 6a-fluor-llp,17a-dihydroxy~3,20-d i oxo-16a-me thyl-1,1+-pregnadien-21- syre-me thyle ster med smeltepunkt 182,6° C.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 19 ble det fremstilt 6a-fluor-lip, 17cc-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,1+-pregnadien-21~ syre-ethylester med smeltepunkt l<L>t-0,5°C.
Eksempel 29
Analogt med eksempel 19, men med anvendelse av propanol istedet for ethanol ble det fremstilt 6a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1 ^i—pregnadien-21-syré-propylester med smeltepunkt 13^,3°C
Eksempel 30
Analogt med eksempel 19, men med anvendelse av butanol istedet for ethanol ble det fremstilt 6a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3 ,20-d i oxo-16a-me thyl-1, >+-pregnadien-21- syre-butylester med smeltepunkt 169,6°C.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 19 ble 6a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l,M—pregnadien-21-syre-ethylester fremstilt. Smeltepunkt 238,5°C.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 19, men med anvendelse av butanol istedet for ethanol ble det fremstilt 6a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-l ,!+-pregnadien-21-syre-butylester med smeltepunkt 193A°C
Eksempel 33
Analogt med eksempel 19 ble det fremstilt 9a-fluor-lip, 17a-dihydroxy-3 , 20-dioxo-l6a-methyl-1,1H--pregnadien-21-syre-ethyi-ester med smeltepunkt l81-i-,20C.
Eksempel 3<*>+
Analogt med eksempel 19, men ved anvendelse av isopropyl-alkohol istedet for ethanol ble-det fremstilt 9a-fluor-lip,17a- di hyd r oxy-3,20-dio.xo-l6a-me thyl-1 ,Li--pregnadi en -21- syr e-i sopropyl-ester med smeltepunkt 17<I>f,7°C.
Eksempel 35
Analogt med eksempe]. 19, men ved anvendelse av pentanol istedet for ethanol ble det fremstilt 9a-fluor-HB,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,^-pregnadien-21-syre-pentyle ster med smeltepunkt 165, 5°C.
Eksempel 36
Analogt med eksempel 19 ble det fremstilt 11(3,17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-l, !+-pregnadien-21- syr e-e thyl ester med smeltepunkt 22 5,9°C
Eksempel 37
a) 2,0 g 11(3 , 21-dihydroxy-17a-butyryloxy-!+-pregnen-3 ,20-dion ble lost i 150 ml methanol og tilsatt 1,2 g kobber(II)-acetat.
Losningen ble omrort i 2 timer under gjennomledning av luft. Reaksjon sblandingen ble fortynnet med methylenklorid, vasket med ammoniumkloridlosning og vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum ved 30°C. Det ble erholdt 2,17 g lip-hydroxy-T/a-butyryl-oxy-3 , 20-dioxo-1+-pregnen-21-al urent produkt.
b) 1,0 g ll(3-hydroxy-17a-butyryloxy-3520-dioxo-^f-pregnen-21-al ble under nitrogenatmosfære lost i 5 ml aboslutt methanol og 30 ml acetonitril. Til denne losning ble det tilsatt 1,6 ml konsentrert eddiksyre, 2 g mangan(IV)-oxyd såvelsom 350 mg kaliumcyanid og blandingen fikk omsettes i 8 minutter ved romtemperatur. Mangandioxydet ble filtrert fra, filtratet ble fortynnet med kloroform, vasket med vann. og torket over natriumsulf at. Etter inndamp-ning av losningsmidlet'ble der erholdt 1,25 g av en olje som ble kromatografert på kiselgel. Med hO - k-5 % eddikester/hexan ble det etter omkrystalli sering fra ether/petrolether erholdt 36O mg 11(3-hydroxy-17ct-butyryloxy~3,20-dioxo-!+-pregnen-21- syr e-me thyle ster med smeltepunkt 197,7°C.
Eksempel 38
1,0 g ll(3-hydroxy-17a-butyryloxy-3 ,20-dioxo-Li--pregnen-21-al ble i 25 ml acetonitril omsatt med 8 ml butanol, 1,6 ml konsentrert ■eddiksyre, 3 g mangan(IV)-oxyd og 350 mg kaliumcyanid. Etter 10 minutter ble reaksjonsproduktet isolert og kromatografert som tidligere beskrevet. Etter omkrystallisering fra ether/petrol-ether ble det erholdt 3<>->i-0 mg ll(3-hydroxy-17a-butyryloxy»3,20-dioxo-
M—pregnen-21-syre-butylester med smeltepunkt 111,7°C.
