NO742378L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO742378L NO742378L NO742378A NO742378A NO742378L NO 742378 L NO742378 L NO 742378L NO 742378 A NO742378 A NO 742378A NO 742378 A NO742378 A NO 742378A NO 742378 L NO742378 L NO 742378L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- trans
- carbon atoms
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 2-methylcyclopropyl Chemical group 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound N1N(C)CC=CN1C1=CC=C(C)C=C1 ZPTVZXFLKDHHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBZBLFPAMBHEAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-bromoethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CCBr)CC1 WBZBLFPAMBHEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nye cyklopropanforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling.
Foreliggende -oppfinnelse vedrører optisk aktive cyklopropan» derivater med formel I eller racemiske forbindelser med denne formel, hvori D står for en av de fire karbocykliske ringer med. formler II"a, II b, II c eller II d .... og R1står for hydrogen eller en alkylrest med 1 til 8 karbon» atomer, en cykloalkylrest med 3 til 10 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 12 karbonatomer, og R2og R^står for hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, samt farmakologisk tålbare salter av disse forbindelser med formel I, når R^har betydningen hydrogen.
I det følgende oppførte formler II a til II h
viser stiplede forbindelseslinjer at substituentene er til-__ knyttet cyklopentanringen i ct-konfigurasjon, det vil si lig-_ ger under planet for cyklopentanet. Portykkede forbindelseslinjer viser at substituentene er tilknyttet cyklopentanringen i p-konfigurasjon, d.v.s. ligger over planet av cyklopentanringen. Den bølgeformede forbindelseslinje ved C-15 i formel I viser at hydroksylgruppen foreligger som a- eller p-konfiguras j on.
For formel I er eksempler på alkylgrupper med 1 til 8 karbonatomer gruppene metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, inklusive de isomere former av disse. Eksempler på cykloalkylgrupper med ^ til 10 karbonatomer ( hertil hører også alkylsubstituerte cykloalkylgrupper) er cyklopropyl, 2- metylcyklopropyl, 2,2~dimetylcyklopropyl, 2,>-dietylcyklo-?propyl, 2-butylcyklopropyl, cyklobutyl, 2-metylcyklobutyl, 3- propyl cyklobutyl, 2, J>, 4-trietylcyklobutyl, cyklopentyl, 2,2,-dimetylcyklopentyl, 2-pentylcyklopentyl, J-tert.-butylcyklopentyl, cyklohexyl, 4-tert.- butylcyklohexyl, 3-isopropylcyklohexyl, 2,2-dimetylcyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl og cyklodecyl. Eksempler på aralkyl-grupper med 2 til 12 karbonatomer er benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, J-fenylbutyl, 2-(1-naftyletyl)og 1-(2-naftylmetyl).
De nye cyklopropanderivater med formel I fremstilles ved at beskyttelsesgruppene avspaltes fra forbindelser med formel
III,
hvori R.^, Rg og R^ har den ovennevnte betydning, R^står for en trialkylsilyl- eller tetrahydropyranylgruppe, og A står for en av de karbocykliske ringer II a, II b, II e eller II f.
Trialkylsilylgruppen har foretrukket 1 til 6 karbonatomer.
Hydrolysen av tetrahydropyranyl -og/eller trialkylsilylgrup-pene skjer på kjent måte, foretrukket med eddiksyre, tetrahydrofuran/vann med metanol/saltstyre eller svovelsyre ved en tempratur mellom - 10° og 150°C.
Forbindelser med formel I, hvori D betyr den karbocykliske ring II b og R^, Rg og R^har den ovennevnte betydning, kan også fremstilles direkte ved avspaltning av vann fra forbindelser med formel I, hvori D står for den karbocykliske ring II d og R^, Rg og R^har den ovennevnte betydning.
Dehydratiseringen gjennomføres med fortynnede, vandige syre-løsninger, foretrukket med eddiksyre.
Utgangsmaterialet, d.v.s. forbindelser med formel III a,
hvori R^, Rg, ' R-^ og R^har den ovennevnte betydning og A' står for en av de karbocykliske ringer II a, II b eller II f; er nye forbindelser og kan fremstilles■ved at forbindelser med formel IV hvori R^, Rg, R^ og R^har den ovennevnte betydning og B står for en av de karbocykliske ringer II e, II g eller II h oksyderes. Et egnet reagens for oksydasjonen er Collins-Reagenset (pyridin-kromtrioksyd_}, Jones-Reagenset ( CrO^/H<+>/ Aceton) såvel som et sulfid-reagens, idet det i det siste tilfelle ved anvendelse av en karboksylsyre som utgangsmateriale denne foretrukket beskyttes.
For fremstilling av_ forbindelse med formel III a, hvori B står for den karbo-> cykliske ring II b, kan oksydasjonen' også gjennomføres med diklordicyanbénzokinon eller aktivert mangandioksyd.
Forbindelsene med formel IV fremstilles ved at forbindelser med formel V
hvori Rg, R^og R^har den ovennevnte betydning og E står for en av de tre karbocykliske ringer V a, V b eller V c idet resten R^i formelen V har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel VI
hvori R har den ovennevnte betydning, R_ står for en nafty1-eller en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med en lavere alkylgruppe eller står for en lavere alkylgruppe og X- betyr klor, jod eller brom.
