NO744183L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:

hvor R er alkyl, klor,- brom,'en tiofen ring, en furan ring, fenyl eller fenyl substituert med en eller flere halogen- eller alkyl-

grupper, en av X og Y er en gruppe -CO-, -CHOH- eller -CH - og den andre er en eksocyklisk karbon-karbonbinding som binder ferrocenyl- eller R-gruppen, respektivt, til -A-gruppen, A inneholder 5, 6 eller 7 karbonatomer og er en etylenisk umettet (dobbeltbindingen er forbundet med karbonatomet som er forbundet med X-gruppen), usubstituert-(med unntagelse av X og Y), cyklisk . hydrokarbongruppe; eller er en mettet cyklisk hydrokarbongruppe substituert med X og Y og, når X er en gruppe -CO-, eventuelt substituert ved karbonatomet til hvilket Y er festet, med en -0H-gruppe, og X og Y er festet til tilstøtende karbonatomer på A-gruppen.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser

med formel I ved

a) dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, og L er en usubstituert cykloalkengruppe inneholdende 5> 6 eller 7 karbonatomer (idet dobbeltbindingen er forbundet til karbonatomet som er direkte forbundet med ferrocenylradikalet), ved (i) omsetning av ferrocen med en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, n er ^, 5 eller 6, og Rx er -CN, -COOH eller et syrehalogenid eller, -anhydr.id derav, eller (ii) ringslutning og dehydratisering av é<;>n forbindelse med formelen:

hvor n og.R har den ovenfor angitte betydning, b) dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R og n har den ovenfor angitte betydning, 'ved ringslutning

av en forbindelse med formel III,

c) dannelse av en forbindelse med formelen:,

hvor R og A har den ovenfor angitte betydning, og en av Xa og

; Ya er en gruppe -CHOH- eller -CH^- og den andre er en karbon-karbon-binding som binder ferrocenyl^ .eller R-gruppen til A-gruppen, idet Xa og Ya er festet til tilstøtende' karbonatomer i A-gruppen, ved selektiv reduksjon av en forbindelse med formel Ia, Ib eller If, respektivt,

d) dannelse av' en forbindelse med formelen:

hvor A og R har den ovenfor angitte betydning, og en. av Xb og Yb er en -CO-gruppe og den andre er en karbon-karbon-binding som binder ferrocenyl^eller R-gruppen til A-gruppen,'idet Xb og Yb er festet til.tilstøtende.atomer i A-gruppen, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel Ic, hvor en av Xa og Ya er en -CHOH-gruppe,

e) .dannelse av en forbindelse med formel Ia hvor

R er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere halogen-eller alkylgrupper, ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor n og Rx. har den ovenfor angitte betydning, med benzen eller benzen substituert méd opptil 5 halogen- eller alkylgrupper, eller f) dannelse av en forbindelse med formelen:

hvor R og n har den ovenfor angitte betydning, ved dehydratisering .

av en,forbindelse med formel Ib. •

Reaksjonen ifølge metodene a) (i) og e) kan utføres i

et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks.

metylenklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under Friedel-Crafts reaksjonbetingelser, f.eks. i nærvær av en Lewis-syre slik som aluminiumklorid. Reaksjonen foretas'fortrinnsvis ved en temperatur

på fra ca. 0 til 100°C og fortrinnsvis fra 0 til 45°C Anhydridet .kan være et symmetrisk anhydrid eller, kan være et blandet anhydrid. Eksempler på egnede syrer fra hvilke det blandede anhydrid kan' avledes, er eddiksy.re., benzylsyre og trifluoreddiksyre. Når gruppen Rx er en -CN-gruppe, vil produktet være et'imin som vil bli hydrolysert til det ønskede produkt. Det er foretrukket at Rx er en syrehalogenid-gruppe. Metode.a)(i) anvendes fortrinnsvis ikke til å fremstille forbindelser hvor R er klor eller brom.

