NO339927B1 - Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO339927B1 NO339927B1 NO20075557A NO20075557A NO339927B1 NO 339927 B1 NO339927 B1 NO 339927B1 NO 20075557 A NO20075557 A NO 20075557A NO 20075557 A NO20075557 A NO 20075557A NO 339927 B1 NO339927 B1 NO 339927B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystal
- acrylamido
- cyclopropylmethyl
- furyl
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6p- [N-metyl-trans-3 -(3 -furyl)akrylamido] morfinan hydroklorid som har en analgesisk, diuretisk og antipruritisk virkning og er nyttig som en aktiv bestanddel av analgesiske, diuretiske og antipruritiske midler, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
17-syklopropylmetyl-3,14f}-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid representert ved den følgende formel (I):
er beskrevet i patentdokument 1. Denne forbindelsen er demonstrert å være en forbindelse som er nyttig som en aktiv bestanddel av analgesiske, diuretiske og antipruritiske midler. Patentdokument 1 beskriver spesifikt forbindelsen sammen med fysiokjemiske egenskaper derav.
[Patentdokument 1]: JP patent nr. 2525552 (EP 0 577 847 Al) (eksempel 68).
Under intense studier vedrørende de fysiske egenskapene av forbindelsen representert ved ovennevnte formel (I) har man ved foreliggende oppfinnelse funnet at mens forbindelsen (I) fremstilt i henhold til eksempel 68 i patentdokument 1 er amorft, som vist i figur 4, har forbindelse (I) krystallpolymorfi, dvs. den er til stede som en A-form, B-form eller C-form krystall som beskrevet senere, der den fremstilles ved en fremgangsmåte som er forskjellig fra den ovenfor angitte fremgangsmåten.
Generelt har en forbindelse som har krystallpolymorfi i noen tilfeller fysikalske egenskaper som er forskjellige for hver krystall. Spesielt innenfor det medisinske feltet er det kjent at de har forskjeller med hensyn til oppløselighet, oppløsningshastighet, stabilitet, apsorberbarhet eller lignende. Følgelig er det mulig at selv anvendelse av den samme forbindelsen ikke tilveiebringer ønsket virkestyrke derav eller førere til en virkestryke som er forskjellig fra den som er forutsatt på grunn av en forskjell i krystallform, hvilket medfører uforutsette forhold. Av denne grunnen er det et behov for tilveiebringelse av forbindelsen av konsistent kvalitet som kan ventes alltid å ha konstant virkestyrke.
Når følgelig en forbindelse som har krystallpolymorfi anvendes som en medisin er det nødvendig stabilt å tilveiebringe forbindelsen med uniform krystallform for å sikre uniform kvalitet og konstant virkestyrke derav.
Nærværet av en krystall av forbindelsen representert ved den ovenfor angitte formel (I) har tidligere vært relativt ukjent, og patentdokument 1 beskriver eller antyder heller ikke nærværet av en krystall eller krystallpolymorfi derav.
Følgelig har oppfinnerne ved foreliggende oppfinnelse sammenliknet en amorf form av forbindelse (I) fremstilt i henhold til eksempel 68 i patentdokument 1 med en krystall av forbindelse (I) fremstilt ved en fremgangsmåte forskjellig fra den ovenfor nevnte fremgangsmåten. Som et resultat er det funnet at mens den amorfe forbindelsen ikke er konsistent i kvalitet etter fremstilling og har lav renhet har krystallen ingen slike problemer og er utmerket som en aktiv bestanddel for medisiner eller som et preparat for å analysere medisiner.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgende oppfinnelse.
