NO743683L

NO743683L -

Info

Publication number: NO743683L
Application number: NO743683A
Authority: NO
Inventors: G Palazzo
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1973-10-15
Filing date: 1974-10-14
Publication date: 1975-05-12
Also published as: FR2247244B2; YU41552B; DK537574A; AU7431874A; AR210845A1; NL183239C; NL7413565A; BE821084R; AT340431B; IT1052130B; FR2247244A2; SE418183B; IN140467B; ATA826174A; GB1473000A; CH618167A5; YU340874A; NL183239B; SE7412891L; FI299474A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye triazolinon-derivater

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av l-[3-()+-m.. klorf enyl-l-piperazinyl)-propyl]-3 ,!+-diethyl-<A>9-l,2,<L>r-triazolin-5-on av strukturformel I

og dets farmakologisk akseptable salter. Forbindelsene av formel I

kan anvendes som et salt med uorganiske syrer f.eks. saltsyre, svovel-syre, fosfor syre etc. eller med mono eller fler-basiske ali fati ske s-syrer, f.eks. maur syre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, malon syre, glutarsyre, adipinsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre ete. eller med aromatiske syrer slik som benzosyre, salic:ylsyre,

pamoinsyr.e etc, eller med sulfonsyrer f. eks. rne tan sul. f on syre, benzen sul f onsyre, toluensulf on syre etc. eller med sulf a.minsyre*r, f. eks. cyklaminsyre etc. Forbindelsene av formel I utviser bemerkelses-verdige farmakologiske egenskaper. En forandring i dyrets adferd ble observert, hvilket er typisk for beroligende midler, og som er kjennetegnet ved en sedativ effekt, en lav reaktivitet til eksperi-

en

mentatoren og/senkning av den motoriske aktivitet.. Ennvidere ble det observert en hypotensiv og analgesisk aktivitet etter administrering av forbindelsen av formel I, den forste aktivitet ble observert både hos normale rotter og hos eksperimentelt hypertensive rotter, og den siste aktivitet ble fastslått ved fenylkinon-testen eller halepirrings-testen.

Da forbindelsen av formel. I utviser en lav toksisk aktivitet ved akutte såvelsom kroniske tester, vil det forståes at produktet kan ha en angstdempende o.g en generell beroligende virkning innen den mennskelige terapi,.

Den nye forbindelse'av formel I fremstilles ved at

det velkjente 3,<L>h-diethyl-A0-l,2,<L>i--triazolin-5-on omsettes med et egnet substituert piperazin ifolge folgende reaksjonsskjema:

hvor X er lik halogen eller annen egnet forlatende gruppe, f.eks. 0S02CH3, 0S02C6HlfCH3, OCgH^NC^, etc.

Ved denne omsetning omdannes forst 3,^-diethyl-^p-l,2,<L>)--triazolin-5-on til salt med alkalialkolat eller natriumamid eller natriumhydrid, og oppvarmes deretter i dioxan, benzen, alkohol, tetralin, dimethylsulfoxyd, dimethylforraamid i flere timer.

De etterfølgende reaksjoner A og B kan anvendes som alternative fremgangsmåter til den ovenfor angitte fremgangsmåte:

I reaksjonsskjemaet A erholdes N-m.klorfenyl-N'-halogenpropyl-piperazin fra N-nuklorfenyl-piperazin ved tilsetning av en l-brom-3-klorpropan. Forst behandles et alkali salt av 3,^-diethyl-A2-l,2,<l>f-triazolin-5-on med l-brom-3-klorpropan i et egnet løsnings-middel, f.eks. alkohol. Deretter oppvarmes 1-(1-(3-klorpropyl)-3 diethyl-A2-l,2,1+-triazolin-5-on i flere timer med N-m. klorf enyl-piperazin i et inert løsningsmiddel og med HC1 akseptor.

I reaksjonsskjemaet B oppbygges N-m,klorfenyl-piperazin-propylkjeden på 3 ,^-diethyl-A2-l, 2,-1+-triazolin-5-on i 3 etterfølgende trinn. I det forste trinn som er felles med reaksjonsskjemaet A, fremstilles, 1- (3-klorpropyl) -3 ,1+-diethyl-A2-l, 2,^-triazolin- 5~ on, der - etter oppvarmes produktet med et overskudd av diethanol-amin, og l-(3-t>is-hydroxy-ethylamino-propyl) -3 , ^--diethyl-A^-l, 2,1+- triazolin-5-on oppsamles. Endelig oppbygges på denne forbindelse m«klorfenyl-piperazinringen forst med thionylklorid og deretter, uten isolering av reaksjonsproduktet, med kloranilin.