Omsetningen skjer etter i og for seg kjente metoder, for eksempel ved wittig-reaksjon, foretrukket i dimetylsulfoksyd ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Utgangsmaterialet, forbindelsene med formel VI, hvori R^, R^og X har den ovennevnte betydning, er nye forbindelser og kan fremstilles ved at for eksempel et 4-halogen-l-buten med formel VII
hvori X står for klor, jod eller brom, omsettes med en diazoeddikalkylester med formel VIII
hvori R^' står for en alkylrest, den dannede isomer-blanding av cyklopropankarboksylsyre alkylestere med formel
IX
hvori R-^' og X har den ovennevnte betydning, oppdeles, heretter hydrolyseres eventuelt estergruppen og deretter gjennomføres eventuelt en racematspalting, deretter for» estres det eventuelt og deretter omsettes med en fosfin» forbindelse med formel X,
hvori Rp. har den ovennevnte betydning.
De nye oyklopropanderivater med formel I, hvori R^ har --betydninger hydrogen, kan omdannes-1- farmasøytisk -tålbare salter, idet forbiidelsene nøytraliseres med tilsvarende mengder egnede uorganiske eller organiske baser.
Farmakologisk tålbare salter av sluttproduktene med formel I er salter med.farmakologisk tålbare metallkationer, ammonium--og amin-kationer eller kvartiære ammoniumkationer.
Optisk aktive- forbindelser erholdes--fra-optisk-aktive-mellomprodukter i henhold - til - de overfor beskrevne- -fremgangsmåte-, trinn. Anvendes-racemiske mellomprodukter .erholdes racemiske sluttprodukter, og disse eller-deres begynnertrinn--kan så
på kjent måte oppdeles i sine optisk aktive isomerer.
Fremgangsmåten i- henhold--til- oppfinnelsen--fører til forskjellige syrer ( når - R^ betyr hydrogen)-eller estere--( når R^. be tyr. en alkylrest med 1.til 8 karbonatomer, en-cykloalkylrest med-til 10 karbonatomer-eller en aralkylrest med 7 til-12 karbonatomer). Hvis en syre er fremstilt, kan denne.omdannes i-en ester. Hvis sluttproduktene erholdes i form av estere, kan disse overføres i de frie syrer.
De nye oyklopropanderivater med formel I er ytterst virksomme for fremkalling av forskjellige-biologiske, reaks joner-og egner-seg derfor for farmakologiske formål. Noen av disse reaksjoner er for eksempel følgende: jj^uterus-stimulerende. virkning,- ^l^inhibering av mage sekresjonen>é^bronkodilaterende--virkning, nedsettelse av det arterielle blodtrykk, eji nasal dekongestasjon, -efC inhibering av blodplateaggregasjonen såvel som a*f hudtransplanta-sjons-fremmende virkning.
De forskjellige PGF2a-aktige forbindelser med formel I er virksomme på uterus i.', doser på 1 til 100 \ ig in. situ..De..
egner seg for innledning av f ødsler,. £or^j5l^^ uteblitt-abort-, for svangerskapsavbrytelse. og f or. menses-induksjon.— For dette formål anvender man 0,1 -_20 mg/kg alt etter behov pr. dag. De forskjellige 'PGE^cT alrblSe forbindelser med formel I egner seg videre for nedsettelse_ og undertrykkelse av en for sterk magesekres jon. Den mage-sekresjons-hemmende virkning kunne vises ved den pentagastrin-
og Jiistamin-induserte -mage sekres jon- -i rotter i-doser.-på- _
1 „ 100 mg /kg.- I rottemage-strim-ler-var de nye--forbindelser med-formel. -I virksomme - i. doser-på 1 100 mg.. De mengder som tilføres skal. utgjøre doser på omtrent 0,1
20P<g>pr. kg. legemsvekt pr. dag.
De forskjellige forbindelser med formel.-! egner -seg som avsvellende middel- for nesen--ved pattedyr og-mennesker._
For dette formål anvendes forbindelsene-i mengder på om-
trent lQi'ig -til omtrent 20 mg pr. ml av et farmakologisk egnet flytende middel.
De forskjellige PGE-,- PGF— -og PGA-forbindelser-med-formel
I egner seg videre for-behandling av astma... Foretrukket - anvendes mengder på omtrent 0,1 til 20ty;.g pr. kg kroppsvekt 1 til 4 ganger daglig.
De forskjellige PGE- og PGFg^-f orbindelser- med.-formel -I
egner seg.også for hemming -av-blodplateaggregasjon. - De mengder som tilføres.utgjør-doser-fra omtrent 0,1 til.. omtrent 20 [^g pr. kg. kroppsvekt pr. dag.
De forskjellige PGA- og PGE-forbindelser med-formel I egner seg for senking av blodtrykket. -For dette.formål tilføres forbindelsene som. enkeldose . eller- -i f orm-av flere deldoser på ialt 0,1 til 20p<g>pr. kg. legemsvekt pr. dag.
Mens de tidligere kjente prostaglandiner ved mange anvendelses-måter bare viser en kort varighet for den biologiske virkning, utmerker de i henhold til oppfinnelsen fremstillbare nye forbindelser seg ved siden av_en-spesifikk virkning ved frem-bringelse av pro.staglandin-liknende reaksjoner også ved en betraktelig lengere virkningstid. Som følge av den lengere virkningstid er det ved de nye forbindelser tilstrekkelig med færre og mindre doser for å oppnå en bestemt virkning. For--de nevnte-.formål tilføres de nye forbindelser i forskjellige, doseringsformer, for eksempel oralt i form.av
tabletter, kapsler eller væsker, rektalt i form av supposi-
torier eller subkutan, intramuskulært eller Intravenøst.
Som medisin kan de nye forbindelser tilføres i egnet preparat-form med farmakologisk indifferente hjelpestoffer. 1 de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen er alle temperaturangivelser i grader -celsius.