Ringslutningen og dehydratiseringen i metode a)(ii) kan utføres ved å utsette forbindelsen med formel III for sure betingelsei f. eks. en blanding av svovel- og eddiksyre, eller for en Lewis-syre i et oppløsningsrniddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metylenklorid. Reaksjonen kan foretas ved en temperatur i område- ca. 0-100°C, f.é:ks. ved ca. 20°C.

Ringslutningen i metode b) utføres fortrinnsvis under basiske betingelser og i et egnet, fortrinnsvis polart, oppløsnings-rniddel, f. eks. dioksan eller e.tanol. Basen kan hensiktsmessig være en alkalimetallbase, f.eks. en natriumbase. Prosessen kan spesielt utføres under anvendelse av natriumhydrid i dioksan eller natriumhydroksyd i etanol. Videre kan prosessen hensiktsmessig

■utføres ved en temperatur i området ca. 0-100°C og i et tidsrom på fra ca. 30 minutter til 24 timer avhengig av den benyttede temperatur.

Reduksjonen i metode c) kan utføres katalytisk, f.eks. ,ved benyttelse av palladium på trekull. Reduksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur på fra 20-80°C, f.eks. ca. romtemperatur (20°C). Reduksjonen kan foretas ved atmosfæretrykk,

men fortrinnsvis ved trykk over.atmosfæretrykk. Reduksjonen kan alternativt utføres kjemisk under anvendelse av reagenser og reaksjonsbetingelser som er kjent for å bevirke reduksjonen'av

-CO- til -CHOH- eller -CH-g-; eller av -CHOH- til -CH2~. Egnede reduksjonsmidler er NaAlH2(0CH2CH20CH-j) 2 • Den kjemiske reduksjon kan hensiktsmessig utføres ved. en temperatur på fra ca. 0 til 50°C

i et oppløsningsrniddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metylenklorid eller etanol. Når det er ønsket en reduksjon

til en -CH2-gruppe kan en Clemmensen-reduksjon benyttes.

Den selektive oksydasjon i metode d) kan utføres i et - oppløsningsrniddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks.. metylenklorid. , Et egnet oksydasjonsmiddel er kromtrioksydd^ipyridin-.kompleks. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur på fra 0 til 50°C , og fortrinnsvis-ved ca. romtemperatur (20°C).

Metode f) kan utføres under vesentlig samme betingelser som for metode b), men fremstilling av forbindelsen med formel I (b) er gunstigere ved lavere reaksj onstemperaturer, f. eks-, under ca. 20°C, og ved kortere reaksjonstider.

Forbindelser med formel II. er enten kjente eller kan

fremstilles fra kjente forbindelser på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved ut-førelse- av metode a) (i) ved en temperatur på mellom ca. 0 og -25°C. Ved fremstillingen av forbindelsen med formel III kan noen av slutt-produktet med formel Ia dannes direkte. Det er generelt funnet at bruk av en lavere temperatur og kortere reaksjonstid synes å være gunstig for dannelsen av forbindelsen med formel III i motsetning til forbindelsen med formel Ia. Forbindelser med formel III hvor R er fenyl eller fenyl .substituert med opptil 5 halogen- eller alkylgrupper, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel V med benzeneller .benzen substituert med- opptil 5 halogen- eller alkylgrupper. Reaksjonen kan foretas under betingelser i likhet med det som er angitt ovenfor for metode a)(i). Forbindelse med formel V kan fremstilles fra kjente forbindelser

på i og for-seg kjent måte.

Forbindelsene med formel III har den samme nyttevirkning som forbindelsene med formel I, men det er funnet at forbindelser med.formel I er i besittelse av betydelige fordeler fremfor de med formel III.

Det fremgår-at metode a).(.ii) kan være et mellomliggende trinn i metode a)(i) og at metode b) kan være et mellomliggende trinn i metode f).

