[go: up one dir, main page]

NO338749B1 - Pyrimidinsulfonamidderivater som kjemokinreseptormodulatorer - Google Patents

Pyrimidinsulfonamidderivater som kjemokinreseptormodulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO338749B1
NO338749B1 NO20071594A NO20071594A NO338749B1 NO 338749 B1 NO338749 B1 NO 338749B1 NO 20071594 A NO20071594 A NO 20071594A NO 20071594 A NO20071594 A NO 20071594A NO 338749 B1 NO338749 B1 NO 338749B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thio
methyl
difluorophenyl
compound
sulfonamide
Prior art date
Application number
NO20071594A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071594L (no
Inventor
Premji Meghani
David Ranulft Cheshire
Rhona Jane Cox
Cherylin Francis Preston
Neal Michael Smith
Jeffrey Paul Stonehouse
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35549576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338749(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0419235A external-priority patent/GB0419235D0/en
Priority claimed from GB0502544A external-priority patent/GB0502544D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20071594L publication Critical patent/NO20071594L/no
Publication of NO338749B1 publication Critical patent/NO338749B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår visse heterocykliske forbindelser, fremgangsmåter og mellomprodukter som benyttes ved deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og deres anvendelse i terapi.
Kjemokiner spiller en viktig rolle i immun- og inflammatoriske responser i forskjellige sykdommer og forstyrrelser inkludert astma og allergisk sykdom så vel som auto-immune patologier som reumatoid artritt og aterosklerose. Disse små utskilte molekyler er en voksende superfamilie av 8-14 kDa proteiner som karakteriseres ved en konservert cysteindel. På det nåværende tidspunktet omfatter kjemokinsuperfamilien tre grupper som viser karakteristiske strukturelle deler, C-X-C, C-C og C-X3-C familiene. C-X-C og C-C har sekvenslikhet og skiller seg fra hverandre på basisk av et enkelt aminosyre innskudd mellom det NH-proksimale par av cysteinrester. C-X3-C familien skiller seg fra de andre to familier på basis av et trippelaminosyre innskudd mellom det NH-proksimale par av cysteinrester. C-X-C kjemokinene inkluderer flere potente kjemoattraktanter og aktivatorer av neutrofiler som interleukin-8 (IL-8) and neutrofilaktiverende peptid 2 (NAP-2).
C-C kjemokiner inkluderer potente kjemoattraktanter av monocytter and lymfocytter men ikke neutrofiler. Eksempler inkluderer humane monocytte kjemotaktiske proteiner. 1 - 3 (MCP-1, MCP-2 and MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), eotaksin og de makrofag inflammatoriske proteiner la og ip (MIP-laog MIP-lp). C-X3-C kjemokinry (også kjent som fraktalkin) er en potent kjemoattraktant og aktivator av mikroglia i sentralnervesystemet (CNS) så vel som av monocytter, T celler, NK celler og mastceller.
Studier har vist at virkningene av kjemokinene medieres av underfamilier av G-protein koblede reseptorer blant hvilke man finner reseptorene som er angitt som CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 og CCR11 (for C-C familien); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 og CXCR5 (for C-X-C familien) og CX3CRI for C-X3-C familien. Disse reseptorer representerer gode mål for medikamentutvikling fordi midler som modulerer disse reseptorer vil være brukbare ved behandling av forstyrrelser og sykdommer som de som er nevnt ovenfor.
I foreliggende søkers WO 2004/011443 er det beskrevet aminosubstituerte pyrimidin sulfonamidr for bruk som modulatorer for kjemokinreseptorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav:
der R<1>er Ci.galkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo; X er oksygen eller svovel; R er Ci-galkyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, Ci^alkoksy, Ci^alkylamino, di(Ci_6alkyl)amino, Af-(Ci-6alkyl)-iV-(fenyl)amino, iV-Ci-6alkylkarbamoyl, iV,iV-di(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^-(Ci-6alkyl)-iV-(fenyl)karbarnoyl, karboksy, fenoksykarbonyl, -NR<8>COR<9>, -S02R<10>, -S02NR5R6 ,-NR8S02R9 og -CONR<5>R<6>;
R3 er en gruppe -NR<5>R<6>,
eller R er monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der heteroaryl er en monocyklisk eller bicyklisk arylring inneholdende 5 til 10 ringatomer der 1, 2, 3 eller 4 ringatomer er valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen og der en heteroring kan være delvis eller helt mettet og et eller flere ringkarbonatomer kan danne en karbonylgruppe, og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, fenyl, heteroaryl, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>,
-COR<7->, -COR<20>, -COOR<7>, -NR<8>COR<9>, -SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, trifluormetyl eller Ci-6alkyl, der Ci-6alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2
eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR 20 , -COOR 20 , -COR 20, -NR18R1<9>, -CONR<18>R<19>, -NR18COR<19>, -S02R<2>°, -S02NR<18>R<19>, NR<18>S02R<19>,<fe>nyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR20, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>, -COOR<7>, -NR<8>COR9, -SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, heteroaryl, Ci-6alkyl, der Ci-6alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR<20>, -COOR<20>, -COR<20>, -NR<1>8R1<9>, -CONR<18>R19, -NR<18>COR<19>, -S02R<20>, -S02NR<18>R<19>, NR<18>S02R<19>; eller R er en gruppe valgt blant C3-7karbocyklyl og Ci-salkyl hvorved gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>, -COOR<7>, -NR<8>COR<9>,-SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, fenyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl- eller monocyklisk eller bicyklisk heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>'-COOR<7>, -NR<8>COR<9>, -SR<10>, -SO^<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, Ci.6alkyl, eller trifluormetyl; R<4>er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-6alkyl og fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR<11>og -NR12R13;R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci^alkyl, fenyl og monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR14, -NR<15>R<16>, -COOR<14>, -CONR<15>R16, -NR15COR<16>, -S02R<10>, -S02NR<15>R<16>ogNR<15>S02R<16>;
eller
R5 og R<6>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner et 4- til 7-leddet mettet heterocyklisk ringsystem som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant oksygen , -SO(n)- (der n = 0, 1 eller 2) og nitrogenatomer, hvori ringen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant fenyl, heteroaryl, -OR<14>, -COR<20>, -COOR<14>, -NR<15>R<16>, -CONR<15>R<16>, -NR<15>COR<16>, -S02R<10>,
-S02NR<15>R<16>, NR<15>S02R<16>eller Ci-6alkyl (eventuelt ytterligere substituert med 1, 2
eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, -NR<15>R<16>og -OR<17>eller cyano, nitro, -OR<20>, -COOR<20>, -COR<20>, -NR<18>R<19>, -CONR<18>R<19>, -NR<18>COR<19>, -S02R<2>°, -S02NR<18>R<19>, og NR^SO^<19>grupper); R<10>er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-6alkyl eller fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR<17>og -NR<15>R<16>; og hver avR<7>,R<8>, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R14R15,R<16>, R<17>uavhengig er hydrogen, Ci-6alkyl eller fenyl; R -a o , R -IQ , og R syri er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci^alkyl eller heteroaryl (der en heteroring kan være delvis eller helt mettet) eller fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, nitro, -CN, -OR<4>, -NR<8>R<9>, -CONR<8>R<9>, -COR<7>'-COOR<7>, -NR<8>COR<9>,-SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<8>R<9>,
-NR<8>S02R<9>, Ci.6alkyl eller heteroaryl.
Visse forbindelser med formel (1) kan foreligge i stereoisomere former. Det vil være klart at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene med formel (1) og blandinger derav inkludert racemater.
Syntesen av optisk aktive former kan gjennomføres ved standard teknikker innen den organiske kjemi som velkjent på området, f.eks ved syntese fra optisk aktive utgangs-stoffer eller ved oppløsning av en racemisk form. Tilsvarende kan den ovenfor nevnte aktivitet evalueres ved bruk av standard laboratorieteknikker som angitt nedenfor.
Innen foreliggende oppfinnelse så skal det være klart at en forbindelse med formel (1) eller et salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav kan oppvise tautomerisme og at formeltegningene i foreliggende beskrivelse kan representere kun en av de mulige, tautomere former. Det skal være klart at oppfinnelsen omfatter enhver tautomer form og blandinger derav og er ikke begrenset til kun en tautomer form som benyttes innen formeltegningene. Formeltegningene i foreliggende beskrivelse kan representere kun en av de mulige tautomere former og det skal være klart at beskrivelsen omfatter alle mulige tautomere former av forbindelsene som er tegnet, ikke bare den det har vært mulig å vise grafisk her.
Det skal også være klart at visse forbindelser med formel (1) og salter derav kan foreligge i solvatisert så vel som ikke-solvatisert form som f. eks hydratisert form. Det skal også være klart at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (1) som beskrevet ovenfor så vel som salter derav. Salter for bruk i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter men andre salter kan være nyttige ved fremstilling av forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan f. eks inkludere syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (1) som definert ovenfor og som er tilstrekkelig basiske til å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter inkluderer f. eks salter med uorganiske eller organiske syrer som gir farmasøytisk akseptable anioner som med hydrogenhalogenider (særlig salsyre eller hydrobromsyre der saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovel- eller fosforsyre, eller med trifluoreddik-, sitron- eller maleinsyre. Egnede salter inkluderer hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfatr, hydrogensulfatr, alkylsulfonatr, arylsulfonatr, acetatr, benzoater, citrater, maleater, fumarater, suksinater, laktater, tartrater, oksalater, metansulfonatr eller/>-toluensulfonatr. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan også inkludere basiske addisjonssalter av forbindelsene med formel (1) som definert ovenfor og som er tilstrekkelig sure til å danne slike salter. Slike salter kan dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser inkluderer f. eks et alkalimetall salt, som et litium-, natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt, for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin. Andre basiske addisjonssalter inkluderer aluminium, sink, benzatin, klorprocain, kolin, dietanolamin, etanolamin, etyldiamin, meglumin, trometamin eller procain.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (1). En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (1) som inneholder en karboksy eller hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som spaltes i det humane eller animalske legeme for å gi opphavssyren eller -alkoholen. Slike estere kan identifiseres ved for eksempel til et testdyr og administrere forbindelsen som test og deretter undersøke testdyrets kroppsfluid. Egnede, farmasøytisk akseptable estere for karboksy inkluderer Ci-6alkoksymetylestere for eksempel metoksymetyl, Ci-6alkanoyloksymetylestere som pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3-8cykloalkoksykarbonyloksyCi-6alkyl estere som 1 -cykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolen-2-onylmetylestere som 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl; og Ci^alkoksykarbonyloksyetylestere som 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes på en hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Egnede farmasøytisk akseptable estere for hydroksy inkluderer uorganiske estere som fosfatestere (inkludert fosforamidcykliske estere) og a-acyloksyalkyl etere og relaterte forbindelser som er et resultat av in vivo hydrolyse esternebrytning for å gi opphavs hydroksy gruppe(e). Eksempler på a-acyloksyalkyl etere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. Et valg av in- vivo hydrolyserbare, esterdannende grupper for hydroksy inkluderer Ci-ioalkanoyl, for eksempel acetyl; benzoyl; fenylacetyl; substituert benzoyl og fenylacetyl, Ci-ioalkoksykarbonyl (for å gi alkyl karbonatstere), for eksempel etoksykarbonyl; di-(Ci-4)alkylkarbamoyl og iV-(di-(Ci-4)alkylaminoetyl)-A'-(Ci-4)alkylkarbamoyl (for å gi karbamatr); di-(Ci-4)alkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på ringsubstituenter på fenylacetyl og benzoyl inkluderer aminometyl, (Ci-4)alkylaminometyl og di-((Ci-4)alkyl)aminometyl, og morfolino eller piperazino, linket fra et ringnitrogen atom via en metylen linker gruppe til 3- eller 4- posisjonen av benzoylringen. Andre interessante in-vivo hydrolyserbare estere er for eksempel, R<A>C(0)0(Ci-6)alkyl-CO-, der RA for eksempel, er benzyloksy-(Ci-4)alkyl, eller fenyl). Egnede substituenter på en fenylgruppe i slike estere er for eksempel, 4-(Ci-4)piperazino-(Ci-4)alkyl, piperazino-(Ci-4)alkyl og morfolino-(C i-4)alkyl.
I foreliggende beskrivelse inkluderer uttrykket "alkyl" både rett og forgrenet alkyl. Imidlertid er henvisning til individuelle alkylgrupper som "propyl" spesifikke kun for den rettkjedete versjon og henvisning til invidiuelle forgrenede alkylgrupper som f-butyl er spesifikk kun for den forgrenede versjon. For eksempel inkluderer "Ci-3alkyl" metyl, etyl, propyl og isopropyl og eksempler på "Ci-6alkyl" inkluderer eksemplene på "Cioalkyl" og i tillegg t-butyl, pentyl, 2,3-dimetylpropyl, 3-metylbutyl og heksyl. Eksempler på "Ci-salkyl" inkluderer eksemplene på "Ci-6alkyl" og i tillegg heptyl, 2,3-dimetylpentyl, 1-propylbutyl og oktyl. En analog konvensjon gjelder andre uttrykk, for eksempel så inkluderer "C2-6alkenyl" vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- metylbut-l-enyl, 1-pentenyl og 4-heksenyl og eksempler på "C2-6alkynyl" inkluderer etynyl, 1-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl og l-metylpent-2-ynyl.
"C3-7karbocyklyl" er en mettet, delvis mettet eller unmettet, monocyklisk ring inneholdende 3 til 7 karbon ringatomer der en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet med -C(O)-. Egnede eksempler på "karbocyklyl" er cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, 4-oksocykloheks-l-yl og 3-oksocyklohept-5-en-l-yl.
Uttrykket "halo" henviser til fluor, klor, brom og iod.
Eksempler på "Ci-6alkoksy" inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butyloksy, pentyloksy, 1-etylpropoksy og heksyloksy. Eksempler på "Ci-6alkylamino" inkluderer metylamino, etylamino, propylamino, butylamino og 2-metylpropylmino. Eksempler på "di(Ci-6alkyl)amino" inkluderer dimetylamino, iV-metyl-iV-etylamino, dietylamino, iV-propyl-iV-3-metylbutylamino. Eksempler på "jV-(Ci-6alkyl)-iV-(fenyl)amino" inkluderer iV-metyl-iV-fenylamino, iV-propyl-iV-fenylamino og N-( 2-metylbutyl)-iV-fenylamino. Eksempler på "iV-(Ci.6alkyl)karbamoyl" er N-metylkarbamoyl, iV-etylkarbamoyl og iV-(2-etylbutylkarbamoyl. Eksempler på 'W-(Ci. 6alkyl)-iV-(fenyl)karbamoyl" inkluderer iV-metyl-iV-fenylkarbamoyl, JV-butyl-iV-fenylkarbamoyl og Af-(3-metylpentyl)-iV-(fenyi)karbamoyl. Eksempler på 'W,iV-di(Ci.6alkyl)karbamoyl" inkluderer iV-dimetylkarbamoyl, iV-metyl-iV-etylkarbamoyl og N-propyl-iV-(2-metylbutyl)karbamoyl. Eksempler på "Ci^alkyltio" inkluderer metyltio, etyltio, propyltio, butyltio og 2-metylbutyltio.
"Heteroaryl" er en monocyklisk eller bicyklisk arylring inneholdende 5 til 10 ring atomer der 1, 2, 3 eller 4 ringatomer er valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen. Eksempler på heteroaryl inkluderer pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksadiazolyl, oksadiazolyl, isothiadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridinonyl, pyrimidindionyl, benzfuranyl, benzthieno, indolyl, benz-imidazolyl, benzoksazolyl, benzthiazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisothiazolyl, benztriazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, 4i/-kromen-4-onyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, og naftiridinyl. Hensiktsmessig er heteroaryl valgt blant imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isoksazolyl, furanyl, thienyl, isoksazolyl, eller indazolyl. Helt mettede heterocykliske ringer inkluderer eksempler som oksetanyl,
azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, isoksazolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinonyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-1-oksid, tiomorfolinyl-1,1-dioksid, oksazinanonyl, kinuklidinyl, homopiperidinyl og homopiperazinyl, 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonanyl og tetrahydropyridinyl.