En annen tilgjengelig metode for fremstilling av • forbindelsen av formel I er omsetning av l-(3-morfclino-propyl)-.351+-diethyl-A2-l,<2,>)-i-triazolin-5-on og -rn. kloranilin. Eksempelvis kan ekvimolare blandinger av hydroklorinene eller hydrobromidene av de to forbindelser oppvarmes i flere timer ved 200 - 24-0 C uten an-vendelse av løsningsmiddel, hvoretter produktet oppsamles som beskrevet i eksempel 6. l-(3-mor.folino-propyl)-3,Lf--diethyl-A2-l,2,<1>-i--triazolin-5-on, som ikke tidligere er beskrevet, erholdes fra 3,lf-diethyl-A2~l,2, h-triazolin-5-on ved en reaksjon lik den som er beskrevet i eksempel nr. 1. 3 ,1+-diethyl-A2-l, 2,^-triazolin-5-on kan også omdannes til salt med et alkalialkolat eller natriumamid, andre løsningsmidler slik som f.eks. benzen, alkoholer, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid kan anvendes med samme resultater.

En annen tilgjengelig fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen av formel I består i å utfore reaksjonen i aceton eller 2-butanon-losninger med fast kaliumcarbonat.

Forbindelsen av formel I erholdes også ved tilsetning til l-(3-amino-propyl)-3,<1>+-diethyl-A2-l,2,<1>+-triazolin-5-on av en forbindelse med følgende formel V:

Reaksjonen kan utfores enten i losning (dvs. i en alkanol inneholdende<*>+ eller flere carbonatomer), og oppvarmning av de.to hovedreagenser i flere timer, eller uten noe løsningsmiddel (ved å blande de to reagenser som halogenider og oppvarme til 200°C). l-(3-aminopropyl)~3,1+-diethyl-A2-l,2,1-!--triazolin-5-on©r ikke be skrevet i littera.turen. Dette fremstilles ved omsetning av l-(3~klorpropyl)-3,Lt--diethyl-A2~l,2,)+-triazolin-5'-on med alkoholisk ammoniumlosning, eller ved omsetning av 35!+-diethyl-A0-l,2,^--triazolin-5-on med N-(3-klorpropyl)-ftalimid og etterfolgende hydra.zinolyse.

Forbindelsen av formel I erholdes også ved cyclisering av 2- [3- (!+-m. klorf enyl-l-piper azinyl) -propyl]-Li--ethyl-l-propionyl-semicarbazid (VI). eller ved omsetning av N-[3-(^-m. klorf enyl-l-piperazinyl)-propyl ] ■-N<1->propionyl-hydrazin (VII) med ethylisocyanat

Forbindelsen av formel VI erholdes ved omsetning av forbindelsen av formel VII med ethylisocyanat som et mellomprodukt og kan lett oppsamles. Den mest egnede fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen av formel VI, som ikke er beskrevet i litteraturen, er den som ovenfor er beskrevet. Forbindelsen av formel' VI kan også fremstilles ved tilsetning av N-m.klorfenyl-N1 -(3-klorpropyl)-piperazin til 1-propio-nyl-4--ethyl-semicarbazid. Den enkleste måte å utfore cycliserings-reaksjonen på er å oppvarme forbindelsen av formel VI på et vannbad med et overskudd av fortynnet alkalilosning. Reaksjonen utfores meget lett i lopet av l.time.

Forbindelsen av formel I'kan også fremstilles ved omsetning av 3-('+-m. klorf enyl-l-piperazinyl) -propyl-hydrazin (VIII) med alkylpropionylcarbamat (IX) slik som f.eks. propionylurethan.

hvor R = lavere alkyl.

Ekvimolare blandinger av de to reagenser oppvarmes

i flere timer i inert løsningsmiddel med et dehydratiseringsmiddel.