(1) En krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid. (2) Krystallen av forbindelsen beskrevet i punkt (1) ovenfor, som har diffraksjonstopper ved posisjoner av 20 på ca. 12,°, ca 18,9° og ca. 19,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster. (3) Krystallen av forbindelsen beskrevet i punkt (1) ovenfor, som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 20 på ca. 7,6°, ca. 15,9° og ca. 18,5° i røntgenpulver diffraksj onsmønster derav. (4) Krystallen av forbindelsen beskrevet i punkt (1) ovenfor som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 20 på ca. 7,2°, ca. 17.2° og ca. 21,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav. (5) En fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (2) ovenfor, omfattende omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid med saltsyre i et godt oppløsningsmiddel valgt fra metanol, etanol og n-propanol, etterfulgt av blandinger av reaksjonsoppløsningen med et dårlig oppløsningsmiddel valgt fra 2-propanol, 2-butanol og t-butanol, og omrøring av blandingen. (6) Fremgangsmåten beskrevet i punkt (5) ovenfor, hvor det gode oppløsningsmidlet er metanol og det dårlige oppløsningsmidlet er 2-propanol. (7) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (3) ovenfor, omfattende omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid med saltsyre i vann, etterfulgte av hensetning av reaksjonsoppløsningen. (8) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (3) ovenfor, omfattende omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid med saltsyre i vann, etterfulgt av tilsetning av metanol til reaksjonsoppløsningen og deretter av destillering av en del av oppløsningsmidlet under redusert trykk før hensetting eller omrøring av resten. (9) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i et hvilket som helst av punktene (1) til (4) ovenfor, omfattende omkrystallisering av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol/2-propanol, etanol/vann, vann og etanol. (10) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (2) ovenfor, omfattende omkrystallisering, i metanol/2-propanol av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid oppnådd ved omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid med saltsyre. (11) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (3) ovenfor, omfattende rekrystallisering, i etanol/vann eller vann av 17-syklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan oppnådd ved omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre. (12) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallen beskrevet i punkt (1) eller (4) ovenfor, omfattende omkrystallisering, i etanol, av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan oppnådd ved omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre.
Krystallen ifølge foreliggende oppfinnelse er optimal som en medisin ment til å ha konstant pH-verdi av produktet etter fremstilling og å ha konsistent kvalitet. Krystallen har også et ekstremt lavt innhold av cis isomeren som den primære forurensningen og er av høy renhet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en krystall av forbindelsen representert ved den ovenfor angitte formel (I).
Krystallen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet nedenfor.
Første fremgangsmåte
17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan (i det følgende i noen tilfeller betegnet som "fritt morfinanderivat") omsettes med saltsyre i et godt oppløsningsmiddel, etterfulgt av blanding av reaksjonsoppløsningen med et dårlig oppløsningsmiddel og omrøring av blandingen.
Eksempler på det gode oppløsningsmidlet omfatter metanol, etanol og n-propanol, foretrukket er metanol. Eksempler på det dårlige oppløsningsmidlet omfatter 2-propanol, 2-butanol og t-butanol, foretrukket er 2-propanol.
Mengden av det gode oppløsningsmidlet anvendt for omsetningen med saltsyre er typisk 2 til 100 ml, fortrinnsvis 8 til 12 ml basert på 1 g av det frie morfinanderivat.
Saltsyren anvendes typisk ved en konsentrasjon på 0,1 til 12 N, fortrinnsvis 1 til 2 N. Mengden saltsyre er typisk 0,9 til 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 1,0 til 1,1 ekvivalenter. Det volumetiske forholdet mellom det gode oppløsningsmidlet og det dårlige oppløsningsmidlet er typisk 1 til 3:5, fortrinnsvis 1,5 til 2,5:5.
Etterblanding med det dårlige oppløsningsmidlet og omrøringen av blandingen tilsettes fortrinnsvis en kimkrystall. Eksempler på kimkrystallen anvendt her omfatter en A-form krystall eller C-form krystall.
Etter tilsetning av kimkrystallen omrøres blandingen typisk i 1 til 30 dager, fortrinnsvis 1 til 5 dager. Omrøringen utføres ved 0 til 30°C.