Eksempler på "en 3-8 leddet ring eventuelt inneholdende 1, 2 eller 3 atomer valgt blant O, S og NR " inkluderer oksetanyl, azetidinyl, benzodiazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, isoksazolidinyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinonyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-1-oksid, tiomorfolinyl-1,1-dioksid, oksazinanonyl, kinuklidinyl, homopiperidinyl og homopiperazinyl tetrahydrodioksanyl. Eksempler på "et 4- to 7-leddet mettet heterocyklisk ring system" inkluderer azetidinyl, pyrrolidinyl, isoksazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, piperazinonyl, homopiperazinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-1-oksid, tiomorfolinyl-1,1-dioksid, oksazinanonyl, kinuclidinyl og morfolinyl,
Der ytterligere substituenter er valgt blant "1,2 eller 3" grupper skal det være klart at denne definisjonen inkluderer alle substituenter valgt blant en av de spesifiserte grupper eller substituentene er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper. En analog betydning gjelder substituenter valgt blant "1 eller 2" grupper.
12 3
Hensiktsmessige betydninger for R , R , R , og X er som følger:
R<1>er Ci-8alkyl, der gruppen er substituert med fenyl som eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant fluor, klor, brom, metoksy, metyl og trifluormetyl.
X er -CH2-, en binding, oksygen , svovel, sulfoksid, eller sulfon;
R er Ci-8alkyl der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant Ci^alkoksy, hydroksy og fluor; eller
R<2>er en 5-6 leddet ring eventuelt inneholdende 1,2 eller 3 heteroatomer valgt blant O, S, -NR<8>og der ringen er eventuelt substituert med -OR<4>.
R 3 er C3-7karbocyklyl, Ci-salkyl, -NR 5 R 6, fenyl, monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl der en heteroring kan være delvis eller helt mettet og et eller flere ring karbonatomer kan danne en karbonylgruppe, og der hver fenyl eller heteroaryl gruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant cyano, heteroaryl, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR5R<6>, -COR<7>",, -COR<20>, -NR<8>COR<9>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, Ci.6alkyl [eventuelt ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant -OR<20>, -COR<20>, -NR<18>R<19>, -CONR<18>R<19>, fenyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl eller heteroaryl gruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant nitro, -OR<20>, -NR<5>R<6>, -NR<8>COR<9>, heteroaryl, Ci.6alkyl (eventuelt ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant cyano, -OR 20).
Hensiktsmessige betydninger for R<4->R<17>er som følger:
R<4>er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<5>og R<6>er en gruppe valgt blant Ci-6alkyl eller R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en 4- til 7-leddet, mettet heterocyklisk ring som eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt blant oksygen- og nitrogenatomer.
R<7>, R<8>, R<9>, R<11>, R12, R13, R14R15, R16, R17 er uavhengig hydrogen, Ci.6alkyl eller fenyl.
Hensiktsmessige betydninger for R 18 -R 20 er som følger:
R 18 , R 19 og R 20 er hydrogen, fenyl, heteroaryl, eller Ci^alkyl (eventuelt ytterligere substituert med NR<8>R9).
12 3
Foretrukne betydninger for R , R , R , og X er som følger:
R1 er Ci.3alkyl (som -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2(CH3)- eller -CH2(CH3)CH2-) der gruppen er substituert med fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant fluor og klor. Benzyl er spesielt foretrukket.
X er -CH2-, en binding, oksygen, eller svovel. Oksygen er spesielt foretrukket.
R er Ci-8 alkyl, som Cm alkyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant Ci.3alkoksy (som metoksy, etoksy, cyklopropyloksy eller isopropyloksy), hydroksy og fluor, hydroksy er spesielt foretrukket; eller R 2 er en 5-leddet ring som eventuelt inneholder et heteroatom valgt blant O eller -NR<8>og der ringen eventuelt er substituert med -OR<4>.
R<3>er Ci.3alkyl (som metyl, etyl, isopropyl eller cyklopropyl) eller -NR<5>R<6>(som azetidinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl) eller fenyl eller en monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl gruppe (som 1-metylimidazolyl eller 1,2-dimetylimidazolyl).
Foretrukne verdier forR4-R<17>er som følger:
R<4>er hydrogen, eller Ci.3alkyl (som metyl, etyl, cyklopropyl eller isopropyl)
R<5>og R<6>er en gruppe valgt blant Ci.2alkyl (som metyl og etyl) eller R<5>og R<6>smmen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en 4- to 6-leddet mettet heterocyklisk ring (som azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl) eller eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt blant oksygen (som morfolinyl) eller nitrogen (som piperazinyl).
R<7>,R<8>,R<9>, R<11>, R<12>, R<13>,R14R<1>5,R1<6>, R<17>er uavhengig hydrogen, eller Ci.2alkyl (som metyl eller etyl).
Foretrukne betydninger for R<18->R<20>er som følger:
R 18 , R 19 og R 20 er hydrogen eller Ci-6alkyl (eventuelt ytterligere substituert med
NRV).
Slike betydninger kan benyttes der det er hensiktsmessig med en hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelsesformene som er beskrevet ovenfor eller nedenfor.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]-4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid
R, S) A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[3,4-dihydroksybutyl]pyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid; og
N-[ 2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6-[3 -hydroksy-2-(hydroksymetyl)propyl] pyrimidin-4-yl]azetidin-1 -sulfonamid
N-(2- [(2,3 -difluorbenzyl)tio] -6- {[(1 R,2R)-2-hydroksy-1 -metylpropyl] oksy } pyrimidin-4-yl)azetidin-l-sulfonamid: og
7V-(2-[(2,3 -difluorbenzyl)tio] -6- {[(15',25)-2-hydroksy-1 -metylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)azetidin-1 -sulfonamid
^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(2^)-2,3-dihydroksypropyl]oksy]-4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid
N- [ 2-[ [(2,3 -difluorfeny l)metyl] tio] -6- [2-hy droksy-1 -(hydroksymety 1)-1 -metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid
iV-[2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6- [(li?)-2-hy droksy-1 -metyletoksy] -4-pyrimidinyl] - 2-thiazolsulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-4-pyridinsulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l - metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-3-pyridinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-1 -azetidinsulfonamid N- [2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6- [(li?)-2-hydroksy-1 - metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -metansulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-4-morfolinsulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -pyrrolidinsulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-cyklopropansulfonamid
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -metyl- li/-imidazol-4-sulfonamid
N-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-metoksypyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid N-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-metoksypyrimidin-4-yl]piperazin-l-sulfonamid N-[2-[ [(2,3 -Difluorfenyl)metyl]tio] -6-metoksypyrimidin-4-yl] -1 -metyl -1 H-imidazol-4-sulfonamid
^-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4- pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid
A^-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy]-4-pyrimidinyl] -metansulfonamid
7V-[2-[ [(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6- {[(\ R, 2S)- 2, 3-dihydroksy-1 -metylpropyl] oksy } -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid
7V-[2-[ [(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio] -6- {[(\ R, 2S)- 2, 3 -dihydroksy-1 -metylpropyl] oksy} -4-pyrimidinyl] -1 -piperazinsulfonamid
5- (azetidin-l-ylkarbonyl)-A'-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid
Hver av de ovenfor nevnte forbindelser og de farmasøytisk akseptable salter, solvater eller in vivo hydrolyserbar estere derav, individuelt, er et spesielt aspekt ved oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (1) som angitt ovenfor og som omfatter:
(a) å behandle en forbindelse med formel (2a):
der R<1>, R<2>og X er som angitt under formel (1) og L er en avspaltbar gruppe som halogen med sulfonamider (R 3 SO2NH2) der R 3 er som angitt i formel (1),
og eventuelt deretter (i), (ii), (iii), (iv), eller (v) i en hvilken som helst rekkefølge:
i) å fjerne eventuelle beskyttende grupper;
ii) å konvertere forbindelsen med formel (1) til en ytterligere forbindelse med formel (i);
iii) dannelse av et salt;
iv) dannelse av et prodrug;
v) dannelse av en in vivo hydrolyserbar ester.
Omsetning av forbindelser med formel (2a) der R 1 , R 2 og X er som angitt i formel (1) med sulfonamider (R 3 SO2NH2), der R 3 er som angitt i formel (1), kan gjennomføres i nærvær av en egnet base, et oppløsningsmiddel eller en katalysator, oppvarmet termisk eller ved hjelp av mikrobølger. Eksempler på egnede bases inkluderer metallkarbonatr som de av cesium, kalium, litium eller natrium. Fortrinnsvis benyttes cesiumkarbonat. Egnede opp løsningsmidler inkluderer toluen og etere som anisol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, glym og diglym. Fortrinnsvis benyttes 1,4-dioksan. Temperaturen i reaksjonen kan gjennomføres mellom 10°C og 120°C, og fortrinnsvis ved 100°C. Eksempler på egnede katalysatorer inkluderer en egnet palladium(O) kilde som palladium tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3 ), eller tetrakistrifenylfosfinpalladium (Pd(Ph3)4) (hver i 0.01-0.5 mol ekvivalenter) i nærvær av en egnet ligand som (9,9-dimetyl-9i/-xanten-4,5-diyl)bis[difenyl-fosfin (Xantphos), eller 2-dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl eller 2-dicykloheksyl-fosfino-2',4',6'-tri-isopropyl,l,l'-bifenyl (XPHOS) (begge i 0.01-0.5 mol ekvivalenter). Fortrinnsvis er katalysatorkombinasjonen tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3) med 2-dicykloheksyl-fosfino-2',4',6'-tri-isopropyl,l,r-bifenyl (Xphos) i 0.01-0.5 mol ekvivalenter i 1,4-dioksan ved 100°C med cesium karbonat som base;
eller (b) å behandle en forbindelse med formel (2b):
der R og R er som angitt i formel (1), L er en avspaltbar gruppe som halogen, PG er en hensiktsmessig beskyttende gruppe eller hydrogen og der X er oksygen eller svovel, med alkoholer HOR 2 eller tioler HSR 2 der R 2 er som angitt i formel (1) i nærvær av en egnet base eller et oppløsningsmiddel,
og deretter (i), (ii), (iii), (iv), eller (v) i en hvilken som helst rekkefølge:
i) fjerning av eventuelle beskyttende grupper;
ii) konvertering av forbindelsen med formel (1) til en annen forbindelse med formel (1); iii) dannelse av et salt;
iv) dannelse av en prodrug;
v) dannelse av en in vivo hydrolyserbar ester.
Eksempler på egnede baser inkluderer alkalimetall hydridne som Na eller K, eller metallalkoksidene som Li, Na eller K-ferf-butoksid, alkalimetall heksametyldisilazider som Li, Na eller K-heksametyldisilazid, eller metallkarbonater som de av Na, K eller Cs. Egnede oppløsningsmidler er iV,iV-dimetylamider, l-metyl-2-pyrolidinon, toluen og etere som anisol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, glym og diglym.
Videre kan forbindelser med formel (1) der R 1 og R 3 er som angitt i formel (1), L er en avspaltbar gruppe som halogen, PG er en hensiktsmessig beskyttende gruppe eller hydrogen og X er -CH2- eller en binding fremstilles fra forbindelser med formel (2b) der R er som definert i formel (1) ved behandling med et egnet beskyttet alken under reaksjonsbetingelser av "Heck koblings" type (Synlett, 2003, no 8 pp 1133-1136) eller med en egnet beskyttet borsyre eller borsyreester under reaksjonsbetingelser av typen "Suzuki kobling" (JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, ppl0099-10100) i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, ligand, salt, base og solvant med termisk eller mikrobølgeoppvarming.
For koblinger av "Heck" typen inkluderer egnede palladium katalysatorer, salter, baser og solventer tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), eller palladium di-acatat (Pd(OAc)2); tilsatte salter inkluderer kaliumklorid, tetra-n-butylammonium klorid; og baser inkluderer tri-n-butylamin og di-isopropyletylamin; og solventer eller oppløsningsmidler inkluderer N,N-dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidin-2-on.
For koblinger av "Suzuki" typen inkluderer eksempler på egnede palladiumkatalysatorer, ligander, salter, baser og solventer palladium di-acetat; som ligander tri-cykloheksylfosfin, eller 2,2'bis-dicykloheksyl-fosfino-l,l'-bifenyl eller di-t-butyl-fosfino-l,l'-bifenyl eller tri-t-butylfosfin; med salter kaliumfosfat (K3PO4) eller kaliumfluorid i oppløsningsmidlene tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan.
Forbindelser med formel (2a) der R<1>, og R<2>er som angitt i formel (1), og X er oksygen eller svovel kan fremstilles fra forbindelser med formel (3) der R1 er som definert i formel (1) og L er en avspaltbar gruppe som halogen ved behandling med alkoholer HOR' 2 eller tioler HSR' 2 der R' 2 er som definert i formel (1) i nærvær av en egnet base og oppløsningsmiddel:
Eksempler på egnede bases inkluderer alkalimetall hydridr som Na eller K, eller metall alkoksider som Li, Na eller K-fert-butoksid, alkalimetall heksametyldisilazider som Li, Na eller K-heksametyldisilazid, eller metallkarbonater som Na, K eller Cs. Egnede oppløsningsmidler eller solventer inkluderer iV,iV-dimetylamider, l-metyl-2-pyrolidinon, etere som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, glym og diglym. Fortrinnsvis benyttes natriumhydrid i tetrahydrofuran ved omgivelses- til tilbakeløpstemperatur.
Videre kan forbindelser med formel (2a) der R 1 og R 2 er som angitt i formel (1), og X er -CH2- eller en binding fremstilles fra forbindelser med formel (3) der R1 er som angitt i formel (1) og L er en avspaltbar gruppe som halogen, ved behandling med et egnet beskyttet alken under "Heck koblings" reaksjonsbetingelser (Synlett, 2003, no 8 ppl 133-1136) eller med en egnet beskyttet borsyre eller en ester under "Suzuki koblings" type reaksjonsbetingelser (JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, ppl0099-10100) i nærvær av en egnet palladiumkatalysator, ligand, et salt, en base eller et oppløsningsmiddel med termisk eller mikrobølgeoppvarming.
For "Heck" type koblinger inkluderer eksempler på egnede palladiumkatalysatorer, salter, baseer og solventer tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3), eller palladium di-acatat (Pd(OAc)2); tilsatte salter inkluderer kaliumklorid, tetra-n-butylammonium klorid; og baser inkluderer tri-n-butylamin eller di-isopropyletylamin; og solventer inkluderer N,N-dimetylformamid eller N-metyl-pyrrolidin-2-on. Fortrinnsvis benyttes palladium di-acetat med salt tetra-n-butylammonium klorid med basen tri-n-butylamin i oppløsningsmidlet NN,-dimetylformamid ved 95°C.
For koblinger av "Suzuki" typen inkluderer eksempler på egnede palladiumkatalysatorer, ligander, salter, baseer og solventer palladium di-acetat; med ligandene tri-cykloheksylfosfin, eller 2,2'bis-dicykloheksyl-fosfino-l,l'-bifenyl eller di-t-butyl-fosfino-l,l'-bifenyl eller tri-t-butylfosfin; med saltene kaliumfosfat (K3PO4) eller kaliumfluorid i oppløsningsmidlene tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan. Fortrinnsvis benyttes palladium di-acetat med ligand 2,2'bis-dicykloheksyl-fosfino-l,l '-bifenyl med salt kaliumfosfat (K3PO4) i oppløsningsmidlet tetrahydrofuran under tilbakeløps-temperatur.
Forbindelser med formel (2b) der R<1>og R<3>er som angitt i formel (1), L er en avspaltbar gruppe som halogen og PG er en egnet, beskyttende gruppe eller et halogen kan fremstilles ved omsetting av forbindelser med formel (3), der R1 er som angitt i formel (1) og L er en avspaltbar gruppe som halogen med sulfonamider (R 3 SO2NHPG) der R 3 er som definert i formel (1) og PG er en egnet, beskyttende gruppe eller hydrogen i nærvær av en egnet base, et solvent eller en katalysator oppvarmet termisk eller ved mikrobølger, og deretter (i) eller (ii) i en hvilken som helst rekkefølge: i) tilføyelse av eventuelle beskyttende grupper;
ii) konvertering av forbindelser med formel (2b) til en annen forbindelse med formel (2b).