Forbindelsen av formel I fremstilles også ved etylering av 1- [3- (Li--m. klorf enyl-l-piperazinyl) -propyl ]-3-e thyl-A2-l, 2,'+-triazolin-5-on (X). Forbindelsen av formel (X) er ikke beskrevet i litteraturen, men kan fremstilles fra 2-[3-(^-m.klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl]-semicarbazid (XI) ved kondensasjon med et aktivt .derivat av propionsyre, f.eks. propionat eller tiopropionat eller alkyl-propionimidat, propionsyre-anhydrid, propionamidin eller propionylhalogenid, og deretter ved ring-dannelse

eller i et trinn, ved omsetning av forbindelsen av formel XI med et trialkylorthopropionat.

Etyleringen av forbindelsen av formel X utfores med di-ethylsulfat eller ethylb.alogenid i et Inert eller aprotisk løsnings-middel, eller i vann og i ethylakohol.

Endelig kan forbindelsen av formel I fremstilles ved å erstatte 3thyl-Ag-l,2,^-triazolin-5-on med dens forløper, nemlig 1-propionyl-^-ethyl-semicarbazid (XII).

og ved omsetning av den sistnevnte med N-m.-klorfenyl-N<1->(3-klorpropyl)-piperazin. Reaksjonene utfores fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel

med alkali for ringdannelsen av den åpne forbindelse.

Den farmakologiske aktivitet av forbindelsen av

formel I ble fastslått etter folgende velkjente tester:

Effekter på adferd (rotter og mus)

Irwin, S. "Pharmacologic techniques in drug evaluation" - Year Book Medical Publishers, Chicago, 196^-, s. 36.

Effekter på betinget refleks hos mus

Bovet, D.; Gatti, G.L. og Frank, M. Sei. Reps. Ist. Super, Sanita, 1961, 1, 127.

Effekter på spasmer av serotonin (50/.ig/kg) og istamin (16/j.g/kg) i marsvin

Konzett, H. og Rossler, R. - Arch. Exp. Path. Pharmakol. , 19<>>+0, 7<1>.

Forbindelsen av formel I kan administreres enten alene eller med en eksipient alt eller administreringstype og farmasøytisk praksi s.

Forbindelsen av formel I kan administreres oralt i form av tabletter, inneholdende stivelse eller laktose som. eksipient, eller i form av kapsler, enten alene eller med eksipienter, eller somQn eliksir eller suspensjon inneholdende et farvestoff eller smaks-midler.

Forbindelsen av formel I kan injiseres intramuskulært eller hypodermisk. For å oppnå bedre resultater i de ovenfor angitte administreringsformer, kan forbindelsen av formel I mere virknings-fullt anvendes som en steril vannlosning i hvilken andre bestanddeler kan være lost, f.eks. salter eller■glukoser for å oppnå isotonisk losning. Forbindelsen av formel I kan administreres alene eller med andre aktive bestanddeler.

Phsykiatrikerne vil lett velge den mest egnede dose for hver pasient, idet alder, vekt og pasientens reaksjon tas i be-traktning.

Generelt vil den daglige dose variere mellom 50 og 300 mg alt etter det tilfelle som skal behandles, og hver dose 'bor inneholde ca. 25 mg av forbindelsen av formel I.

.Eksempel 1

62 g 3 ,^-die thyl-^-l, 2,^f-triazolin-5-on ble lost i 500 ml vannfri dioxan. 21 g Nati i en j<r>0 %- i. g oljesuspensjon ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 3-0 minutter hvoretter 119 g N-m.-klorfenyl-N'-(3-klorpropyl)-piperazin ble tilsatt under omroring. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 20 timer. Losningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble oppsamlet med 2N HC1 losning. Blandingen ble vasket med ethylether for å fjerne hydridoljesuspensjonen og ble gjort al-kalisk med 50 %- i- g K^CO^losning. Produktet ble ekstrahert med. ethylether. Etherlosning ble torket, fordampet til torrhet og produktet ble destillert i vakuum.

Det ble erholdt 115 g av forbindelsen av forme]. I

med smeltepunkt 230°C (0,5 mm Hg). Hydrokloridet fra isopropylalkohol har smeltepunkt 197 - 198°C, sulfatet har smeltepunkt 178 - 180°C, fosfatet har smeltepunkt l6k - 166°C, maléatet har smeltepunkt 122 - 123°G, benzylatet har smeltepunkt 132 - 133°C, og p-toluensulfonatet har smeltepunkt 127 - -129°C

Eksempel 2

Til 0,98 g Na i 20 ml metbylakohol-losning ble 6 g 3,<!>+-diethyl-A2-l,2,<L>i--triazolin-5-on tilsatt og deretter 6,6 g 3~bromklorpropan. Blandingen ble kokt opp under tilbakelopskjoling til noytral pH, ble lost"i vann, ekstrahert med ethylether hvoretter losningsmidlet ble fordampet og det oljeaktige residuum ble destillert. Kokepunktet til l-(3-klorpropyl)-3,If-diethyl-A2-l,2,<1>+-triazolin-5-on er 121°C ved 0,05 mm Hg".