Eksempel 39
a) En losning av 6,0 g 21-hydroxy-17a-acetoxy-1+-pregnen-3,20-dion i ^ 00 ml methanol ble tilsatt 2,7 g kobber(II)-acetat og
omrort i 1 time under innblåsning av luft ved romtemperatur. Reaksjon sbl and in gen ble fortynnet med methylenklorid, vasket med ammoniumkloridlosning og vann, torket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Utbytte utgjorde 6,7 g 17a~-acetoxy-3,20-dioxo-M—pregnen-21-al som urent produkt.
b) 2,6 g 17cc-aaetoxy-3,20-dioxo-<1>+-pregnen-21-al ble lost i 21 ml butanol og 65 ml dimethylformamid. Losningen ble deretter
tilsatt M-,2 ml konsentrert eddiksyre, 7,8 g aktivt mangan(IV)-oxyd og 915 ml kaliumcyanid og ble kraftig omrort i 10 minutter ved romtemperatur.
Man gan (IV)-oxyd ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med kloroform, vasket med vann og torket med natriumsulfat. Losningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert. Med 13 - 19 % eddikester/hexan ble det erholdt 557 g av en olje som ble krystallisert fra ether/petrolether. Utbytte: 275 mg 17a-acetoxy-3,20-dioxo-<1>+-pregnen-21-syre-butylester med smeltepunkt 139, 5°C
Eksempel M-0
<>>+,0 g 17a-acetoxy-3,20-dioxo-<1>+-pregnen-21-al ble i
100 ml N-methylpyrrolidon omrort med 32 ml methanol, 6,lf ml konsentrert eddiksyre, 12 g mangan(IV)-oxyd og 1,*+ g kaliumcyanid i 5 minutter ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsproduktet. isolert som beskrevet i eksempel 39 t>). Etter omkrystalli sering fra aceton/petrolether ble det erholdt 1,98 g 17a-acetoxy-3,20-dioxo-M—pregnen-21-syre-methylester med smeltepunkt 190,3°C.
Eksempel M- l
Analogt med eksempel 37, men under anvendelse av butanol istedet for methanol ble 11 [3,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,<1>+-pregnadien-3,20-dion overfort til llj3-hydroxy~17a-propionyloxy-3,20-dioxo-l, 1+-pregnadien-21-syre-butylester.
Eksempel M- 2
Analogt med eksempel 37, men under anvendelse av ethanol istedet for methanol ble lip,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-1,<1>+-pregnadien-3,20-dion overfort til lIp~hydroxy-I7a-propionyloxy-
3,20-dioxo-lpregnadien-21-syre-ethyle ster.
Eksempel M- 3
Under de i eksempel 39 angitte' betingelser, men under anvendelse av isopropylakohol istedet for butanol ble 9a-fluor-lip, 21-dihydroxy-17a-acetoxy-l6a-methyl-1,!+-<p>re<g>nadien-3,20-dion overfort til 9a-f luor-lip-hydr oxy-17a-acet oxy-3,20-l6a-me thyl-1, ^--pregnadien-21-syr e-i sopropyle ster.
Eksempel hh
Under de i eksempel 39 angitte betingelser ble9a-fluor-lip,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l6p-methyl-1, M—pregnadi en-3,20-dion overfort i 9a-fluor-llj3-hydroxy-17a-propionyloxy-3 , 20-dioxo-16(3-me thyl-1, M--pregnadien-21- syre-bu ty le ster.
Eksempel k-1
Under de i eksempel 37 angitte betingelser ble 9a-fluor-lip ,21-dihyd r oxy-17a-ben zoyloxy-l6p-me thyl-1 ,Lh-pregnadien-3 ,20-
dion overfort i 9a-fluor-ll[3-hydroxy-17a-benzoyloxy-3,20-dioxo--l6p-■ me thyl-1, M-^pregnadien-21-syre-me thyle st er.