Eksempler på egnede bases inkluderer alkalimetall hydridne som Na eller K hydrier, eller metallalkoksider som Li, Na eller K-fert-butoksid, alkalimetall heksametyldisilazider som Li, Na eller K-heksametyldisilazid eller metallkarbonater som Na, K eller Cs karbonater. Egnede oppløsningsmidler inkluderer acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, glym og diglym. Temperaturen for reaksjonen kan være mellom 10°C og 120°C. Eksempler på egnede katalysatorer inkluderer en egnet palladium(O) kilde som tetrakistrifenylfosfinpalladium (Pd(Ph3)4) eller tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(Pd2(dba)3 ) i nærvær av en egnet ligand som (9,9-dimetyl-9i/-xanten-4,5-diyl)bis[difenyl-fosfin (Xantphos), eller 2-dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl eller 2-dicykloheksyl-fosfino-2',4',6'-tri-isopropyl,l,r-bifenyl
(XPHOS).
Forbindelser med formel (3) der R<1>er som angitt i formel (1) og L er halogen kan fremstilles fra forbindelser med formel (3) der R<1>er som angitt i formel (1) og L er OH ved omsetning med et halogeneringsmiddel som fosforoksyklorid. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av iV-dimetylanilin under tilbakeløp.
Forbindelser med formel (3) der R<1>er som angitt i formel (1) og L er OH;
kan fremstilles fra forbindelser med formel (4) der L er OH ved omsetning med alkylhalider (R1 A) der R<1>er som angitt i formel (1) og A er halogen i nærvær av en egnet base og oppløsningsmiddel.
Eksempler på egnede baser inkluderer alkalimetall hydroksider som Li, Na, eller K hydroksid eller metallkarbonater som Li, Na, K eller Cs karbonater, eller metallacetatr som Li, Na, K eller Cs acetat, eller metalalkoksider som Li, Na, K ferf-butoksid.
Egnede oppløsningsmidler inkluderer vann, iV,iV-dimetylamider, 1 -metyl-2-pyrolidinon, etere som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, glym og diglym og alkoholer som metanol, etanol og ferf-butanol eller acetonitril. Fortrinnsvis benyttes natriumacetat i acetonitril og vann ved 40°C.
Forbindelser med formel (4) er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen eller kan lett fremstilles ved kjente teknikker.
I hver av prosessvariantene som er skissert ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav, representerer hvert av de angitte hensiktsmessig eller egnede materialer eller reaksjonsbetingelser, et individuelt og distinkt aspekt ved oppfinnelsen.
Det vil erkjennes av fagmannen at i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen må visse funksjonelle grupper som hydroksyl- eller aminogrupper i utgangsreagensene eller mellomproduktene beskyttes med beskyttende grupper. Således kan fremstilling av forbindelsene med formel (1) på et egnet trinn involvere fjerning av en eller flere beskyttende grupper. Beskyttelsen og debeskyttelsen av funksjonelle grupper er fullt ut beskrevet i 'Protective Grupper i Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), og 'Protective Grupper i Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Eksempler på hensiktsmessige, avspaltbare grupper er tilveiebragt i kjemisk standard litteratur som "Organic Chemistry" by Jonathan Clayden et al, published by Oksford University Press (3rd Edn 2005). Disse inkluderer halogen, mesylat eller tosylat grupper. Halogen, som klor er en foretrukken, avspaltbar gruppe.
En forbindelse med formel (1) kan fremstilles fra en annen forbindelse med formel (1) og en forbindelse med formel (2b) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (2b) med kjemiske modifikasjoner. Eksempler på kjemiske modifikasjoner inkluderer standard alkylering, arylernig, heteroarylering, acylering, sulfonylering, fosforylering, aromatisk halogenering og koblingsreaksjoner. Disse reaksjoner kan benyttes for å føye til nye substituenter eller for å modifisere eksisterende substituenter. Alternativt kan eksisterende substituenter i forbindelser med formel (1) og formel (2b) modifiseres for eksempel ved oksidasjon, reduksjon, eliminering, hydrolyse eller spalting for å gi andre forbindelser med formel (1) henholdsvis formel (2b).
Forbindelser med formel (2a)
der R 1 , R 2 og X er som angitt i formel (1) og L er en avspaltbar gruppe som halogen, forutsatt at når R<1>er benzyl, X er oksygen, R2 er metyl, er L ikke klor, eller når R<1>er benzyl, X er en binding, R2 er propyl er L ikke klor, er beskrevet.
Forbindelsene med formel (1) kan konverteres til et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som diskutert ovenfor. Saltet er fortrinnsvis et basisk addisjonssalt.
Forbindelsene med formel (1) har aktivitet som farmasøytika og særlig som modulatorer av kjemokin reseptor (særlig CXCR2) aktivitet og kan benyttes ved behandling (terapeutisk eller profylaktisk) av tilstander/sykdommer i mennesker og ikke-humane dyr som er eksacerbert eller forårsaket av eksessiv eller ikke-regulert produksjon av kjemokiner. Eksempler på slike tilstander/sykdommer inkluderer (hver tatt uavhengig): (1) den respiratoriske kanal - obstruktive luftveissykdommer inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS); astma som bronkial, allergisk, intrinsisk, ekstrinsisk og støvastma, særlig kronisk eller inveterat astma (f. eks sen astma og luftveis hyper-responsivitet); bronkitt; akutt, allergisk, atrofisk rinitt og kronisk rinitt inkludert rhinitis caseosa, hypertrofisk rinitt, rhinitis purulenta, rhinitis sicca og rhinitis medicamentosa; membranøs rinitt inkludert kruppøs, fibrinøs og pseudomembranøs rinitt og skrofuløs rinitt; sesong rinitt inkludert rhinitis nervosa (høysnue) og vasomotor rinitt; sarkoidose, farmer's lunge og relaterte sykdommer, fibroid lunge og idiopatisk interstitial pneumonia; (2) ben og ledd - reumatoid artritt, seronegative spondyloartropatier (inkludert ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt og Reiter's sykdom), Behchefs sykdom, Sjøgren's syndrom og systemisk sklerose; (3) hud - psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt og andre eksematøse dermatider, seborrhoetisk dermatitt, Lichen planus, Pemphigus, bulløs Pemphigus, Epidermolysis bullosa, urticaria, angiodermas, vaskulitider, erytemer, kutane eosinofilier, uveitt, Alopecia areata og vernal konjunktivitt; (4) fordøyelseskanalen - Coeliac sykdom, proctitt, eosinofilisk gastro-enteritt, mastocytose, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, indeterminat kolitt, mikroskopisk kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarm syndrom, ikke-inflammatorisk diarée, næringsrelaterte allergier som virker fjernt fra tarmen, f.eks migrene, rinitt og eksem; (5) sentral og perifer nervesystem - Neurodegenerative sykdommer og demens forstyrrelser, f. eks Alzheimer's sykdom, amyotrofisk lateral sklerose og andre motor neuron sykdommer, Creutzfeldt-Jacob's sykdom og andre prion sykdommer, HIV encefalopati (AIDS dements kompleks), Huntington's sykdom, frontotemporal demens, Lewy legeme dems og vaskulær demens;
polyneuropatier, f. eks Guillain-Barré syndrom, kronisk inflammatorisk demyelinerende polyradikuloneuropati, multifocal motor neuropati, pleksopatier;
CNS demyelinering, f. eks multippel sklerose, autt disseminert/haemorrhagisk encefalomyelitt, og subakutt skleroserende panencefalitt; neuromuskulære sykdommer, f. eks myasthenia gravis og Lambert-Eaton syndrom; spinal forstyrrelser, f. eks tropisk spastisk paraparese og stiv-manns syndrom: paraneoplastiske syndromer som cerebellær degenerering og encefalomyelitt; CNS trauma; migrene; og slag; (6) andre vev- og systemiske sykdommer - aterosklerose, ervervet immuno defektivitets syndrom (AIDS), lupus erytematose, systemisk lupus erytematose, Hashimoto's tyroiditt, type I diabetes, nefrotisk syndrom, eosinophilia fascitis, hyper IgE syndrom, lepromatøs leprosi, og idiopatisk thrombocytopenia pupura;
post-operative adhesjoner og sepsis.
(7) allograft rejeksjon - akutt og kronisk etter for eksempel transplantasjon av nyre, hjerte, lever, lunge, benmarg, hud og cornea; og kronisk graft-versus-vert sykdom; (8) cancere - særlig ikke-småcelle lunge cancer (NSCLC), malignant melanom, prostata cancer og squamøs sarkom, og tumor metastase, ikke-melanom hudcancer og kjemoprevensjons metastaser; (9) sykdommer - der angiogenese er forbundet med øket CXCR2 kjemokin nivåer (f.eks NSCLC, diabetisk retinopati); (10) cystisk fibrose; (11) brannskader & kroniske hud ulcere; (12) reproduktive sykdommer - for eksempel forstyrrelser ved ovulering, menstruering og implantering, for tidlige veer, endometriose; (13) re-perfusjons skade - i hjerte, hjerne, perifere lemmer og andre organer, inhibering av aterosklerose.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor for bruk i terapi.
Fortrinnsvis blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttet for å behandle sykdommer der kjemokinreseptoren hører til CXC kjemokin reseptor underfamilien og mer spesielt mål kjemokin reseptoren er CXCR2 reseptoren.
Spesielle tilstander som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er cancer, sykdommer der angiogenese er forbundet med økede CXCR2 kjemokin nivåer, og inflammatoriske sykdommer som astma, allergisk rinitt, KOLS, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer, osteoartritt eller osteoporose.
Som et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (1) ha nytte som antagonister av CX3CR1 reseptoren. Slike forbindelser forventes å være spesielt nyttige ved behandling av forstyrrelser i sentral- og perifernervesystmet og andre tilstander som karakteriseres ved en aktivering av mikroglia og/eller infiltrering av leukocytter (f.eks slag/iskemi og hodetrauma). Særlig er forbindelsene indikert for bruk ved behandling av neurodegenerative forstyrrelser eller demyelenerende sykdommer i pattedyr inkludert mennesker. Mer spesielt er forbindelsene indikert for bruk ved behandling av multippel sklerose. Forbindelsene er også indikert som nyttige ved behandling av smerte, reumatoid artritt, osteoartritt, slag, aterosklerose og pulmonær arteriell hypertensjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å behandle sykdommer der kjemokinreseptoren hører til CCR kjemokin reseptor subfamilien, og mer spesielt der mål kjemokin reseptoren er CCR2b reseptoren.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som beskrevet ovenfor, for anvendelse som et medikament.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor, for behandling av human sykdommer eller -tilstander der modulering av kjemokinreseptoraktiviteten er fordelaktig.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor, for behandling av astma, allergisk rinitt, cancer, KOLS, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer, osteoartritt eller osteoporose.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen bruken av en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for bruk i terapi.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen bruken av en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor, ved fremstilling av et medikament for behandling av humane sykdommer eller tilstander med modulering av kjemokin reseptoraktiviteten er fordelaktig.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen bruken av en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som definert ovenfor, ved fremstilling av et medikament for behandling av astma, allergisk rinitt, cancer, KOLS, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer, osteoartritt eller osteoporose.
Innen oppfinnelsens kontekts inkluderer uttrykket "terapi" også "profylakse" hvis ikke annet spesielt er sagt.
For de ovenfor nevnte terapeutiske formål vil selvfølgelig den administrerte dose variere med den benyttede forbindelse, administreringsmodus, den ønskede behandling og den indikerte forstyrrelse.
Forbindelsene med formel (1) og de farmasøytisk akseptable salter, solvater eller in vivo hydrolyserbare estere derav kan benyttes per se men vil generelt administreres i form av et farmasøytisk preparat der formel (1) forbindelsen/saltet/solvatet/esteren (aktiv bestanddel) er i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, diluent eller bærer. Avhengig av administreringsmodus vil det farmasøytiske preparat fortrinnsvis omfatte fra 0.05 til 99 vekt-%, helst 0.05 til 80 vekt-%, og aller helst fra 0.10 til 70 vekt-%, spesielt 0.10 til 50 vekt-%, av en aktiv bestanddel idet som antydet alle prosentandeler er angitt på vektbasis.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav som angitt ovenfor, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, diluent eller bærer.
Det beskrives videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen som omfatter å blande en forbindelse med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav, som beskrevet ovenfor, med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, diluent eller bærer. De farmasøytiske preparater kan administreres topisk (f. eks til lunge og/eller luftveier eller til huden) i form av oppløsninger, suspensjoner, heptafluoralkan aerosoler og tørrpulver formuleringer; eller systemisk, f. eks ved oral administrering i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler eller ved parenteral administrering i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrering eller ved rektal administrering i form av suppositorier eller transdermalt. Fortrinnsvis blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert oralt.
I tillegg til anvendelsen som terapeutiske medisiner er forbindelsene med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter, solvater eller in vivo hydrolyserbare estere også nyttige som farmakologisk verktøy ved utvikling og standardisering av i vitro- og in vivo testsystemer for bedømmelse av effekten av kjemokinmodulerings aktivitet i laboratoriedyr som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av forskningen i forbindelse med nye, terapeutiske midler.
Oppfinnelsen angår videre kombinasjonsterapier der en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav, eller et farmasøytisk preparat eller en formulering omfattende en forbindelse med formel (1) administreres samtidig eller sekvensielt med terapi og/eller et middel for behandling av en hvilken som helst av astma, allergisk rinitt, cancer, KOLS, reumatoid artitt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, osteoartritt eller osteoporos.
Særlig og for behandling av de inflammatoriske sydkommer reumatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, KOLS, astma og allergisk rinitt, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombineres med midler som TNF-oc inhibitorer som anti-TNF monoklonale antistoffer (som Remicade, CDP-870 og D.sub2.E.sub7.) og TNF reseptor immunoglobulin molekyler (som Enbrel.reg.), ikke-selektive COX-1 COX-2 inhibitorer (som piroksicam, diclofenac, propionsyrer som naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater som mefenaminsyre, indomethacin, sulindac, apazon, pyrazoloner som fenylbutazon, salicylater som aspirin), COX-2 inhibitorer (som meloksicam, celecoksib, rofecoksib, valdecoksib og etoricoksib) lavdose metotreksat, lefunomid; ciclesonid; hydroksyklorkin, d-penicillamin, auranofin eller parenteralt eller oralt gull. For inflammatorisk tarmsykdom og irritabel tarmforstyrrelse inkluderer ytterligere hensiktmessige midler sulfasalazin og 5-ASA'er, topiske og systemiske steroider, immunomodulatorer og immunosuppressantanter, antibiotila, probiotika og anti-integriner.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en leukotrien biosynteseinhibitor, 5-lipoksygenas (5-LO) inhibitor eller 5-lipoksygenas aktiverende protein (FLAP) antagonist som zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoksalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituert)-tiofene-2-alkylsulfonamider; 2,6-di-tert-butylfenol hydrazoner; metoksytetrahydro-pyraner som Zeneca ZD-2138; forbindelsen SB-210661; pyridinyl-substituert 2-cyanonaftalen forbindelser som L-739,010; 2-cyanokinolin forbindelser som L-746,530; indol og kinolin forbindelser som MK-591, MK-886, og BAY x 1005.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en reseptor antagonist for leukotriener LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., og LTE.sub4. valgt blant gruppen bestående av fenotiazin-3-oner som L-651,392; amidino forbindelser som CGS-25019c; benzoksalaminer som ontazolast; benzenekarboksimidamider som BIIL 284/260; og forbindelser som zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), og BAY x 7195.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en PDE4 inhibitor inkludert inhibitorer av isoformen PDE4D.