E ksempel 1; 2, 3- trans- metano- prostaglandin F^a
40 mg, 2,5-metano-trans-ll, 1-5-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin FgQløses i 2 ml av en blanding av eddiksyre, tetrahydrofuran, vann (<J>>: 1 : l) og løsningen oppvarmes i 2 timer ved 60°C.
Etter inndamping under redusert trykk oppdeles resten på 3g kieselgel med kloroform med i17$ metanol, idet.den rene i . overskriften nevnte forbindelse erholdes. Smp. 108 - 112°C.
MNR (CDCl^) 90 MHz blant annet signaler ved:
4 H (m) 5,45 Vinylprotoner
3 H 5,8-4,2 ppm CH-OH
5 H (t) 0,9 ppm metyl
På analog måte fremstilles 2,5 cis-metano-prostaglandin
Fgasåvel som de følgende estere: 2,5-cis-metano-prostaglandin F2a-metylester
2,5-trans-metano-prostaglandin F2a-metylester
2,5-trans-metano-prostaglandin Fga~etylester
2,5-cis-metano-prostaglandin F2a-etylester
2,3-trans-metano-prostaglandin Fga-benzylester 2,3-cis-metano-prostaglandin F2a-benzylester
Det som utgangsmateriale anvendte 2,3-trans-metano-ll,15--bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2afremstilles på følgende måte:
a) 2- bromoetyl- cyklopropankarboksylsyreetylester
En til 100°C oppvarmet suspensjon av 2,48 g kopperpulver i 22 g 4-brom-l-buten tildryppes langsomt under sterk omrøring 40 ml diazoeddiksyreetylester. Etter 2 timer- ved 100°C foretas filtrering og de isomere cyklopropylkarboksylsyre-estere skilles ved kromatografering på 900 g kieselgel med benzen som elueringsmiddel.
T rans- oyklopropan- l- 2- brometyl- 2- karboksylsyreetylester.
IR (metylenklorid) bl.a.bånd med:
1710, 1420, 1200, 1180 cm"1
NMR (CDCl^) 60 MHz bl.a. signaler ved:
2 H 4,17 ppm 0-CHg-CH^..
2 H 5,45 ppm -CH2-CH2-Br
5 H 1,25 ppm CH^-CH2-
M<+>= 220
Ci s- cyklopropan- l- 2- brometyl- 2- karboksylsyreetylester
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved:
1715, 1395, 1180 cm "V<1-..>
NMR (CDCl^) 60 MHz bl.a. signaler ved:
2H 4,l6 ppm O-CHg-CH^
2H 3,42 ppm -CH2-CH2-Br
2H 2,15 ppm -CH2-CH2-CH
3H 1,28 ppm CH^-CHg-
M<+>220
b) Trans- cyklop ropan- l- 2- br omety l- 2- karboksylsyre
En til 0°C avkjølt blanding av 6,4 ml 33$ bromhydrogensyre
og 1,7 ml konsentrert svovelsyre, tilsettes under sterk ... omrøring 1 g trans-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyreetylester. Etter en time ved romtemperatur oppvarmes løs-ningen i 15 minutter til 100°C. Den avkjølte, løsning uthelles på 60 ml kold mettet ammoniumsulfatløsning, ekstraheres 3 ganger med metylenklorid, de forenede- - ekstrakter vaskes med vann, tørres og. inndampes under, redusert trykk. Resten oppdeles på 40 g silicagel med kloroform med 1% metanol ( 50 ml-fraksjoner) idet den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
IR (metylenklorid) bla., bånd ved:-
3450 - 2700, 1700, 1460, 1215 cm"<1>^
NMR (CDCl^) 60 MHZ bla. signaler ved:
1 H 10,5 ppm (-C00H)
.2 H ,3,42 ppm (-CH2-CH2-B.r)
2 H 1,83 ppm (CH-CH2-CH2-)
M<+>= 193
C is- cyklopropan- l- 2- brometyl- 2- karboksylsyre
Behandling som.beskrevet ovenfor gir den.tilsvarende ois-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyre.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved:
3450 -.2470, 1695, 1220 om"1
NMR (CDCl^, 60 MHz) bl.a. signaler ved:
9,5 ppm (1H) - COOH
3,47. ppm (2H) CH2-Br
2,18 ppm (2H) -CH2-
T rans- cyklopropan- l- 2- brometyl- 2- karboksylsyremetylester
200 mg av transsyren løses, i 10 ml metanol og behandles, med en eterisk diazometanløsning ved romtemperatur 20°c. Etter fjernelse av løsningsmidlet under.redusert trykk kromatograferes resten (220 mg) på silicagel med benzen, idet den tilsvarende metylester erholdes.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved:
1720, 1210, 1120 cm"<*1>
NMR (CDClj) 100 MHz bl.a. signaler ved:
3 H 3,68 ppm COOCH^
2 H 3,45 (t) CH2-Br
2 H. 1,9 (m) CH2-CH2-Br
Den samme forbindelse erholdes ved behandling av transsyren med 3-metyl-l-p-tolyltriazin..
På analog måte fremstilles følgende estere: cis-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyremetylester trans-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyreetylester cis-cyklopropan-1-2-brometyl-2-karboksylsyreetylester trans-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyrebenzylester cis-cyklopropan-1-2-bromety1-2-karboksylsyrebenzylester c) Trifenylfosfoniumsalt av etyl- trans- cyklopropankarboksylsyre.
