NO743014L

NO743014L -

Info

Publication number: NO743014L
Application number: NO743014A
Authority: NO
Inventors: D E Thorne; K H Baggaley; B Morgan
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1973-08-23
Filing date: 1974-08-22
Publication date: 1975-03-24
Also published as: BG25069A3; NL7411220A; FR2241296A1; DE2439458A1; SE7410654L; ES429459A1; FR2241296B1; DK449874A; RO65769A; IL45396A0; CH601154A5; US3983164A; AU7261774A; FI242574A

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med hypolipidemisk og/ eller hypoglykemisk aktivitet"

Oppfinnelsen vedrører forbindelser som har hypolipidemisk aktivitet, samt en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser og farmasøytiske preparater som de inneholdes i. Mange av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har dessuten en grad av hypoglykemisk aktivitet.

Det viser seg ofte at pasienter med okklusive vaskulære sykdommer kan være pre-diabetiske slik at det ville være fordelaktig med et legemiddel som administreres for reduksjon av serumlipid-

nivå, virker profylaktisk for å forhindre den hypoglykemiske tilstand. Videre lider mange personer i slike tilstander som diabetes mellitus også av et forhøyet lipidnivå, (f.eks. kolesterol, fosfolipid og/eller triglycerid) i blodet. Det er derfor fordelaktig at et hypoglykemisk legemiddel som reduserer blodsukkerspeilet også

er i besittelse av en lipidsenkende aktivitet.

Detjer blitt vist at visse substituerte benzoesyrer har evnen til å senke serumlipidet når de administreres til pattedyr, selv om slike forbindelser ikke er kjent å ha innvirkning på blodets sukkerspeil. Aktiviteten til disse benzoesyrer ble vist i US-PS 3.716.644, hvor man kan finne detaljer angående fremstilling og aktivitet av forbindelser av blant annet formel (I):

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, benzyl, 3-pyridyl og 2-dimetylaminoetyl og er en C^2_20-alkylgruppe.

Det er nå funnet en klasse av substituerte etere som har nyttige farmakologiske egenskaper, idet individuelle forbindelser innen denne klasse har nyttig hypolipidemisk og også hypoglykemisk aktivitet. Det er derfor klart at denne klasse av substituerte etere har betydelige fordeler fremfor de forbindelser som er åpen-bart i US-PS 3.716.644.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøyltilsk preparat som omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable bærere sammen med en forbindelse av formel (II):

hvor R^er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som i det menneskelige legeme kan omdannes til en karboksylsyregruppe;

R2 er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere

alkoksylgruppe;

R^ er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe;

R. er hydrogen eller halogen eller en fenyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen-lavere alkyl-, nitro- eller karboksylsyreestergruppe, eller R^og R^danner sammen resten av en benzenring;

Z er oksygen eller svovel;

X er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen, lavere alkylenoksy, lavere alkylen-tio, eller lavere alkylen-tio, eller lavere alkylen-karbonylgruppe;

q er null eller et helt tall på 1-12; og én av m og n er null og den annen er én.

Én undergruppe av forbindelser som kan innarbeides med fordel i preparatene, omfatter forbindelser av formel (III):

hvor X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 karbonatomer; R^ er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som i det menneskelige legeme kan omdannes til en karboksylsyregruppe; R2 er hydrogen eller en lavere alkoksylgruppe; R^er hydrogen eller halogen eller lavere alkyl, lavere alkoksyl, halogen-lavere alkyl eller en nitrogruppe; R^er hydrogen eller halogen eller lavere alkyl, lavere alkoksyl, halogen-lavere alkyl eller en nitrogruppe; 1 er 0 eller 1; og én av m og n er 0 og den annen er 1. Slik det her brukes, menes adjektivet "lavere" å bety [at" gruppen som det karakteriserer, inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.

Egnede lavere alkylgrupper for R^ og R^inkluderer metyl,

etyl og rettkjedet og forgrenet propyl og butyl.

Foretrukne lavere alkoksygrupper for R2, R^ eller R^

inkluderer metoksy- og etoksygrupper.

En foretrukken halogen-lavere alkylgruppe for R^er trifluor-metylgruppen.

Egnede eksempler på lavere-alkylengrupper for X inkluderer metylen, etylen og propylen, fortrinnsvis metylen. Den lavere alkylenoksygruppe kan f.eks. være metylenoksy, etyleno.ksy, n- og sek.-propylenoksy, n-, sek.-, iso- eller tert.-butylenoksy, -pentylenoksy og heksylenoksy. En slik foretrukken gruppe er n-heksylenoksygruppen. En foretrukken alkylentiogruppe er etylentio.

Egnede grupper som kan omdannes i kroppen til karboksyl-grupper inkluderer f.eks. salter, estere, amider og hydrazider av karboksylgruppen; alkylgrupper (spesielt rettkjedede alkylgrupper som inneholder et ulike antall karbonatomer); alkylgrupper som er substituert av en eller flere hydroksylgrupper; nitril, aldehyd, acylgrupper og karboksyl-substituert acyl.

Egnede estere inkluderer alkylestere, fortrinnsvis lavere

alkylestere.

Én spesielt nyttig gruppe av forbindelser for bruk i preparatene i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (IV):

hvor R^, R2, R^, R^og q er som definert for formel (II), og p er 1, 2 eller 3.

For at en forbindelse skal ha maksimalt potensial som hypolipidemisk middel, må den i merkbar grad redusere serumlipid-speilet og ha liten eller ingen effekt på vekst, levervekt og lever-lipid. Blant forbindelser av formel (IV) er en slik kombinasjon av parametere mést tilfredsstillende hvor p er 1 og R2 er hydrogen, spesielt når enten R1 er en karboksylgruppe eller et salt, en ester

et amid eller hydrazid derav når q er 0 eller R.^ er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav når q er et helt tall fra 1 til 12.

Foretrukne forbindelser av formel IV for hypolipidemisk aktivitet inkluderer slike hvor R 3 er hydrogen, og R4er hydrogen, lavere alkyl, spesielt metyl, halogen, spesielt fluor eller brom, eller lavere alkoksy. Eksempler på spesifikke forbindelser av formel (IV) som har foretrukne egenskaper er: 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan;

4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-fluorfenyDmetan;

4-etoksykarbonylfenoksy - (4<1->bromfenyl)metan;

4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-metylfenyl)metan;

4-karboksyfenoksyfenylmetan;

4-(etoksykarbonylmetyl)fenoksy-(2<1->metoksyfenyl)metan.

Som angitt ovenfor, har individuelle forbindelser eller underklasser av forbindelser i henhold til oppfinnelsen forskjellig spesifikk hypolipidemisk og/eller hypoglykemisk aktivitet. Det er notert foretrukne forbindelser med hypoglykemisk aktivitet i tillegg til hypolipidemisk aktivitet, nemlig slike av formel (IV) hvor er alkyl eller en karboksylsyre- eller estergruppe, p er 1, R2er H, R^er H og R4er utvalgt blant hydrogen, 4-klor, 4-metyl. Spesifikt er foretrukne hypoglykemiske forbindelser: 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan;

4-etoksykarbonylfenoksy-(4<1->klorfenyl)metan;

4-etoksykarbonylfenoksy-(4'-metylfenyl)-metan;

4-metylfenoksyfenylmetan.