Dessuten omfatter både'metode b) og metode a)(ii) ringslutning av en forbindelse med formel III. I metodene a) (i)., aj (-id.) og b),kan en blanding av forbindelser med formlene Ia, Ib, III og If fremstilles og den ønskede forbindelse separeres.fra blandingen ved benyttelse av konvensjonelle teknikker, f.eks. krystallisering fra egnede oppløsningsmidler slik som etyleacetat; eller kromatografi.på et inert medium slik som silisiumdioksydgel under anvendelse av organiske elueringsmidler, slik som tolueh eller petroleumeter/ etylacetat-blandinger. Separeringen av enhver slik blanding og valget av optimale reaksjon.sbetingelser og reagensec for oppnåelse av det største utbytte av et spesielt produkt, vil være innenfor en fagmanns rekkevidde.

Forbindelsene med formel I er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet hos dyr. Forbindelsene er spesielt nyttige som hæmatiniske midler•(hvilket vises ved den hurtig korreksjon av jernmangel-anemi, bestemt ved å følge hæmoglo-binrege.nererihg, hos anemiske rotter til hvilke forbindelsene er administrert oralt: Lawrence og Bacharach, Evaulation of Drug

Activities - Pharmacometrics, Academic Press, New York 1964,

side 563) og brukes ved behandling av jernmangel hos mennesker

og dyr, f. eks. griser, hester og kveg'; Forbindelsene egener seg spesielt for behandling av jernmangelahemi hos kvinner. En vesentlig del av dosen som administreres til rotter omdannes til fysiologisl akseptable jernforråd (ferritin) og befinner seg i organer slik som leveren. Lagringsgraden kan bestemmes ved å måle ikke-blodjern i leveren ifølge metoden til Torrance og-Bothwell - South African Journal of Medicål Science, 1962, volum 32, side 9- Forbindelsene er spesielt indikert for oral administrasjon.

For ovennevnte bruk vil den administrerte dose 1 naturligvis variere avhengig av den forbindelse som benyttes, administrasjons-måten og den ønskede behandling. I alminnelighet oppnås imidlertid

tilfredsstillende resultater ved oral administrasjon i en daglig dose på fra ca. 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel pr. kg av dyrets legemsvekt, fortrinnsvis gitt 1-3 ganger daglig, eller i en form hvor legemidlet frigjøres over et lengre tidsrom. For mennesker

■ ligger den totale daglige dose i- området fra ca. 50 mg til ca. 2000 mg- aktiv bestanddel, og enhetsdoseringsformer egnet for oral eller parenteral administrasjon omfatter fra ca. 20 til 2000 mg av den aktive bestanddel.

Forbindelsene, som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan gis form av farmasøytiske preparater sammen med farmasøytisk akseptable hjelpemidler, bærere eller fortynningsmidler. Typen

. av hjelpemiddel, bærer eller forty.nningsmiddel vil delvis avhenge

av preparatets administrasjonsmåte. Eksempler på egnede hjelpemidler, bærere og fortynningsmidler er:.for tablétter og drasjeer - laktose, stivelse, talk, stearinsyre eller et brusemiddel; for kapsler - vinsyre eller laktose; for oralt administrerte oppløsninger eller suspensjoner og for injiser-bare oppløsninger - vann, alkoholer, glycerin eller vegetabilske oljer; og for suppositorier - naturlig forekommende eller herdede oljer eller vokser. Forbindelsene.kan også. formuleres som en pasta, granulat, tyggegummi eller t&blett, gele, drikkbar

ampulle, og/eller i kombinasjon med menneske- eller dyreføde, f.eks. brød. Videre kan preparatene også inneholde andre farmakologisk aktive komponenter slik som vitamin B12, folin-syre, vitamin C (og/eller andre vitaminer), et analgetikum, f.eks. aspirin, et antelmitisk middel eller et oralt kontraseptiv. Preparatet kan også inneholde egende preserverings-, stabiliserings-og fuktemidler, oppløseliggjørende midler samt søtnings-, farge-og smaksstoffer. Preparatet kan om ønsket være i en slik form som gir legemiddelfrigjøring over et lengre tidsrom eller i enterisk belagt form. Preparatet for oral■administrasjon er foretrukket. Det er videre foretrukket å benytte forbindelsen med formel I i fast partikkelform med en midlere diameter på under 10, og fortrinnsvis under 5 mikron.

De nye forbindelsene er i besittelse av farmakologiske egenskaper.av en størrelsesorden som ikke utvises av lignende kjente forbindelser.