Oppfinnelsen angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en antihistaminisk H.subl. reseptor antagonist som cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin, og klorfeniramin.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en gastroprotektiv H.sub2. reseptor antagonist.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med et a.subl.- og a.sub2.-adrenoseptor agonist vasokonstriktor sympatomimetisk middel som propylheksedrin, fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hydroklorid, oksymetazolin hydroklorid, tetrahydrozolin hydroklorid, xylometazolin hydroklorid, og etylnorepinefrin hydroklorid.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med antikolinergiske midler som ipratropium bromid; tiotropium bromid; oksitropium bromid; pirenzepin; og telenzepin.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med p.subl.- til p.sub4.-adrenoseptor agonister som metaproterenol, isoproterenol, isoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mesylat, og pirbuterol; eller metylxantaniner inkludert theofyllin og aminofyllin; natrium kromglykat; eller muskarinisk reseptor (Ml, M2, og M3) antagonist.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med enn insulinliknende vekstfaktor type I (IGF-1) mimetikum.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med et inhalert glukokortikoid med reduserte systemiske bivirkninger som prednison, prednisolon, flunifast stoff, triamkinolon acetonid, beklometason dipropionat, budesonid, fluticason propionat og mometason furoat. Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en inhibitor av matrks metalloproteaser (MMP'er), dvs stromelysiner, kollagenaser og gelatinaser, så vel som aggrekanase; særlig kollagenase-1 (MMP-1), kollagenase-2 (MMP-8), kollagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), og stromelysin-3 (MMP-11) ogMMP-12.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinelsen sammen med andre modulatorer av kjemokin reseptor funksjonen som CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 og CCR11 (for C-C familien); CXCR1, CXCR3, CXCR4 og CXCR5 (for C-X-C familien) og CX3CR1 for C-X3-C familien.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med antivirale midler som Viracept, AZT, aciclovir og famciclovir, og antisepsis forbindelser som Valant.
Foreliggende oppfinnelse angår videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med kardiovaskulære midler som kalsium kanalblokkere, lipid reduserende midler som statiner, fibrateer, beta-blokkere, Ace inhibitorer, Angiotensin-2 reseptor antagonister og plateaggregerings inhibitorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med CNS midler som antidepressiva (som sertralin), anti-Parkinson medikamenter (som deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, MAOB inhibitorer som selegin og rasagilin, comP inhibitorer som Tasmar, A-2 inhibitorer, dopamin gjenommtaks inhibitorer, NMDA antagonister, nikotin agonister, dopamin agonister og inhibitorer av neuronal nitrogenoksid syntase), og anti-Alzheimer medikamenter som donepezil, tacrin, COX-2 inhibitorer, propentofyllin eller metryfonat.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre kombinasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med (i) tryptase inhibitorer; (ii) plate aktiverende faktor (PAF) antagonister; (iii) interleukin konverterende enzym (ICE) inhibitorer; (iv) JMPDH inhibitorer; (v) adhesjonsmolekyl inhibitorer inkludert VLA-4 antagonister; (vi) katepsiner; (vii) MAP kinase inhibitorer; (viii) glukose-6 fosfat dehydrogenase inhibitorer; (ix) kinin-B.subl.
- og B.sub2. -reseptor antagonister; (x) antigikt midler, e.g., colchicin; (xi) xanthin
oksidase inhibitorer, som allopurinol; (xii) uricosuriske midler, som probenecid, sulfinpyrazon og benzbromaron; (xiii) veksthormon sekretagoger; (xiv) transformerende vekstfaktor (TGFp); (xv) plateavledet vekstfaktor (PDGF); (xvi) fibroblast vekstfaktor, som basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF); (xvii) granulocytt makrofag koloni stimulerende faktor (GM-CSF); (xviii) capsaicin krem; (xix) Tachykinin NK.subl. og NK.sub3. reseptor antagonister valgt blant gruppen bestående av NKP-608C; SB-233412 (talnetant); og D-4418; (xx) ekstase inhibitorer valgt blant gruppen bestående av UT-77 og ZD-0892; (xxi) TNFD konverterende enzym inhibitorer (TACE); (xxii) indusert nitrogenoksid syntase inhibitorer (iNOS) eller (xxiii) kjemoattraktant reseptor-homologt molekyl uttrykt på TH2 celler, (CRTH2 antagonister).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i kombinasjon med osteoporose midler som roloksifen, droloksifen, lasofoksifen eller fosomax og immunosuppressante midler som FK-506, rapamycin, cyklosporin, azatioprin, og metotrelsat;.
Foreliggende oppfinnelse kan også benyttes i kombinasjon med eksisterende terapeutiske midler for behandling av osteoartritt. Egnede midler for anvendelse i kombinasjon inkluderer standard ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler (heretter angitt som NSAEVer) som piroksicam, diclofenac, propionsyrer som naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen og ibuprofen, fenamater som mefenaminsyre, indomethacin, sulindac, apazon, pyrazoloner som fenylbutazon, salicylater som aspirin, COX-2 inhibitorer som celecoksib, valdecoksib, rofecoksib og etoricoksib, analgetika og intraartikulære terapier som kortikosteroider og hyaluronsyrer som hyalgan og synvisc og P2X7 reseptor antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i kombinasjon med eksisterende, terapeutiske midler for behandling av cancer. Egnede midler for anvendelse i kombinasjon inkluderer: (i) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogensennep, melfalan, klorambucil, busulfan og nitrosoureaer); antimetabolitter (for eksempel antifolater som fluorpyrimidinr som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, metotreksat, cytosin arabinosid, hydroksyurea, gemcitabin og paklitaksel (Taxol®); antitumour antibiotika (for eksempel anthracykliner som adriamycin, bleomycin, doksorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotiske midler (for eksempel vinca alkaloider like vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taksoider som taxol og taxoter); og topoisomerase inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (ii) cytostatiske midler som antiøstrogener (for eksempel tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen og iodoksyfen), østrogen reseptor nedregulatorer (for eksempel fulvestrant), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteron acetat), LHRH antagonister eller LHRH agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrol acetat), aromatase inhibitorer (for eksempel as anastrozol, letrozol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5oc-reduktase som finasterid; (iii) midler som inhiberer cancer celle invasjon (for eksempel metalloproteinase inhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen aktivator reseptor funskjonen); (iv) inhibitorer av vekstfaktor funksjon for eksempel som inhibitorer som inkluderer vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer (for eksempel anti-erbb2 antistoff trastuzumab [Herceptin™] og anti-erbbl antistoffet cetuximab [C225]), farnesyl transferase inhibitorer, tyrosin kinase inhibitorer og serin/treonin kinase inhibitorer, for eksempel inhibitorer av den epidermale vekstfaktor familien (for eksempel EGFR familie tyrosin kinase inhibitorer som N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (gefitinib, AZD1839), N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) og 6-akrylamido-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (CI 1033)), for eksempel inhibitorer av plateavledet vekstfaktor familie og for eksempel inhibitorer av hepatocytt vekstfaktor familien; (v) antiangiogeniske midler som de som inhiberer effektene av vaskulær endotelial vekstfaktor, (for eksempel det anti-vaskulære endoteliale celle vekstfaktor antistoff bevacizumab [Avastin™], forbindelser som de som er beskrevet i WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 og WO 98/13354) og forbindelser som virker ved andre mekansimer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avf}3 funksjonen og angiostatin); (vi) vaskulærskadende midler som Combretastatin A4 og forbindelser som beskrevet i WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 og WO02/08213; (vii) antisens terapier som de som rettet mot de mål som er beskrevet ovenfor som ISIS 2503, en anti-ras antisens; (viii) genterapiveier inkludert for eksempel veier for å erstatte feilaktige gener som aberrant p53 eller aberrant BRCA1 eller BRCA2, GDEPT (genrettet enzym pro-drug terapi) veier som de som benytter cytosin deaminase, tymidin kinase eller et bakterielt nitroreduktase enzym og veier for å øke pasienttoleranse overfor kjemoterapi eller radioterapi som multi-medikament resistent genterapi; og
(ix) immunoterapi veier inkludert for eksempel eks-vivo og in-vivo veier for å øke immunogenisiteten for pasienttumor celler som transfeksjon med cytokiner som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor, veier for å redusere T-celle anergien, veier for å benytte transfekterte immunceller som cytokin-transfekterte dendritiske celler, veier for å benytte cytokin-transfekterte tumour cellelinjer og veier for å bruke anti-idiotypiske antistoffer.
Farmakologiske data
Ligand Bindingsanalyse
[ 125JJIL-8 (human, rekombinant) ble ervervet fra Amersham, U.K. med en spesifikk aktivitet på 2.000Ci/mmol. Alle andre kjemikalier var av analytisk kvalitet. Høye nivåer av hrCXCR2 ble uttrykt i HEK 293 celler (human embryo nyre 293 celler ECACC nr 85120602) (Lee et al. (\ 992) J. Biol. Chem. 267, ppl6283-16291). hrCXCR2 cDNA ble forsterket og klonet fra human neutrofil mRNA. DNA ble klonet inn i PCRScript (Stratagene) og klonene identifisert ved bruk av DNA. Den kodende sekvens ble subklonet inn den eukaryotiske ekspresjonsvektor RcCMV (Invitrogen). Plasmid DNA ble fremstilt ved bruk av Quiagen Megaprep 2500 og transfektert inn i HEK 293 celler ved bruk av Lipofectamin reagens (Gibco BRL). Celler med høyest uttrykkende klon ble høstet i fosfatbuffrede saltoppløsninger inneholdende 0.2% (vekt/vol) etylendiamintetraeddik-syre (EDTA) og sentrifugert (200g, 5min.). Cellepelleten ble resuspendert i iskald homogeniseringsbuffer [lOmMHEPES (pH 7.4), ImM ditiotreitol, ImMEDTA og en plate av proteaseinhibitorer (ImM fenyl metyl sulfonyl fluorid, 2ug/ml soyabønnne trypsin inhibitor, 3mM benzamidin, 0.5ug/ml leupeptin og lOOug/ml bacitracin)] og cellene satt hen for svelling i 10 minutter. Cellepreparatet ble disruptert ved bruk av en håndholdt glassmorter /PTFE pistel homogenisør og celle membranene høstet ved sentrifugering (45 minutter, 100,000g, 4°C). Membranpreparatet ble lagret ved -70°C i homogeniseringsbuffer supplert med Tyrode's saltoppløsning (137mM NaCl, 2.7mM KC1, 0.4mMNaH2PO4), 0.1%(vekt/vol) gelatin og 10%(vol/vol) glyserol.
Alle analyser ble gjennomført i 96-brønners MultiScreen 0.45um filtreringsplater (Millipore, U.K.). Hver analyse inneholdt~50pM [ 125I]IL-8 og membraner (ekvivalent -200,000 cells) i analysebuffer [Tyrode's saltoppløsning supplert med lOmM HEPES (pH 7.4), 1.8mM CaCl2, ImM MgCl2, 0.125mg/ml bacitracin og 0.1%(vekt/vol) gelatin]. I tillegg ble en forbindelse med formel (I) ifølge eksemplene oppløst på forhånd i DMSO og satt til for å nå en sluttkonsentrasjon på 1 vol-% DMSO. Analysen ble initiert ved tilsetning av membranene og etter 1,5 time ved romtemperatur ble membranene høstet ved filtrering ved bruk av en Millipore MultiScreen vakuum manifold og vasket to ganger med analysebuffer (uten bacitracin). Ryggplaten ble fjernet fra MultiScreen plateenheten, filtrene tørket ved romtemperatur, stanset og og sådd ut på en Cobra y-teller.
Forbindelsene med formel (I) ifølge eksemplene 1-156 ble funnet å ha pICsoverdier som er større enn (>) 5.0.
Intracellulær Kalsium Moboliseringsanalvse
Humane neutrofiler ble preparert fra EDTA-behandlet periferer blod som beskrevet tidligere (Baly et al. (1997) Methods i Enzymology 287 pp70-72), i lagringsbuffer [Tyrode's saltoppløsning (137mM NaCl, 2.7mM KC1, 0.4mM NaH2P04) supplert med 5.7mM glukose og lOmM HEPES (pH 7.4)].
De kjemokine GROa (human, rekombinant) ble ervervet fra R&D Systems (Abingdon, U.K.). Alle andre kjemikalier var av analytisk kvalitet. Forandringer i intracellulært fritt kalsium ble målt fluorometrisk ved lasting av neutrofiler med kalsiumsensitive fluorescent fargestoff, fluo-3, som beskrevet tidligere (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519). Celler ble lastet i 1 time ved 37°C i lastebuffer (lagringsbuffer med 0.1% (vekt/vol) gelatin) inneholdende 5uM fluo-3 AM ester, vasket med lastebuffer og så resuspendert i Tyrode's saltoppløsning supplert med 5.7mM glukose, 0.1%(vekt/vol) bovin serum albumin (BSA), 1.8mM CaCl2og ImM MgCl2. Cellene ble pipettert inn i sortveggede, klarbunn, 96 brønn mikroplater (Costar, Boston, U.S.A.) og sentrifugert (200g, 5 minutter, romtemperatur).
En forbindelse med formel (I) i henhold til eksemplene ble oppløst på forhånd i DMSO og tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 0.1 vol-% DMSO. Analyser ble initiert ved tilsetning av en A50konsentrasjon GROD og den transiente økning i fluo-3 fluorescens (^Ex =490nm og Xehi= 520nm) fulgt ved en FLIPR (Fluormetric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Forbindelsene med formel (I) ifølge eksemplene ble testet og funnet å være antagonister av CXCR2 reseptorer i humane neutrofiler.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende, ikke-begrensende eksempler der, hvis ikke annet er sagt: (i) gitt kjernemagnetisk ressonans (NMR) spektra ble målt på et Varian Unity Inova 300 eller 400 MHz spektrometer.<*>H NMR data er angitt i form av delta verdier for de diagnostiske hoved protoner, gitt i deler per million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som indre standard. (ii) Masse spektrometri (MS) spektra ble målt på et Finnigan Mat SSQ7000 eller
Micromass Platform spektrometer.
(iii) Tittel- og subtittel forbindelsene i eksemplene og under metoder ble angitt ved bruk av ACD/navn programmet (versjoon 4.55) fra Advanced Chemical
Development Inc, Canada.
(iv) Normal fase kolonne kromatografi og normal fase HPLC ble gjennomført ved bruk av en silikakolonne. Revers fase høytrykks væske kromatografi (HPLC) rensing ble gjennomført enten ved bruk av et Vanns Micromass LCZ med en Vanns 600 pumpekontroll, Vanns 2487 detektor og Gilson FC024 fraksjonskollektor eller et Vanns Delta Prep 4000 eller etGilson Auto Purification System, ved bruk av en Symmetry, NovaPak eller Ex-Terra
revers fase silika kolonne.
(v) De følgende forkortelser benyttes:
AcOH eddiksyre
CHC13klorform
DCM diklormetan
DMF AfiV-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
Et20 dietyleter
EtOAc etylacetat
MgS04magnesiumsulfat
NMP l-metylpyrrolidin-2-on
THF tetrahydrofuran
H20 vann
NH3ammoniakk
Eksempel 1
N- [2- [[(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -6- [2-hydroksy- l-(hy droksymetyl)etoksy] -4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en suspensjon av A^-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid (produktet fra trinn iv) (220 mg) i metanol (5 ml)/ vann (0.1 ml) ble det satt pyridinium p-toluensulfonat (20 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1.5 time, og så under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, suspendert i vann og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 120mg
MS: APCI(+ve) 463, [M+H<+>]
<l>H NMR: (DMSO) 8 2.13 (kvintett, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.89 (t, 4), 4.44 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 5.13 (kvintett, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.17 (dq, 1H), 7.36 (dq, 1H), 7.45 (dt, 1H), 11.11 (bs, 1H);
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio] pyrimidin-4,6-diol
Til en oppslemming av 2-merkaptopyrimidin-4,6-diol (55.6g) i vann (735ml) ble det satt natriumacetat (47.4g) under omrøring for å gi en fullstendig oppløsning i løpet av 20 minutter. En oppløsning av 2,3-difluorbenzyl bromid (80g) i acetonitril (73.5ml) ble så tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter og den resulterende blanding varmet opp til 40°C under omrøring i 18 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det resulterende presipitat filtrert og vasket med H20 (IL) før tørking under vakuum ved 100°C for å gi subtittel forbindelsen som et fløtefarget fast stoff.
Utbytte: 101.5g.
lH NMR: 8 D(DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39 - 7.32 (2H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s).
ii) 4,6-Diklor-2- [(2,3-difluorbenzyl)tio] pyrimidin
Til en blanding av subtittelproduktet fra trinn i) (101.5g) med benzyltrietylammonium klorid (8.6g) i 1,2-dimetoksyetan (550ml) ble det satt fosfor oksyklorid (70ml) og blandingen ble varmet opp til 85°C i 5 timer. Reaksjonen ble tillatt avkjølt og opp-løsningsmidler og overskytende fosfor oksyklorid ble fjernet under vakuum før fordeling mellom etylacetat og isvann. Sjiktene ble separert og tørket (MgSC>4) de organiske væsker konsentrert under vakuum for å gi råproduktet som en blek brun olje som størket under henstand. Råproduktet ble renset ved kolonne kromatografi (4% EtOAc / iso-heksan) for å gi subtittel forbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 90g.