Behandlingen utføres ved å anvende metanol som det gode oppløsningsmidlet og 2-propanol som det dårlige oppløsningsmidlet under de ovenfor angitte betingelsene for å tilveiebringe en A-form krystall av forbindelsen representert ved formelen (I) ovenfor, dvs. en krystall som har høy intensitet i difraksjonstopper ved stillingene av 29 ved ca. 12,0°, ca. 18,9° og ca. 19,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
Andre fremgangsmåte
Det frie morfinanderivatet omsettes med saltsyre i vann, etterfulgt av hensetning av reaksj onsoppløsningen.
Mengden av vannet anvendt som et oppløsningsmiddel er typisk 2 til 100 ml, fortrinnsvis 6 til 8 ml, basert på 1 g av det frie morfinanderivatet.
Saltsyren er typisk ved en konsentrasjon på 0,1 til 12 N, fortrinnsvis 1 til 2 N. Mengden saltsyre er typisk 0,9 til 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 0,95 til 1,05 ekvivalenter.
Etter tilsetning av saltsyren kan en kimkrystall eventuelt tilsettes. Eksempler på kimkrystallene anvendt her omfatter en B-form krystall i eksempel 4.
Etter tilsetning av saltsyren og eventuelt kimkrystallen hensettes blandingen typisk i 1 til 10 dager, fortrinnsvis 1 til 4 dager.
Behandlingen utføres under de foran gitte betingelsene for å tilveiebringe en B-form krystall av forbindelsen representert ved den ovenfor angitte formel (I), dvs. en krystall som har diffraksjonstopper ved stillingene av 20 på ca. 7,6°, ca. 15,9° og ca. 18,5° i røntgenpulver diffraksj onsmønstret derav.
Tredje fremgangsmåte
Det frie morfinanderivatet omsettes med saltsyre i vann, etterfulgt av tilsetning av etanol til reaksjonsoppløsningen og deretter avdestillering av en del av oppløsningsmidlet under redusert trykk før hensetting eller omrøring av resten.
Mengden av vannet anvendt som et oppløsningsmiddel er typisk 1 til 100 ml, fortrinnsvis 2 til 4 ml basert på 1 g av det frie morfinanderivatet.
Saltsyren anvendes typisk ved en konsentrasjon på 0,1 til 12 N, fortrinnsvis 1 N. Mengden av saltsyre er typisk 0,9 til 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 0,95 til 1,05 ekvivalenter.
Volumforholdet mellom vann og etanol er typisk 0,5 til 2:1, fortrinnsvis 0,75 til 1,25:1.
Etter tilsetning av etanolen avdestilleres en del av oppløsningsmidlet under redusert trykk, her er konsentrasjonsgraden typisk 2 til 10 ganger, fortrinnsvis 3 til 5 ganger.
Deretter hensettes resten typisk i 1 til 30 dager, fortrinnsvis 1 til 10 dager.
Behandlingen utføres under de ovenfor angitte betingelsene for å tilveiebringe en B-form krystall av forbindelsen representert ved formelen (I) ovenfor, dvs. en krystall som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 29 på ca. 7,6°, ca. 15,9° og ca. 18,5° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
Fjerde fremgangsmåte
17-syklopropylmetyl-3,14f}-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan omkrystalliseres i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol/2-propanol, etanol/vann, vann og etanol.
Fremgangsmåten for fremstilling av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan anvendt i den fjerde fremgangsmåten er ikke spesielt begrenset; eksempler på dette omfatter en fremgangsmåte omfattende omsetning av det frie morfinanderivatet med saltsyre.
Volumforholdet mellom metanol og 2-propanol i metanol/2-propanol anvendt som en omkrystalliserings oppløsningsmiddel er typisk 1 til 3:5, fortrinnsvis 1,5 til 2,5:5. Volumforholdet mellom etanol og vann i etanol/vannet anvendt som et omkrystalliserings oppløsningsmiddel er typisk 0,5 til 2:1, fortrinnsvis 0,75 til 1,25:1.
Mengden av omkrystalliserings oppløsningsmidlet er typisk 10 til 100 ml, fortrinnsvis 30 til 40 ml basert på 1 g av hydrokloridet.