5. g (-)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-2-karboksylsyre i 100 ml absolutt benzen tilsettes 10 g trifenylfosfin og kokes under tilbakeløp i 42 timer. Etter fjernelse av løsningsmidlet under redusert trykk oppdeles resten på
600 g silicagel med kloroform-metanol-eddiksyreblandinger
( 300- ml fraks joner)-hvorved, den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved:
3400 - 3000, 1725, 1440, 1115 cm"1! ■
NMR (CDCl^) 60 MHz bl.a. signaler ved:
15 H 7,75 ppm (aromatiskeH)
2H - 3,8 ppm (CH2- P -)
På analog måte fremstilles fosfoniumsaltene av følgende forbindelser: Etyl-cis-cyklopropankarboksylsyre.. - etyl-trans-cyklopropankarboksylsyre-etylester ety1-cis-cyklopropankarboksylsyre-etylester e tyl-trahs-cyklopropankarboksylsyre-metyle ste r etyl-cis-cyklopropankarboksylsyre-metylester -- - etyl-trans-cyklopropankarboksylsyre-benzylester etyl-cis-cyklopropankarboksylsyre-benzylester d) 2, 3- trans- metano- ll, 15- bis- tetrahydropyranyl-prostaglandin Fp a 70 mg natriumhydrid løses i 0,7 ml dimetylsulfoksyd og holdes under en nitrogen i 40 minutter ved 75°C. Etter avkjøling tilsettes den brune løsning trifenylfosfoniumsalt av (-) etyl-trans-cyklopropankarboksylsyre i 1 ml absolutt dimetylsulfoksyd.
Det omrøres.deretter i 1 1/2 time ved romtemperatur og deretter tilsettes 1,2 ml av denne løsning 145 mg 28-3'a-tetrahydropyranyloksy-1'-transoktenyl - 5a-hydroksy--3cx-tetrahydropyranyloksy- cyklopentan-acetaldehydlaktol. Blandingen for stå i 15 minutter v".ed romtemperatur, oppvarmes i 3 timer ved 75°cy deretter uthelles reaksjonsblandingen på 20 g is, innstilles forsiktig til pH 3 og ekstraheres med metylenklorid. Ved krornatografering på 20 g kieselgel med kloroform med 2% metanol erholdes den
1 overskriften nevnte forbindelse i ren form.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 3500,.1710 cm"1 .
NMR (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
4 H (m) 5,4 ppm
2 H 4,7 ppm
3 H (t) 0,9 ppm
På analog måte fremstilles følgende forbindelser: 2,3-ois-metano-ll,'15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F^ a .............. 2,3-trans-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin..F.2a-metylester- --2,3- 0 i s -me t ano -11.,. 15- bi s -te trahydropyrany1-prostaglandin F2a-metylester • 2,3-trans-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga-etylester 2,3-cis-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga-etylester 2,3-trans-me tano-ll,15-bls-tet rahydropyrany1-prostaglandin F2a-benzylester: 2,3-cis-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2a-benzylester
idet esterne også kan erholdes direkte fra de tilsvarende syrer.
Eksempel 2: l6,l 6- di mety l- 2,3- trans (+)- metano-prostaglandin F2a
200 mg l6,l6-dimetyl-2,3-(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin P2a oppløses i-7 .ml av en blanding av eddiksyre, tetrahydrofuran, vann -( 3:- ± :. l) og holdes i 5 timer ved 40°C. Etter inndamping under ■ redusert trykk kromatograferes esteren på -23-g silicagel med kloroform med 7% metanol hvorved.den rene i overskriften nevnte forbindelse erholdes,
a ^° + 88°'/: ( c = 1,01 CHCL^) .
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 36OO - 3400, 1695 cm"<1>
NMR (CDCl^) 100 MHz bl.a. signaler ved:
4 H5,5 ppm vinyl-H_._
6 H<***>* 4 ppm 3 x CH-OH
6 H 1,28 ppm 2 x CH^-C
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin F2a~metylester 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-f-)-metano-prostaglandin F2a-e tyle s ter 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin F2a~benzylester og
2,3-trans(+)-metano-prostaglandin P2a .
2,3-trans(+)-metano-prostaglandin F2a-metylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin F2a-etylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin F2a-benzylester Det som utgangsmateriale anvendte 16,l6-dimetyl-2,3- • trans(+)-metano-11,15-bis-tetrahydropyrany1-prostaglandin F2afremstilles på følgende måte:
a) (+)- trans- cy klopropan- l- 2- brometyi- karboksyisyre
66 g trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre tilsettes
i 200 ml metylenklorid 29 g (-)-efedrin i 200 ml metylenklorid og settes bort i 2 1/2 time ved 20°C. Etter tilsetning av en heksan blandes krystaller. Det filtreres og omkrystal-liseres fra metylenklorid/heksan og metylenklorid/etylacetat.
Ved utrystning med metylenklorid/fortynnet saltsyre fri-gis (+)-syren:
Syren omdannes som beskrevet i eksempel 1 i de følgende estere: (+)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-metylester (+)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-etylester (+)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-benzylester b) Trifenyl fosfoniumsalt a v (+)-t rans-cyk lopropan- l- 2- brometyl-karboksylsyre 6,3 g (+)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre i 150 ml abs. benzen tilsettes 10,3 g trifenylfosfin og kokeslander tilbakeløp i 65 timer. Etter avkjøling fra-filtreres de utskilte krystaller.
IR og NMR tilsvarer IR og NMR for den racemiske forbindelse.
Analogt fremstilles fosfoniumsaltene av følgende forbindelser: Etyl-trans(+)-cyklopropankarboksylsyre-metylester etyl-trans(+)-cyklopropankarboksylsyre-etylester etyl-trans(+)-cyklopropankarboksylsyre-benzylester
c) 16, l6- dimetyl- 2, 3- trans(+)- metano- ll, 15- bis- tetrahydropyranyl- prostaglandin F^ a
600 mg natriumhydrid oppløses i 6-ml abs. dimetylsulfoksyd og holdes under nitrogen 1 55 minutter ved 75°C. Etter avkjøling tildryppes langsomt 2,1 ml av denne løsning til en tilberedt løsning av 1,95 g trifenylfosfoniumsalt av (+)-transcyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre i 5 ml abs. dimetylsulfoksyd og omrøres under nitrogen i 45 minutter.