JH NMR: 8 (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m) 4.48 (2H, s)
iii) 4-klor-2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin
Til en oppløsning av 2-fenyl-l,3-dioksan-5-ol (484mg) i vannfri tetrahydrofuran (lOml) ble det ved 0°C satt 60% natriumhydrid (1 lOmg) og blandingen ble varmet opp til tilbakeløp i 25 minutter. Etter henstand for avkjøling til romtemperatur ble 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra trinn (ii) (75 mg) tilsatt og reaksjonen ble varmet opp til tilbakeløp i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x3). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av en 95:5 til 90:10 blanding av iso-heksan og etylacetat som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 350mg
MS: APCI(+ve)451 [M+H<+>]
iv) Ar-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (420mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-isopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (37mg), cesium karbonat (380mg) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin (350mg) i vannfri dioksan (8ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, filtrert gjennom arbocel og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av en 80:20 til 70:30 blanding av iso-heksan og etylacetat som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 220mg.
MS: APCI(+ve) 551 [M+H<+>]
Eksempel 2
A42-[[(2,3-dilfuorfenyl)m^ yl]azetidin-l-sulfonamid
En oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[2-(2,2-dimetyl[l,3]dioksolan-4yl)-etyl]-pyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid (produktet fra trinn iii) (43mg) og pyridinium />ara-toluensulfonat (43 mg) i metanol (lml) og en dråpe vann ble varmet opp til 60°C i 1,5 time. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Det gjenværende, gule fast stoff ble renset ved preparativ plate kromatografi og eluert med etylacetat. Det isolerte produkt ble oppløst i diklormetan og oppløsningsmidlet fordampet at romtemperatur under redusert trykk for å gi tittelproduktet som et hvitt fast stoff. Utbytte 20mg.
MS: APCI(-ve)459 [M-l]
*H NMR: 8 (DMSO) 11.18 (s,lH), 7.44 (t,lH), 7.33 (q,lH), 7.14 (m,lH), 6.66 (s,lH), 4.57(d,lH), 4.51 (t,lH), 4.45 (s,2H), 3.93 (t,4H), 3.41 (m,lH), 3.26 (m,lH), 2.71 (m,lH), 2.65 (m,lH), 2.12 (p,2H), 1.82 (m,lH), 1.53 (m,lH).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) (cis/trans) 4-Klor-2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[2-(2,2-dimetyl[l,3]dioksolan-4-yl)- vinyl]-pyrimidin
En blanding av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produkt fra eksempel 1 trinn ii) (0.5g), tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (45mg), 2,2-dimetyl-4-vinyl-1,3-dioksolan (630mg), tri-«-butylamin (610mg) og tetra-«-butylammonium klorid (460mg) i vannfri N,N-dimetylformamid (6.5ml) ble varmet opp til 90°C i 3 timer og så omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og brine, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silika-gel kromatografi og eluert med 10% dietyl eter i zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som en gul, viskøs olje. Utbytte: 98mg.
MS: APCI (+ve) 399 [M+l]
ii) 4-Klor-2-[[(2,3-difluorfeny^ yl)etyl]- pyrimidin
En oppløsning av produktet fra trinn i) (96.8mg) i etanol (lOml) ble hydrogenert over platinaoksid (5mg) under et trykk på 3 atmosfærer i 2 dager. Ytterligere platinaoksid (20mg) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i ytterligere 3 dager ved 5 atmosfærer. Katalysatoren ble filtrert (Celite) og filtratet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silika-gel kromatografi og eluert med 10% dietyl eter i zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som en viskøs olje. Utbytte: 33mg.
MS: APCI (+ve) 401 [M+l]
iii) (i?,$ ^-[2-[[(2,3-dilfuorfeny^ etyl]-pyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid
En oppløsning av produktet fra trinn ii) (47mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(6mg), azetidin-1-sulfonamid (62mg), 2-dicykloheksyl-fosfino-2',4',6'-tri-isopropyl,l,l'-bifenyl (XPHOS) (6mg) og cesium karbonat (52mg) i vannfri dioksan (lml) ble varmet opp til 100°C i 45min. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom
etylacetat og vann. Eddiksyre (0.2ml) ble tilsatt og den separerte, organiske fase vasket med vann og brine, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silika-gel kromatografi eluting med 40% etylacetat i zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som en gul viskøs olje. Utbytte: 46mg.
MS: APCI(+ve) 501 [M+l]
Eksempel 3
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)propyl] pyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid
En oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metyl]-4-pyrimidinyl]azetidin-l -sulfonamid (produktet fra trinn ii) (78mg) og pyridinium />ara-toluensulfonat (79mg) i metanol (1.8ml) og en dråpe vann ble varmet opp til 60°C i 15 min. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med 2N saltsyre og vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk for å gi en gul viskøs gul olje (17mg). De vandige væsker ble kombinert, pH verdien justert til 5 med vandig natrium bikarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsning ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Den gjenværende viskøse olje ble oppløst i diklormetan og oppløsningsmidlet fordampet ved romtemperatur under redusert trykk for å gi tittelproduktet som et hvitt fast stoff. Utbytte 62mg.
MS: APCI (-ve) 459 [M-l]
*H NMR: 8 (DMSO) 11.17 (s,lH), 7.44 (t,lH), 7.33 (m,lH), 7.14 (m,lH), 6.65 (s,lH), 4.45 (s,4H), 3.92 (t,4H), 3.38 (m,4H), 2.57 (d,2H), 2.12 (p,2H), 1.98 (m,lH)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksan-5-yl)metyl] pyrimidin
En oppløsning av 0.5M 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (9-BBN) i tetrahydrofuran (17.12ml) og 2,2-dimetyl-5-metylen-l,3-dioksan (Tet. Lett. (1988) 29 (45) 5703 - 5706) (1.3g) ble varmet opp ved 45°C i 18 timer. Oppløsningen ble avkjølt og satt til en blanding av palladium(JI) acetat, kaliumfosfat (1.16g), (bifenyl-2-yl)dicykloheksyl- fosfin (0.14g) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (1.5g) omrørt under nitrogen. Blandingen ble varmet opp i en mikrobølgeovn til 70°C, 250W i til sammen 1,5 time og så til 70°C på en varmeplate i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble adsorbert på silika-gel, oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten renset ved flash silika-gel kromatografi og eluert med 20% etylacetat i zso-heksan for å gi en gul olje. Oljen ble ytterligere renset ved flash silika-gel kromatografi og eluert med diklormetan for å gi subtittel produktet som en viskøs olje. Utbytte: 1 lOmg.
MS: APCI (-ve) 399 [M-l]
ii) A42-[[(2,3-difluorfenyl)me^^ pyrimidinyl]azetidin-l-sulfonamid
En oppløsning av produktet fra trinn i) (109mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(14mg), azetidin-1-sulfonamid (145mg), 2-dicykloheksyl-fosfino-2',4',6'-tri-isopropyl,l,l'-bifenyl (XPHOS)(14mg) og cesium karbonat (120mg) i vannfri dioksan (2.3ml) ble varmet opp til 100°C i 45 min. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Eddiksyre (0.2ml) ble tilsatt og den separerte, organiske fase ble vasket med vann og brine, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash silika-gel kromatografi og eluert med 40% etylacetat i zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.
Utbytte: 78mg.
MS: APCI (-ve) 499 [M-l]
Eksempel 4
N-(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksy-l-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)azetidin-l-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (150mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (25 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-isopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (25mg), cesium karbonat (244mg) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol (200mg) i vannfri dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved revers fase HPLC og eluering med acetonitril vandig 0.1% ammoniumacetat og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 79mg
MS: APCI (+ve) 461 [M+l]
*H NMR: 5 (CDC13) 7.26-7.22 (1H, m), 7.10-6.99 (2H, m), 6.33 (1H, s), 5.07 -5.00 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.02 (4H, t), 3.89-3.82 (1H, m), 2.25 (2H, kvintett), 1.26-1.21(6H, m)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)(2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol Til en oppløsning av (2i?,3i?)-butan-2,3-diol (250mg) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn (ii)) (427mg) i vannfri tetrahydrofuran (20ml) ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt 60% natrium hydrid (33.4mg). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vandig ammonium klorid oppløsning og etylacetat. De organiske væsker ble samlet opp, tørket (MgSC>4) og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs gummi. Utbytte: 525mg.
MS: APCI(+ve) 361 [M+H<+>]
Eksempel 5
W-(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(l£,2$-2-hydroksy-l-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)azetidin-l-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 4 ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (150mg), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (25 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-isopropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (25mg), cesium karbonat (244mg) og (2£3S)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol (200mg) i vannfri dioksan (lOml). Rensing ved revers fase HPLC og eluering med acetonitril / vandig 0.1% ammonium acetat ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 60mg
MS: APCI (+ve) 461 [M+l]
*H NMR: 5 (CDC13) 7.25-7.21 (1H, m), 7.10-6.99 (2H, m), 6.32 (1H, s), 5.07 -5.00 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.02 (4H, t), 3.88-3.81 (1H, m), 2.26 (2H, kvintett), 1.26-1.21(6H, m)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)(2,S,3)y)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 4 trinn (i) ved bruk av (25',35)-butan-2,3-diol (250mg) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn (ii)) (427mg) i vannfri tetrahydrofuran (20ml) og 60% natriumhydrid (33.4mg) for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs gummi. Utbytte: 440mg.
MS: APCI(+ve) 361 [M+H<+>]
Eksempel 6
At[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(2i?)-2,3-dihydroksypropyl]oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(25)-l,4-dioksaspiro[4.5] dec-2-ylmetoksy]-4-pyrimidinyl]-l -azetidinsulfonamid (produktet fra trinn ii) (0.34g) i metanol (5ml)/ H2O (0.1 ml) ble det satt pyridinium p-toluensulfonat (78mg) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp u 2 timer og så ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, suspendert i H2O og ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av DCM/MeOH (98:2) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.15g
MS: APCI(+ve) 463 [M+H<+>]
lH NMR: 5 (DMSO) 2.13 (kvintett, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.82 (t, 4H), 4.16 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 4.97 (d,lH), 6.16 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 11.13 (br s, 1H);
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2,y)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-ylmetoksyj-pyrimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av (25)-l,4-dioksaspiro[4.5]decan-2-metanol (0.46g) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn (ii) (0.75g) i THF (8ml) og 60% natrium hydrid (39mg) for å gi subtittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. Utbytte: 0.70g.
MS: APCI(+ve) 403/405 [M+H<+>]
ii) N- [2- [ [(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -6- [(2Æ)-l,4-dioksaspiro [4.5] dec-2-ylmetoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.25g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (83mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (43mg), cesium karbonat (0.44g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(25)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-ylmetoksy]-pyrimidin (0.40g) i dioksan (8ml). Rensing skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAC/zsoheksan (1:9 ttil 1:2 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje.
Utbytte: 0.34g
MS: APCI(+ve) 543 [M+H<+>]
Eksempel 7
N- [2- [[(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -6- [ [(2Æ)-2,3-dihydroksypropyl] oksy] -4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-4-pyrimidinyl]-l -azetidinsulfonamid (produktet fra trinn ii)
(0.48g) i metanol (5 ml)/ H2O (0.1 ml) ble det satt pyridinium p-toluensulfonat (0.12g) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, suspendert i H2O og ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble triturert med DCM for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.30g
MS: APCI(+ve) 463 [M+H<+>]
<J>H NMR: 5 (DMSO) 2.15 (kvintett, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (t, 4H), 4.17 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 4.98 (d,lH), 6.16 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 11.13 (br s, 1H);
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 4-klor-2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl] metoksy] -py rimid in
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av 2,2-dimetyl-(4i?)-l,3-dioksolan-4-metanol (0.26g) og 4,6-Diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.50g) i THF (5ml) og 60% natriumhydrid (79mg) for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 0.47g.
MS: APCI(+ve) 403/405 [M+H<+>]
ii) iV-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.24g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (O.llg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (55mg), cesium karbonat (0.57g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-pyrimidin (0.47g) i dioksan (8ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av EtOAc/zsoheksan (3:7) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. Utbytte: 0.49g MS: APCI(+ve) 503 [M+H<+>]
Eksempel 8
iV-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[[(2i?)-2,3-dihydroksy-l,l-dimetylpropyl]oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en suspensjon avA^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl] -1 -metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid (produktet fra trinn iii) 0.34g) i DCM (9ml) ble tilsatt jern (III) klorid heksahydrat (0.6 lg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 35 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet medmettet natrium hydrogenkarbonat løsning og ekstrahert med DCM (x3). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av MeOH/DCM (99:1 til 98:2 gradient) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. Utbytte: 0.20g
MS: APCI(+ve) 489 [M+H<+>]
*H NMR: 5 (DMSO) 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.16 (kvintett, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.91 (t, 4H), 4.46 (m, 3H), 4.98 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 11.06 (br s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) a,a-2,2-tetrametyl-(4i?)-l,3-dioksolan-4-metanol
Til vannfri cerium (Ul) klorid (8.lg heptahydrat tørket under høyvakuum ved 150°C i 20 timer) ble det satt THF (lOml) og deretter metyllithium (1.6M, 11.7ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 min. En oppløsning av 2,2-dimetyl-(4i?)-l,3-dioksolan-4-karboksylsyre metylester (lg) i THF (5ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1.5 time. Reaksjonsblandingen ble quenchet ved langsom tilsetning av H20 (lOml) og så ekstrahert med Et20 (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet for å gi subtittel forbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.40g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.16 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.96 (m, 2H)
ii) 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioks l-metyletoksy]-pyrimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av a,a-2,2-tetrametyl-(4i?)-l,3-dioksolan-4-metanol (0.32g) og 4,6-Diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.56g) i THF (5ml) og 60% natrium hydrid (80mg) for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 0.43g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.16 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.26 (m, 1H)
iii) A42-[[(2,3-difluorfenyl)m^ metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.20g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (91mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (42mg), cesium karbonat (0.49g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-l-metyletoksy]-pyrimidin (0.43g) i dioksan (8ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et blekgult skum. Utbytte: 0.43g MS: APCI(-ve) 529 [M+H~]
Eksempel 9
iV-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[[(2,S)-2,3-dihydroksy-l,l-dimetylpropyl]oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en suspensjon avA^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl] -1 -metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid (produktet fra trinn iii) (0.37g) i DCM (lOml) ble tilsatt jern (III) klorid heksahydrat (0.66g) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet natrium hydrogenkarbonat oppløsning og ekstrahert med DCM (x3). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av MeOH/DCM (99:1 til 98:2 gradient) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 0.16g
MS: APCI(+ve) 489 [M+H<+>]
*H NMR: 5 (DMSO) 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.15 (kvintett, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.90 (t, 4H), 4.44 (m, 3H), 4.98 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 11.06 (br s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) a,a-2,2-tetrametyl-(4^)-l,3-dioksolan-4-metanol
Til vannfri cerium (JU) klorid (8.lg heptahydrat tørket under høyvakuum ved 150°C i 20 timer) ble det satt THF (lOml) og så metyllitium (1.6M, 11.7ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 Omin. En oppløsning av 2,2-dimetyl- (45)-l,3-dioksolan-4-karboksylsyre metylester (lg) i THF (5ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1.5 time. Reaksjonsblandingen ble quenchet ved langsom tilsetning av H2O (lOml) og så ekstrahert med Et20 (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet for å gi subtittel forbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.75g.
<*>HNMR: 8 (CDC13) 1.15 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (m, 2H)
ii) 4-klor-2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(4^-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan l-metyletoksy]-pyrimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av a,a-2,2-tetrametyl-(45)-l,3-dioksolan-4-metanol (0.32g) og 4,6-Diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.56g) i THF (5ml) og 60% natrium hydrid (80mg) for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 0.37g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.15 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), Dl.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.26 (m, 1H)
iii) A42-[[(2,3-difluorfenyl)m^ metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.17g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (78 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (40mg), cesium karbonat (0.42g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-l-metyletoksy]-pyrimidin (0.37g) i dioksan (8ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8 til 3:7 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje.