Anvendelsen av metanol/2-propanol som omkrystalliserings oppløsningsmiddel tilveiebringer den ovenfor nevnte A-form krystallen; anvendelsen av etanol/vann eller vann tilveiebringer B-form krystallen.
Anvendelsen av etanol som omkrystalliserings oppløsningsmidlet tilveiebringer også en C-form krystall av forbindelsen av ovenfor angitte formel (I), dvs. en krystall som har diffraksjonstopper ved posisjoner av 29 på ca. 7,2°, ca. 17,2° og ca. 21,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
De resulterende krystallene kan isoleres ved vasking og tørking ved en vanlig fremgangsmåte.
A-form, B-form og C-form krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse har i det vesentlige samme røntgenpulver diffraksj onsmønstre som de i figurene henholdsvis 1, 2 og 3, og i det vesentlige som infrarøde adsorpsjonsspektrum som det angitt i figurene henholdsvis 5, 6 og 7.
Spektraldata bør ikke tolkes strengt siden de kan variere på grunn av naturen derav. Som eksempel, på grunn av naturen av røntgenpulver diffraksj onsspekterdata er diffraksjonsvinkelen 29 og det samlede mønstret viktig ved kvalifikasjon av identiteten av krystaller; den relative intensiteten kan variere noe avhengig av retningen av krystallvekst, størrelsen av krystallpartikler og målebetingelsene. I tillegg er det samlede mønstret viktig for kvalifisering av identiteten av krystaller også fra data for infrarødt adsorpsjonsspektrum; mønstret kan variere noe avhengig av målebetingelsene.
Følgelig omfatter krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse den som har et mønster totalt likt data for røntgenpulver diffraksj onsspektret og det infrarøde absorpsjonsspektret av krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Kort beskrivelse av figurer
Figur 1 er et røntgenpulver diffraksj onsmønster av en A-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14f}-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; Figur 2 er et røntgenpulver diffraksj onsmønster av en B-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14(}-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; Figur 3 er et røntgenpulver diffraksj onsmønster av en C-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; Figur 4 er et røntgenpulver diffraksj onsmønster av det amorfe pulveret avl7-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid beskrevet i patentdokument 1; Figur 5 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av en A-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; Figur 6 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av en B-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; Figur 7 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av en C-form krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid; og Figur 8 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av det amorfe pulveret av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid beskrevet i patentdokument 1.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer spesifikt nedenfor basert på eksempler. Imidlertid er oppfinnelsen ikke ment å være begrenset til disse eksemplene.
Referanseeksempel 1
Amorft pulver av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,02 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan som deretter ble suspendert i 20 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre før konsentrering og tørking av blandingen for å tilveiebringe 2,34 g av et amorft pulver av forbindelsen i overskriften.
Det infrarøde absorpsjonsspektret derav er vist i figur 8. Røntgenpulver diffraksj onsmønstret derav er vist i figur 4.
Referanseeksempel 2
Amorft pulver av forbindelse (I)
Det ble tatt 3,00 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 30 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 6,25 ml 1 N saltsyre før konsentrering og tørking av blandingen for å tilveiebringe 3,45 g av et amorft pulver av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde en infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med det av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 1.
Referanseeksempel 3
Amorft pulver av forbindelse (1)
Det ble tatt 2,01 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 20 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre før konsentrering og tørking av blandingen for å tilveiebringe 2,31 g av et amorft pulver av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med det av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 1.
Eksempel 1
A-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,00 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 4,4 ml 1 N saltsyre før filtrering. Filtratet ble tilsatt til 50 ml 2-propanol som deretter ble omrørt. C-form krystallene i eksempel 7 eller A-form krystallene i eksemplene 2 eller 3 ble tilsatt som en kimkrystall dertil, det ble omrørt i 5 dager og deretter filtrert, etterfulgt av tørking av krystallen i romtemperatur. Som et resultat ble det oppnådd 1,82 g av en A-form krystall av forbindelsen i overskriften.
Det infrarøde apsorbsjonsspektret derav er vist i figur 5. Røntgenpulver diffraksj onsmønstret derav er vist i figur 1.