Eksempel h6
Under de i eksempel 37 angitte betingelser, men under anvendelse av pentanol istedet for methanol ble 6a-fluor-llp,21-dihydroxy-17a-butyryloxy-l,M—pregnadien-3,20-dion overfort i 6a-fluor-lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l, 1+-pregnadien-21- syre-pentylester.
Eksempel !+ 7
Under de i eksempel 37 angitte betingelser ble lip,21-dihydroxy-17a-acetoxy-6a-methyl-1 ,'+-pregnadien-3 ,20 dion. overfort til lip-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-6a-methyl-l,Lt-pr.egnadien-21- syre-.methylester.
Eksempel M- 8
Under de i eksempel 39 beskrevne betingelser ble 6a,9a-difluor-lip ,21-dihydroxy-17a-acetoxy-l6a-methyl-l,If-pregnadien~3 ,20-dion overfort til 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a-acétoxy-3,20-dioxo-l6a-me thyl-1 ,M-.-pregnadien-21- syre-butylester.
Eksempel M- 9
Under de i eksempel 37 beskrevne betingelser, men under anvendelse av propanol istedet for methanol 9a,lip-diklor-21-hydroxy-17a.-propionyloxy-l ,!-f-pregnadlen-3 ,20-dion overfort' til 9a,ilp-diklor-17a-propionyloxy-3 ,20-diqxo-l ,!+-pregnadien-21- syre-propylester.
Eksempel 50
Under de i eksempel 39■be skrevne betingelser, men under anvendelse av ethanol istedet for butanol ble 21-hydroxy-,17ot~propio~nyloxy-1,14--pregnadien-3 ,11,20-trion overfort til 17cc-propionyloxy-3,11,20-trioxo-l,M— pregnadien-21-syre-ethylester.
Eksempel 51
Under de i eksempel 39 beskrevne betingelser ble 21-hydroxy-lip ,17cc-diacetoxy-l ,1+-pregnadien-3 ,20-dion overfort tii lip , 17cc-diacetoxy-3 ,20-dioxo-l, h— pregnadien-21-syre-butylester.
II. Farmasoy- tiske formuleringer
Eksempel 1
Sammensetning for en salve:
0,01 % 6a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,M-pregnadien-21-syre-butylester
2,50 % allereurhexaklorofenat, mikronisert partj.kkelstorrelse ca. 8 \ x (Allercuryaremerke for l-p-klorbenzyl-2-pyrrolidyl--methyl-benzimidazol)
6,00 % Hostaphat KW.3^0^ ( R) J (tert. ester av 0-fosf'orsyre og voks alkoholtetra-glykolether)
0,10 % Sorbinsyre
10,00 % noytralolje (Migloyol 8l2^<R>^)
3,50 % stearylakohol
1,50 % ullfett, vannfritt DAB 6
76,39 % avsaltet vann
Eksempel 2
Sammensetning for en salve:
0,01 g 9a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, h-pregnadien-21-syre-butylester
5,00 g hvitt voks DAB 6
5,00 g ullfett, vannfritt DA3 6
'20,00 g vaselin, hvit DAB 6
25,00 g Amphocerin K "Dehydag"
<li>+,97 g Paraffinolje, flytende DAB 6
30,00 g vann, avsaltet
0,02 g Crematest Parfumol Nr. 6580 "Dragee"
Eksem pel 3
Sammensetning for oyedråper (oljeaktig):
100 mg lip , 17a-dihydroxy-3 , 20-dioxo-l .M—pregnadien-?.!- syre-
butylester ble lost i 100 ml Rizinusolje.
Losningen ble etter tilsetning av 200 mg klorampnenicol (eller et annet bakteriostatikum) filtrert sterilt og påfyllt aseptisk.
Eksempel k
Sammensetning av oredråper:
100 mg 9a-fluor-llp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6p-methyl-l,1+-pregnadien-21-syre-propylester ble lost i 1,2-propy.ien-glykol/ethylakohol (9:1). Den til 100 ml påfyll te losning ble deretter tilsatt 200 mg kloramplienicol.
Eksempel
Fremstilling av et inhalasjonsmiddel:
1,000 g mlkronisert llp-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxc-M--pregnen-21-syre-butylester (midlere kornstorrelse: mindre enn 7^) og 39.000 g formalt laktose ble blandet. Hver '+0 mg av blandingen ble fylt på stikkapsler.
