NO743810L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielt virksomme diazol- og tetrazol-derivater av cyanometylcefalosporiner som har formelen

R betyr hydrogen, lavere alkyl, aralkyl, tri(lavere alkyljsilyl,

en saltdannende ion eller gruppen -CH^-O-C-R^

R-p Rg, R^og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller lavere alkyl,

R^ betyr lavere alkyl, aryl eller aralkyl,

Y er svovel, oksygen eller nitrogen,

m er 2 eller 3 og

n er 0 eller 1, idet summen av m og n er 3*;De foretrukne representanter fra hver gruppe er som følger: R er hydrogen eller et saltdannende ion, spesielt et alkalimetall som natrium eller kalium eller et aminsalt, spesielt dicykloheksylamin, R-^, Rp og R^ er hver hydrogen, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, spesielt metyl, Y er oksygen eller svovel, spesielt svovel, m er 2 og n er 1. ;De forskjellige gruppene som er representert ved symbolene har de betydninger som er definert nedenfor og disse defin-isjoner beholdes gjennom hele søknaden, (patentet). ;De lavere alkylgrupperE er rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler med ett til syv karbonatomer i kjeden, eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl eller liknende. ;Arylgruppene er fenyl og enkel, substituert fenyl inneholdende en til tre substituenter (fortrinnsvis bare en) omfattende halogen, hydroksy, amino, lavere alkyl eller lavere alk-oksy. Arakylgruppene omfatter fenyl lavere alkyl og disse er på samme måte substituert på fenylringen. ;De saltdannende ionene kan være metallioner, som f.eks. ;aluminium, alkalimetallioner som f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetallioner som f.eks. kalsium eller magnesium eller et aminsaltion av hvilke mange er kjente for dette formål, som f.eks. aralkylamin som dibenzylamin, dicykloheksylamin, N,N-di-benzyletylendiamin, lavere alkylamin som metylamin, trietylamin, prokain, lavere alkylpiperidin som N-etylpiperidin, osv. ;Den heterocykliske gruppen:; ; er et femleddet, dobbelt umettet diazol- eller terazolringsystem inneholdende to nitrogenatomer og et svovel- eller oksygenatom eller fire nitrogenatomer, idet den femleddede ring kompletteres med det nødvendige antall karbonatomer, dvs. det er en tiadiazol-, oksadiazol- eller tetrazolring som hver kan omfatte en lavere alkylsubstituent. Disse innbefatter 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, l,3,4-°ksadiazol, 1,2,4-oksadiazol og tetrazol. Hver av disse kan innbefatte en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, ;for eksempel 5-laverealkyl-l,3,4-tiadiazol, 3~lavere-alkyl~l,2,4-tiadiazol, 5-lavere-alkyl-l,2,4-tiadiazol, 5-lsvere-alkyl-l,3»4-oksadiazol, 3~lavere~alkyl-l,2,4-oksadiazol, 5-lavere~alkyl~l,2,4-oksadiazol og 1-lavere-alkyl-tetrazol. ;Produktene med formel I kan fremstilles ifølge to alter-native fremgangsmåter. Ifølge den ene fremgangsmåte får en forbindelse med formel (II): hvor R har ovenfor angitte betydninger, mennfortrinnsvis er hydrogen og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger, rea-gere med en forbindelse med formel (III): ; hvor X er halogen, fortrinnsvi s klor eller brom, spesielt den første, f.eks. i nærvær av et aminsalt som f.eks. trietylamin i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. aceton,- fortrinnsvis ved redusert temperatur, f.eks. fra 0 til 5°C. Dersom R er hydrogen, som foretrukket, omdannes den frie syren til saltformen ved reaksjon med en forbindelse som har den ønskede saltion i det passende løsningsmidlet. Omvendt, kan saltet omdannes til den frie syren ved en konvensjonell teknikk som f.eks. nøytralisasjon. ;En alternativ fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: ; hvor R har den tidligere angitte betydning, men fortrinnsvis er en saltdannende ion, spesielt et alkalimetall som f.eks. kalium, den ;lavere alkanoyloksygruppen er fortrinnsvis acetoksy og de andre symbolene har de tidligere angitte betydninger, med en tiadiazol-tiol, oksadiazoltiol eller tetrazol-tiol med formel (V): ;(V) ; ; hvor symbolene har de allerede angitte betydninger. Denne reaksjon gjennomføres ved å bringe reaktantene sammen i et vandig løs-ningsmiddel, fortrinnsvis ved svakt alkalisk pH. ;Startmaterialet med formel II fremstilles ved å omsette 7-aminocefalosporansyre med en tiol med formel V på samme måte