Når R er en alkylgruppe er det foretrukket at den inne holder 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl eller butyl. Når R er fenyl substituert med halogen eller alkyl, foretrekkes mono-substituering i para-, eller orto-stillingen i forhold til Y. Når R er fenyl substituert med halogen er det foretrukket at halogenet er klor eller fluor. Når R er fenyl substituert med alkyl er det foretrukket at alkylgruppen inneholder 1-10, og helst 1-6 karbonatomer.' Det er videre foretrukket at A-gruppen inneholder 6 og helst 5 karbonatomer. Når A-gruppen er etylenisk umettet er det foretrukket at dobbeltbindingen sammenbinder de t;o karbonatomer til hvilke X og Y er festet. Det foretrekkes videre at gruppen'

Y er en -CO-gruppe. Som en spesielt foretrukket gruppe tilveie- bringes således forbindelser med formel Ia hvor R er en tiofen-, furan- eller benzenring, idet benzenringen eventuelt er substituert med et enkelt kloratom, eller med en enkelt metylgruppe, og L er en cyklopéntenring hvori dobbeltbindingen sammenbinder karbonatomet festet til .-CO-gruppen med karbonatomet festet til ferrocenkjernen..

Enkelte av forbindelsene med formel I eksisterer i optisk aktiv form, og oppfinnelsen omfatt er derfor de optiske isomerer og'blandinger derav,■inkludert racemiske blandinger. v Forbindelsene kan spaltes i deres optisk aktive isomere,under anvendelse av konvensjonelle teknikker.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen..

Ek sempel 1

l- benzoyl- 2- ferrocenylcyklopenten

a) 6-^ okso- 6- f eny lheksanoyl klorid 6-okso-6-.fenylheksansyre (10,3 gs 50 mmol), tionylklorid

(25 ml) og tørr benzen (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reagenten og oppløsningsmidlet ble fjernet i en roterende

fordamper. Ytterligere 100 ml benzen ble tilsatt og oppløsningen igjen fordampet under redusert trykk (for å fjerne de- siste spor av tionylklorid). Det kvantitativt .dannede, analytisk rene brune stoff (smp. 53-56°C) ble benyttet direkte i Friedel-Crafts-acyler-ingeri i trinn b) .

b) 1- benzoy1- 2- ferrocenylcyklopenten

6-okso-6-fenylheksanoylklorid (9,0 g; 0,04 mol) og,

ferroceri (7,44 g, 0,04 mol) i metylenklorid (150 ml), ble omrørt ved 0°C og aluminiumklorid (5,34 g, 0,04 mol) ble tilsatt i løpet av 40 minutter ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C (2 timer),

og deretter ved romtemperatur (90 minutt er). Mer aluminiumklorid (4 g, 0,03 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet under' tilbakeløp i 90 minutter. Vann ble tilsatt, det organiske lag avtappet, og det vandige lag ekstrahert med metylenklorid (100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (3 x 200 ml), og tørket (natriumsulfat) til en brun olje. ,Den del av denne olje som var uoppløselig i varm cykloheksan ble kassert og r.esten (2,7 g) ble underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi hvilket ga 2,1 g (15/0 av ren l-benzoyl-2-ferrocenylcyklopenten som et brunt fast stoff, t smp. 136-137°C.

Den ovenfor beskrevne metode' kan erstattes av følgende metode: Ferrocen (186 g, 1 mol) og 6-okso-6-fenylheksahoylklorid (.224,5 g, 1 mol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (2 liter), og aluminiumklorid (13353g51 mol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble omrørt i ytterliger 0,5 timer og deretter helt i vann (4 liter) og den oljeaktige opp-løsning ekstrahert grundig med kloroform (4 ganger). Ekstraktene ble vasket med vann (3 ganger), mettet natriumbikarbonat (2 ganger) og vann, tørket (Na^SO^), konsentrert til ca. 500 ml og omrørt-med,aluminiumoksyd (400 g) i 3 timer. Aluminiumoksydet ble fjernet ved filtrering og filtratet ga en dyp rød olje som krystalliserte fra petroleumeter (kp. 60-80°C, 800 ml) +. kloroform (100 ml). To ytterligere utbytter ble oppnådd ved konsentrering av moderluten. Totalt utbytte 155 g. Kromatografi av moderluten på silisiumdioksyd "ble foretatt. Toluen eluerte ferrocen (11 g) og toluen/3% etylacetat eluerte en ytterligere ren prøve av den ønskede- forbindelse (39,7 g).