Eksempel 2
A-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 20,65 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 200 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 22,6 ml 2 N saltsyre før filtrering. Filtratet ble tilsatt til 500 ml 2-propanol som deretter ble omrørt. C-form krystallene i eksempel 7 eller A-form krystallen i eksempel 1 eller 3 ble tilsatt som en kimkrystall dertil, det ble så omrørt over natten og deretter filtrert, etterfulgt av tørking av krystallen ved romtemperatur. Som et resultat ble det oppnådd 16,66 g av en A-form krystall av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et røntgenpulver diffraksj onsmønster og et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med de av forbindelsen oppnådd i eksempel 1.
Eksempel 3
A-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,00 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 20 ml metanol, etterfulgt av tilsetning av 4,4 ml 1 N saltsyre før filtrering. Filtratet ble tilsatt til 50 ml 2-propanol, som deretter ble omrørt. C-form krystallen i eksempel 7 eller A-form krystallen i eksempel 1 eller 2 ble tilsatt som en kimkrystall dertil, det ble omrørt over natten og deretter filtrert, etterfulgt av tørking av krystallen ved romtemperatur. Som et resultat ble oppnådd 1,21 g av en A-form krystall av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med det av forbindelsen oppnådd i eksempel 1.
Eksempel 4
B-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 10,01 gav 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan som deretter ble suspendert i 79 ml vann,
etterfulgt av tilsetning av 20,8 ml 1 N saltsyre. Blandingen ble hensatt i mørke i 4 dager, den resulterende krystallen ble filtrert og tørket under redusert trykk ved romtemperatur ved 40°C. Som et resultat ble det oppnådd 6,89 g av en B-form krystall av forbindelsen i overskriften.
Det infrarøde apsorbsjonsspektret derav er vist i figur 6. Røntgenpulver diffraksj onsmønsteret derav er vist i figur 2.
Eksempel 5
B-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,01 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 14 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre. B-form krystallen i eksempel 4 eller 6 ble tilsatt som en kimkrystall dertil, det ble deretter hensatt i mørke i 3 dager, den resulterende krystallen ble filtrert og tørket under redusert trykk ved romtemperatur til 40°C. Som et resultat ble oppnådd 0,61 g av en B-form krystall av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med det av forbindelsen oppnådd i eksempel 4.
Eksempel 6
B-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,01 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan, som deretter ble suspendert i 5,8 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre. Den resulterende oppløsningen ble tilsatt 10 ml etanol, det ble deretter konsentrert under redusert trykk inntil vekten av oppløsningen var 6,3 g. Konsentratet ble hensatt i et kjøleskap i 8 dager, den resulterende krystallen ble deretter filtrert og tørket under redusert trykk ved romtemperatur. Som et resultat ble det oppnådd 1,67 g av en B-form krystall av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et røntgenpulver diffraksj onsmønster og et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med de for forbindelsen oppnådd i eksempel 4.
Eksempel 7
C-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,02 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan som deretter ble suspendert i 100 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og tørket for å tilveiebringe et fast stoff. Dertil ble det tilsatt 200 ml etanol som ble oppløst ved oppvarming ved 40 til 50°C, etterfulgt av konsentrasjon av oppløsningen under redusert trykk slik at vekten derav var 17,31 g etter konsentrasjon. Konsentratet ble hensatt i mørke i 12 dager, den resulterende krystallen ble filtrert og tørket ved romtemperatur. Som et resultat ble det oppnådd 1,92 g av en C-form krystall av forbindelsen i overskriften.
Det infrarøde absorpsjonsspektret derav er vist i figur 7. Røntgenpulver diffraksj onsmønstret derav er vist i figur 3.