Utbytte: 0.37g
MS: APCI(-ve) 529 [M+HT]
Eksempel 10
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en suspensjon av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2,2,5-trimetyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid (produktet fra trinn ii) (0.46g) i DCM (15ml) ble tilsatt jern (III) klorid heksahydrat (0.85g) og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. En mettet oppløsning av natrium hydrogenkarbonat ble tilsatt og så ekstrahert med DCM (x4). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av a MeOH/DCM (99:1 til 98:2 gradient) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum. Utbytte: 1 OOmg
MS: APCI(-ve) 475 [M+H~]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.43 (s, 3H), 2.15 (kvintett, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.73 (dd, 2H), 3.92 (t, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 11.06 (s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-klor-2- [ [(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -6- [(2,2,5-trimetyl- l,3-dioksan-5-yl)oksy] - pyrimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av 2,2,5-trimetyl-l,3-dioksan-5-ol (som fremstilt i Synthesis, 1998, p879) (0.29g) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.5lg) i THF (5ml) og 60% natrium hydrid (80mg) for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.44g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.16 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.26 (m, 1H)
ii) A42-[[(2,3-difluorfenyl)me^^ pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.22g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (97mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.52g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2,2,5-trimetyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin (0.44g) i dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8 til 3:7 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 0.46g MS: APCI(+ve) 517 [M+H<+>]
Eksempel 11
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-py rimidinyl] -2-tiazolsulfonamid
Til en oppløsning av 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra trinn ii) (0.1 lg) i THF (3ml) ble det satt litium borhydrid (2M oppløsning i THF, 0.23ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, quenchet med 0.5M HC1 oppløsning og det vandige ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av MeOH/DCM (99:1 to 98:2 gradient) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 15mg
MS: APCI(+ve) 475 [M+H<+>]
<*>H NMR: 8 (CDC13) 1.44 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av 2-hydroksy-(2i?)-propansyre etylester (1.45ml) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (3g) i THF (40ml) og 60% natrium hydrid (0.55g) for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 2.85g.
MS: APCI(+ve) 389/391 [M+H<+>]
ii) 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-thiazolylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av 2-thiazolsulfonamid (0.17g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (64mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (33mg), cesium karbonat (0.34g) og 2-[[6-klor-2-[ [(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl] oksy]-( 2R)- propansyre etylester (0.27g) i dioksan (5ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:9 til 1:1 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 0.1 lg
MS: APCI(+ve) 517 [M+H<+>]
Eksempel 13
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]- 4-pyridinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-4-pyrimidinyl]-4-pyridinsulfonamid (produktet fra trinn iv)
(lOOmg) i MeOH (lOml) ble det satt p-toluensulfonsyre (31mg) og anisol (0.15g). Reaksjonen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble fordelt mellom EtOAc (lOOml) og H2O (lOOml). Det vandig sjikt ble så ekstrahert ytterligere med EtOAc (2xl00ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved revers fase HPLC ved bruk av TF A (0.2%)/MeCN for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 50mg.
MS: APCI(+ve) 496 [M+H<+>]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.13 (d, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.06-5.12 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.07-7.38 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 8.86 (d, 2H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-pyridinsulfonamid
En oppløsning av 4-pyridintion (3.33g) i c.HCl (22.5ml) og H2O (6ml) ble gjennomboblet med klorgass ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt på is (15g), og oppslemmingen overført til iskald 0.88 ammoniakk (120ml). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur over natten før konsentrering under vakuum inntil et fast stoff begynte å presipitere. På dette tidspunkt ble reaksjons blandingen ble avkjølt over natten i kjøleskap og faststoffet samlet ved filtrernig og ga et gult fast stoff. Utbytte: 1.5lg.
<*>H NMR: 8 (DMSO) 7.73 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)
ii) (2i?)-l-(trifenylmetoksy)-2-propanol
Til en suspensjon av (2i?)-l,2-propandiol (1.9ml) i toluen (20ml) ble det satt trietylamin (8.3ml) og 4-dimetylaminopyridin (32mg). Blandingen ble isavkjølt og
(klormetylidyn)tris-benzen (6.6g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen og så ekstrahert med ammoniumklorid oppløsning (x2), deretter brine (xl) og det organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Den resulterende olje ble triturert med zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 4g
<*>H NMR: 8 (CDC13) 1.09 (d, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.97 (dt, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.97 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.28 (m, 6H), 7.45 (m, 6H)
iii) 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(lif)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iii) ved bruk av (2i?)-l-(trifenylmetoksy)-2-propanol (1.35g) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn (ii) (lg) i THF (15ml) og 60% natrium hydrid (0.18g) for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 1.8g.
MS: APCI(+ve) 589 [M+H<+>]
iv) A42-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]t^ pyrimidinyl]-4-pyridinsulfonamid
En blanding av 4-pyridinsulfonamid (produktet fra trinn i) (0.2lg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.66g) og 4- klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin (produktet fra trinn iii) (0.40g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn ved 100°C, 300W, åpen beholder under avkjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, filtrert gjennom arbocel og filtratet fordampet. Resten ble renset ved revers fase HPLC ved bruk av et TFA (0.2%)/MeCN system for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.21g.
MS: APCI(+ve) 711 [M+H<+>]
*H NMR: 5 (DMSO) 8.85 - 8.76 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H),7.26 - 7.17 (m, 18H), 6.03 (s, 1H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 1.22 -1.14 (m,3H)
Eksempel 19
A42-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[2-^ py rimidin-4-yl] azetidin- 1-sulfonamid
En oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)tio] pyrimidin-4-yl]azetidin-1-sulfonamid (produktet fra trinn ii) (0.1 lg) og pyridinium/>arø-toluensulfonat (99mg) i metanol (5ml) og H20 (2 dråper) ble varmet opp til 60°C i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i EtOAc, vasket med H2O, tørket (MgS04) og filtrert. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved flash kromatografi over silikagel og eluert med EtOAc/zso-heksan (8:2) for å gi subtittelproduktet som en gul gummi. Denne ble oppløst i DCM og metanol, filtrert gjennom trekull og filtratet fordampet under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble tørket under høyvakuum ved 40°C for å gi tittelproduktet som et hvitt fast stoff. Utbytte: 50mg
MS: APCI(-ve) 477 [M-H]
*H NMR: 8 (DMSO) 2.13 (m, 2H), 3.66 (octet, 4H), 3.92 (t, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.99 (t, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 11.18 (s, 1H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-Klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)tio]pyrimidin Natrium metoksid (0.1 ml of 25 - 30% metanol oppløsning) ble satt til en oppløsning av etyl 5'-(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)etantioat (0.12g; fremstilt i henhold til prosedyren i
Chem. Pharm. Bull, 2000, 48, (5), p694-707) i THF (2ml). Etter omrøring i 15 min ble produktet fra Eksempel 1, trinn ii) (0.12g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten renset ved flash kromatografi over silikagel og eluert med Et20 /zso-heksan (1:9) for å gi subtittelproduktet som et beigefarget fast stoff. Utbytte: 0.18g.
MS: APCI(+ve) 467/469 [M+H]
ii) N-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)tio]pyrimidin-4-yl] azetidin- 1-sulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt rfra azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.1 lg) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)tio]pyrimidin (produktet fra trinn i) (0.17g ) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Resten ble renset ved flash kromatografi over silikagel og eluert med EtOAc/zso-heksan (2:8) for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 0.1 lg
MS: APCI(+ve) 567 [M+H]
Eksempel 20
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]- 1-piperazinsulfonamid
Til en oppløsning av 4-[[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]amino]sulfonyl], 1,1 -dimetyletylesterl - piperazinkarboksylsyre (produktet fra trinn ii) (0.23g) i DCM (3ml) ble det satt trifluoreddiksyre (3ml. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved revers fase HPLC ved bruk av en TF A (0.2%)/MeCN metode for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 77mg
MS: APCI(+ve) 476 [M+H<+>]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.13 (d, 3H), 3.01-3.05 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 4.34-4.41 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: (i) 4-[[[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-meryletoksy]-4-pyrimidinyl]amino]sulfonyl], 1,1-dimetyletylesterl-piperazinkarboksylsyre En blanding av 4-(aminosulfonyl)-l,l-dimetyletyl ester-1-piperazinkarboksylsyre (produktet fra eksempel 15 trinn i) (0.40g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (lg) og ( 2R)- propansyre-2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-, etylester (produktet fra eksempel 11 trinn i) (0.40g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn ved 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom arbocel og så separert mellom EtOAc (200ml) og H20 (200ml) og det vandig ble så ekstrahert videre med EtOAc (2x200ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSO^, filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en klar olje.
Utbytte: 0.93g.
MS: APCI(+ve) 618 [M+H<+>]
(ii) ,4-[[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]amino]sulfonyl]-, 1,1-dimetyletylesterl-piperazinkarboksylsyre Til en oppløsning av 4-[[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy] -4-pyrimidinyl]amino] sulfonyl], 1,1 -dimetyletylester-1 - piperazinkarboksylsyre (produktet fra trinn i) (0.93g) i THF (20ml) ble det satt 2M L1BH4i THF (3.0ml). Reaksjonsblandingen ble så varmet opp i en mikrobølgeovn til 50°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 10 min. Reaksjonsblandingen ble så quenchet med 2N HC1 og de flyktige stoffer fordampet. Resten ble så separert mellom
EtOAc (200ml) og H20 (200ml), de vandige så ekstrahert ytterligere med EtOAc (2x200ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet og resten renset ved revers fase HPLC ved bruk av en TFA (0.2%)/MeCN metode for å gi tittelforbindelsen som en klar olje.
Utbytte: 0.23g.
MS: APCI(+ve) 576 [M+H<+>]
Eksempel 22
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-3-pyridinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy] -4-pyrimidinyl] -1,6-dihydro-1 -metyl-6-okso-3 - pyridinsulfonamid (produktet fra trinn ii) (0.16g) i MeOH (lOml) ble tilsatt p-toluensulfonsyre (50mg) og anisol (0.22g). Reaksjonen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (lOOml) og H20 (lOOml). Det vandige sjikt ble så ekstrahert videre med EtOAc (2xl00ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved revers fase HPLC ved bruk av TFA (0.2%)/MeCN for å gi et hvitt fast stoff. Utbytte: 9mg.
MS: APCI(+ve) 499 [M+H<+>]
*H NMR: 5 (CD3OD) 1.12 (d, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 2H), 4.30-4.33 (m, 2H), 5.08-5.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.93-7.11 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.39 (d, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) [(l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-3-pyridinyl)sulfonyl]-, 1,1-dimetyletylester karbaminsyred
Klorsulfonyl isocyanat (6ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metyl-2-propanol (6.5ml) i DCM (75ml) ved 0°C. Etter 5min ble l-metyl-2(l#)-pyridinon (9ml) tilsatt dråpevis etterfulgt av iV-diisopropyletylamin (14.5ml) også tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter gitt lov til å varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 timer. H2O (lOOml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske sjikt ble separert. Det vandige ble deretter ytterligere ekstrahert med DCM (2xl00ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 7g
*H NMR: 5 (CDC13) 1.45 (s, 9H), 3.62 (s, 3H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H)
ii) 4-pyridinsulfonamid-AT-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2 (trifenylmetoksy)etoksy]-4-pyrimidinyl]
En blanding av [(l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-3-pyridinyl)sulfonyl]-, 1,1-dimetyletylester karbami syre (produktet fra trinn i) (0.60g),
tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (1 g) og 4- klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin (produktet fra eksempel 13 trinn iii), 0.40g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, filtrert gjennom arbocel og filtratet fordampet. Resten ble renset ved revers fase HPLC ved bruk av et TFA (0.2%)/MeCN system for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.12g.
MS: APCI(+ve) 741 [M+H<+>]
<*>HNMR: 5 (DMSO) 1.16-1.23 (m, 3H), 3.06 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.33-4.41 (m, 2H), 5.39-5.47 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 17H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H)
Eksempel 23
2-[[6-[(l-azetidinylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, (0.61g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.15g), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (105mg), cesium karbonat (0.77g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-( 2R)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 11, trinn i) (0.61g) og dioksan (15ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av MeOH/DCM (5:95) som elueringsmiddel, fulgt av revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som den mobile fase) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 46mg
MS: APCI(+ve) 489 [M+H<+>]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.12 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.14 (kvintett, 2H), 3.92 (t, 4H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 4.42 (dd, 2H), 5.26 (q, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.41 (m,2H), 11.24 (s, 1H)
Eksempel 24
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]- 1-azetidinsulfonamid
Til en suspensjon av 2-[[6-[(l-azetidinylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester, (produktet fra eksempel 23) (0.40g) i THF (lOml) ble det dråpevis satt 2M litium borhydrid i THF (0.82ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og quenchet med IM vandig saltsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med IM vandig saltsyre, så brine og så tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel. Den resulterende olje ble triturert med DCM for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.25g
MS: APCI(-ve) 445 [M-H]
<*>H NMR 5 (CD3OD) □ 1.15 (d, 3H), 2.11 (kvintett, 2H), 3.54 (d, 2H), 3.88 (t, 4H), 4.36 (dd, 2H), 5.16 (dt, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.93 - 7.12 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 1H)
Eksempel 25
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(l,S)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 24 ved bruk av 2-[[6-[(l -azetidinylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(25)-propansyre,etylester, (produktet fra trinn ii) (0.28g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (0.57ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silika ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:3) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.15g
MS: APCI(-ve) 445 [M-H]
<*>H NMR: 5 (CD30D) 1.27 (d, 3H), 2.23 (kvintett, 2H), 3.66 (d, 2H), 4.00 (t, 4H), 4.48 (dd, 2H), 5.28 (q, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.05 - 7.23 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2^)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av 4,6-diklor-2-[(2, 3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produkt fra eksempel 1 trinn ii) (0.77g), THF (15ml), 2-hydroksy-(25)-propansyre etylester (0.40ml) og 60% natriumhydrid (0.14g) for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: lg
MS: APCI(+ve) 389/391 [M+H<+>]
<*>HNMR: 8 (DMSO) 1.13 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 3.99 - 4.17 (m, 2H), 4.37 - 4.50 (m, 2H), 5.28 - 5.38 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 2H)
ii) 2-[[6-[(l-azetidinylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2^)- propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.13g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (58mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (42mg), cesium karbonat (0.3lg), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(25)-propansyre etylester (produkt fra trinn i) (0.25g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (3:7) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 0.28g MS: APCI(+ve) 489 [M+H<+>]
Eksempel 26
2-[[6-[(l-azetidinylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)- propanamid
Til en oppløsning av 2-[[6-klor-2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23) (103mg) i metanol (8ml) ble det boblet ammoniakkgass ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i et forseglet rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og det resulterende faststoff triturert med eter for å gi tittelforbindelsen som et
hvitt fast stoff. Utbytte: 88mg
MS: APCI(+ve) 460 [M+H<+>]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.43 (d, 3H), 2.13 (kvintett, 2H), 3.91 (t, 4H), 4.45 (dd, 2H), 5.21 (q, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 11.17 (s, 1H)
Eksempel 27
2- [[6- [(l-azetidinylsulfonyl)amino] -2- [[(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -4-pyrimidinyl]oksy]-iV-metyl-(2i?)-propanamid
Til en oppløsning av 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23) (lOOmg) i etanol (1.5ml) ble det satt 8M metylamin i etanol. Den resulterende blanding ble omrørt i et forseglet rør ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Rensing skjedde ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 60mg
MS: APCI(+ve) 474 [M+H<+>]
<*>H NMR: 8 (DMSO) 1.41 (d, 3H), 2.14 (kvintett, 2H), 2.57 (d, 3H), 3.92 (t, 4H), 4.43 (dd, 2H), 5.26 (q, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 11.18 (s, 1H)
Eksempel 28
2- [[6- [(l-azetidinylsulfonyl)amino] -2- [[(2,3-difluorfenyl)metyl] tio] -4-pyrimidinyl]oksy]-(2if)- propansyre
Til en oppløsning av 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23) (0.24g) i metanol (lml) ble det satt IM vandig natrium hydroksid (lml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved bruk av 2M vandig HC1, og så ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte, organiske væsker ble vasket med brine og så tørket (MgSO^, filtrert og fordampet. Den resulterende olje ble triturert med DCM/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.20g
MS: APCI(-ve) 459 [M-H]
<*>HNMR: 8 (DMSO) 1.49 (d, 3H), 2.13 (kvintett, 2H), 3.91 (t, 4H), 4.43 (dd, 2H), 5.23 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 2H)
Eksempel 29
A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinylj-metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 24 ved bruk av en blanding av 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester, (produktet fra trinn i) (0.28g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (1.3ml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase). Den resulterende olje ble triturert med toluen, DCM, så eter/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 0.18g
MS: APCI(-ve) 440 [M-H]
<*>H NMR: 5 (DMSO) 1.17 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.47 - 3.50 (m, 3H), 4.47 (dd, 2H), 5.09
- 5.18 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 2H), 11.14 (s, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(metylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]- (2i?)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av metansulfonamid (93mg), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (52mg), cesium karbonat (0.38g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23 trinn i)
(0.30g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silika ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 0.28g
MS: APCI(+ve)448 [M+H<+>]
Eksempel 30
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]- 4-morfolinsulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 24 ved bruk av en blanding av 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(4-morfolinylsulfonyl)amino] -4-pyrimidinyl] oksy] -(2i?)-propansyre etylester, (produktet fra trinn i) (0.34g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (lml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og ammonium acetat/acetonitril som mobil fase) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.25g
MS: APCI(-ve) 475 [M-H]
*H NMR: 5 (DMSO) 1.16 (d, 3H), 3.11 (s, 4H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 3.59 (t, 4H), 4.43 (dd, 2H), 4.84 (t, 1H), 5.10 (q, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(4-morfolinylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2if)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av en blanding av 4-morfolinsulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.19g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (52mg), cesium karbonat (0.38g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-( 2R)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23 trinn i) (0.30g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av
EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje.