Det totale utbytte-av ren l-benzoyl-2-ferrocenylcyklopenten var 195 g (5550, smp. 136-137°C.

Eksempel 2

1- ferrocenoyl- 2- fenylcyklopenten.

6-fenyl-6-bksopentanoy.lferrocen (5,61 g, 15 mmol) i natriumtørket dioksan (150 ml), ble oppvarmet under tilbakeløp med natriumhydrid (0,72 g, 30 mmol) i 3 timer.. Blandingen ble avkjølt og behandlet forsiktig med vann (200 ml) og dette ga et brunt fast bunnfall som ble frafiltrert og utgjorde 4,3 g (76%) av nesten ren 1-ferrocenoyl-2-fenylcyklopenten. En analytisk prøve (3,7 g, 69%) ble oppnådd ved en omkrystallisering fra cykloheksan, smp. 163-174°C.

Eksempel 5

l- benzyl- 2- ferrocenylcyklopentan og 1-( q- hydroksybenzyl)- 2-ferrocenyl- cyklopentan

l-benzoyl-2-ferrocenylcyklopentan (7,12 g, 0,02 mol)

i etanol (150 ml) ble hydrogenert i nærvær av palladium på trekull

.(0,8 g) ved et overtrykk på 1,75 kg/cm- . Etter 2 dager ved romtemperatur ble blandingen filtrert- (for, å fjerne Pd/C) og etanolen

fjernet hvilket ga en brun olje som ble kromatografert på silisiumdioksydgel. Toluen eluerte ren l-benzyl-2-ferrocenylcyklopentan (3,5.g), smp. ca. 30°C. HNMR6, 7,13 (m 5H);4,07 (m 9H), 2,5-1,0

(multiplets 10H)y maks 2950, 1205, 815, 7000,og toluen/3% etylacetat eluerte ren 1-(a-hydroksybenzyl)-2-ferrocenylcyklopentan;

et halvfast stoff ved romtemperatur. HNMR6 7,18 (S, 5H); 4,1 (S, 5H);

4,33 4,05 (multiplets; 1H+4H); 3,2 (dublett av dubletter; 1H) 2,35-1,2 (m, 8H)y maks 3300 cm"<1.>

Eksempel 4./

l- benzoyl- 2- ferrocenyl- cyklopentan

1-(a-hydroksybenzyl)-2-ferrocenylcyklopentan (360 mg,

1 mmol) ble tilsatt til'en suspensjon av kromtrioksyddipyridin-kompleks (1,6 g, seks gangers overskudd) i kalsiumklorid-tørket metylenklorid (25 ml) ved romtemperatur under omrøring i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, den organiske oppløsning vasket'med

2N NaOH (2 x 100 ml), 2N HC1 (2 x 100 ml) og vann .(2- x 100 ml),

og tørket (Na2S0j|) hvilket ga en lyse brun olje som krystalliserte yed triturering med petroleumeter. Omkrystallisering fra petroleumeter.(kp. 40-60°C) ga det ønskede produkt som et gult fast stoff (80 mg; 22%). smp. 109-llp°C, IR: y maks..1670 cm<-1>

HNMR: 6 7,7 ~og 7,4 (multiplets 5-H) ; 4,0 (s, 5H) ; 4,1-3,9 (m; UH).;

3,5 (m, 1H); 2,0 (m! 7H)

Eksempel 5

1- ferrocenyl- 2-(4-klor benzoyl) cyklopent- 1- en

5~(4-klorbenzoyl)pentansyre (9,6 g, 0,04 mol) i toluen.