En annen gruppe av forbindelser med god hypolipidemisk aktivitet og som er nyttige i preparater i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (V):'

hvor R^, R2, R^'R4°93er som definert ovenfor med hensyn til formel (II), x er et helt tall fra 1 til 6, og Y er oksygen eller svovel.

Foretrukne forbindelser av formel (V) inkluderer slike hvor q er 0, R^er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav, R2er hydrogen, og Y er oksygen. Fortrinnsvis er tallet x lik 6 innen denne klasse. En foretrukken forbindelse innen gruppen av formel (V) er f.eks.:

n-1- [ 4-etoksykarbonylf enoksy ]-6- [ 4 ' -klor f enoksy ]<heksan.

En ytterligere nyttig gruppe forbindelser for preparatene

i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (VI):

hvor R^, R3og R4er som definert med.hensyn til formel (II)

ovenfor, og p er 1, 2 og 3.

Et eksempel på en foretrukken forbindelse innen denne klasse er: 4-metylfenyltio-(4'-metylfenyl)metan.

Som vanlig i praksis vil preparatene i henhold til oppfinnelsen vanligvis være ledsaget av eller assosieres med skrevne eller trykte bruksanvisninger for den medisinske behandling det dreier seg om,

i dette tilfelle som et middel for regulering eller reduksjon av serumlipidspeil og/eller serumsukkerspeil eller for anvendelse for å hindre eller behandle arteriosklerose eller sukkersyke.

Ved fremstilling av de nye produkter i henhold til oppfinnelsen innarbeides forbindelsen i en egnet bærer, f.eks. en farmasøytisk bærer, en drikk eller matvare. Preparatene kan ha form av tabletter, sugetabletter, pulvere, kapsler, oppslemminger eller pastiller. Enhver egnet farmasøytisk bærer kan anvendes for tillaging av faste preparater som f.eks. magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose, rismel, talkum og kalk. Preparatet kan også være i form av en fordøyelig kapsel (f.eks. av gelatin) som kan inneholde forbindelsen; eller i form av en sirup, en flytende løsning eller en suspensjon.

Egnede flytende farmasøytiske bærere omfatter etylalkohol, glycerol, saltvann, og vann sammen med smaksettende eller farvende midler for dannelse av siruper. Forbindelsen kan også være inn-

arbeidet i en matvare, f.eks. i kombinasjon med kjeks.

Foretrukne doseringsformer omfatter enhetsdoseringsformer,

f.eks. tabletter, kapsler o.l.

Hovedmengden av forbindelsene av formel (II) er nye forbindelser. I et ytterligere aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen nye forbindelser av formel (II) ovenfor hvor R^, R2, R^, R^, X, Z, q, m og n er som tidligere definert med hensyn til formel (II), forutsatt at: når n og q er 0, er Z oksygen, X er CH2, R^er C02H eller en ester derav, og R^er hydrogen, og da er ikke R^hydrogen, 2-eller 3-metyl, klor eller nitro.

Således omfatter spesielt nyttige undergrupper av nye forbindelser blant annet forbindelser av formel (VII), (V), (VIII), og (IX) vist nedenunder:

hvor R^, R2, R^, R^og q er som definert med hensyn til formel (II) og s er et helt tall på 2-6; hvor R^, R2, Ry R^ og q er som definert med hensyn til formel (II), x er et helt tall på 1-6, og Y er oksygen eller svovel; hvor R-j^, R2, R3og R4er som definert ovenfor med hensyn til formel (II) og y er et helt tall fra 1-12;

hvor R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R^' er fluor,

brom eller jod eller en 4-metylgruppe.

Foretrukne forbindelser av formel (V) er de som er angitt ovenfor som foretrukket for anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen.

Foretrukne forbindelser av formel (VIII) omfatter slike hvor

R2er hydrogen og R1 er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav. Innen denne klasse er R^ffc^trinnsvis hydrogen, og R^lavere alkoksyl.

Et eksempel på en foretrukken forbindelse av formel (VIII) er: 4-(etoksykarbonylmetyl)fenoksy-(2<1->metoksyfenyl)metan.

Foretrukne forbindelser av formel (IX) innbefatter: 4-etoksykarbonylfenoksy - (4<1->fluorfenyl)metan;

4-etoksykarbonylfenoksy - (4<1->bromfenyl)metan;

4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-metylfenyl)metan.

De nye. forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (X) med en forbindelse av formel XI

hvor P er -ZH (hvor Z er definert med henvisning til formel (II)) eller et reaktivt derivat derav, når n er 0- eller en lett utbyttbar gruppe når n er 1; og Q er -ZH eller et reaktivt derivat derav

når m er 0 eller er en lett utskiftbar gruppe når m er 1, og hvor R^, R2, R3, R^, X, q, n og m er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, forutsatt at når n og q er 0, er Z oksygen og X er CH2»R-^ er C02H eller en ester derav, og R^er hydrogen, og da er R^ ikke hydrogen, klor, nitro eller 2- eller 3-metyl, og

eventuelt deretter å omdanne minst én gruppe R^, R2, R^ og R^til en annen, forskjelligartet slik gruppe.

Reaktive derivater av gruppen -ZH inkluderer salter og andre derivater som øker nukleofilisiteten til atomet Z.

Med en "lett utskiftbar gruppe" menes et atom eller en gruppe som er utskiftbar med et nukleofilt senter (så som det eneste par elektroner på et hydroksyl-oksygen- eller alkoksydion). Slike grupper inkluderer halogenider, f.eks. I, Br eller Cl; pseudo-halogenider, f.eks. azidogruppen N2~; aktive estere, f.eks. gruppene -O.S02CH3, O.S02CgH4CH3, O.CO.OC2H5; forbindelser som er fremstilt in situ av dehydratiseringsmidler, f.eks. karbodiimider eller karbonyldiimidazoler, fosforpentaklorid, fosforylklorid, tionylklorid eller fosforpentoksyd; eller andre slike gode gjenblivende grupper.

For fremstilling av forbindelser hvor Z er oksygen, er gruppen -ZH en hydroksylgruppe. Hvis hydroksylforbindelsen som anvendes i ovennevnte kondensasjonsreaksjon, er i form av et salt,

er det generelt i form av natrium- eller kaliumsaltet.

Når kondensasjonsreaksjonen anvender et salt som en av reaktantene, fremstilles saltet fortrinnsvis ved hjelp av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, sodamid, eller et natriumalkoksyd

eller natriummetoksyd.Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd (spesielt under anvendelse av natriumhydrid eller sodamid som base), metanol (når man anvender natriummetoksyd) og etanol (når man anvender natriumetoksyd).

Alternativt kan den frie hydroksylgruppe i forbindelse (X) eller (XI) anvendes, og fremgangsmåten utføres da i nærvær av en syreakseptor, f.eks. en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, trietylamin el(ler N-metylpyrrolidin; eller kaliumkarbonat (i aceton som løsningsmiddel).