Eksempel 3

1 g l-(3-klorpropyl)-3,Lf-diethyl-A2-l,2,<1>+-triazolin-5-on, 0,9 g m. klorf enyl-piperazin og 0,<L>f6 g triethylamin i 25 ml toluen ble kokt under tilbakelopskjoling i 12 timer. 5N NaOH losning ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med ethylether og ble destillert i en dampstrom. Residuet fra destillasjonen ble ekstrahert med ethylether hvoretter saltsyreether ble tilsatt til ether-losningen. Det utfelte hydroklorid som ble erholdt og krystallisert fra isopropylalkohol var identisk med det hydroklorid som ble syntetisert i Eksempel 1.

Eksempel

1,5 g l-(3-klorpropyl)-3,<1>+-diethyl-A2-1^2,<1>+-triazoliii-5-on og 1,5 g diethanolamin ble oppvarmet til 100°C i 15 timer.

10 ml CHCl^og 0,5 g A1203(II/III) ble tilsatt til en organisk losning. Blandingen ble filtrert, losningsmidlet ble fordampet og det oljeaktlge residum ble destillert. 1,<*>+ g 1-(3-bis-hydroxyethylamino-propyl)-3,<L>(--diethyl-A2-i,2,<L>t—triazolin-5-on med kokepunkt 205 -

210°C ved 0,1 mm Hg ble erholdt.

1,3 g 1-(3~bi s-hydroxyethylamino-propyl)-3 , ^f-diethyl-A2-l,2,<1>+-triazolin-5-on ble behandlet med 1,3 ml thionylklorid i 30 minutter ved 75°C. Overskudd av thionylklorid ble fjernet i vakuum og residuet ble lost i 30 ml amylalkohol. 0,75 g m.kloranilin blettllsatt og blandingen ble kokt under en nitrogenstrom ved 150°C i 8 timer.

Det basiske lag ble ekstrahert og destillert i en dampstrom. Residuet fra destillasjonen ble ekstrahert med ethylether og ether mettet med saltsyre. Det erholdte hydroklorid (smeltepunkt 197 - 198UC fra isopropylalkohol) var identisk med det hydroklorid som .ble' syntetisert i eksempel 1.

Eksempel 5

10:g 3,Lf-diethyl-A2rl,2,L!--triazolin-5-on ble lost i

150 ml dioxan. 3A g av en 50 %-ig NaH suspensjon ble tilsatt og deretter ble 12,5 g (3-klorpropyl)-morfolin tilsatt.

Blandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 18 timer. Losningsmidlet ble oppsamlet ved destillasjon og residuet ble fortynnet med 2N NaOH og ether. Det organiske skikt ble torket og losningsmidlet ble fjernet. 1-(3-morfolinopropyl)-3,^-diethyl-A2-l,2,<L>f-triazolin-5-on koker ved 161°C ved 0,3 mm Hg. Hydrokloridet har et smeltepunkt på 175 - 176°C.

Eksempel 6

En ekvimolar blanding av 1-(3-morfolinopropyl)-3,1+-diethyl-A2-l,2,1+-triazolin-5-on hydroklorid og m.kloranilin-hydroklorid ble oppvarmet til 220°C i '+ timer. Blandingen ble avkjolt, NaOH og ethylether ble tilsatt og fra etherlbsningen ble forbindelsen av formel I utfelt som hydroklorid med etherisk HC1. Produktet hadde et smeltepunkt på 197~198°C etter krystallisasjon

fra isopropylalkohol.

Eksempel 7

En ekvivalent 1-(3-aminopropyl)-3,*+- diethyl-Ap-1,2,^-triazolin-5-on, en ekvivalent m„klor-bis-(2-klorethyl)-anilin og HC1 akseptor, f.eks. pyridin ble oppvarmet I i sopentylalkohol i 2 timer. Losningsmidlet ble destillert i en dampstrom og NaOH-vannlosning og ethylether ble tilsatt til residuet. Forbindelsen av formel I ble utfe.lt som hydroklorid fra etherlaget.