som beskrevet ovenfor. ;Startmateri.alet. med formel IV fremstilles som beskrevet i belgisk patent nr. 803.199, offentliggjort 4- februar 1974j f.eks. ved å acylere forbindelsen med formel (VI): hvor R har deri~]ovenfor angitte betydning, med et reaktivt derivat av en syre med formel (VII): ; hvor R-p Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning.;De reaktive derivater av syrene med formel VII omfatter eksempelvis syrehalider, syreanhydrider, blandede anhydrider av syren med karboksylsyremonoestere, trimetyleddiksyre eller benzo-syre, syreazider, aktive estere som f.eks. cyanometylester, p-nitrofenylester eller 2,4-dinitrofenylester eller aktive amider som f.eks. acylimidazoler. ;"En syre med formel VII kan også omsettes med en forbindelse med formel VI eller VII i nærvær av et karbodiimid, for eksempel N,N-dicykloheksylkarbodiimid, et isoksazoliumsalt, f.eks. n-etyl-5-fenylisoksazolium-3-sulfonat eller 2-etoksyl-l,2-dihydro-kinolin-l-karboksylsyreester. ;Generisk omfatter fremgangsmåten for fremstilling av produktet med formel I acylering av en 7-aminocefalosporansyre med formel: ; hvor R er som tidligere angitt og Z er gruppen: eller en lavere alkanoyloksygruppe, på vanlig måte med et acyleringsmiddel omfattende radikalen: og hvor X er lavere alkanoyloksy og videre omsetning av produktet med en tiol med formelen: ; Syrene med formel VII og deres estere med formel X nedenfor er nye forbindelser som fremstilles fra de tilsvarende derivater av haloacetonitriler med formel (VIII): ; hvor og Rg har de ovenfor angitte betydninger og X er halogen, spesielt klor, ved reaksjon med en tioeddiksyreester med formel ;(IX): ; hvor R^har den ovenfor angitte betydning og Rg er lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl, i nærvær av et syrebindende middel. Den ester som dannes ved denne reaksjon har formel (X): ; og denne omdannes ved slutten av denne reaksjon til den frie syren med formel VI ved vanlig forsåpning. ;Alternativt kan det fremstilles syrer med formel VII direkte ved å omsette en haloacetonitril med formel VIII med en tioeddiksyre med formel IX hvor Rg er hydrogen istedenfor lavere alkyl, i nærvær av en base, f.eks. et alkylamin som f.eks. trietylamin. ;En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VII er å omsette en tioacetonitril med formel ;(XI): ; med en haloeddiksyre med formel (XII): ; hvor X er halogen, fortrinnsvis klor, i nærvær av et syrebindende middel. ;0 ;Nao r R er acyloksymetylgruppen -CHg-O- nC-R^, kan denne gruppe innføres i 7-aminocefal°sPoransyredelen enten før eller etter reaksjonen med acyleringsmidlet ved behandling med en eller to mol av en halometylester med formel (XIII): ; hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid, aceton, di-oksan, benzen eller liknende ved omgivelsestemperatur eller lavere. ;Produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner salter. ;Basiske salter dannes med syredelen når symbolet R er hydrogen som diskutert ovenfor. ;Det skal forstås at visse av forbindelsene som er frem-j stilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige oppløselig-hetstilstander såvel som i forskjellige isomere eller optisk aktive^former. Fremgangsmåten for fremstilling av de forskjellige formene såvel som blandinger av dem ligger innenfor oppfinnelsens område. ;Videre detaljer fremgår av eksemplene.;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en bredspektret antibakteri ell aktivitet mot både gram-positive og gram-negative organismer som f.eks. Staphylococcus aureus, Salmon-ella schottmuUleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli og Strepto-coccus pyogenes. ;De kan anvendes som antibakterielle midler på profyl-aktisk måte, f.eks. i rense- eller overflatedesinfiserende prepa-rater eller på annen måte for å bekjempe infeksjoner forårsaket av organismer som f.eks. de som er nevnt ovenfor, og generelt kan de anvendes på liknende måte som cefalotin og andre cefalosporiner. En forbindelse med formel I.eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan eksempelvis anvendes for forskjellige dyrearter i en mengde av fra 1 til 100 mg/kg daglig, oralt eller parenteralt, i enkle eller to til fire delte doser for å behandle infeksjoner ;av bakteriell opprinnelse, f.eks. 3>0 mg/kg til mus.;Opp til ca. 600 mg av en forbindelse med formel I ;eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan innblandes i en oral doseringsform som f.eks. tabletter, kapsler eller eliksirer eller i en injiserbar form i en steril, vandig baisis fremstilt ifølge vanlig farmasøytisk praksis. ;De kan også anvendes i rense- eller desinfiserings-preparater, f.eks. for å rense låver eller meieriutstyr, i en konsentrasjon på fra 0,2 til 1 vektprosent av slike forbindelser blandet med, suspendert eller oppløst i vanlige, inerte, tørre eller vandige bærere for anvendelse ved vasking eller spraying. De er også nyttige som tilsetningsmidler i dyrefor. Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i centigrader. Ytterligere variasjoner kan oppnås ved samme fremgangsmåte ved passende erstatning av {"7 startmaterialene. ;Eksempel 1;31,8 g (0,3 mol) tioeddiksyremetylester tilsettes til 150 ml (0,3 mol) 2n natriummetylatløsning. 22,6 g (0,3 mol) kloracetonitril oppløst i 30 ml metanol tilsettes dråpevis under kjøling og omrøring. Blandingen omrøres over natten og oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles og løsningsmidlet fordampes. H'00 ml vann tilsettes til residuet og den vandige løsning ekstraheres to ganger med eter. De kombinerte eterekstraktene avfarges med aktivert kull og tørkes med magnesiumsulfat. Eteren avdestilleres og residuet destilleres under vakuum. Det oppnås 30»5g 2-^~(cyanometyl)tio 7-eddiksyremetylester, ;<k>PlOmm132-134°. ;" Eksempel 2;14,5g(0>l mol) 2-^~(cyanometyl)tio 7eddiksyremetylester oppløses i etanol og en løsning av 6,7 g (0,12 mol) kaliumhydrok-syd i 40'ml etanol tilsettes dråpevis under kjøling. Denne blanding omrøres i 4 timer ved romstemperatur og 1 time ved 0°. Det resulterende bunnfallet avfiltreres under sug, vaskes med etanol og eter og tørkes. 15 > 4 g 2-/~(cyanometyl)tio 7eddiksyre-kaliumsalt, smp. 203-205° (spalt.) oppnås. Den frie syre oppnås ved oppløsning av kaliumsaltet i vann og behandling med en ekvivalent mengde vandig svovelsyre. Eterløsningen tørkes og konsentreres ;for å oppnå den frie syren.;Eksempel 3;30 g 2-/~(cyanometyl)tio 7eddiksyre-kaliumsalt suspenderes i benzen, 5 dråper pyridin tilsettes og blandingen avkjøles til 10°. "Ved denne temperatur tildryppes langsomt 7^,7 g oksalyl-klorid i 150 ml benzen under omrøring. "Etter at den kraftige gassutviklingen er stanset omrøres reaks jonsblandingen i 1 time ved romstemperatur. Denne filtreres så og filtratet konsentreres ved romstemperatur. Residuet destilleres under vakuum og det oppnås 19,8 g 2-^~(cyanometyl)tio 7acetylklorid, kp^ lmm 110-115°. ;Eksempel 4;2,72 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre suspenderes;i 50 ml vann ved romstemperatur, 1,4 ml trietylamin tilsettes og dette omrøres inntil det oppnås en klar løsning. 50 ml aceton tilsettes og løsningen avkjøles til 0-5°. Samtidig tilsettes dråpevis en løsning av 1,65 g (0,01 mol) 2-/~(cyanometyl)tio7acetylklorid i 15 ml aceton og en løsning av 1,4 ml trietylamin i 15 ml aceton under omrøring idet det sørges for at pH holder seg i området 7»5-8« Denne blanding omrøres i ytterligere 30 minutter ved 5°. Det tilsettes så 50 ml etylacetat, avkjøles til 0° og surgjøres med 2n saltsyre til pH 1,5« Blandingen filtreres, skiktene atskilles, tørkes med magnesiumsulfat og løsningsmidlet fordampes i en rotasjonsfordamper, slik at det oppnås ^-/~( acetoksy)metyl 7-7-/~2-((cyanometyl)tio)acetamido 7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo-(4j2,0)okt-2-en-2-karboksylsyre. Råproduktet oppløses i metanol, filtreres og 5 ml 2n kaliumetylheksanoatløsning i n-butahol tilsettes. Denne løsning helles i 300 ml eter. Bunnfallet avfiltreres under sug og vaskes med eter og det oppnås kaliumsaltet med smp.. I68-I7O0. ;Eksempel 5;3,44 g (0,01 mol) 7P-amino-^~((5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio)metyl 7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0)okt-2-en-2-kar-boksylsyre suspenderes i en blanding av 20 ml aceton og 20 ml vann og bringes i løsning ved tilsetning av 1,5 ml trietylamin som hever pH til 9« Den klare løsningen avkjøles til området 0 ;til 5°°g en løsning av 1,8 g 2-^~(cyanometyl)tio_7acetylklorid i 3 ml vannfritt aceton tilsettes dråpevis under omrøring. Ved samtidig tildrypping av en løsning av 2 ml trietylamin i 10 ml aceton holdes pH i reaksjonsblandingen på 7>5*

Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0 til

5°, overskiktes med 50 ml etylacetat og behandles under tilleggs-avkjøling med 2n saltsyre inntil pH blir 1,5' Det utfélte startmaterialet på 0,8 g avskilles ved filtrering under sug. Skiktene i filtratet separeres og hovedfasen ekstraheres igjen med 20 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene vaskes tre ganger med vann og tørkes, med magnesiumsulfat. Løsningen behandles så

med aktivkull, filtreres og inndampes til tørrhet i en rotasjonsfordamper. Den faste resten behandles med eter og filtreres under sug. Det oppnås 2,2 g 7~Z~2-((cyanometyl)tio)acetamido_7-3-Z~((5-metyl-1,3,4--tiadiazol-2-yl)-metyl)tio 7_8-okso-5-tia-l-azabicyklo-(4,2,0)okt-2-en-2-karboksylsyre, smp. ca. 90° (spaltn.).

Kaliumsaltet fremstilles ved å oppløse det ovennevnte produkt i metanol og omsette dette med en 2n løsning av kalium-etylheksanoat i n-butanol (20% overskudd), behandle løsningen med aktivert kull, filtrere og utfelle produktet ved tilsetning av eter slik at det oppnås 1,5 g 7~/~2-((cyanometyl)tio)acetamido_7-3~ l~(((5-metyl-l,3,4-tiadiazol-3-yl)metyl)tio_7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(4>2,0)okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt, smp. ca.