(50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i. 4 timer med tionylklorid (10 ml; overskudd). Toluenet og overskudd tionylklorid ble fordampet under vakuum hvilket ga syrekloridet som et lyse brunt fast stoff som ble benyttet direkte i syntesen av ferrocenderivatet.

5-(.4-klorbenzoyl)pentanoylklorid (9,2 g, 0,02 mol) i metylenklorid (100 ml) og ferrocen (3>75 .g, 0,02 mol) ble omrørt ved 0,5°C og aluminiumklorid (2,7 g, 0,02 mol) ble tilsatt langsomt

i løpet* av 0,5 timer. Blandingen ble omrørt ved 0.,5°C i 1,5 timer og deretter ble vann tilsatt. Det organiske lag ble separert.

Det vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet til et brunt fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra petroleumeter (60-80°C) hvilket ga ren 5-(4-klorbenzoyl)pentanoyl-ferroycen; 3,23 g (40$), smp. 103-106°C.

5-( 4-klorbenzoyl )pentanoylf errocen ,( 8-, 2 g, 0,02 mol) .og ■ 5% (vol/vol) konsentrert svovelsyre i iseddik (200 ml) ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, og'vann, tørket (magnesiumsulfat) og' fordampet under vakuum og dette ga en rødbrun olje som krystalliserte fra pentan ved 0-5°C. Det faste stoff ble frafiltrert hvilket-ga. ren l-ferrocenyl-2(4-klorbenzoyl)cyklopent-l-en; 2,5 g (35$)>smp.

121-123°C.

Eksempel 6 1- f errocenyl- 2- ( 3- metyl' benzoyl) cyklopent- 1- en .

Denne forbindelse ble fremstilt på lignende.måte som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse av 5-(3-metylbenzoyl) pentanoylferrocen som utgangsmateriale.

Utbytte 8%, smp. 110-113°C.

Eksempel 7

3~ benzoyl- 2- ferrocénylcykloheksen

7-oks.o-7-pentylheptanoylferrocen (1,94 g, 5 mmol) ble oppløst i 5% H2S0^/eddiksyre (40 ml; overskudd) ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt natten over og deretter helt i vann (400 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De<;.>organiske lag ble

ekstrahert med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og vann og tørket (Na2S0^), og dette ga en brun olje. Det urene produkt ble suspendert i varm petroleumeter (kp. 40-60°C) og filtrert. Filtratet ble underkastet preparativ tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd. Det gule hovedbånd ble eluert med petroleumeter/etylacetat (10:1) og ga 670 mg (36 i 2%) av ren ,3-benzoyl-2-ferrocenylcykloheksen, smp.

127-129°C.

Eksempel. 8

2- ( 2- furoyl)- cy kloperit- 1- enylferrocen

Tionylklorid (2,2 ml, 0,03 mol) og 5-(2-furoyl)pentansyre (5j9 gj 0,03 mol) i tørr toluen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk ved romtemperatur. Den resulterende olje (5-(2-furoyl)pentanoylklorid) ble benyttet direkte i neste trinn.

5- (2-furoyl)pentanoylklorid (antatt å være 0,03 mol) og ferrocen (3,7 g, 0,03 mol) ble sammen omrørt i tørr metylenklorid ved 0,5°C. Aluminiumklorid (8,0 g, 0,03 mol) ble tilsatt langsomt og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Is ble forsiktig tilsatt og.den organiske fraksjon ble fraseparert. Den vandige fraksjon ble ekstrahert med kloroform, de kombinerte ekstrakter ble vasket'med vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet til en brun olje som ble renset ved preparativ kolonnekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Det resulterende urene faste stoff ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av 10:1 petroleumeter: etylacetat som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra petroleumeter (100-ml) ga. 2-(.2-f uroyl)-cyklopent- 1-enylf errocen som mørke oransje krystaller, smp. 99°C, utbytte 13% >

Eksempel 9

2-( 2- tenoyl)- cyklopent- 1-e nylferrocen

Metoden i eksempel 8 ble gjentatt med den unntagelse

at 5~(2-tenoyl)pentansyre (6,4 g, 0,03 mol) ble benyttet som utgangsmateriale og etter tilsetning av aluminiumkloridet ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Dette ga 2-(2-tenoyl)-cyklopent-l-enylferrocen, smp. 104-105°C (utbytte 17%) •

Eksempel 10

1- ferrocenyl- 2- hydroksy- 2- fenylcykloheksan

6- benzoylheksanoylferrocen (2,91 g, 7,5 mmol) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroksyd (0,3 g, 7,5 mmol) i etanol (100 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Filtrering og bmkrystallisering fra cykloheksan ga det ønskede produkt (1,3 g, 47$), smp. 172-173°C.