Inhalasjonsmidlet kan etter åpning av kapselen innåndes fortrinnsvis gjennom nesen eller det kan for administrering av inhalasjonsmidlet anvendes en "Spinhaler".
Claims (3)
- i. Fremgangsmåte ved fremstilling av pregnaD-21-syre-derivater av generell formel Ihvor X betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller en methylgruppe, Y betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, Z betegner en methylengruppe, en (3-hydroxymethylengruppe, en [3-aceyloxy-methylengruppe, eller såfremt Y betegner et kloratom, også en jB-fluor--me.thylengruppe eller en p-klormethylengruppe, V betegner en methylengruppe, en ethylidengruppe eller en vinylidengruppe, R-, betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe og R2betegner et; hydrogenatom, kationet av en fysiologisk akseptabel base eller resten av en fysiologisk ubetenkelig alkohol, og hvor ........ betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, karakter! sert ved at a) en forbindelse av generell formel II,hvor X, Y, Z, V og har de tidligere angitte betydninger, eller hydratet eller hemiacetalet av denne- forbindelse, oksyderes i en cyanidionholdig, til pil er lik h- - 7 puff ret alkohol med luftoxygen eller mangan(IV)-oxyd, eller b) én forbindelse av generell, formel IIIhvor' ...... X, Y, Z, V, P^og B-2 har de tidligere angitte be- tydninger oksyderes i et inert losningsmiddel med den for oksydasjonen nodvendige mengde mangan(IV)-oxyd eller bly(IV)-oxyd eller c) det for fremstilling av i 1-stilling umettede pregnan-21-syre-derivater av generell, formel I, de tilsvarende mettede forbindelser på i og for seg kjent måte dehydreres., eller d) det for fremstilling av pregnan-21-syre-derivater av generell formel I hvor Y betegner et kloratom, på i og for seg kjent måte ved ^-dobbeltbindingen I en forbindelse av generell formel IVhvor , X, V, R-^og R ? har de tidligere angitte betydninger, adderes under klor syre, klor eller fluor og klor, eller e) det for fremstilling av pregnan-21-syr.e-derivater^ hvor Y betegner et fluoratom eller kloratom og Z betegner en p-hydroxy~methylengruppe, på i og for seg kjent måte åpner epoxyringen i en forbindelse av generell formel Vhvor , X, V, R-^ og R^har de tidligere angitte betydninger, med fluorhydrogen eller klorhydrogen, og om onsket at en i 11-stilling foreliggende hydroxylgruppe oksyderes til ketogruppe, og om onsket esteren, av generell formel I i nærvær av .basiske katalysatorer omsettes med den endelige onskede alkohol, eller at den forsåpes og om onsket pånytt foresteres.
- 2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 11(3,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l,^—pregnadien-21-syre-methylester.
- 3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a--fluor-11 (3,17a-di hydr oxy-3 ,20-dioxo-l6a-raethyl-1, M—pregnadien~21- syre-rne thyle ster. h. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-11 (3,17a-dihyd r oxy-3 ,20-d loxo-l6a-me thyl-1, M--pregnadien-21- syre-butylester. 5.'Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling\ av 11(3,17a-dihydroxy-3.20-dioxo-Lt-~pregnen-21-syre-methyIester. 6. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 11(3,17a-dlhydroxy-3, 20-dioxo-l ,'+-pregnad i en-21- syre-butylester. 7. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 11(3,17a-dihydr oxy-3 , 20-d i oxo-Lh-pr egnen-21- syre- buty le ster. 8. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 11(3,17a-dihydroxy-3 , 20-d.ioxo-M--pregnen.-21- syre „ 9. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-hydroxy-3 ,11,20-trioxo-1+-pregnen-21-syre-methyle ster. 10. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a,9a-difluor-lip,l7a-dihydroxy-3,20-dioxo-!6a-methyl-1, M—pregnadien-21-syre-methylester. 11. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-lip ,17a-dihyd r oxy-3 ,20-d Ioxo-l6p-me thyl-1,1+-pregnadien-21-syre-methylester. 12. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3 , 20-d i oxo-6a-me thyl-1 ,Lh-pregnad i en-21- syre-me thyl ester. 13. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-klor-lip, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l ,!