En tilberedt løsning av 1 g 26-V., 4'-dimetyl-3'-a-tetra--hydr opyrany loksy-1' - trans oktenyl-5a-hydroksy-3ct-te trahydro-pyranyloksy-cyklopentanacetaldehydlaktol i 1 ml abs. di-metylsulf oksyd tilsettes ved 20°C 4,5 ml av den ovenfor beskrevne ylidløsning og- holdes i 50 minutter ved 6o°C.
Etter tilsetning av ytterligere 4,5 ml av ylidløsningen . omrøres ennå i 1 time ved 60°C. Den avkjølte reaksjonsblanding uthelles på is, den vandige fase innstilles til pH- 3 - 5 og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 140 g silicagel.med kloroform og 1 til 5$ metanol, hvorved den rene i over-skrift nevnte forbindelse erholdes.
IR (metylenklorid) bl.a.bånd ved 3500, 1695 cm"*1
NMR (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
4 H ""^-»5,5 ppm vinyl-H
2 H 4,6 ppm THP-H
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga-metylester .... 16,l6-dimetyl-2,3-trans (+), metano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin P2a-etylester ....— ... 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fg^-benzylester
Gjennomføres V/ittigreaks jonen .med-2B- 3' q-tetrahydro- - pyranyloksy-1' -trans-oktenyl-5a-hydroksy-3a>tetrahyd-ro--pyranyloksy-cyklopentan-acetaldehydlaktol, fremstilles på analog måte følgende forbindelser: 2,3-trans(+)-metano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga . ■• • 2,3-trans(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga-metylester 2,3-trans(-+)-metano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin P2a-etylester 2,3-trans (+) .:-metano-11, 15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fga-benzylester
Eksempel 3: 16,l6-d imet yl-2,3-trans(+)- metano- prostag landin Eg
100 mg 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fgaløses il ml abs. toluen og tilsettes under nitrogen 26,7 mg tert.-butyl-dimetylklor-silan. Reaksjonsløsningen avkjølres til 0°C og tilsettes 18 mg trietylamin, omrøres videre i 2 1/2 time ved 20°C, avkjøles til - 30°C og tildryppes langsomt til.en løsning.,
av 108 mg N-klorsukcinimid i 4 ml abs. toluen og 60 mg di-metylsulf id i løpet av 35 minutter.. Etter ytterligere 2 3/4 time ved - 20°C tildryppes 220 mg trietylamin i 1 ml pentan og behandles i ytterligere 10 minutter med eter/
vann. Resten (100 mg) kromatograferes på 8 g silicagel med kloroform med 2% metanol. Det erholdes dermed l6,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Eg - tert.-butyl-dimetylsilylester.
IR (metylenklorid) bl.a.- bånd ved 1735, 1695 cm,""<1>
50 mg av den ovenfor beskrevne, ester løses- i -.0,7 ml, -ved 0°C tildryppes 0,2 ml vann og-0,2-5 ml-av en-'løsning av 246 mg natriumacetat -i .3 ml .aceton, I.ml vann og-180 mg eddiksyre.. Det omrøres i - 45 -minutter- ved 0O-C og 1 1/2 time ;yed 25°C og behandles deretter med eter.
Resten løses i 2 ml eddiksyre, vann, tetråhydrofuran
( 3: 1: 1) og holdes i 2 1/2 time ved 38°C. -Etter inndamping under redusert trykk kr ornat ogra feres jesten på-2,5 g silicagel med kloroform med 3$ metanol. Den rene i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 1735, 1695 cm"<1>..
NMR (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
4 H 5,3-5,8 ppm (vinyl-protoner)
5 H 3,7 - 4,2 ppm 2 x -CH-0H + -C00H
Analogt fremstilles 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg.
Ved å gå ut fra de under eksempel 2 beskrevne estere fremstilles på analog måte de følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-metylester 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-etylester 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-benzylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-metylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-etylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Eg-benzylester
Ek sempel 4: 16, l6- dimetyi- 2, 3- trans(- )- metano-prostaglandin Fga
109 mg 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandln Fgaoppløses i 3,5 ml av en blanding av eddiksyre, tetrahydrofuran, vann (3-: 1 : 1) og holdes i 6 timer ved 40°C. Etter inndamping under redusert trykk kromatograferes resten på 5 g silicagel med kloroform med %% metanol, hvorved den rene i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
a ^° - + 13,8° ( c<=>1,02 CHCl^)
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 36OO, 3400, 1695 cm"<1->
NMR (CDCl^)90 MHz bl.a. signaler ved:
4 H 5,3 - 5,7 ppm vinyl-H
7 H 3,9 - 4,3 ppm 3 x>CH-0H + C00H
Analogt fremstilles de følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Fga-metylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin F^-etylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Fga-benzylester
2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Fga
2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Fga-metylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Fg^-etylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin F0 -benzylester
Det som utgangsmateriale. anvendte .16,l6-dimetyl-2J3-trans-(-)-metano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fa fremstilles på følgende måte:
a) (-)- Trans- cyklopropan- l- 2- brometyl- karboksyisyre
Analogt med eksempel 2a) erholdes med (+)-efedrin den i
overskriften, nevnte forbindelse,
cx 20 75,0° c= 1,56 CHC15).