120° (spaltn.).

Eksempel 6

4,23 g (0,01 mol) 3-^~(acetoksy)metyl_7-7-^"2-((cyano-metyl) tio)-acetamido 7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0)okt-2-en-2- karboksylsyrekaliumsalt oppløses i 50 ml vann, 1,32 g (0,01 mol) 3- metyl-l,2,4-tiadiazol-5-tiol tilsettes til løsningen og pH i løs-ningen justeres til 7~7>5med natriumbikarbonat.. Den klare løs-ningen oppvarmes ved 60° i 6 timer og pH holdes innen området 7~7,5'Etter avkjøling overskiktes reaksjonsløsningen med etylacetat og surgjøres med 2n saltsyre til pH 1,5'Skiktene separeres, det vandige skiktet ekstraheres flere ganger med etylacetat og de kombinerte etylacetatekstraktene vaskes tre ganger med vann. løs-ningen behandles med aktivert kull, tørkes med magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet, som oppgår til 4 g>blir fast ved utgnid-ning med eter, det oppløses så i etylacetat, filtreres og utfelles ved tilsetning av petroleter slik at det oppnås 2,2 g ren 7-^~((cy~anometyl)tio)acetamido 7-3-/"((3~me'tyl-l»2,4-tiadiazol-5-yl)tio) metyl 7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo (4,2,0)okt-2-en-2-kar'bbksylsyre, smp. 60° (spaltn.).

Natriumsaltet oppnås ved å behandle den frie syren som er oppnådd ovenfor, med ekvivalente mengder natriumbikarbonat, oppløse i vann og frysetørke slik at det oppnås et kvantitativt utbytte av produktet.

Dicykloheksylaminsaltet oppnås ved å oppløse 1 g av

den frie syren oppnådd ovenfor i 5 ml metanol og tilsette en løs-ning inneholdende 0,55 g dicykloheksylamin i 10 ml isopropanol.

Etter henstand i 1 time i kjøleskap filtreres produktet under sug

og det oppnås 1,1 g av produktet, smp. 194-195° (spaltn.).

Eksempel 7

4,23 g (0,01 mol) 3-/~(acetoksy)metyl-7-7-^2-( (cyano-metyl) tio) acetamido_7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo (4,2,0)okt-2-en-2-karboksylsyrekaliumsalt oppløses i 50 m]- vann, 1,4 g (0,012 mol) l-metyl-lH-tetrazol-5-tiol tilsettes og pH justeres til 7~7,5 med natriumbikarbonat. Den klare løsningen oppvarmes ved 60° i 6

timer og pH holdes ved 7~7,5« Etter avkjøling overskiktes reaksjonsblandingen.med 500 ml etylacetat og surgjøres med 2n saltsyre til pH-1,5- Skiktene skilles fra hverandre og den vandige fasen ekstraheres flere ganger med 200 ml etylacetat. De kombinerte ekstraktene vabkesmed 3 x 50 ml vann, tørkes med magnesiumsulfat, avfarges med'aktivert kull og inndampes til tørrhet. Residuet' oppløses i 10 ml metanol og en løsning åv 1,2 g dicykloheksylamin ^ i 20 ml isopropanol tilsettes. 7-/~( (cyanometyl)tio)jmetylJ-Q- Wsokso-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0)okt-2-en-2-karboksylsyredicyklohek-sylaminsalt utkrystalliseres. Dette får stå i flere timer i kjøleskap og filtreres så under sug. 1,6 g produkt oppnås og dette omkrystalliseres fra metanol-isopropanol (1:2), smp. 155-

157° (spaltn.).