+~pregnadien-21- syre-methylester. lM-, Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1^-pregnadien-21-syre-methylester. 15. Fremgangsmåte ifolge krav 1 veå fremstilling av 9a-fluor-11P ,17a-dihyd r oxy-3,20-dioxo-1+-pregnen-21- syre-methylester. 16. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fIuor-lip, 17a-dihydroxy~3 ,20-dioxo-Li--pregnen-21- syre-butyle ster. 17. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3,20-di oxo-6a-me thyl-1 ,*+-pregnadien-21-syr e-e thyle ster. 18. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-6a-me thyl-1 ,li--pregnadien-21-syre-propylester. 19. Fremgangsmåte Ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,M—pregnadien-21-syre-butyle ster. 20. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3 ,2 0-d i oxo-16-me thylen-1,1+-pregnadien-21- syre-bu tyle ster. 21. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip,17a-dihydroxy-3,20-d i oxo-16-me thyl en-1 ,Lf-pregnad i en-21- syre-propyle ster. 22. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av Hp,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,M—pregnadien-21-syre-ethylester. 23. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-lip , 17a-dihydroxy-3, 2 0-d i oxo-16a-me thyl-1,1+-pregnadien-21-syre-methylester. 2h. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-lip , 17a-dihydroxy-3 ,20-dIoxo-.l6a-methyl-1 ,M—pregnadien-21-syre•-ethylester. 25. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor- lip , 17a-dihyd r oxy-3 ,20-d ioxo-l6a-me thyl-1, ^-pregnad ien-21- syre •-propylester. 26. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-.fluor-11(3 ,17a-dihydroxy-3, 20-dioxo-l6a-metb.yl-l ,Lf-pregna.dien~21~syre-butylester. 27. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor 11(3,17a-dihydr oxy-3,20-dioxo-l ,!+-pregnad ien-21-syr e-e thyle ster. 28. Fremgangsmåte ifolge krav I ved fremstilling av 6u-fluor~11(3 ,17a-dihydroxy-3 ,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-syre-butylester. 29. Fremgangsmåte Ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-11(3 ,17a-d i. hyd r oxy-3,20-di oxo-16a-me thyl-1, M--pregnadien-21- syre-ethylester. 30. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fIuor~ Hp ,17a-dihydroxy-3,2.0-dioxo-l6a-methyl-1. ,Li--pregnadien-21- syre-1sopropyie ster. .31. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, M—pregnadien-21-syre-pentylester. 32, Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved. fremstilling av lip ,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,M—pregnadien-21-syre-ethylester. 33. "Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling.av lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-!-i--pregnen-21- syre-butyle ster t. 3'+. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-1+-pregnen-21- syre-methylester. 35* Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-acetoxy-3 , 20-dioxo-Li--pregnen-21- syre-butylester. 36. Fremgangsmåte .ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-acetoxy-3,20~dioxo-M—pregnen-21-syre-methylester. 37. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip-hydroxy-17a-propionyloxy-3,20-dioxo-l,^-pregnadien-21-syre-butyle ster. 38. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av llp-hydroxy-17a-proplonyloxy-3 , 20-dioxo-l ,Li--pregnadien-21- syre-ethylester. 39. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-lip-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-1, h-pregnadien-21-syre-isopropylester.M-0. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-fluor-llp-hydroxy-17a-propionyloxy-3 , 20-dioxo-l6p-methyl-1 ,M~ pregnadien-21-syre-butyle ster.M-l. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a-f luor-llp-hydroxy-17a-benzoyloxy-3 , 20-dioxo-l6p-me thyl-1 pregnadien-21-syre-methylester.M-2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a-fluor-lip-hydroxy-17a-butyryloxy-3,20-dioxo-l,M—pregnadien-21-syre-pentylester.M-3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip-hydroxy-17a-ace toxy-3,20-d ioxo-6a-me thyl-1 jM-^pregnad ien-21-syre-methylester. hh. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6a,9a-difluor-lip-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l,M—pregnadien-21-syre-butylester.M-5. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 9a,lip-diklor-17a-propionyloxy-3 , 2 0-d i oxo-1 ,M--pregnadien-21- syre-propylester.M-6. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 17a-propionyloxy-3,H,20-trioxo-1,M—pregnadien-21-syre-ethylester.M-7. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av lip, 17a- ■ d i ace toxy-3 ,20-dioxo-l ,M~^regnad i en -21- syre-butylester.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2365102A DE2365102C2 (de) | 1973-12-21 | 1973-12-21 | Neue Pregnansäure-Derivate |
| DE19742441284 DE2441284C2 (de) | 1973-12-21 | 1974-08-27 | Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten |
| DE19742444618 DE2444618C2 (de) | 1974-09-16 | 1974-09-16 | Neue Pregnan-21-säure-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO744623L true NO744623L (no) | 1975-07-21 |
Family
ID=27185702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO744623A NO744623L (no) | 1973-12-21 | 1974-12-20 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3944577A (no) |
| JP (1) | JPS5840559B2 (no) |
| AT (2) | AT347612B (no) |
| AU (1) | AU496759B2 (no) |
| BE (1) | BE823682A (no) |
| CA (1) | CA1060885A (no) |
| CH (1) | CH612688A5 (no) |
| DD (1) | DD119586A5 (no) |
| DK (1) | DK139361C (no) |
| EG (1) | EG11731A (no) |
| ES (1) | ES433216A1 (no) |
| FI (1) | FI53708C (no) |
| FR (1) | FR2255079B1 (no) |
| GB (1) | GB1497265A (no) |
| IE (1) | IE40456B1 (no) |
| IL (1) | IL46296A (no) |
| IT (1) | IT1043908B (no) |
| NL (1) | NL7416805A (no) |
| NO (1) | NO744623L (no) |
| PH (1) | PH11030A (no) |
| SE (1) | SE410607B (no) |
| YU (1) | YU338574A (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4039668A (en) * | 1973-06-23 | 1977-08-02 | Schering Aktiengesellschaft | Corticoid-containing inhalants |
| DK118776A (da) * | 1975-03-21 | 1976-09-22 | Schering Ag | Pregnansyrederivater |
| US4181720A (en) * | 1978-04-05 | 1980-01-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Corticosteroid antiinflammatory agents |
| US4257969A (en) * | 1980-01-23 | 1981-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16,17-Dihydroxypregnene-21-carboxylic acids and derivatives |
| US4588530A (en) * | 1982-07-30 | 1986-05-13 | Florida Agricultural And Mechanical University | Anti-inflammatory prednisolone steroids |
| US4511511A (en) * | 1982-12-15 | 1985-04-16 | Crozer-Chester Medical Center | Prednisolone derivatives |
| US4897260A (en) * | 1987-05-22 | 1990-01-30 | The Rockefeller University | Compositions that affect suppression of cutaneous delayed hypersensitivity and products including same |
| JP3176075B2 (ja) * | 1991-03-04 | 2001-06-11 | 帝國製薬株式会社 | 新規なステロイド誘導体 |
| KR100917082B1 (ko) * | 2001-10-05 | 2009-09-15 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 면역염증 질환의 치료를 위한 조합 |
| TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| MX2008014828A (es) * | 2006-05-22 | 2009-02-06 | Combinatorx Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con niveles incrementados de proteina c-reactiva, interleucina-6 o interferon-gamma. |
| US20090075955A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Combinatorx, Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| KR20100121601A (ko) * | 2007-12-17 | 2010-11-18 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 면역염증성 질환의 치료를 위한 치료요법 |
| JP7330718B2 (ja) | 2019-02-28 | 2023-08-22 | 三菱重工業株式会社 | ガスタービンプラント、及びその排出二酸化炭素回収方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833563A (en) * | 1971-10-04 | 1974-09-03 | Schering Ag | Novel pregnanoic acid derivatives |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| DE2260303C2 (de) * | 1972-12-06 | 1983-12-15 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Pregnansäurederivaten |
-
1974
- 1974-12-18 DD DD183151A patent/DD119586A5/xx unknown
- 1974-12-18 AU AU76585/74A patent/AU496759B2/en not_active Expired
- 1974-12-19 SE SE7416038A patent/SE410607B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 IE IE2620/74A patent/IE40456B1/xx unknown