Et annet eksempel på en lett utskiftbar gruppe på mellomproduktet (XI) når z = oksygen, er resten av et dimetylformamid-acetal, idet mellomproduktet har formel (XII):

For fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor

Z er svovel, er gruppen -ZH en tiolgruppe. En slik gruppe kan anvendes i ovennevnte kondensasjon enten som det frie tiol eller som et salt derav. Alternativt, for fremstilling av Z=S-forbindelsene i henhold til formel (II) hvor q er 0 og n er 0, kan et reaktivt derivat anvendes som er en dimer av formel (XIII):

som et mellomprodukt (X) .

Det kan være å foretrekke å modifisere substituentene

R^, 1*2' R3og/eller R4etter kondensasjonsreaksjonen istedenfor før.. Det er således å foretrekke, når man fremstiller forbindelser av formel (II) hvor R^inkluderer en amid- eller karboksylsyregruppe, først å fremstille den tilsvarende forbindelse med en karboksylsyreestergruppe og deretter å omdanne en slik gruppe til karboksylsyregruppe eller et amid på konvensjonell måte. Det skal bemerkes at noen av forbindelsene hvor R^er en alkylester, er vanskelige å hydrolysere til den tilsvarende karboksylsyregruppe, og det er ofte bekvemt å fremstille benzylesteren ved ovennevnte kondensasjon,

idet denne ester hydrolyseres lettere.

Likeledes, hvis gruppen R^inneholder en hydroksylgruppe,

kan det være fordelaktig først å beskytte den ved å danne en lett hydrolyserbar ester som kan fjernes senere, etter kondensasjons-reaks jonen.

Alternative metoder for fremstilling av forbindelser hvor

R^inneholder en estergruppe, inkluderer forestring av den frie syre eller dens salt eller et annet reaktivt derivat av syren, eller transforestring av en forbindelse som har en forskjelligartet estergruppe. Forestringen kan utføres ved hvilken som helst konvensjonell metode, f.eks. ved omsetning av den frie syre: (a) med den passende jlflkohol iTlnærvær av en katalysator, f.eks. en sterk syre, tørt hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre; eller (b) med det passende halogenid eller sulfat av alkoholen i nærvær av dimetylsulfoksyd og kalsiumkarbonat eller med halogenidet i nærvær av heksametylfosfor-amid eller (c) ved faseoverføringskatalysemetoder med halogenidet og/eller sulfatet av alkoholen i vandig og/eller organisk løsning i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. tetrabutylammonium-bisulfat eller -halogenid eller benzyltrimetylammoniumhalogenid.

Dannelsen av forbindelser (II) hvor R.j^er en ester, kan

også utføres ved konvensjonelle transforestringsmetodér, f.eks. omsetning av en ester med den passende sekundære alkohol i nærvær

av en katalysator, f.eks. natriumsaltet av alkoholen, eller tørt hydrogenklorid, p-toluensulfonsyre eller kaliumcyanid.

Forbindelser av formel (II) hvor R1er en ester, kan også fremstilles ved alkanolyse av det tilsvarende nitril (R1=C=N);

eller ved hydrolyse av en iminoeterforbindelse med formel (II) hvor R^er en gruppe med formelen:

hvor R CLer hydrokarbonresten av en alkohol eller fenol.

Forbindelser hvor R^inneholder en karboksylgruppe, kan

. fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forløper med

formel (II) hvor R.^er utvalgt blant:

a) formyl; b) metyl; c) hydroksymetyl; d) vinyl eller substituert vinyl;

e) acyl

Eksempler på de reagenser som kan anvendes for å bevirke slike

oksydasjoner, inkluderer henholdsvis:

a) basisk sølvoksyd eller konsentrert salpetersyre; b) surt natrium- eller kaliumdikromat; c) mangandioksyd fulgt av basisk sølvoksyd; d) vandig kaliumpermanganat i et organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. et tetrabutylammoniumhalogenid; e) et hypohalitt. Acylgruppen kan være en acetylgruppe (CH^CO). Fortrinnsvis er hypohalittreaktanten natrium-hypohalitt som kan utvikles in situ i vandig løsning ved omsetning av natriumhydroksyd på en blanding av jod og kaliumjodid. Den ønskede frie syre kan isoleres og omdannes til et hvilket som helst ønsket salt ved hjelp av kjente metoder.

Forbindelser hvor R^inneholder en karboksylsyregruppe, kan også fremstilles ved den syre- eller basekatalyserte hydrolyse av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor R.^ er utvalgt blant: a) karboksylsyreamidgruppe; b) nitrilgruppe (-C=N);

c) forestret karboksylsyregruppe

Hydrolyse av amider kan utføres under anvendelse av en

mineralsyre som katalysator, gjerne saltsyre eller svovelsyre. Basekatalysert hydrolyse kan utføres under anvendelse av et alkali-metall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysereaksjonen utføres passende i vandig

løsning, og ganske strenge reaksjonsbetingelser foretrekkes, f.eks. tilbakeløpskjøling i flere timer. Den ønskede forbindelse kan isoleres som fri syre ved nøytralisasjon av den resulterende reaksjonsblanding eller som ved egnede baseaddisjonssalt (f.eks. natriumsalt hvis natriumhydroksyd ble anvendt) eller syreaddisjons-salt (f.eks. hydrokloridet hvis HCl ble anvendt). Alternativt kan den frie syre omdannes til ethvert ønsket salt ved standard fremgangsmåter.

For hydrolyse av en forbindelse hvor R-^ er en nitrilgruppe, frigjøres ammoniakk, og den foretrukne katalysator er derfor en syre som vil binde ammoniakken, f.eks. et hydrogenhalogenid, f.eks. HCl eller HBr. Hvis basekatalysert hydrolyse anvendes, frigjøres ammoniakk, og syren vil bli oppnådd som et alkalisalt eller, etter nøytralisasjon, som den frie syre.

For hydrolysen av en forestret karboksylsyregruppe inne-bærer fremgangsmåten fortrinnsvis hydrolyse med en sterk base,

f.eks. natriumhydroksyd. De forestrede karboksylsyregrupper kan f.eks. være lavere alkoksykarbonylgrupper, f.eks. metoksykarbonyl-eller tertiære butoksykarbonylgrupper. De bemerkninger som er gjort tidligere angående salter av den resulterende frie syre, har også anvendelse i dette tilfelle.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor R^er en karboksylsyregruppe, omfatter karbonering av en forbindelse av formel (II) hvor R^er en gruppe av formel:

-MX

fulgt av hydrolyse, hvor M er magnesium, kalsium eller litium og X er klor, brom eller jod. Slike reagenser er naturligvis velkjente på området og kan fremstilles ved kjente metoder. Karbonering utføres fortrinnsvis under anvendelse av gassformig karbondioksyd, men fast karbondioksyd kan anvendes i spesielle tilfeller.

Hydrolyse av mellomproduktet som dannes etter karboneringen, kan utføres ganske enkelt ved tilsetning av vann.

Forbindelser av formel (II) hvor R1er en hydroksymetylgruppe, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen hvor R^er en formyl- eller estergruppe.