De spektroskopiske data for den i.overskriften nevnte .forbindelse er identiske med de tilsvarende for (+)-syren.
Syren omdannes som beskrevet i eksempel 1 til de følgende estere: (_)-Trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-metylester
(-)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-etylester-(-)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre-benzylester
b) Trifenylfosfoniumsalt av (-)- Trans- cyklopropan- l- 2-- brometyl- karboksylsyre
6l. g (-)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre i 200 ml abs. benzen tilsettes 10 g trifenylfosfin og kokes under tilbakeløp i 63 timer. Etter avkjøling fra-filtreres de utskilte krystaller.
Smp. 120 - 122°C; a<20>= 17,3° ( c= 1,19CHC1 )
D 3
IR og NMR tilsvarer IR og NMR for den enantiomere forbindelse.
Analogt fremstilles fosfoniumsaltene av de følgende forbindelser: Etyl-trans(-)-cyklopropankarboksylsyre-metylester e tyl-trans (-)-cyklopropankarboksylsyr-e-etylester- - - etyl-trans(-)-cyklopropankarboksylsyre-benzylester
c) l6- dimetyl- 2, 3- trans (- )- metano- ll, 15- bis- tetra-hyd ropyranyl- prostaglandin Fga
300 mg natriumhydrid suspenderes i 3 ml abs. dimetylsulfoksyd og holdes under'nitrogen i 45 minutter ved 75°C. Etter avkjøling tildryppes 0,9 ml av denne løsning-langsomt til en tilberedt løsning av -1 g trifenylfosfoniumsalt av--(-)-trans-cyklopropan-l-2-brometyl-karboksylsyre i 2,5.ml abs. dimetylsulfoksyd og etter-røres under nitrogen i 45 minutter.
Til en løsning av 500 mg 26-4',4'-dimetyl-3'a-tetrahydro-pyranyloksy-1 1 -trans-oktenyl-5a-hydroksy-3ct-tetrahydro-pyranyloksy-cyklopentan-acetaldehydlaktol i 0,6 ml abs. tetrahydrofuran tildryppes langsomt 1,9 ml av den ovenfor beskrevne ylidløsning. Etter 40 minutter ved 60°C tildryppes på nytt 1,9 ml ylidløsning og holdes i ytterligere 1 time ved 60°C. Den avkjølte reaksjonsblanding uthelles på 100 g is, den vandige fase innstilles til pH= 3-4
og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid.. Det erholdte råprodukt renses ved kromatografering på 40 g silicagel hvorved det med kloroform og 2.% metanol erholdes den rene i overskriften nevnte forbindelse.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 3500, 1695 cm"1 , .
Analogt fremstilles de følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F^-met.ylester 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin Fg^-etylester 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-pr os taglandin F^-benzylester
Gjennomføres wittig-reaksjonen med. 26- 3'a-tetrahydropyranyl-oksy-1' -trans-oktenyl-5cx-hydroksy-3cx-tetrahydropyranyl-oksy-cyklopentan-acetaldehydlaktol, fremstxlies på analog måte følgende forbindelser: 2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-pr os taglandin F2a2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2a-metylester - ... 2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2a-etylester 2,3-trans(-)-me tano-11,15-bi s-te trahydropyrany1-prostaglandin Fg^-benzylester
Ek sempel 5: 16, l6- dimetyl- 2, 3- trans(-)- metano- prostaglandin E2
177 mg l6,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2aløses i 1,5 ml abs. toluen. Under nitrogen tildryppes en løsning av 47,2 mg tert.-butyldimetyl-klorsilan i toluen. Reaksjonsløsningen av-kjøles til 0°C, tilsettes 32 mg trietylamin og omrøres i 2 1/2 time ved 20°C, avkjøles til - 30°C og tildryppes langsomt til en løsning av 191 mg N-klorsukcinimid i 6 ml abs. toluen og 106, 3 mg.dimetylsulfid. Etter 2 timer ved
- 30°C/-20°C tilsettes. 300 mg trietylamin i 1 ml pentan,
det omrøres videre i 10 minutter og behandles med eter/vann. Resten (192 mg) kromatograferes på 12 g silicagel med kloroform med Vfo metanol.
Den erholdte silylester (IR i-metylenklorid- bl.a. bånd ved 1735, 1675 cm .-'" V) oppløses i 2,7 ml aceton. Til -den til 0°C avkjølte løsning tilsettes 0,9 ml vann og -1,2 ml av en løsning av 246 mg natriumacetat i 3 ml aceton, 1 ml vann og l80 mg eddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C, omrøres i 1 1/2 time ved 25 - 30°C, og. behandles-deretter med eter. -Resten (IR -.i-metylenklorid bl-.a. bånd ved -3500,--1-735,--16-9-5-.cmoppløses i .3. ml - eddiksyre, vann, " tet rah yd ro f ur an- -( 3-:-l--:- -I-)- -og- omrøres i 6 timer ved 40°.C. Etter inndamping- under- -redusert-trykk kromat ogra fe res resten på 4,5 - g -silicagel..med-, kloroform med 2.% metanol. Den rene i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 36OO, 3400, 1735, 1695 cm"-1:.
NMR (CDCl^) 90 MHz bl.a. signaler ved ca.:
Analogt fremstilles 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg.