Eksempel 8

Ekvimolare mengder av 1-(3-amino<p>ro<p>yl) -3,*+-dieth<y>l-Ap-1,2,Li--triazolin-5'-on hydroklorid og k— m. klorf enyl-morf olin hydroklorid ble oppvarmet til 220°C i h timer. N/10 NaOH losning og ethylether ble tilsatt, og forbindelsen av formel I ble utfelt som hydroklorid med etherisk HC1 fra det organiske skikt.

Eksempel 9

Ekvimolare mengder av N-[3-(^-m.-klorfenyl-l-piperazinyl)• propyl]-N'-propionyl-hydrazin (smeltepunkt = 56 - 58°C) og ethyl- . isocyanat ble lost I dioxanlosning ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble h %- ig KOH vannlosning tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter på et vannbad. Losningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble ekstrahert med ethylether. Ethyletheren ble fordampet og produktet ble destillert i vakuum. Den erholdte forbindelse av formel I kokte ved 220°C ved 0,2 mm Hg.

Hydrokloridet hadde et smeltepunkt på 197 - 198°C etter utkrystallisering fra isopropylalkohol.

Eksempel 10

1 mol 3-(Li--m. klorf enyl-l-piperazinyl) -propyl-hydrazin, 1 mol ethylpropionylcarbonat, 0,3 mol PpOc- og 1500 ml xylen ble oppvarmet i 5 timer ved 115°C. Blandingen ble avkjolt, filtrert og losningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble ekstrahert med

ether, losningsmidlet ble destillert fra og residuet ble pånytt destillert i vakuum. Den erholdte forbindelse ble kokt ved 230 oC ved 0,5 mm Hg.

Eksempel II

5 g benzaldehydsemicarbazon ble suspendert i 100 ml vannfri dioxan. 1,25 g natriumamid ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 1 time. Blandingen ble avlejbit hvoretter 9,2 g l-m.klorfenyl-'+-(3-klorpropy])-piperazin 1 100 ml dioxan ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakelopskjoling og omroring i 18 timer. Losningsmidlet ble destillert fra i vakuum hvoretter isvann og benzen ble tilsatt til residuet. Det organiske lag ble torket og fordampet. Den erholdte olje (15 g) ble lost i 100 ml cyclohexan-ethylacetat (2:1) blanding. Når losningen fikk stå ble en liten mengde av utgangsmaterialet utfelt, og det faste materiale ble fraskilt ved filtrering. Losningen ble konsentrert til<*>+0 ml. Et bunnfall som krystalliserer fra ethylaeetat ble erholdt. Forbindelsen, benzal-derivatet av 1-[3-C+-m.klorfenyl-l-piperazinyl )propyl]-semicarbazid har et smeltepunkt på l'+9 - 1^ 1° C. Semicarbazonene ble hydrolisert med ossalinsyre og det erholdte benzaldehyd under reaksjonen ble destillert i en dampstrbm. Det ble således erholdt 2-[3-( h- m.klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl]-semicarbazid som et enkelt produkt vist ved tynnskikts-kromatografi og som ble analysert som oxalat. (Smeltepunkt 175°C).

Eksempel. 12

2-[3-(^-m-klor-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-semicarbazid ble kokt under tilbakelopskjoling med overskudd av triethyl-orthopropionat i 8 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og det erhold te 1-[3- C-t—m. klorf enyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-ethyl-Ap-l,2,<L>(--triazolin-5-on ble fraskilt. Denne forbindelse ble langsomt suspendert i et overskudd av 2,5 g NaOH og en ekvivalent mengde ethylsulfat ble tilsatt under omroring idet temperaturen ble holdt under 50°C. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad i 30 minutter og deretter avk jblt. 1- [3- (^-m. klorf enyl-l-piperazinyl) propyl] -3, Lt— diethyl-Ap-l, 2,*+-triazolin-5-on ble ekstrahert med ether og isolert ved destillasjon i vakuum.