Ovenstående fremgangsmåter danner også et aspekt ved oppfinnelsen i likhet med de nyttige, nye mellomprodukter av formel (XIV):

hvor R,, er en CN- eller CHO-gruppe, t er 0 eller et helt tall på 1-12, u er et helt tall på 1-6, og R2, Rg og R^er som definert med hensyn til formel (II).

Foretrukne forbindelser av formel (XIV) inkluderer slike hvor u er 1, og t er 0.

Også inkludert innen oppfinnelsens ramme er en fremgangsmåte for regulering eller reduksjon av serumlipidspeil hos dyr, inklusive mennesket, og denne fremgangsmåte omfatter administrering til dyr eller mennesker av en eller flere av forbindelsene av formel (II) ovenfor. Oral administrering foretrekkes.

Forbindelsen kan administreres alene i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eller som del av det totale kostinntak. I sistnevnte tilfelle kan den mengde av forbindelsen som anvendes, være mindre enn 1 vekt% av maten og er fortrinnsvis ikke mer enn 0,5 vekt%. Kosten for en mann kan bestå av normale matvarer som esteren er tilsatt til, og likeledes kan. dyrefSret bestå av férstoffer og forbindelsen tilsettes alene eller i en premiks.

I den hensikt å oppnå en effektiv grad av serumlipid-senkning bør forbindelsen fortrinnsvis administreres til dyret eller pasienten i en mengde på fra 1-10 g pr. dag. Generelt vil det være mest bekvemt å spre den daglige dose ved å gi -flere mindre, mer velsmakende doser.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1: Generelle fremstillingsmetoder

Eksempel IA: Kondensasjon under anvendelse av et alkoksyd som base

( 4- etoksykarbony1fenoksy- 4- klorfenylmetan)

Til en løsning av etyl-4-hydroksybenzoat (8,3 g) i natriumetoksydløsning (1,15 g natrium i 70 ml absolutt etanol) ble det tilsatt p-klorbenzylklorid (8,1 g) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer, fikk avkjøle seg og ble hellet ned i 500 ml vann. Produktet ble ekstrahert inn i eter. Det organiske ble skilt fra og tørket (vannfritt MgS04) og filtrert. Inndampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga det rå produkt som ved rekrystallisering ut fra etanol ga 4-etoksykarbonylf enoksy-4-klorfenylmetan (8,5 g), sm.p. 83-84°C.

Eksempel IB: Kondensasjon under anvendelse av natriumhydrid som base

( 4- etoksykarbony1fenoksy fenylmetan)

Natriumhydrid (4,8 g av en 50% suspensjon i olje) ble

tilsatt til en løsning av etyl-p-hydroksybenzoat (166 g) i dimetylformamid (1 1). Benzylklorid (126 g) ble tilsatt dråpevis til løsningen og blandingen oppvarmet på dampbad i 2 timer.

Løsningen fikk avkjøle seg, og 100 ml etanol ble tilsatt og blandingen hellet ned i 3 1 vann og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt ble tørket (vannfritt MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet under høyt vakuum. Det resulterende råprodukt ble rekrystallisert ut fra etanol og ga rent 4-etoksykarbonylf enoksy f enylmetan (154,2 g) , k.p. 172-3 ved 10 mm Hg.

Eksempler 2- 26

Følgende forbindelser er fremstilt ved de generelle fremgangsmåter som er angitt i eksemplene IA og/eller IB. Alle forbindelser hadde spektralkarakteristika og kjemiske analyser i overensstemmelse med de fastslåtte strukturer. Forbindelsene som således ble fremstilt, har formelen:

Eksempler 27 - 28

Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel IB ble følgende forbindelser fremstilt med høyt utbytte:

. Eksempler 29 - 36

Følgende forbindelser ble syntetisert ved den generelle metode som er beskrevet i eksempel IA. Alle forbindelser hadde spektralkarakteristika og kjemiske analyser i overensstemmelse med de fastslåtte strukturer. De således fremstilte forbindelser har formelen:

Eksempel 37

n- 1[ 4- etoksykarbonylfenoksy]- 4- fenylbutan ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåte IB, analytisk rent ved hjelp av søyle-kromatografi.

Forløperen 4-fenylbutylbromid ble fremstilt ved standard-teknikker ut fra 4-fenylbutanol.

Eksempler 38 - 39

Følgende forbindelser ble fremstilt ut fra det tilsvarende substituerte 6-fenoksyheksylbromid: 38. n-1-[4-etoksykarbonylfenoksy]-6-[4'-klorfenoksy]heksan, sm.p. 120-122°. 39. n-1-[4-etoksykarbonylfenoksy]-6-[4<1->etoksykarbonylfenoksy]-heksan, sm.p. 123-125°.

Eksempel 40

( 4- metylfenoksy)- benzoylmetan

4-metylfenol (5,4 gj 0,05 m) og kaliumkarbonat (6,9 g, overskudd) ble blandet i 40 ml tørt aceton, fenacylbromid (9,95 g, 0,05 m) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling under kraftig røring i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet ned i isvann, ekstrahert med eter, vasket med

fortynnet natriumhydroksyd, tørket og inndampet. Råproduktet ble rekrystållisert ut fra etanol og ga ovennevnte forbindelse,

sm.p. 65°C.

Eksempler 41 - 42

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåte i henhold til eksempel 40 ble følgende forbindelser fremstilt:

41. 4-etoksykarbonylfenoksy-benzoylmetan, sm.p. 116°C.

42. 4-etoksykarbonylmetylfenoksy-benzoylmetan, sm.p. 66°C.

Eksempel 43

4- metylfenyltio-( 4'- metylfenyl) metan

Natrium (3,45 g, 0,15 m) ble oppløst i absolutt etanol

(80 ml), 4-tiofenol (18,6 g, 0,15 m) i absolutt etanol (60 ml)

ble tilsatt under røring ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av a-klor-4-xylen (21,0 g, 0,15 m) i absolutt etanol (60 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer under røring, avkjølt og tilsatt til isvann. Produktet ble oppnådd ved ekstraksjon med eter, tørking, inndampning og krystallisasjon ut fra etanol, sm.p. 68-69°C.

Eksempel 44

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 3 ble det fremstilt:

4-metylfenyltio-fenylmetan, sm.p. 67°C.

Eksempler 45 - 50

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte (I)a, • IB eller den fra eksempel 40.

Eksempler 51 - 55

Eksempel 56

2- metoksy, 4- metoksykarbonylfenoksyfenylmetan

Til en løsning av talliumtrinitrat-trihydrat (8,88 g)

1 metanol. (40 ml) som inneholdt perklorsyre (8 ml, 70%), (2-metoksy-4-acetylfenoksy)-fenylmetan (eksempel 50) (5,12 g) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, de uorganiske salter filtrert fra og filtratet fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform, og etter tørking (vannfritt MgS04) og filtrering ble den organiske løsning kjørt gjennom en kort kolonne med aluminiumoksyd. Inndampning av eluatet ga råproduktet som ble renset ved vakuumdestillasjon, kp. 200-210°/2 mm, smp. 48-50°.