Ved å gå ut fra de under eksempel 4 beskrevne estere fremstilles på analog måte de følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-metylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-etylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-benzylester
2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-metylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-etylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Eg-benzylester
E ksempel 6: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)- metano-prosta giandln Ag 50 mg 16,l6-dimetyl-2,3-trans(^)-metano-prostaglandin Eg fra eksempel 3 løses i 2 ml eddiksyre-vann ( 9 :- 1 -) og holdes ved 60°C i 5 1/2 time. Etter tilsetning-av .. - toluen inndampes under redusert trykk og- resten kromatograferes på 0,5 g silicagel med-kloroform med 0,-5#---metanol. Den rene i overskriften nevnte forbindelse har følgende karakteristikker:
IR. (metylenklorid) bl..a. bånd ved:
3600, 1700, 1690, 1140 cm"1
NMR (CDCl-^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
På analog måte fremstilles følgende forbindelser: l6,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag . 16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag-metylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag-etylester
16, l6-dimetyl-2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag-benzylester
2,3-trans(+)-metano-prostaglandin A og 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag2-met<y>leste<r>2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag-etylester 2,3-trans(+)-metano-prostaglandin Ag-benzylester
E ksempel 7: 16, l6- dimetyl-2,3- trans(-)- metano-prostaglandin Ag
120 mg l6,l6-dimety.l-2,3-trans (--)-metano-pros taglandin
Eg fra eksempel 5 løses i.5 ml eddiksyre-vann-(9--: l) --og holdes i 15 timerved 55 - 60°C, - Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk og resten kromatograferes på 5 g silicagel.
Med kloroform-metanol-blanding isoleres den rene i overskriften nevnte forbindelse:
IR. (metylenklorid) bl,a. bånd ved.: -
3600, 1700, 1690, 1590, 1065,1030cm"<1>r NMR (CDCl-^) 90 MHz bl.a. signaler ved:
På analog måte fremstilles de følgende forbindelser: 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag 16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-metylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-etylester
16,l6-dimetyl-2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-benzylester
2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag og 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-metylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-etylester 2,3-trans(-)-metano-prostaglandin Ag-benzylester
Claims (4)
1. Optisk aktive cyklopropanderivater med formel I
eller racemiske forbindelser" med denne formel, hvori D står for en av de fire karbocykliske ringer med formler II -a, II b, II c eller II d
og R^ står- for -hydrogen eller-en .alkylrest med-l--til-8 karbonatomer, .en-- c <y> kl oalk<y> lrest -med--3- -ti-l -10-karbonatomer eller en aralkylrest med--7- -t-il--12--karbonatomer-, R^ og R^ står for hydrogen eller en alkylrest-med--1 til-4-— ... karbonatomer, og farmakologisk tålbare .salter av -forbindelser med formel I, når R^ har betydningen hydrogen.
2. Optisk aktive cyklopropahderivater med formel III
eller racemiske forbindelser, med- denne formel.,, hvori. R-j.,. Rg og R-^ har den ovennevnte.betydning, - R^ står for-.en-trialkylsilyl- eller tetrahydropyranylgruppe og A står--for en av de karbocykliske ringer II a, II b, II e eller II f
3. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive cyklopropanderivater med formel I
eller racemiske forbindelser av denne formel, hvori D står for en av de fire karbocykliske ringer med formel II a, II b, II c eller II d
og R^ står for hydrogen eller en alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylrest med - J> til 10 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 12 karbonatomer, Rg-og-R^ står for hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, og farmakologisk tålbare salter-av forbindelsene med formel I, når R-^ har betydning hydrogen, - -. karakterisert ved at - beskyttelsesgruppene avspaltes fra forbindelser med formel III
hvori R^ , Rg og R^ har den ovennevnte betydning, R^ står for en trialkylsilyl- eller tetrahydropyranylgruppe og A står for en av de karbocykliske ringer II a, II b, II: e eller II f
a) eventuelt i tilfellet av fremstilling av forbindelser
med formel I, hvori D betyr den karbocykliske ring II b
underkastes forbindelser med formel I, hvori D betyr den karbocykliske ring II d
en vannavspalting,
b) eventuelt i tilfellet av fremstilling av forbindelser med formel I, hvori står for hydrogen, omdannes for-bindélser med formel I, hvori R-^ står for en alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylrest med 3 til .10 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 12 karbonatomer, i de fri syrer,
c) eventuelt i tilfellet av fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ står for en alkylrest med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylrest med 3 til 10 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 12 karbonatomer, forestres forbindelser med formel I, hvori R-^ står for hydrogen,
d) eventuelt i tilfellet av fremstilling av farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene med formel I, behandles forbindelser med formel I, hvori R^ har betydningen hydrogen, med uorganiske eller organiske baser.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive cyklopropanderivater med formel III a