Utbytte: 0.34g
MS: APCI(+ve) 519 [M+H<+>]
Eksempel 31
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-pyrrolidinsulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 24 ved bruk av en blanding av 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(l-pyrrolidinylsulfonyl)-amino]-4-pyrimidinyl] oksy]-(2i?)-propansyre etylester, (produktet fra trinn i) (0.38g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (1.3ml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase). Den resulterende oljen ble triturert med metanol, toluen, DCM og så eter/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.15g
MS: APCI(-ve) 459 [M-H]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.16 (d, 3H), 1.75 - 1.82 (m, 4H), 3.27 - 3.38 (m, 4H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 4.45 (dd, 2H), 5.10 - 5.18 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.29 - 7.42 (m,2H), 10.91 (s, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(l-pyrrolidinylsulfonyl)amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv) ved bruk av en blanding av 1 -pyrrolidinsulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.19g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (52mg), cesium karbonat (0.38g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23 trinn i) (0.30g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje.
Utbytte: 0.3 8g
MS: APCI(+ve) 475 [M+H<+>]
Eksempel 32
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinylj-cyklopropansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 24 ved bruk av 2- [ [6- [(cyklopropylsulfonyl)amino] -2- [ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester, (produktet fra trinn i) (0.30g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (2ml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA /acetonitril som mobil fase). Den resulterende oljen ble triturert med metanol, toluen, DCM og så eter/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.20g
MS: APCI(-ve) 430 [M-H]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.00 - 1.10 (m, 4H), 1.17 (d, 3H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.08 - 5.20 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 7.28 - 7.45 (m,2H), 11.10 (s, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2-[[6-[(cyklopropylsulfonyl)amino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1, trinn iv) ved bruk av en blanding av cyklopropansulfonamid (fremstilt i henhold til WO 2003/099274, 0.14g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (52mg), cesium karbonat (0.38g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23 trinn i) (0.30g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje.
Utbytte: 0.3 Og
MS: APCI(+ve) 503 [M+H<+>]
Eksempel 33
iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-metyl-l/7-imidazol-4-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 24 ved bruk av 2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(1 -metyl-l#-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra trinn i)
(0.28g), THF (8ml) og 2M litium borhydrid i THF (0.8lml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase). Den resulterende oljen ble triturert med toluen, metanol og så eter/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.12g
MS: APCI(-ve) 470 [M-H]
<*>H NMR: 5 (DMSO) 1.14 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.39 (t, 2H), 5.01 - 5.14 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)2-[[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(l-metyl-lfl-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino]-4-pyrimidinyl]oksy]- (2J?)-propansyre etylester Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv) ved bruk av en blanding av l-metyl-li/-imidazol-4-sulfonamid (0.19g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (71 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (52mg), cesium karbonat (0.38g), 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 23 trinn i) (0.30g) og dioksan (lOml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 0.28g
MS: APCI(+ve) 514 [M+H<+>]
Eksempel 34
N- [ 2- [ [ (2,3-d iflu orfen yl )m etyl ] tio] -6- [(l,S)-2-etoksy- l-(hydroksy metyl )etoks\ ] -4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-[[(l,l-dimety letyl)dimetylsilyl] oksy] -1 -(etoksymetyl) etoksy] -4-pyrimidinyl] -1 - azetidinsulfonamid, (produktet fra trinn v) (0.79g) i THF (lOml) ble det satt en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (2.4ml) under omrøring, ved omgivelsestemperatur, i løpet av 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc (x2). Det organiske sjikt ble vasket med H20 og så brine og tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Den resulterende olje ble renset ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase) og så triturert med DCM fulgt av eter/zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte: 0.28g
MS: APCI(-ve) 489 [M-H]
<*>H NMR: 5 (DMSO) 1.06 (t, 3H), 2.13 (kvintett, 2H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 4H), 3.91 (t, 4H), 4.46 (dd, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.25 (kvintett, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.12
- 7.19 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 11.14 (s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) ( 4R)- 4-(etoksymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan
Til en oppløsning av 2,2-dimetyl-l, 3-dioksolan-4-metanol (1.5g), i dimetylfomylamid (30ml), 60% natrium hydrid (0.50g) ble porsjonsvis tilsatt ved 0°C og det hele så varmet opp til romtemperatur. Iodetan (3.5ml) ble satt til blandingen ved 0°C og så omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med H20 (x2) og så brine og tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/Et20 (1:1) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: lg
<*>HNMR: 5 (DMSO) 1.10 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 3.32 - 3.50 (m, 4H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.11 - 4.20 (m, 1H)
ii) (2^)-3-etoksy-l,2-propandiol
En oppløsning av (4i?)- 4-(etoksymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (produktet fra trinn i) (lg) i 80% iseddiksyre (30ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, azeotropert med metanol, etanol og toluen og så gjenoppløst i DCM, tørket (MgS04), filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.55g.
*H NMR: 8 (DMSO) 1.10 (t, 3H), 3.22 - 3.44 (m, 6H), 3.54 (kvintett, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.58 (d, 1H)
iii) ( 2R)- l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-3-etoksy-2-propanol Til en oppløsning av (25)-3-etoksy-l,2-propandiol (produktet fra trinn ii) (0.50g) i DCM (30ml) ble tilsatt tert-butyldimetylsilyl klorid (0.88g), trietylamin (0.43ml) og 4-(dimetylamino)pyridin (31 mg) ved 0°C. Oppløsningen ble så varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med brine og fordampet. Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 0.69g
*H NMR: 5 (DMSO) 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.14 (t, 3H), 3.28 - 3.65 (m, 7H), 4.70
(d, 1H)
iv) 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-l-(etoksymetyl)etoksy]-pyrimidin Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iv) ved bruk av 4,6-diklor-2-[(2, 3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.43g), (2i?)-l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-3-etoksy-2-propanol (produktet fra trinn iii) (0.47g), THF (20ml) og 60% natrium hydrid (67mg), for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 0.7g
MS: APCI(+ve) 505/507 [M+H<+>]
<*>H NMR: 5 (DMSO) 0.03 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.09 (t, 3H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.35 - 5.44 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 2H)
v) iV-[2-[[(2,3-difluorfenyl)meryl]tio]-6-[(li?)-2-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-l-(etoksymetyl)etoksy]-4-pyrimidinyl]-1-azetidinsulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.29g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.13g), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (93mg), cesium karbonat (0.68g), 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-l-(etoksymetyl)etoksy]-pyrimidin (produktet fra trinn iv) (0.70g) og dioksan (15ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (3:7) 70:30 som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.22g
MS: APCI(+ve) 605 [M+H<+>]
*H NMR: 5 (DMSO) 0.02 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.04 - 1.11 (m, 3H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 4H), 3.99 - 4.07 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.29 - 7.45 (m, 2H), 11.17
(s, 1H)
Eksempel 41
N- [2- [[(2,3-Difluorfenyl)metyl] tio] -6- [(S)-isoksazolidin-4-yl)oksy] pyrimidin-4-yl] azetidin- 1-sulfonamid
1,1 -dimetyletyl (S)-4-[6-(azetidin-l -sulfonylamino)-2-[[(2,3-difluorfenyl) metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]isoksazolidin-2-karboksylat (produktet fra trinn ii)
(0.14g) og trifluoreddiksyre (lml) i diklormetan (2ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30min. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten azeotropert med toluen (3x). Resten ble renset ved revers fase HPLC og eluert med acetonitril / 0.1% vandig ammonium acetat blandinger for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 80mg.
MS: APCI(+ve) 458 [M+H]
*H NMR: 5 (DMSO) 7.37 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.65 (bm, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91-3.81 (bs+t, 6H), 3.01 (bs, 1H), 2.13 (m, 2H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 1,1-Dimetyletyl (S)-4- [6-klor-2- [ [(2,3-difluorfenyl)metyl]tio] pyrimidin-4-yloksy] - isoksazolidin-2-karboksylat.
Til en omrørt oppløsning av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1, trinn ii) (0.25g) og 1,1-dimetyletyl (S)-4-hydroksyisoksazolidin-2-karboksylat (0.16g) i tørr THF (5ml) ble det satt 60% natrium hydrid (0.034g) i løpet av 5 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt og varmet opp til 60°C i 7 dager, H2O ble tilsatt og oppløsningsmidlene delvis fordampet. Resten ble ekstrahert med EtOAc som ble vasket med H20, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kromatografi over silikagel og eluert med Et20 /zso-heksan (1:9) for å gi subtittelforbindelsen som en gummi. Utbytte: 0.15g.
MS: APCI(+ve) 460/462 [M+H]
ii) 1,1-Dimetyletyl (S)-4-[6-(azetidin-l-sulfonylamino)-2-[[(2,3-dilfuorfenyl) metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]isoksazolidine-2-karboksylat.
Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.22g) og 1,1-dimetyletyl (S)-4-[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]-isoksazolidin-2-karboksylat (produktet fra trinn i) (0.13g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel. Utbytte: 0.14g
MS: APCI(-ve) 558 [M-H]
Eksempel 42
N-[6-((R)-2-amino-l-metyletoksy)-2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yl] azetidin- 1-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,1-dimetyletyl [(R)-2-[6-azetidin-l-sulfonyl amino)-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]propyl}karbamat (0.26g) (produktet fra trinn ii) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 41. Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel. Utbytte: 0.1 lg
MS: APCI(+ve) 446 [M+H]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.19 (d, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.58 (t, 4H), 4.38 (q, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (br s, 3H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 1,1-Di metyl etyl [(R)-2-[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy] propyl] karbamat
Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,1-dimetyletyl ((R)-2-hydroksypropyl) karbamat (0.15g) og 4,6-Diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1, trinn ii) (0.25g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 41, trinn i) under oppvarming til 45°C i 18 timer. Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel. Utbytte: 0.23g.
MS: APCI(-ve) 444/446 [M-H]
ii) 1,1-Dimetyletyl [(R)-2-[6-azetidin-l-sulfonylamino)-2-[[(2,3-difluorfenyl) metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]propy]karbamat
Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 2004/011443, 0.1 lg) og 1,1-dimetyletyl [(R)-2-[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yloksy]propyl]karbamat (produktet fra trinn i) (0.2g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel. Utbytte: 0.14g
MS: APCI(-ve) 544 [M-H]
Eksempel 43
N-[(R)-2-[6-[azetidin-l-sulfonylamino]-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio] pyrimidin-4-yloksy] propyl] acetamid
Til en suspensjon av N-[6-((R)-2-amino-l-metyletoksy)-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]pyrimidin-4-yl]azetidin-1 -sulfonamid (tittelproduktet fra eksempel 42) (0.05g) i diklormetan (lOml) ble det satt pyridin (0.02ml), fulgt av eddiksyreanhydrid (0.02ml). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Pyridin (0.02ml) og eddiksyreanhydrid (0.02ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer. Pyridin (l.Oml) og eddiksyreanhydrid (0.50ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vandig sitronsyre, H2O, tørket (MgSC>4), filtrert og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av 40% EtOAc i /soheksan som elueringsmiddel. Det isolerte produkt ble renset ytterligere ved revers fase HPLC og eluert med acetonitril / vandig 0.1% ammonium acetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 55mg.
MS: APCI(-ve) 486 [M-H]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.11 (d, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (t, 4H), 4.34 (q, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.99 (t, 1H).
Eksempel 44
N- [2- [[(2,3-Difluorfenyl)metyl] tio] -6- [ (R,S )-2-d im etylamin o- 1-metyletoksy] pyrimidin-4-yl] azetidin-1-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.15g) og 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-A^-dimetyl-l-propanamin (produktet fra trinn i) (0.29g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Reaksjonproduktet ble renset ved revers fase HPLC og eluert med acetonitril / vandig 0.1% ammonium acetat for å gi tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. Utbytte: 0.30g
MS: APCI(+ve) 474 [M+H]
<*>H NMR: 5 (DMSO) 1.17 (d, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.79 (t, 4H), 4.24 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (t, 1H).
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-AyV-dimetyl-l-propanamin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 41 trinn i) ved bruk av l-dimetylamino-2-propanol (80mg), 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.25g) og 60% natrium hydrid (30mg) i THF (2ml) ved romtemperatur i 24 timer for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul gummi. Utbytte: 0.29g.
MS: APCI(+ve) 374 [M+H]
Eksempel 45
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid (produktet fra trinn vi)
(0.13g) i DCM (5ml) ble det satt jern (III) klorid heksahydrat (0.26g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 time og deretter ble mettet vandig natrium bikarbonat (lml) tilsatt. Sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med DCM (x3) og etylacetat (x3). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Det gjenværende blekgule faststoff ble langsomt presipitert fra DCM, filtrert og det resulterende materialet vasket med minimalt kald DCM (2 x lml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 64mg.
MS: APCI(+ve) 477 [M+H<+>]
<*>H NMR: 5 (CDC13) 1.33 (d, 3H), 2.27 (kvintett, 2H), 2.55 (d, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 1H), 4.02 (t, 4H), 4.31 - 4.41 (m, 2H), 5.32 (kvintett, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.98 - 7.24 (m, 3H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) (2Æ,3i?)-3-(Benzyloksy)-2-hydroksybutansyre
Til en oppløsning av (2S,3R)-2-amino-3-benzyloksy-smørsyre (l.lg) i 2M svovelsyre (6.3lml) ble det dråpevis i løpet av 2 timer satt en oppløsning av natrium nitritt (0.65g) i vann (6ml), mens den indre temperatur i reaksjonsblandingen ble holdt uner 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 6 timer og så tillatt oppvarming til romtemperatur over natten. Blandingen ble justert til pH 4 med 50% vandig natrium hydroksid og deretter ble etylacetat tilsatt. Blandingen ble omrørt kraft og surgjort til pH 2 med konsentrert svovelsyre. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med ytterligere etylacetat (x2). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som et gult, krystallinsk fast stoff som ble benyttet uten ytterligere rensing. Utbytte: 0.84g.
MS: APCI(+ve) 211, [M+H<+>]
<l>H NMR: 5 (300 MHz, CDC13) 1.31 (d, 3H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 5H).
ii) (2Æ,3Æ)-3-(Benzyloksy)butan-l,2-diol
Til en oppløsning av (25',3i?)-3-(benzyloksy)-2-hydroksybutansyre (produktet fra trinn i) (0.79g) og trimetyl borat (0.67ml) i vannfri tetrahydrofuran (4ml) ble det ved 0°C dråpevis satt boran-dimetyl sulfid kompleks (3ml, 2M i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og deretter ble ytterligere boran-dimetyl sulfid kompleks (3ml, 2M i tetrahydrofuran) tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og metanol (lOml) langsomt tilsatt. Etter at effervescensen hadde gitt seg ble de flyktige stoffer fordampet, ytterligere metanol tilsatt og blandingen konsentrert igjen for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje som ble benyttet uten ytterligere rensing. Utbytte: 0.68g.