Eksempel 5 7

4- karboksyfenoksyfenylmetan

138 g (1 mol) 4-hydroksybenzoesyre ble oppløst i 1 liter 95% etanol og 500 ml 2n natriumhydroksydløsning. Til denne løsning ble tilsatt 346 ml (3 mol) benzylklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. 1 liter 5n natriumhydroksyd ble tilsatt dråpevis i et tidsrom av 2 timer, og blandingen ble oppvarmet ytterligere 1 time under røring. Løsningsmidlet ble destillert av til det halve volum, 2 liter vann ble tilsatt, den varme, vandige løsning ble surgjort med saltsyre, og det utfelte produkt ble rekrystallisert ut fra 80% etanol, sm.p. 188°C.

Eksempler 58 - 60

Eksempel 61

2- metoksy- 4- karboksyfenoksyfenylmetan

Natriumhydroksyd (12 g, 0,3 m) ble oppløst i 200 ml vann, sølvoksyd (11,6 g, 0,05 m) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet til 50°C, 3-metoksy-4-benzyloksybenzaldehyd (12,1 g, 0,05 m) tilsatt i én porsjon og blandingen oppvarmet til 60°C under røring i 1 time, rørt i 18 timer ved romtemperatur, filtrert og surgjort slik at man fikk syren, som ble rekrystallisert ut fra iseddik, smp. 172-173°C.

Eksempler 62 - 73

Følgende forbindelser ble fremstilt ved standardkondensasjon (metode IA) av etyl-4-hydroksybenzoat med co-fenoksyetylbromider i natriumetoksyd/etanol. De nødvendige mellomprodukter co-fenoksyetylbromider ble fremstilt ut fra co-dibrometaner og de tilsvarende fenoler ved tilbakeløpskjøling av natriumhydroksydløsning (av E. W. Littmann&C.S. Marvel., J. Amer. Chem. Soc., 52 (1930) 287)

Eksempel 74

1-( 4- etoksykarbonylfenoksy)- 2- fenyltioetan

Denne forbindelse ble fremstilt ved kondensasjonsmetoden IA. Det nødvendige mellomprodukt 2-brometylfenylsulfid kan fremstilles ved kondensering av 1,2-brometan og tiofenol i natrium-hydroksydløsning, på lignende måte som ved fremstilling av mellom-produktene for forbindelsene fra eksemplene 62-73, men en metode som gir bedre utbytter, anvender skjemaet:

Kondensasjon med etyl-4-hydroksybenzoat ga

1-(4-etoksykarbonylfenoksy)-2-fenyltioetan, sm.p. 50-51°C.

Eksempler 75- 78

Disse forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte IA:

■Eksempel 79

4- karboksyfenoksy-( 3, 4'- diklorfenyl) metan

4-cyanofenoksy-(3,4-diklorfenyl)metan (11,12 g, 0,04 m) ble oppløst i etanol (100 ml), 10n natriumhydroksyd (100 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under kraftig røring. Blandingen ble avkjølt, filtrert og natriumsaltet av den således oppnådde syre kokt under tilbakeløpskjøling med 100 ml konsentrert saltsyre i 6 timer, avkjølt, filtrert og produktet rekrystallisert ut fra 5:1 eddiksyre/etanol slik at man fikk ovennevnte forbindelse, sm.p. 222-223°C.

Eksempel 80

Man fremstilte ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 79

4-karboksyfenoksy-(4 '-metylfenyl) metan, sm.p. 219°C1

Eksempler 81 - 82

Depto forbindelser som er angitt nedenunder, ble fremstilt ved hjelp av metode IA, idet mellomproduktet p-(etoksykarbonyl-alkylen)fenoler ble fremstilt ved metoden til Papa et al, J. Amer. Chem. Soc. 69, 3018 (1947).

Eksempel 83

4- cyklopentyloksykarbonylfenoksy- fenylmetan

Cyklopentanol (2,58 g, 0,03 m) ble oppløst i pyridin (50 ml), 4-benzyloksybenzbylklorid (6,76 g, 0,03 m) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den resulterende blanding ble tilsatt til isvann, ekstrahert med eter, den organiske ekstrakt vasket med 2 x 100 ml av 2n saltsyre, 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning og 1 x 100 ml vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Esteren ble renset ved eluering fra en søyle med siliciumoksyd i toluen.

Eksempel 84

4- metoksykarbony1fenoksy- fenylmetan

4-hydroksybenzoesyre (10 g) ble oppløst i 200 ml metanol,

2 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt og blandingen kokt under

tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den resulterende blanding ble hellet ned i isvann, ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter, vasket med 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, 1 x 100 ml vann,

tørket og inndampet slik at man fikk metyl-4-hydroksybenzoat. Fenolesteren ble benzylert under anvendelse av metode IA, og man fikk ovennevnte forbindelse, sm.p. 99°C.

Eksempler 85 - 89

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden fra eksempel 8 3 eller 84:

Eksempler 90 - 95

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metode IA:

Eksempel 9 6 4-( 4- etoksykarbonyl-( n)- butylkarbonyl) fenoksy( 4'- metylfenyl) metan

Til en omrørt løsning av fenoksy-(4-metylfenyl)metan

(8,7 g, 0,05 mol) i tetrakloretan (40 ml ved -5 til 0°C, aluminiumklorid (8,0 g, 0,06 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Til denne blanding ble etyl-adipoylklorid (9,6 g, 0,05 mol) tilsatt dråpevis under røring ved en slik hastighet at temperaturen ikke steg over 0°, og røringen ble fortsatt i ytterligere 3 h under opprettholdelse av temperaturen i blandingen på 0°. Reaksjonsblandingen fikk varme seg til romtemperatur natten over, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved dampdestillasjon. Ekstraksjon av den vandige rest med eter ga etter tørking (vannfritt MgSO^) og fjerning av løsningsmiddel 15,66 g råprodukt som ble renset ved destillasjon (k.p. 228-245°/2 mm) og søylekromatografi.

Eksempel 97

Man fremstilte ved samme metode som i eksempel 96: 4-(7-metoksykarbonyl-(n)-heptyl-karbonyl)fenoksy-(4'-metylfenyl)metan, som en olje som ble renset ved kromatografi og som viste spektral-analyse i overensstemmelse med den fastslåtte struktur.

Eksempler 98- 106

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte IA:

Eksempel 107

4- aminokarbony1fenoksy fenylmetan

En blanding av "4-cyanof enoksyfenylmetan (10,45 g, 0,05 mol),

30% hydrogenperoksyd (20 ml) og 6n NaOH (20 ml) og etanol (30 ml)

ble holdt ved 40-50° i 3 timer, avkjølt og nøytralisert. Produktet ble filtrert fra og rekrystallisert fra etanol, sm.p. 186-187°.

Eksempel 108

4-( N- cykloheksylaminokarbonyl- fenoksyfenylmetan

En blanding av cykloheksylamin (3,6 g, 0,036 mol) og 4-klorkarbonylfenoksyfenylmetan (9,04 g, 0,037 mol) i pyridin ble opp-

varmet under tilbakeløpskjøling i 6 h og deretter hellet ned i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, det organiske skikt vasket med fortynnet HCl og tørket (vannfritt MgS04). Fjerning av tørkemidlet.og løsningsmidlet ga råproduktet som ble rekrystallisert ut fra etanol, sm.p. 183-184°.