Eksempel 11

1- klor- 2- f erro. cenoyl cyklopent- l- en

Ferrocehoylvalerianesyre (3 g, 0,01 mol) i toluen (20 ml) ble omrørt i 4 timer ved 0-5°C med oksalylklorid (3,8 g, 0,03 mol). Toluenet og overskudd oksalylklorid ble fordampet under vakuum og dette ga en lyse brun olje som ble benyttet'direkte.

Denne brune■olje ' (ferrocenoylvaleroylklorid) antatt å være 0,01 mol fra fremstillingen ovenfor i metylenklorid (100 ml), ble omrørt ved 0-5°C og aluminiumklorid (1,3 g, 0,01 mol) ble tilsatt. Is ble deretter tilsatt og det organiske lag separert. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet, og dette ga en rød olje som ble renset, ved tørr-ko.lonnekromatograf i på silisiumdioksyd, som var deaktivert til "Grade III" ved tilsetning av vann, under anvendelse av 1:10 etylacetat:petroleumeter som elueringsmiddel, og dette ga l-klor-2-ferrocenoyl-cyklopent-l-en, 150 mg, smp. 102°C.

Eksempel 12

1- ferroeenyl- 2-( 2- fluorbenzoyl) cyklopent- l- en

5~(2-fluorbenzoyl)-pentanoylferrocen (16 g, 0,04 mol)

og 3% vol/vol konsentrert svovelsyre i.iseddik (300 ml), ble omrørt 15 minutter ved romtemperatur og deretter helt i vann. Det Vandige

lag ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket.med vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av silisiumdioksydgel, med toluen som elueringsmiddel, og dette, ga ren 1-ferrocenyl-2-(2-fluorbenzoyl) cyklopent-l-en som rød krystaller, 1,2 g ( 8%), smp. 90-92°C.

Eksempel 13

1- benzoy1- 2- ferrocenylcyklopenten

.Ferrocenoylvalerianesyre (3,13 g30,01 mol) i metylenklorid (20 ml) ble omrørt ved 0~5°C i 30 minutter mens oksalylklorid (5 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble både metylenkloridet og overskuddet

av oksalylklorid. fjernet ved fordampning ved redusert trykk.

Den resulterende lyse brune olje ble benyttet direkte.

Perrocenoylvalerylklorid (fremstilt som angitt ovenfor og antatt å være 0,01 mol) ble fortynnet med metylenklorid og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. Aluminiumklorid (2,6 g, 0,03 mol) ble deretter tilsatt under omrøring i 30 minutter. Etter ytterligere omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble is tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble deretter separert og jasket suksessivt med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsriing, og vann, før det ble tørket over natriumsulfat. Fordampning under redusert trykk ga en brun olje og denne ga ved kromatografi på silisiumdioksydgel med toluen/etylacetat en ren prøve av den ønskede forbindelse (0,32 g, 9% utbytte) , smp. 135-137°C.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til- fremstilling av forbindelser med formelen-:

hvor R er alkyl, klor, brom, .en tiofenring, en furanring, fenyl eller fenyl substituert med en eller flere halogen- eller alkyl-gruppérjen av X og Y er en gruppe -CO-, -CHOH- eller -CH^- og den andre er en eksocyklisk karbon-karbon-binding som sammenbinder ferrocenyl- eller R-gruppen respektivt med -A-gruppen, A inneholder 5, 6 eller 7 karbonatomer og er en etylenisk umettet (idet dobbeltbindingen er forbundet med det karbonatom som er forbundet med X), usubstituert (med unntagelse av X og Y), cyklisk hydrokarbongruppe; eller er en mettet -cyklisk hydrokarbongruppe substituert med X og Y og, når X er en gruppe -CO-, eventuelt substituert på det karbonatom hvortil Y er festet med en -OH-gruppe, og X og Y er festet til tilstøtende karbonatomer på A-gruppen,karakterisertved at man a) danner en forbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, og L er en usubstituert cykloalkengruppe inneholdende 5, 6 eller 7 karbonatomer (idet dobbeltbindingen er forbundet til det karbonatom som er direkte . forbundet med ferrocenylradikalet), ved (i) omsetning av- ferrocen med en forbindelse med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, n er 4, 5 eller 6, og Rx er -CN, -COOH eller et syrehalogenid eller -anhydrid■derav, eller (ii) ringslutning og dehydratisering av.en forbindelse med formelen:

hvor n og R har den ovenfor angitte betydning, eller b) danner en forbindelse med formelen:

hvor R og n har den ovenfor angitte betydning, ved ringslutning av en forbindelse med formel .III, eller c) danner en forbindelse med formelen:

hvor R og A har den ovenfor angitte betydning, og en av Xa og Ya er en gruppe^CHOH- eller -CI^- og den andre er en karbon-karbon-binding som sammenbinder ferrocenyl- eller R-gruppen med A-gruppen, idet Xa og Ya er festet til tilstøtende karbonatomer'i A-gruppen, ved selektiv reduksjon av en forbindelse med formel Ia, Ib eller If, respektivt, eller d) danner en forbindelse med formelen:

hvor A og R har den ovenfor angitte betydning, og en av Xb og Yb er en -CO-gruppe og den andre er en karbon-karbon-binding som sammenbinder ferrocenyl- eller R-gruppen med A-gruppen, idet Xb og Yb er festet til tilstøtende atomer i,A-gruppen, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel Ic hvor en av Xa og Ya er en -CHOH-gruppe, eller e) danner en forbindelse.med formel Ia hvor R er fenyl eller fenyl substituert med en eller flere halogen- eller alkylgrupper, ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor n og Rx har den ovenfor angitte betydning, med benzen eller'benzen substituert med opptil 5 halogen^eller alkylgrupper, eller f) danner en forbindelse med formelen:.

hvor R og n har den ovenfor angitte betydning, ved dehydratisering av en forbindelse med formel Ib.

2. Fremgangsmåte ifølge krav' 1 a)(i) eller e), k a r a k t e riser,t ved at reaksjonen utføres under Friedel-Crafts-reaksjonsbetingelser ved en temperatur på fra 0 til 100°C.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 a)(i) eller e) eller krav 2,karakterisert vedat Rx er en syrehalogenid-gruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav l1 a)(ii),karakterisert vedat forbindelsen med formel III behandles under sure betingelser eller med en Lewis-syre.

5- Fremgangsmåte ifølge krav 1 b) eller f)karakterisert vedat ringslutningen utføres under basiske betingelser i et polart oppløsningsrniddel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 c).,karakterisertved at reduksjonen utføres katalytisk.

7- Fremgangsmåte ifølge krav ld),karakterisertved at oksydasjonen utføres"under anvendelse av kromtrioksyd-dipyridin-kompleks i et oppløsningsrniddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakt, érisert ved at R er en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, eller R er fenylsubstituert med et klor- eller fluoratom eller med en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer.

9- Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående 'krav,karakterisert vedat A inneholder 5 eller 6 karbonatomer.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat A er etylenisk .umettet og■at dobbeltbindingen forbinder de to karbonatomer til hvilke X og Y er festet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 a) (i), a) (ii) eller e)',karakterisert vedat R er en tiofen-, furan- eller benzenring, idet benzenringen eventuelt er substituert med et enkelt kloratom eller med en enkel metylgruppe, og L er en cyklo-pentenring hvori dobbeltbindingen- sammenbinder karbonatomet som er festet til -CO-gruppen og karbonatomet som er festet til ferrocenkjernen.