Eksempel 8
C-form krystall av forbindelse (I)
Det ble tatt 2,00 g av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan som deretter ble suspendert i 100 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 4,2 ml 1 N saltsyre. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og tørket for å tilveiebringe et fast stoff. Dertil ble det tilsatt 200 ml etanol som ble oppløst ved oppvarming ved 40 til 50°C, etterfulgt av konsentrering av oppløsningen under redusert trykk slik at vekten derav var 17,31 g etter konsentrasjonen. C-form krystallet i eksempel 7 ble tilsatt som en kimkrystall dertil, som ble hensatt i mørke i 4 dager, den resulterende krystallen ble filtrert og tørket ved romtemperatur. Som et resultat ble det oppnådd 1,77 g av en C-form krystall av forbindelsen i overskriften. Denne forbindelsen hadde et infrarødt absorpsjonsspektrum som stemmer overens med det av forbindelsen oppnådd i eksempel 7.
Testeksempel 1
Det amorfe pulveret oppnådd i referanseeksempel 3 og krystallene oppnådd i eksempel 2, 5 og 8 ble målt for renhet ved anvendelse av høyytelses væskekromatografi (HPLC). Kolonne: YMC-Pack ODS-AM-303.
Mobilfase: oppløsning A,: 50 mmol/1 - natrium dihydrogenfosfat vandig oppløsning, oppløsning B: 50 mmol/1 - natrium dihydrogenfosfat vandig oppløsning/acetonitril = 60:40 (volum/volum).
Sammensetning av oppløsning B i den mobile fasen: 0 til 30 min.: 0 —> 50%, 30 til 75 min: 50 -> 100%, 75 til 90 min.: 100%, 90 til 120 mia: 0%.
Strømningsrate: 1 ml/min.
Kolonnetemperatur: 40°C.
UV: 210 nm.
Som vist i tabell 1 hadde krystallene av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid ifølge foreliggende oppfinnelse høy renhet på grunn av deres ekstremt lave innhold av cis isomer
17-syklopropylmetyl-3,14f}-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan som hovedforurensning inneholdt i forbindelsen.
Testeksempel 2
Det ble tatt 100 mg av hvert av de amorfe pulverne oppnådd i referanseeksempel 1 til 3 og A-form krystallene oppnådd i eksemplene 1 til 3, hvortil 10 ml dekarbonert vann ble tilsatt for oppløsning, etterfulgt av måling av pH. Resultatene er vist i tabell 2.
Mens det amorfe pulveret av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid ikke hadde noen reproduserbarhet i pH etter fremstilling hadde A-form krystallene ifølge foreliggende oppfinnelse en konstant pH-verdi, hvilket er meget nyttig for å oppnå konsistent kvalitet.
Industriell anvendelighet.
Foreliggende oppfinnelse anvendes innenfor det medisinske felt.
Claims (12)
1.
Krystall av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3 -furyl)akrylamido]morfinan hydroklorid.
2.
Krystall av forbindelsen ifølge krav 1, som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 20 på ca. 12,0°, ca. 18,9° og ca. 19,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
3.
Krystall av forbindelsen ifølge krav 1, som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 20 på ca. 7,6°, ca. 15,9° og ca. 18,5° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
4.