Eksempler. 109- 111

Følgende forbindelser ble fremstilt ved samme metode som i eksempel 108:

Eksempel 112

Natrium- 4- karboksyfenoksyfenylmetan

Til en løsning av 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan (6,3 g) i etanol (30 ml) ble natriumhydroksydløsning (70 ml, 10n) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling med kraftig røring i 18 h. Etter avkjøling ble natriumsaltet filtrert fra og tørket, sm.p. >340°.

Eksempel ll3

Kalium- 4- karboksyfenoksyfenylmetan

En blanding av 4-karboksyfenoksyfenylmetan (5,7 g, 0,025 mol) og kaliumhydroksyd (1,4 g, 0,025 mol) i 40 ml vann ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjølt og kaliumsaltet filtrert fra og tørket, smp. >340°.

Eksempel 114

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 113 ble det fremstilt kalsium-4-karboksyfenoksyfenylmetan, smp. >340°.

Eksempel 115

4- karboksyfenoksy-( 2'- metoksyfenyl) metan

4-etoksykarbonylfenoksy-(2'-metoksyfenyl)metan (14,3 g,

0,05 mol) i natriumhydroksyd (100 ml, lOn) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med kraftig røring i 18 h. Blandingen ble så avkjølt, filtrert og natriumsaltet omdannet til syren ved tilbakeløps-kjøling med 6n saltsyre i 3 timer. Produktet ble filtrert fra og rekrystallisert ut fra eddiksyre, smp. 181-182°.

Eksempel 116

Man fremstilte ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 115 4-karboksyfenoksy-(41 -fluorfenyl)metan.

Eksempler 117- 118

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metode IA:

Eksempel 120

2, 3- acetonid av glycerylkarbonylfenoksyfenylmetan

Til en løsning av glycerol-2,3-acetonid (13,2 g, 0,1 mol)

i pyridin (100 ml), 4-klorkarbonylfenoksyfenylmetan (24,6 g,

0,1 mol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 18 h. Blandingen ble så hellet ned i isvann og ekstrahert med eter, det organiske skikt ble vasket godt med fortynnet saltsyre, vann og tørket (vannfritt MgS04). Fjerning av tørkemidlet og løsnings-midlet ga råproduktet som ble rekrystallisert ut fra etanol og ga 15, 30 g, smp. 88°C.

Eksempler 121 - 131

Eksempler 121 - 131 illustrerer alternative metoder for fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 121

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfenoksyfenylmetan fra etyl- 4-hydroksybenzoat og et benzylhalogenid i nærvær av en organisk base

En løsning av etyl-4-hydroksybenzoat (8,3 g, 0,05 mol) og benzylklorid (6,3 g, 0,05 mol) i pyridin (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over og ga, etter standard rensemetoder, produktet som ble identifisert ved hjelp av GLC under anvendelse av en 3% OV-17 søyle ved 220°C.

Eksempel 122

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfenoksyfenylmetan under anvendelse

av et organometallisk derivat av 4- benzyloksybenzen

Til en løsning av metylmagnesiumjodid fremstilt av magnesium

(0,72 g, 0,03 mol) og metyljodid (1,42 g, 0,01 mol) i eter (20 ml)

under anvendelse av standard metoder, ble 4-brom-fenylbenzyleter i eter (20 ml) tilsatt dråpevis under omrøring og deretter rørt til reaksjonen var fullstendig (1 time).Etylklorformiat (3,24 g,

0,03 mol) i 20 ml tørr eter ble så tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling fikk reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 2 dager og ble deretter opparbeidet ved tilsetning av 40 ml vann og 20 ml fortynnet saltsyre. Separasjon av eterskiktet, fulgt av tørking (vannfritt MgSO^) ga 4-etoksykarbonylfenoksyfehylmetan, smp. 45°C.

Eksempel 12 3

Fremstilling av 4- karboksyfenoksyfenylmetan via Grignard- reagens

Grignard-derivatet av 4-bromfenoksyfenylmetan fremstilt som i foregående eksempel, ble hellet ned på tørr, fast karbondioksyd. Blandingen fikk varme seg til romtemperatur og ga etter surgjøring 4-karboksyfenoksyfenylmetan.

Eksempel 12 4

Forestring av 4- karboksyfenoksyfenylmetan

a) 4-karboksyfenoksyfenylmetan (20 g i etanol (250 ml) som inneholdt 2,5 ml konsentrert svovelsyre, ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 h. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i eter og vasket godt med vann og natriumbikarbonat-løsning. Etter tørking (vannfritt MgS04) og fjerning av løsnings-. midlet fikk man etoksykarbonylfenoksyfenylmetan som ble renset ved

rekrystallisering ut fra petrol, smp. 45°C.

b) 4-karboksyfenoksyfenylmetan (20 g ble overført til syre-

kloridet ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling med tionylklorid

i 1 time. Overskytende tionylklorid ble fjernet ved destillasjon og ga 4-klorkarbonylfenoksyfenylmetan.

En blanding av 4-klorkarbonylfenoksyfenylmetan ,(12,3 g, 0,05 mol), propan-2-ol (3,6 g, 0,6 mol), pyridin (5 g) og xylen (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 h. Den avkjølte blanding ble hellet ned i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket godt med vann og tørket (vannfritt MgSO^), og etter filtrering og inndampning fikk man 4-isopropoksykarbonyl-fenoksyfenylmetan, smp. 62-63°C.

E ksempel 125

4- etoksykarbonylfenoksyfenylmetan fra 4- metoksykarbonylfenoksyfenylmetan

Til en løsning av 0,1 g natrium i etanol (100 ml) ble 4-metoksykarbonylfenoksyfenylmetan (2 g) tilsatt og blandingen opp-

varmet under tilbakeløpskjøling i 4 h. Blandingen ble avkjølt,

hellet ned i vann og ekstrahert med eter. Den annen løsning ble tørket (vannfritt MgSO^) og inndampet slik at man fikk 4-etoksykarbonylf enoksy f enylmetan , smp. 45 C.

Eksempel 126

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfenoksyfenylmetan fra benzylalkohol o g etyl- 4- hydroksybenzoat

Benzylalkohol (2,70 g, 0,025 mol) ble tilsatt til en løsning

av etyl-4-hydroksybenzoat (4,15 g, 0,025 mol) i tørr eter, fulgt av forsiktig tilsetning av 2,5 g fosforpentaklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 h. Den ble deretter hellet ned i vann og eterskiktet fjernet. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter og de kombinerte organiske ekstrakter tørket, (vannfritt MgSO^) og ga ved inndampning og rensning ved kromatografi 4-etoksykarbonylf enoksyf enylmetan, smp. 45 C.