Eksempel 13

12h g N-m.klorfenyl-N'-(3-klorpropyl)-piperazin-hydroklorid, 96 g l-propionyl-^—ethyl-semicarbazid, 62 g fast KOH i pulverform eller i små stykker, 2 eller 3 g HpO ble suspendert i. 900 ml xylen. Den azeotrope blanding ble tilbakelbpsdestillert og losningsmidlet ble resirkulert. Reaksjonen ble utfort i lopet.av 3 timer, hvoretter klorbasen ikke lenger var tilstede. Blandingen ble avkjblt, vasket flere ganger med HO hvoretter lagene ble se-

parert. Det organiske lag ble avfarvet raed aktivt carbon og ble deretter konsentrert i vakuum. Til residuet ble tilsatt 600 ml isobutylalkohol og deretter gassformig HC1.

Hydrokloridet av 1-L3-('+-m.klorfenyl-l-piperzinyl)-propyl]-3,<L>h-diethyl-Ap-l,2,<1>+-triazolin-5-on ble utfelt. Det ble deretter utkrystallisert ble isobutylalkohol. Utbyttet: 100 g.

Claims

1.. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3~(^-m.klorfenyl-l-piperazinyl) -propyl [-3 ,'+-d i ethyl-Ap-1, 2, Li--triazolin -5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisertved at 35)+-diethyl-Ap-l,2,<l>f-triazolin-5-on omsettes i et inert løsningsmiddel med et l-m.klorfeny.l-<!>+-(3-halogenpropyl)-piperazin,

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3~ (Li~m. klorf enyl-l-piperazinyl ) -propyl]-3,'+-diethyl-A2-l, 2, h-triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat 1-brom-3-klorpropan tilsettes til 3,^--diethyl-Ap-I,2,<1>+-triazolin»5-on, det isolerte produkt omsettes med N-m.klorfenyl-piperazin i et inert løsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-(Lf--m. klorf enyl-l-piperazinyl )-propyl]-3, k- å i ethyl- Ap-1,2,!+-triazolin -5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat 1~(3-klorpropyl)-3 j1!— diethyl-Ap-l, 2,^-triazolin-5-on oppvarmes i et over skudd av diethanolamin, og at den erholdte forbindelse forst blandes med thionylklorid og deretter med rn.kloranilin. h.

Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-(^--m. klorf enyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,1-(-~diethyl-A0-l,2,Lf-triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat 1-(3-morfolino-propyl )-3 ,^--diethyl-Ap-1,2,!+-triazolin-5-ori halogenid oppvarmes i flere timer med ekvimolare mengder av rn.kloranilin-saltet ved tempe-raturer under 200°C.

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-C+-m.klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,^-diethyl-Ap-l,2,<1>+-triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat 1-(3-atninopropyl) 3,<L>h~diethyl-Ap-l,2,<1>+-triazolin-5-on (IV) og en forbindelse av formel omsettes enten som baser eller halogenider.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[Li--m„.klorfenyl-I-piperazinyl)-propyl]-3,^-diethyl-A2-l,2,<L>i--triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat N-[3-(^--m. klor-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-N'-propionyl-hydrazin ved romtemperatur og i et inert løsningsmiddel tilsettes til ethylisocyanat, og at det erholdte substituerte semicarbazid cycliseres ved oppvarming i fortynnet alkalilosning.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-( h- ra. klorf enyl-l-piperaziriyl)-propyl]-3,14--diethyl-A0-l,2,li--triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk aksemptable salter,karakterisert vedat 3-(^--m. klor-fenyl-l-piperazinyl)-propyl-hydrazin oppvarmes .i et inert løsnings-middel med alkylpropionylcarbamat i nærvær av et dehydratiseringsmiddel.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-(^-m.klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,1-i--diethyl-A2-l,2,1+-triazolin-5-on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat et ethylerings-middel tilsettes til 1-[3-(^--m. klorf enyl-l-piperazinyl)-propyl ]-3~ ethyl-Ap-l, 2,!+-triazolin- 5~on.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-'-+-m.klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,If-diethyl-A2-l,2,<1>f-triazolin-5-on (I) og dets •farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat 2-[3-( h~m.klor-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-semicarbazid oppvarmes med et trialkylorthopropionat for suksessiv ethylering ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[3-C+-m.klorfenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,<!>+-diethyl-A2-l,2,<L>i-~triazolin-5~on (I) og dets farmakologisk akseptable salter,karakterisert vedat et l-m.klorfenyl-Li--(3-halogenpropyl)-piperazin tilsettes til 1-propionyl-^-ethyl-semicarbazid i et inert løsningsmiddel med alkali.