- 1974-12-19 DK DK667574A patent/DK139361C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 US US05/534,482 patent/US3944577A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-19 YU YU03385/74A patent/YU338574A/xx unknown
- 1974-12-20 FI FI3707/74A patent/FI53708C/fi active
- 1974-12-20 IL IL46296A patent/IL46296A/xx unknown
- 1974-12-20 NO NO744623A patent/NO744623L/no unknown
- 1974-12-20 ES ES433216A patent/ES433216A1/es not_active Expired
- 1974-12-20 PH PH16647A patent/PH11030A/en unknown
- 1974-12-20 CH CH1709774A patent/CH612688A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 IT IT7430860A patent/IT1043908B/it active
- 1974-12-20 AT AT1021774A patent/AT347612B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 BE BE151786A patent/BE823682A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-21 JP JP49147505A patent/JPS5840559B2/ja not_active Expired
- 1974-12-21 EG EG574A patent/EG11731A/xx active
- 1974-12-23 FR FR7442586A patent/FR2255079B1/fr not_active Expired
- 1974-12-23 CA CA216,652A patent/CA1060885A/en not_active Expired
- 1974-12-23 NL NL7416805A patent/NL7416805A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-23 GB GB55527/74A patent/GB1497265A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-06-01 AT AT398978A patent/AT355744B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD119586A5 (no) | 1976-05-05 |
| CA1060885A (en) | 1979-08-21 |
| FR2255079A1 (no) | 1975-07-18 |
| ATA1021774A (de) | 1978-05-15 |
| IL46296A (en) | 1978-10-31 |
| DK667574A (no) | 1975-09-08 |
| JPS5095257A (no) | 1975-07-29 |
| DK139361C (da) | 1979-07-09 |
| DK139361B (da) | 1979-02-05 |
| FI53708B (no) | 1978-03-31 |
| AU496759B2 (en) | 1978-10-26 |
| US3944577A (en) | 1976-03-16 |
| AT347612B (de) | 1979-01-10 |
| FI53708C (fi) | 1978-07-10 |
| CH612688A5 (no) | 1979-08-15 |
| JPS5840559B2 (ja) | 1983-09-06 |
| IE40456B1 (en) | 1979-06-06 |
| NL7416805A (nl) | 1975-06-24 |
| FR2255079B1 (no) | 1978-02-03 |
| BE823682A (fr) | 1975-06-20 |
| IL46296A0 (en) | 1975-03-13 |
| GB1497265A (en) | 1978-01-05 |
| PH11030A (en) | 1977-10-25 |
| AU7658574A (en) | 1976-06-24 |
| IE40456L (en) | 1975-06-21 |
| AT355744B (de) | 1980-03-25 |
| IT1043908B (it) | 1980-02-29 |
| SE7416038L (no) | 1975-06-23 |
| EG11731A (en) | 1977-11-30 |
| ES433216A1 (es) | 1977-03-01 |
| FI370774A (no) | 1975-06-22 |
| YU338574A (en) | 1982-05-31 |
| ATA398978A (de) | 1979-08-15 |
| SE410607B (sv) | 1979-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO744623L (no) | ||
| AU683463B2 (en) | New prednisolone derivates | |
| EP1133486A2 (de) | Nichtsteroidale entzündungshemmer | |
| IL38589A (en) | 11beta-hydroxy-17alpha-acyloxy-3-oxo-androst-4-ene-17beta-carboxylic acid esters | |
| DE69313114T2 (de) | NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE | |
| WO2017202390A1 (zh) | 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物 | |
| DE60133561T2 (de) | Heterozyklische mutilinester und deren verwendung als bakterizide | |
| DE60022986T2 (de) | Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| DE3005888A1 (de) | 3-phosphonocephalosporansaeure- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| DE2743069A1 (de) | Verfahren zur herstellung von mehrfach halogenierten steroiden | |
| JPS5837320B2 (ja) | プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ | |
| DE2431292A1 (de) | Neue carbazol-derivate | |
| US3480623A (en) | 3-(2'-chloroethylthio)-6-formyl-9alpha-fluoro-steroids | |
| EP0149222B1 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| EP0000471A1 (de) | Neue Kortikoide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH619213A5 (en) | Process for the preparation of carbazole derivatives | |
| KR900006219B1 (ko) | 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법 | |
| US4033995A (en) | D-homo steroids | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH637407A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| EP0019763B1 (de) | Neue Kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JPS59130891A (ja) | 置換カルボキシ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの製法 | |
| AU765350B2 (en) | Benzofuran carboxamides and their therapeutic use |