eller racemiske . forbindelser med denne formely--hvori-R^-,- Rg og R^ har den.-ovennevnte betydning--og A' , betyr en av de 'karbocykliske ringer II a, II b eller II f
karakterisert ved at forbindelser med formel IV
hvori R-^R<g>jR -^ og R^ har den ovennevnte betydning og B betyr en av de karbocykliske ringer II e, II g ellerII h
oksyderes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH995973A CH599147A5 (en) | 1973-07-09 | 1973-07-09 | Long-acting synthetic prostaglandins |
| CH604974 | 1974-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742378L true NO742378L (no) | 1975-02-03 |
Family
ID=25698889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742378A NO742378L (no) | 1973-07-09 | 1974-07-01 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5040549A (no) |
| AT (1) | AT355233B (no) |
| CA (1) | CA1050976A (no) |
| DD (1) | DD113348A5 (no) |
| DE (1) | DE2431930A1 (no) |
| DK (1) | DK142143B (no) |
| ES (2) | ES428063A1 (no) |
| FI (1) | FI58117C (no) |
| FR (2) | FR2236490B1 (no) |
| GB (2) | GB1479964A (no) |
| IE (1) | IE41342B1 (no) |
| IL (1) | IL45215A (no) |
| NL (1) | NL7409119A (no) |
| NO (1) | NO742378L (no) |
| SE (2) | SE7408689L (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2638401A1 (de) * | 1975-09-05 | 1977-03-17 | Sandoz Ag | Neue prostaglandine, ihre verwendung und herstellung |
| JPS52116930U (no) * | 1976-03-03 | 1977-09-05 | ||
| JPS55147056U (no) * | 1979-04-06 | 1980-10-22 | ||
| US4431669A (en) * | 1982-12-17 | 1984-02-14 | Schering Corporation | Cyclopropyl substituted polyenes |
| JPH04204679A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子写真式画像記録装置 |
-
1974
- 1974-07-01 SE SE7408689A patent/SE7408689L/xx unknown
- 1974-07-01 DK DK352974AA patent/DK142143B/da unknown
- 1974-07-01 NO NO742378A patent/NO742378L/no unknown
- 1974-07-01 FI FI2011/74A patent/FI58117C/fi active
- 1974-07-03 DE DE2431930A patent/DE2431930A1/de not_active Withdrawn
- 1974-07-05 DD DD179745A patent/DD113348A5/xx unknown
- 1974-07-05 FR FR7423427A patent/FR2236490B1/fr not_active Expired
- 1974-07-05 NL NL7409119A patent/NL7409119A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-08 GB GB30268/74A patent/GB1479964A/en not_active Expired
- 1974-07-08 IE IE1443/74A patent/IE41342B1/xx unknown
- 1974-07-08 CA CA204,340A patent/CA1050976A/en not_active Expired
- 1974-07-08 IL IL45215A patent/IL45215A/en unknown
- 1974-07-08 GB GB1901/77A patent/GB1479965A/en not_active Expired
- 1974-07-08 AT AT559874A patent/AT355233B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-08 ES ES74428063A patent/ES428063A1/es not_active Expired
- 1974-07-08 JP JP49077462A patent/JPS5040549A/ja active Pending
-
1975
- 1975-10-30 SE SE7512194A patent/SE7512194L/xx unknown
-
1976
- 1976-05-17 ES ES448000A patent/ES448000A1/es not_active Expired
- 1976-10-01 FR FR7629555A patent/FR2318169A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES428063A1 (es) | 1977-02-01 |
| DD113348A5 (no) | 1975-06-05 |
| SE7408689L (no) | 1975-01-10 |
| IE41342B1 (en) | 1979-12-05 |
| FR2318169B1 (no) | 1978-11-03 |
| FR2318169A1 (fr) | 1977-02-11 |
| CA1050976A (en) | 1979-03-20 |
| IE41342L (en) | 1975-01-09 |
| NL7409119A (nl) | 1975-01-13 |
| DK142143B (da) | 1980-09-08 |
| FR2236490B1 (no) | 1978-07-21 |
| IL45215A (en) | 1977-07-31 |
| FI58117C (fi) | 1980-12-10 |
| FI201174A (no) | 1975-01-10 |
| AT355233B (de) | 1980-02-25 |
| FR2236490A1 (no) | 1975-02-07 |
| JPS5040549A (no) | 1975-04-14 |
| DK352974A (no) | 1975-03-03 |
| DK142143C (no) | 1981-02-09 |
| ES448000A1 (es) | 1977-11-01 |
| IL45215A0 (en) | 1975-02-10 |
| DE2431930A1 (de) | 1975-01-30 |
| GB1479965A (en) | 1977-07-13 |
| FI58117B (fi) | 1980-08-29 |
| ATA559874A (de) | 1979-07-15 |
| SE7512194L (sv) | 1975-10-30 |
| GB1479964A (en) | 1977-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4064351A (en) | 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES | |
| SU873877A3 (ru) | Способ получени оптически акивных или рацемических производных простановых кислот или их солей | |
| US4683330A (en) | Interphenylene carbacyclin derivatives | |
| CZ287168B6 (en) | Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process | |
| US3435053A (en) | Cyclopenta(b)pyrans | |
| US3532721A (en) | Cyclopentyl-alkanoic acids | |
| NO742378L (no) | ||
| US3524867A (en) | Process for producing cyclopenta (b)pyrans | |
| EP0107693A1 (en) | ANALOGUE COMPOUNDS OF 2,3,4-TRINOR-1,5-INTER-M-PHENYLENE-PROSTACYCLINE-I2, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US3952019A (en) | Bicyclo-octane derivatives | |
| US3984455A (en) | Prostaglandin E1 analogs | |
| CA1037483A (en) | Oxabicyclooctanes and process for their manufacture | |
| EP0044448A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Methylesters der 2-Methoxymethylen-3-methyl-6-phenyl-3,5-hexadiensäure | |
| US3952035A (en) | Organic compounds | |
| CS202044B2 (en) | Method of preparation of 2-arylpropione acids | |
| US3959320A (en) | Process and compounds | |
| CH618680A5 (no) | ||
| US3976636A (en) | Process and compounds | |
| US4273784A (en) | Organic compounds | |
| CH629769A5 (de) | Verfahren zur herstellung von fluorprostaglandinen. | |
| CA1251202A (en) | Carbacylin derivatives | |
| CH599147A5 (en) | Long-acting synthetic prostaglandins | |
| US3019233A (en) | 5-hydroxy-2-oxyphenylcyclopentane-alkanols and intermediates | |
| US4296121A (en) | Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture | |
| SU612635A3 (ru) | Способ получени 5 ,17 -диацетокси6 -хлор-2 ,3 ,16 ,17 диэпоксиандростана |