Eksempel 12 7

O msetning av etyl- 4- diazobenzoat med benzylalkohol

Etyl-4-aminobenzoat (8,25 g) i en blanding av kons. saltsyre

(12,5 ml) og vann (12,5 ml) ved 0°C ble diazotert ved tilsetning av natriumnitritt (3,45 g). Løsningen av diazo-forbindelsen ble tilsatt til benzylalkohol (20 g) ved 35°C under omrøring og deretter rørt

ved denne temperatur i 3 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan isolert ved ekstraksjon med eter, smp. 45°C.

Eksempel 12 8

Omsetning av etyl- 4- hydroksybenzoat og dimetylformamid- dibenzylacetal

En blanding av etyl-4-hydroksybenzoat (12,3 g, 0,074 mol) og dimetylformamid-dibenzylacetal (20 g, 0,074 mol) i etylendiklorid (500 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 h. Fjerning av løsningsmidlet ga 37,04 g råprodukt fra hvilket 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan ble oppnådd ved kromatografi, smp. 45°C.

Eksempel 12 9

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfenoksy- ( 4 '- f luorfenyjj) metan, ved\ hydrolyse av en iminoeter

En løsning av 4-cyanofenoksy-(4'-fluorfenyl)metan (2,25 g,

0,1 mol) i tørr eter (20 ml) med etanol (0,46 g, 0,1 mol) ble avkjølt i isbad og deretter mettet med tørr hydrogenkloridgass. og fikk så henstå i 24 h. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og tørket, smp. 210°C (om-arrangering ved 135°C).

Iminoeteren (1,54 g) ble oppløst i vann (30 ml), nøytralisert med fortynnet natriumhydroksydløsning og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 h. Blandingen ble avkjølt og produktet ekstrahert med eter, slik at man fikk 4-etoksykarbonylfenoksy-(4<1->fluorfenyl)metan, smp. 60-62°C.

Eksempel 130

a) Oksydasjon av 4- hydroksymetylfenoksyfenylmetan til 4- formyl-fenoksy feny lmetan

En blanding av 4-hydroksymetylfenoksyfenylmetan (1,07 g, 0,005 mol) og aktivt mangandioksyd (0,44 g, 0,005 mol) i 20 ml tørt aceton ble omrørt under tørt nitrogen i 18 h ved romtemperatur.

De uorganiske salter ble så filtrert fra og ga 4-formylfenoksy-fenylmetan, identifisert ved hjelp av TLC.

b) Oksydasjon av 4- acetylfenoksyfenylmetan til 4- karboksyfenoksyfenylmetan

4-acetylfenoksyfenylmetan (0,30 g) i dioksan (20 ml),, vann

ble tilsatt (1 ml), fulgt av natriumhydroksyd (2. ml, 2n), og deretter ble det dråpevis tilsatt 35 ml av en løsning fremstilt av 20g kaliumjodid og 10 g jod i 100 ml vann. Blandingen ble surgjort, avfarvet med natriumditionitt og filtrert. Materialet på filteret

ble vasket med diklormetan og identifisert som 4-karboksyfenoksyfenylmetan, smp. 187-188°C.

c) Hydrolyse av 4- aminokarbonylfenoksyfenylmetan til 4- karboksyfenoksyfenylmetan

En blanding av 4-aminokarbonylfenoksyfenylmetan (10 g) i etanol (100 ml) og natriumhydroksyd (100 ml, 10n) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med kraftig røring i 24 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det utfelte natriumsalt ble filtrert fra, vasket med litt vann og deretter overført til 4-karboksyfenoksyfenylmetan ved koking under tilbakeløpskjøling med 100 ml konsentrert saltsyre i 6h. Fortynning av den avkjølte blanding og ekstraksjon med eter ga 4-karboksyfenoksyfenylmetan, smp. 188°.

d) Oksydasjon av 4- metylfenoksyfenylmetan til 4- karboksyfenoksyfenylmetan

En blanding av 4-metylfenoksyfenylmetan (2 g) ble suspendert

i vandig natriumdikromatløsning (20 ml, 50%) og konsentrert svovel-

syre (10 ml) tilsatt dråpevis under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter varmet på vannbad i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og 4-karboksyfenoksyfenylmetan (smp. 188°) isolert med eter.

Eksempel 131

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfenoksyfenylmetan fra etyl- 4-hydroksybenzoat og tosylatet av benzylalkohol

Til en løsning av 0,2 3 g natrium i 25 ml etanol ble det

tilsatt p-toluensulfonatet av benzylalkohol (2,62 g) i etanol (25 ml)

og blandingen, kokt under tilbakeløpskjøling i 2 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning og 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan isolert ved ekstraksjon med eter, smp. 45°C.

Biologiske data

De hypocholesterolemiske og/eller hypotriglyceridemiske

og/eller blodglukosesenkende effekter av forskjellige forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse ble vist i følgende forsøk:

(a) . Hypolipidemiske resultater

Grupper av 8 hann-albinorotter (C.F.Y.-stamme), som veide tilnærmet 150 g, ble gitt en pulverisert, kommersielt til-gjengelig kost (oxoid) til hvilken forbindelser var tilsatt i en mengde av 0,25%. Denne kost ble gitt dem i 7 dager. Rottene ble så drept og deres totale cholesterol og triglycerid i serum ble bestemt ved hjelp av Technicon Autoanalyser.

Tabell 1 viser resultatene uttrykt som prosent cholesterol-senkning og prosent triglyceridsenkning sammenlignet med kontroll-prøver.

(b) Hypoglykemiske resultater (alloksaniserte mus).

Grupper på 18 mus ble gitt en I.V.-dose på 100 mg/kg hver. Ved 5-7 dager etter doseringen ble grupper på 6 mus dosert med 300 mg/kg legemiddel (de gjenværende 12 tjente som kontrollgruppe). Musene som hadde fått legemidlet, ble det tatt blodprøve av fra halevenen 2 og 4 timer etter dosering, og glukose ble målt under anvendelse av glukose-oksidase/- peroksidase ved hjelp av Technicon Autoanalyser. Resultatene ble uttrykt som blodglukose-senkning i forhold til kontrollgruppen og er vist i tabell 1 i henhold til følgende skala:

Skala:

0=0 - 10% senkning

1 = 10 - 20% senkning

2 = 20 - 30% senkning

3 = 30 - 40% senkning

4 = >40% senkning

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) :

hvor er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som i det menneskelige legeme kan omdannes til en karboksylsyregruppe; R2 er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksylgruppe; R^ er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe; R4 er hydrogen eller halogen eller en fenyl-, laveré alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen- lavere alkyl-, nitro- eller karboksylsyreestergruppe; elier R^ og R^ danner sammen resten av en benzenring; Z er oksygen eller svovel; X er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen, lavere alkylenoksy, lavere alkylen-tio, eller lavere alkylen-tio, eller lavere .alkylen-karbonylgruppe; q er null eller et helt tall på 1-12; og én av m og n er null <p> g den annen er én; forutsatt at når en av n og q er null, er Z oksygen, X er CH^, R1 er C02 H eller en ester derav, og R3 er hydrogen, og da erR4 ikke hydrogen, klor, nitro eller 2- eller 3-metyl; karakterisert ved at en forbindelse av formel (X):

omsettes med en forbindelse av formel (XI):

hvor P er -ZH (hvor Z er som definert ovenfor) eller et reaktivt derivat derav når n er null, eller er en lett utskiftbar gruppe når n er 1; Q er -ZH eller et reaktivt derivat derav når m er null eller er en lett utskiftbar gruppe når m er 1; R^ , R2 , R3 , R4 , X, q, n og m er som definert ovenfor; og eventuelt omvandling av én gruppe R^ til en annen gruppe R^ 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (V II):

hvor R17 R

2, R3, R4 og q er som definert i krav 1, og s er et helt tall på 2-6.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (V ):

hvor R1 , R2, R3, R4 og q er som definert i krav 1, X er et helt tall på 1-6, og Y er oksygen eller svovel.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at q er null,R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav,R2 er hydrogen, og Y er oksygen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3 eller 4, karakterisert ved at x er 6.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 for fremstilling av n-1-V <[> i-^ <e> ^ <o>k sykarbon <y> lf enoks <y> ]-6 -[41-klor f enok s <y> ] heksan av formelen:

7.F remgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (V III):

hvor R^ / R2/ og R4 er som definert i krav 1, og y er et helt tall på 1-12.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at R2 er hydrogen, og R, er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at R^ er hydrogen, og R^ er lavere alkoksyl.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 for fremstilling av 4- (etoksykarbonylmetyl)fenoksy-(21-metoksyfenyl)metan av formelen:

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (IX)

hvor R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, ogR^ ' er fluor, brom eller jod eller en 4-metylgruppe.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11 for fremstilling av en forbindelse utvalgt fra gruppen som omfatter: 4-etoksykarkonylfenoksy-(4'-fluorfenyl)metan; 4-et^oksykarbonylfenoksy- (4 1 -bromfenyl)metan; 4-etoksykarbonylfenoksy-(4'-metylfenyl)metan.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), hvor R2 , R^/ R4# Z, X, q, m og n er som definert i krav 1, og hvor R^ er en karboksylestergruppe, karakterisert ved : a) forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor er en karboksylsyregruppe; b) transforestring av den tilsvarende forbindelse av formel (II ) hvor er en ulik, forestret karboksylsyregruppe; eller c) alkanolyse av en forbindelse av formel (II) hvor R^ er en nitrilgruppe (-C =N); eller d) hydrolyse av en forbindelse av formel (II) hvor R^ er en iminoetergruppe av formelen:

hvor Ra er hydrokarbonresten av en alkohol eller fenol.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), hvor.R2, R^, R4/ Z, X, q, m og n er. som definert i krav 1, og hvor R^ er en karboksylsyregruppe, karakterisert ved : a) oks.ydering av den tilsvarende forløper av formel (II) hvor R^ er utvalgt fra: formyl; metyl; hydroksymetyl; vinyl; substituert vinyl; og acyl; eller b) \ syre- eller basekatalysert hydrolyse av den tilsvarende forbindelse av formel (II ) hvor R^ er utvalgt fra: karboksylsyreamidgruppe; nitrilgruppe; forestret karboksylsyregruppe; eller c) karbonering av en forbindelse av formel (II) hvor R^ er en gruppe av formelen: -MX fulgt av hydrolyse, hvor\M\er magnesium, kalsium eller litium, og X er klor, brom eller jod.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), hvor R^ i Rg, R^, Z, X, q, m og n er som definert i krav 1, og hvor R^ er en hydroksymetylgruppe, karakterisert ved reduksjon av forbindelsen av formel (II) hvor R^ er en formyl^ eller karboksylsyreestergruppe.

16.M ellomprodukt av formel (XIV )

hvor R 5 er en CN- eller CHO-gruppe, t er hull eller et helt tall på 1-12, u er et helt tall på 1-6, og R^ , R^ ogR^ er som definert i krav 1.

17. Mellomprodukt som angitt i krav 16, karakterisert ved at u er 1 og t er null.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved blanding av en farmasøytisk akseptabel bærer med som aktiv ingrediens en forbindelse av formel (II)r

hvor R^ er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som er i stand til å bli omvandlet i det menneskelige legeme til en karboksylsyregruppe? R2 er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere 'alkoksylgruppe; R^ er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe; R^ er hydrogen eller halogen eller en fenyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen- lavere alkyl-, nitro- eller karboksylsyreester-grupper; eller R^ og R^ danner sammen resten av en benzenring; Z er oksygen eller svovel; X er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-, lavere alkylenoksy, lavere alkylen-tio, eller lavere alkylen-karbonylgruppe, q er null eller et helt tall på 1-12; og én av m og n er null og den annen eréh.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakter i-' sert ved at den aktive ingrediens er en forbindelse av formel (III):

hvor X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 karbonatomer; er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som er i stand til å bli omvandlet i det menneskelige legeme til en karboksylsyregruppe; R2 er hydrogen eller en lavere alkoksylgruppe ; R^ er \~~_\ hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen-lavere alkyl- eller nitr.ogruppe; R4 er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl-? lavere alkoksyl-, halogen-lavere alkyl- eller nitrogruppe; 1 er null eller én; og én av m og n er null og den annen er én.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at den aktive ingrediens er en forbindelse av formel (IV) :

hvor R^ , R2, R^, R4 og q er som definert i krav 18, og p er 1, 2 eller 3.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at p er 1 og R2 er hydrogen.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at q er null og R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav.

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22, karakterisert ved at R, er hydrogen, og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller halogen.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at den aktive ingrediens er utvalgt fra: 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan; 4-etoksykarbonylfenoksy-(4'fluorfenyl)metan; 4-etoksykarbonylfenoksy-(41 bromfenyl)metan; 4-etoksykarbonylfenoksy-(4'-metylfenyl)metan 4-karboksyfenoksyfenylmetan.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at den aktive ingrediens er 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan av formelen:

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at q er et helt tall på 1-12, og R^ er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav.

27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R4 er lavere alkoksyl.

28. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, karakterisert ved at den aktive ingrediens er 4-(etoksykarbonylmetyl)fenoksy-(2'-metoksyfenyl)metan av formelen:

29. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at den aktive ingrediens er en forbindelse av formel (V):

hvorR^ , R2# R^,R^ og q er som definert i krav 18, x er et helt tall på 1-6 og Y er oksygen eller svovel.

30. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at q er null, R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav, R2 er hydrogen, og Y er oksygen.

31. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 29 eller 30, karakterisert ved at x er 6.

32.F remgangsmåte som angitt i krav 31, karakter, i-s e r t ved at den aktive ingrediens er n-1-[4-etoksykarbonylfenoksy ]-6- [4 ' -klorf enoksy ]heksan av formelen:

33. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at den aktive ingrediens er en forbindelse av formel (VI) :

hvor R^ , R^ og R4 er som definert i krav 18, og p er 1, 2 eller 3.

34. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at den aktive ingrediens er 4-metylfenyltio-(4'-metylfenyl)metan av formelen:

35.F remgangsmåte som angitt i \hvilket som helst av kravene 18-34, karakterisert ved at gruppen R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav; en alkylgruppe; en alkylgruppe substituert med en eller flere hydroksylgrupper; eller et nitril, aldehyd, acyl eller en karboksylsubstituert acylgruppe.