Krystall av forbindelsen ifølge krav 1, som har diffraksjonstopper ved posisjonene av 20 på ca. 7,2°, ca. 17,2° og ca. 21,2° i et røntgenpulver diffraksj onsmønster derav.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den omfatter omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre i et godt oppløsningsmiddel valgt fra metanol, etanol og n-propanol, etterfulgt av blandinger av reaksjonsoppløsningen med et dårlig oppløsningsmiddel valgt fra 2-propanol, 2-butanol og t-butanol, og omrøring av blandingen.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor det gode oppløsningsmidlet er metanol og det dårlige oppløsningsmidlet er 2-propanol.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 3,karakterisert vedat den omfatter omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre i vann, etterfulgt av hensetting av reaksjonsoppløsningen.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 3,karakterisert vedat den omfatter omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre i vann, etterfulgt av tilsetning av etanol til reaksjonsoppløsningen og deretter avdestillering av en del av oppløsningsmidlet under redusert trykk før hensetting eller omrøring av resten.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge hvilket som helst krav 1 til 4,karakterisert vedat den omfatter omkrystallisering av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 - furyl)akrylamido]morfinan i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av metanol/2-propanol, etanol/vann, vann og etanol.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den omfatter omkrystallisering i metanol/2-propanol av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan oppnådd ved omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P- [N-metyl-trans-3 -(3 -furyl)akrylamido] morfinan med saltsyre.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 3,karakterisert vedat den omfatter omkrystallisering, i etanol/vann eller vann, avl7-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5oc-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan oppnådd ved omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av krystall ifølge krav 1 eller 4,karakterisert vedat den omfatter omkrystallisering, i etanol, avl 7-syklopropylmetyl-3,14P-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan oppnådd omsetning av 17-syklopropylmetyl-3,14(}-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan med saltsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005110096 | 2005-04-06 | ||
| PCT/JP2006/307331 WO2006109671A1 (ja) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20075557L NO20075557L (no) | 2007-11-02 |
| NO339927B1 true NO339927B1 (no) | 2017-02-13 |
Family
ID=37086947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075557A NO339927B1 (no) | 2005-04-06 | 2007-11-02 | Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7803942B2 (no) |
| EP (1) | EP1873158B1 (no) |
| JP (1) | JP5076498B2 (no) |
| KR (1) | KR101333620B1 (no) |
| CN (1) | CN101155814B (no) |
| AU (1) | AU2006234257B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0608671B1 (no) |
| CA (1) | CA2602968C (no) |
| DK (1) | DK1873158T3 (no) |
| ES (1) | ES2568475T3 (no) |
| HU (1) | HUE029202T2 (no) |
| NO (1) | NO339927B1 (no) |
| NZ (1) | NZ563133A (no) |
| PL (1) | PL1873158T3 (no) |
| RU (1) | RU2397173C2 (no) |
| WO (1) | WO2006109671A1 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8563724B2 (en) * | 2009-02-23 | 2013-10-22 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| WO2010096790A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Mallinckrodt Inc. | (+)-morphinananium n-oxides and processes for their production |
| CN102325776A (zh) * | 2009-02-23 | 2012-01-18 | 马林克罗特公司 | (+)-吗啡喃*季盐及其制备方法 |
| US8420819B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization |
| US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
| WO2013036729A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Mallinckrodt Llc | Production of alkaloids without the isolation of intermediates |
| TWI449704B (zh) * | 2013-04-26 | 2014-08-21 | Everlight Chem Ind Corp | 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 |
| CN106866688B (zh) * | 2015-12-10 | 2019-05-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种纳呋拉啡的精制方法 |
| AU2019229892B2 (en) | 2018-03-08 | 2025-01-30 | University Of Kansas | Treatment of demyelinating diseases |