Den frie syren 7-/~((cyanometyl)tio)acetamido 73~ £~ ((l-metyl-5-tetrazolyl)tio)metyl 7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-(4,2,0)okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilles ved å suspendere 1 g

av dicykloheksylaminsaltet i 20 ml vann, overskikte 200 ml etylacetat og surgjøre under- pmrøring med 2n saltsyre til pH 1,5-Skiktene skilles fra hverandre, etylacetatfasen vaskes to ganger

med en liten mengde vann og tørkes med magnesiumsulfat. Løsningen konsentreres til et lite volum og den frie syren utfelles ved tilsetning av petroleter, smp. ca. 60° (spaltn.).

7~ l~((cyanometyl)tio)acetamido 7~3-/~((l-metyl-5-tetrazolyl)tio)metyl 7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~4,2,0 7°kt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsaltet fremstilles ved å bringe den frie

syren i løsning med den!ekvivalente mengde natriumbikarbonat og frysetørke løsningen, smp. ca. 125° (spaltn.).

' Eksempel 8

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 6 og erstatte 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-tiol med 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-

tiol oppnås respektive 7~/""( (cyanometyl)tio)acetamido 7-3-/"((2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl)tio)metyl_7-8-okso-5-;t<l>ia-l-azabicyklo-/"4,2,07okt-2-en-2-karboksylsyre, spaltningspunkt ca. 50°, natriumsaltet med spaltningspunkt ca. 119° og dicykloheksylaminsaltet med smp. I78<0>(spaltn.).

Følgende produkter kan ytterligere oppnås ifølge fremgangsmåten fra eksempel 6. Ved istedenfor 3-/""(acetoksy)metyl7-7-/~2-((cyanometyl)tio)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/"4,2,07-okt-2-en-2-karboksylsyre-kaliumsalt å anvende de analoge substan-ser med passende R-^-, Rg- eller R^-substituent oppnås et slutt-produkt med de samme substituenter eller den samme substituent.

Ved istedenfor 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-tiol å anvende den usub-stituerte eller lavere alkyl-substituerte merkaptotiadiazol-, oksadiazol- eller tetrazolgruppe oppnås et produkt med samme usubstitu-erte eller substituerte tiadiazol-, oksadiazol- eller tetrazolgruppe Z i 3-stilling.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, tri(lavere alkyl)silyl, gruppen

eller et saltdannende ion av alu minium, alkalimetall, jordalkalimetall, lavere alkylamin, fenyl-lavere alkylamin, dicykloheksylamin, N,N-dibenz'yletylendiamin, prokain, eller lavere alkylpiperidin, R-^, Rg, R^ og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl, Y er oksygen, svovel eller nitrogen, m er 2 eller 3 og n er 0 eller 1, idet summen avmogner3>karakterisert ved at en 7_aminocefalosporahsyre med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt og W er gruppen:

eller en lavere alkanoyloksygruppe, acyleres på vanlig måte med et acyleringsmiddel omfattende radikalet:

og hvor W er lavere alkanoyloksy,r . ~! omsettes produktet med en tiol med formelen:

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor produktet.har formelen:

hvor R, R-p Rg og R^ hver har samme betydning som i krav 1, og Z er tiadiazolyl, oksadiazolyl eller tetrazolyl.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Rp R^ og R^ hver er hydrogen.

4' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, alkalimetall eller dicykloheksylamin, R-p R2 og R^ er hver hydrogen, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, Y er oksygen eller svovel, m er 2 og n er 1.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R, Rp Rg og R^ hver er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R, Rp Rg og R^ hver er hydrogen og Z er 5-lavere alkyl-1,3,4-" tiadiazol-2-yl.

7» Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den lavere alkylgruppen er metyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R, Rp R2° S R^ hver er hydrogen og Z er ^- li <å>t<y> ere alkyl-I, 2,4-tiadiazol-5-yl.

9- Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den lavere alkylgruppen er metyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R, R-p R2 og R^ hver er hydrogen og Z er 1-lavere alkyl-5-tetrazolyl.

II. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den lavere alkylgruppen er metyl.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R, Rp'^ og R^ hver er hydrogen og Z er 2-lavere alkyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl.

13- Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at den lavere alkylgruppen er metyl.