| CN115181109B (zh) * | 2021-04-02 | 2024-06-04 | 南京正大天晴制药有限公司 | 吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法 |
| CN114736210A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-12 | 伊诺药物研究(南京)有限公司 | 吗啡喃衍生物的一种晶型的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0577847A1 (en) * | 1992-01-23 | 1994-01-12 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU683664B2 (en) | 1993-06-30 | 1997-11-20 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
| JP3948026B2 (ja) | 1993-07-19 | 2007-07-25 | 東レ株式会社 | 脳細胞保護剤 |
| DE69424853T2 (de) * | 1993-07-23 | 2000-10-05 | Toray Industries, Inc. | Morphinan-derivate und ihre medizinische verwendung |
| AU738743B2 (en) * | 1996-11-25 | 2001-09-27 | Toray Industries, Inc. | Antipruritic |
-
2006
- 2006-04-06 NZ NZ563133A patent/NZ563133A/en unknown
- 2006-04-06 AU AU2006234257A patent/AU2006234257B2/en active Active
- 2006-04-06 WO PCT/JP2006/307331 patent/WO2006109671A1/ja active Application Filing
- 2006-04-06 CA CA2602968A patent/CA2602968C/en active Active
- 2006-04-06 PL PL06731279.3T patent/PL1873158T3/pl unknown
- 2006-04-06 JP JP2006526882A patent/JP5076498B2/ja active Active
- 2006-04-06 KR KR1020077023780A patent/KR101333620B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-06 BR BRPI0608671-3A patent/BRPI0608671B1/pt active IP Right Grant
- 2006-04-06 HU HUE06731279A patent/HUE029202T2/en unknown
- 2006-04-06 US US11/887,842 patent/US7803942B2/en active Active
- 2006-04-06 EP EP06731279.3A patent/EP1873158B1/en active Active
- 2006-04-06 CN CN2006800109718A patent/CN101155814B/zh active Active
- 2006-04-06 RU RU2007140890/04A patent/RU2397173C2/ru active
- 2006-04-06 DK DK06731279.3T patent/DK1873158T3/en active
- 2006-04-06 ES ES06731279.3T patent/ES2568475T3/es active Active
-
2007
- 2007-11-02 NO NO20075557A patent/NO339927B1/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0577847A1 (en) * | 1992-01-23 | 1994-01-12 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and medicinal use |
| JP2525552B2 (ja) * | 1992-01-23 | 1996-08-21 | 東レ株式会社 | モルヒナン誘導体および医薬用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007140890A (ru) | 2009-05-20 |
| AU2006234257A1 (en) | 2006-10-19 |
| NO20075557L (no) | 2007-11-02 |
| EP1873158A4 (en) | 2010-06-02 |
| US20090062544A1 (en) | 2009-03-05 |
| EP1873158B1 (en) | 2016-04-06 |
| CA2602968A1 (en) | 2006-10-19 |
| KR101333620B1 (ko) | 2013-11-27 |
| US7803942B2 (en) | 2010-09-28 |
| CN101155814B (zh) | 2010-06-16 |
| JP5076498B2 (ja) | 2012-11-21 |
| AU2006234257B2 (en) | 2011-03-10 |
| DK1873158T3 (en) | 2016-06-27 |
| BRPI0608671A2 (pt) | 2010-01-19 |
| KR20080004500A (ko) | 2008-01-09 |
| PL1873158T3 (pl) | 2016-09-30 |
| BRPI0608671B1 (pt) | 2022-07-19 |
| EP1873158A1 (en) | 2008-01-02 |
| CN101155814A (zh) | 2008-04-02 |
| WO2006109671A1 (ja) | 2006-10-19 |
| HUE029202T2 (en) | 2017-02-28 |
| ES2568475T3 (es) | 2016-04-29 |
| CA2602968C (en) | 2014-09-23 |
| NZ563133A (en) | 2010-07-30 |
| JPWO2006109671A1 (ja) | 2008-11-13 |
| RU2397173C2 (ru) | 2010-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339927B1 (no) | Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| AU2009315614B2 (en) | New crystal form of sunitinib malate | |
| NO20161152A1 (no) | Organiske forbindelser | |
| KR20170078710A (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| CN114008023B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| EP3002286B1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| Gutiérrez et al. | Mebendazolium mesylate anhydride salt: rational design based on supramolecular assembly, synthesis, and solid-state characterization | |
| WO2003055885A1 (fr) | Nouveau derive de triazolobenzazepine tricyclique cristalline | |
| WO2020016827A1 (en) | Purified crystalline detomidine hydrochloride monohydrate, anhydrate and free base with low amounts of iso-detomidine and other impurities by recrystallisation in water | |
| US20180339962A1 (en) | Polymorphic Forms of Minocycline Base and Processes For Their Preparation | |
| JPH0741495A (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| CN113929630B (zh) | 一种吉非替尼药物共晶体 | |
| WO2019057165A1 (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
| EP1642900A1 (en) | Tricyclic triazolobenzazepine derivative produced as novel crystalline substance | |
| KR102305091B1 (ko) | 라록시펜 염산염 신규 용매화물 및 이를 사용한 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법 | |
| CN118724874A (zh) | 莫博替尼的对羟基苯甲酸共晶及其制备方法和应用 | |
| CN113121456A (zh) | 一种阿昔莫司尿素共晶 |