MS: APCI(+ve) 197, [M+H<+>]
<l>H NMR: 5 (CDC13) 1.25 (d, 3H), 2.17 (t, 1H), 2.77 (d, 1H), 3.52 - 3.77 (m, 4H), 4.43 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 5H).
iii) (4i?)-4-[(li?)-l-(Benzyloksy)etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan En omrørt oppløsning av (2i?,3i?)-3-(benzyloksy)butan-l,2-diol (produktet fra trinn ii)
(0.68g), p-toluen sulfonsyre monohydrat (34mg) og 2,2-dimetoksypropan (0.43ml) i toluen (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i 30 min hvoretter vannfri natrium sulfat ble tilsatt og tilbakeløp fortsatt i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og fortynnet med EtOAc og mettet vandig natrium bikarbonat og sjiktene separert. Det organiske ekstrakt ble vasket med brine, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:9 til 1:1 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs væske. Utbytte: 0.46g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.13 (d, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.60 (kvintett, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.15 (kvintett, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 5H).
iv) (li?)-l-[(4i?)-2,2-Dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etanol
Ammoniakk (c. 50ml) ble kondensert ved -78°C inn i en trehalset kolbe som var ovns tørket over natten, og dertil ble det satt en oppløsning av (4i?)-4-[(li?)-l-(benzyloksy)etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (produktet fra trinn iii) (0.39g) i tetrahydrofuran (7.5ml). Natrium ble tilsatt i små stykker inntil reaksjonsblandingen var mørkeblå og det hele ble så tillatt oppvarming til -40°C og holdt ved denne temperatur i 1,5 time i løpet av hvilket tidpunkt ytterligere natrium ble tilsatt etter at den blå farge bleknet. Reaksjonsblandingen ble quenchet med overskytende fast ammonium klorid og tillatt oppvarming til romtemperatur. Eter (20ml) ble tilsatt fulgt av forsiktig tilsetning av vann (lOml). Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert ytterligere med eter (x3). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en blek gul væske som ble benyttet uten ytterligere rensing. Utbytte: 0.24g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.16 (d, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.93 (q, 1H), 4.00 - 4.05 (m, 1H).
v) 4-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl] etoksy} py rimidin
Til en oppløsning av (li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etanol (produktet fra trinn iv) (0.24g) i tørr THF (lOml) ble det ved 0°C og i porsjoner satt natriumhydrid (91mg som 60% dispersjon i mineralolje) fulgt av tilsetning i porsjoner av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.50g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og så quenchet med mettet vandig ammonium klorid (lOml) og fortynnet med etylacetat. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine, tørket (MgSCU), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:19 to 1:9 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. Utbytte: 0.42g.
MS: APCI(+ve) 417/419 [M+H<+>]
<X>H NMR: 8 (CDC13) 1.24 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.21 (q, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.28 (kvintett, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.98 - 7.11 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H).
vi) W-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]^ yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.20g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (33mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (17mg), cesium karbonat (0.18g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)-metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin (produktet fra trinn v) (0.15g) i dioksan (5ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 25min. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:19 til 3:7 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.14g.
MS: APCI(+ve) 517 [M+H<+>]
*H NMR: 8 (CDC13) 1.23 (d, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.25 (kvintett, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.98 - 4.09 (m, 5H), 4.24 (q, 1H), 4.37 (s, 2H), 5.30 (kvintett, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.98 - 7.11 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 1H).
Eksempel 46
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy]-4-pyrimidinyl]-metansulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-metansulfonamid (produktet fra trinn i)
(0.23g) i DCM (5ml) ble det satt jern (III) klorid heksahydrat (0.25g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og så ble det tilsatt mettet vandig natrium bikarbonat (2ml). Sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med DCM (x3) og etylacetat (x3). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine, tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet. Det gjenværende gule faststoff ble precipitated fra 10% DCM i Et20, filtrert og det resulterende materialet vasket med minimal Et20 (2 x lml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 24mg.
MS: APCI(+ve) 436, [M+H<+>]
'HNMR: 5 (DMSO) 1.19 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.54 - 4.57 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.16 - 5.24 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 2H), 11.10 (s, 1H).
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) A42-[[(2,3-dilfuorfenyl)metyl^ yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-metansulfonamid
En blanding av metansulfonamid (0.1 lg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(26mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (14mg), cesium karbonat (0.14g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)-metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin (subtittelproduktet fra eksempel 46 trinn v) (0.12g) i dioksan (6ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 15min. Mettet vandig ammonium klorid ble tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med brine, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:19 til 3:7 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.12g.
MS: APCI(+ve) 476 [M+H<+>]
<*>H NMR (CDC13) 8 1.23 (d, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.76 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.23 (q, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.30 (kvintett, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.97 - 7.11 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H).
Eksempel 47
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(li?,2)S)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av ^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid (produktet fra trinn ii)
(0.13g) i DCM (5ml) ble det satt jern (III) klorid heksahydrat (0.24g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter ble mettet vandig natrium bikarbonat (lOml) tilsatt. Sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med DCM (3 x lOml) og EtOAc (3 x lOml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet natrium klorid, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Det gjenværende blekgule faststoff ble langsomt presipitert fra DCM, filtrert og det resulterende materialet vasket med minimalt kald DCM (2 x lml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 45mg.
MS: APCI(+ve) 477 [M+H<+>]
<*>H NMR: 8 (CDC13) 1.36 (d, 3H), 2.27 (kvintett, 2H), 2.34 (br s, 1H), 2.67 (d, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.78 (m, 2H), 4.02 (t, 4H), 4.36 (s, 2H), 5.23 (kvintett, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 4-Uor-2-[(2,3-difluorbenzyl)^ yl] etoksy} py rimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iii) ved bruk av (li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etanol (fremstilt i henhold til Liebigs Ann. Chem. 1987, 7-14) (0.25g) og 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.53g) i THF (20ml) og 60% natrium hydrid (80mg). Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:3) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 0.37g.
MS: APCI(+ve) 417/419 [M+H<+>]
ii) ^-[2-[[(2,3-Dilfuorfenyl)me^ yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.16g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (33mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (17mg), cesium karbonat (0.28g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)-metyl]tio]-6-[(2-fenyl-l ,3-dioksan-5-yl)oksy]-pyrimidin (produktet fra trinn i) (0.25g) i dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 20min. Mettet ammonium klorid ble tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (3:7) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.13g.
MS: APCI(+ve) 517 [M+H<+>]
Eksempel 48
^-^-[[(l^-DifluorfenyOmetylltiol-e-fKl^l^-l^-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl]-l-piperazinsulfonamid
En oppløsning av tert- butyl 4-{[(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]etoksy} pyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl} piperazin-1 -karboksylat (produktet fra trinn i) (0.23g) i 10% trifluoreddiksyre/DCM (5ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fordampet til tørr tilstand under vakuum. Den resulterende olje ble renset ved revers fase HPLC (75% til 5% gradient av 0.1% vandig ammonium acetat i acetonitril som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 40mg.
MS: APCI(+ve) 506 [M+H<+>]
*H NMR 5 (DMSO) 1.14 (d, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.25 - 3.40 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.54 (br s,lH), 4.81 (d, 1H), 5.03 (dq, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) tert-butyl 4-{[(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{(lJ?)-l-[(4,<y>)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}piperazin-l-karboksylat Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,1-dimetyletyl 4-sulfamoylpiperazin-l-karboksylat (produktet fra eksempel 15, trinn i), (0.26g) og 4-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin (produktet fra eksempel 47, trinn i) (0.21g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Utbytte: 0.28g
MS: APCI(-ve) 644 [M-H]
Eksempel 49
5-(azetidin-l-ylkarbonyl)-iV-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid
Til en oppløsning av 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)-A'-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetyloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid (produktet fra trinn iv) (0.24g) i metanol (5ml) ble det satt/>ara-toluensulfonsyre hydrat (58mg) og anisol (0.34ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 dager ble H20 (5ml) tilsatt og blandingen ekstrahert med EtOAc (3 x lOml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med brine (lOml), tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørr tilstand under vakuum. Det resulterende urene faststoff ble renset ved revers fase HPLC (50% til 5% gradient av 0.1% vandig ammonium acetat i acetonitril som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: lOmg.
MS: APCI(+ve) 541 [M+H<+>]
*H NMR 5 (CDCI3) 1.28 (d, 3H), 2.39 (kvintett, 2H), 3.70 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.20 (t, 4H), 4.33 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 5.31 (dkvintett, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.21 (d, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) metyl 5-[(etrt-butylamino)sulfonyl]-2-furoat
Til en oppløsning av metyl 5-(klorsulfonyl)-2-furoat (3.Og) i DCM (lOOml) ble det sattferr-butylamin (3.6ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 dager ble filtrert gjennom en pute av celitt og vasket med DCM (2 x lOml). Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under vakuum. Den resulterende, urene rest ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et skum. Utbytte: 2.75g.
MS: APCI(-ve) 260 [M-H]
ii) 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)-iV-(tert-butyl)furan-2-sulfonamid Til en oppløsning av metyl 5-[(re/*r-butylamino)sulfonyl]-2-furoat (produktet fra trinn i)
(2.15g) i metanol (80ml) ble det satt azetidin (1.15ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble blandingen fordampet til tørr tilstand under vakuum. Den resulterende rest ble fordelt mellom EtOAc (50ml) og H20 (50ml). Det separerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørr tilstand under vakuum. Det resulterende, urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi (EtOAc som elueringsmiddel) for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 3g.
MS: APCI(+ve) 287 [M+H<+>]
iii) 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)furan-2-sulfonamid
En oppløsning av 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)-A'-(tert-butyl)furan-2-sulfonamid (produktet fra trinn ii) (3g) i trifluoreddiksyre (90ml) ble omrørt ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fordampet til tørr tilstand under vakuum. Den resulterende oljen ble triturert med Et20 og filtrert for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 1.75g.
MS: APCI(+ve)231 [M+H<+>]
iv) 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)-iV-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetyloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-(azetidin-l-ylkarbonyl)furan-2-sulfonamid (produktet fra trinn iii) (0.40g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin (produktet fra eksempel 13, trinn iii)
(0.41g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Utbytte: 0.25g MS: APCI(-ve) 781 [M-H]
Eksempel 50
iV-(tert-butyl)-5-[({2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]pyrimidin-4-yl}amino)sulfonyl]-2-furamid
Til en oppløsning av etyl (2i?)-2-({6-[({5-[(tert-butylamino)karbonyl]-2-furyl} sulfonyl)amino] -2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl} oksy)propanoat (produktet fra trinn iii) (0.25g) i THF (lOml) ble det dråpevis satt en oppløsning av litium borhydrid (0.6ml, 2. OM i heksaner) ved 0°C. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Etter avkjøling til 0°C, ble IN HC1 (20ml) tilsatt langsomt og blandingen ekstrahert med EtOAc (3 x 20ml). De kombinerte, organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørr tilstand under vakuum. Den resulterende råolje ble renset ved revers fase HPLC (75% til 5% gradient av 0.2% vandig trifluoreddiksyre i acetonitril som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 90mg.
MS: APCI(-ve) 555 [M-H]
*H NMR 8 (CDC13): 1.27 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.69 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.23 (d, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) iV-(tert-butyl)-5-cyanofuran-2-sulfonamid
En oppløsning av 5-formylfuran-2-sulfonsyre natriumsalt (2.97g), og hydroksylamin hydroklorid (1.05g) i H20 (1.35ml) og eddiksyre (21ml) ble varmet opp til 60°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den urene rest ble triturert med Et20 (3 x 50ml) og tørket under høyvakuum for å gi et urent, blekbrunt fast stoff. En oppløsning av dette materialet (3.7g) i fosforoksyklorid (lOOml) ble varmet opp til 60°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom isvann (lOOml) og EtOAc (lOOml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert ytterligere med EtOAc (2 x lOOml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med brine (lOOml), tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørr tilstand under vakuum for å gi en uren, brun olje. Til en oppløsning av denne urene olje (1.6g) i DCM (85ml) ble det satt ferr-butylamin (1.8ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 dager ble blandingen filtrert gjennom celitt og vasket med DCM (2 x 20ml). Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under vakuum. Det resulterende, urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: l.Og.
MS: APCI(-VE) 227 [M-H]
ii) 5-(aminosulfonyl)-iV-(tert-butyl)-2-furamid
En oppløsning av A^-(tert-butyl)-5-cyanofuran-2-sulfonamid (produktet fra trinn i)
(1 .Og) i trifluoreddiksyre (30ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fordampet til tørr tilstand under vakuum og man oppnådde en uren, gul olje som ble trituret med Et20 og filtrert for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.25g.
MS: APCI(-ve) 245 [M-H]
iii) etyl(2i?)-2-({6-[({5-[(ter^butylamino)karbonyl]-2-furyl}sulfonyl)amino]-2-[(2,3-difiuorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)propanoat
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av 5-(aminosulfonyl)-A'-(tert-butyl)-2-furamid (0.25g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (58mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (30mg), cesium karbonat (0.65g) og 2-[[6-klor-2- [ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl] oksy] -( 2R)- propansyre etylester (produktet fra eksempel 11 trinn i) (0.26g) i dioksan (lOml). Rensing skjedde ved triturering med Et20 for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.25g MS: APCI(+ve) 599 [M+H<+>]
Eksempel 51
5-cyano-iV-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-meryletoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid
Til en oppløsning av 5-cyano-A'-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetyloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid (produktet fra trinn ii)
(0.15g) i metanol (5ml) ble det satt />ara-toluensulfonsyre hydrat (39mg) og anisol (0.23ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble H2O (5ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med EtOAc (3 x lOml). De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med brine (lOml), tørket (MgSO^, filtrert og fordampet til tørr tilstand under vakuum. Det resulterende, urene faststoff ble renset ved revers fase HPLC (75% til 5% gradient av 0.1% vandig ammonium acetat i acetonitril som elueringsmiddel) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 20mg.
MS: APCI(-ve) 481 [M+H<->]
*H NMR 8 (CDC13): 1.28 (d, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 5-cyanofuran-2-sulfonamid
En oppløsning av A^-(tert-butyl)-5-cyanofuran-2-sulfonamid (produktet fra eksempel 50, trinn i) (l.Og) i trifluoreddiksyre (30ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fordampet til tørr tilstand under vakuum for å etterlate en uren, gul olje som ble triturert med Et20 og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en blekgul olje. Utbytte: 0.29g.
MS: APCI(-ve) 171 [M-H]
ii) 5-cyano-iV-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetyloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-cyanofuran-2-sulfonamid (produktet fra trinn i)
(0.29g) og 4-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin (produktet fra eksempel 13, trinn ii) (0.15g) i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1, trinn iv). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:4 til 2:3 gradient) for å gi subtittelforbindelsen som et blekult fast stoff. Utbytte: 0.25g MS: APCI(-ve) 723 [M-H]
Eksempel 55
iV-(2-[(2,3-Dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(li?,2)S)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl] oksy} py rimidin-4-yl)metansulfonamid
Til en oppløsning av ^-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4^)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)metansulfonamid (0.23g) i MeOH (2ml) ble det satt TFA (0.4ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordampet, suspendert i mettet natrium karbonat oppløsning og så surgjort igjen til pH5 med iseddik under omrøring. Det resulterende faststoff ble samlet, vasket med H20 og tørket for å gi tittelforbindelsen som et fløtefarget fast stoff. Utbytte 0.17g.
MS: APCI(+ve) 436 [M+H]
*H NMR: 5 (DMSO) 1.18 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.62 (kvintett, 1H), 4.45 (kvintett, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.17 (kvintett, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)AT-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4^-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)metansulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av metan sulfonamid (0.25g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (55mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (29mg), cesium karbonat (0.30g) og 4-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin (produktet fra eksempel 47, trinn i) (0.25g) i dioksan (5ml). Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (2:8) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 0.25g.
MS: APCI(+ve) 476 [M+H]
Eksempel 56
iV-(2-[(2,3-Dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(li?,2)S)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)morfolin-4-sulfonamid
Til en oppløsning av ^-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4^)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)morfolin-4-sulfonamid (0.20g) i MeOH (2ml) ble tilsatt TFA (0.4ml) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordampet, suspendert i mettet natrium karbonat oppløsning og så surgjort igjen til pH5 med iseddik under omrøring. Det resulterende fast stoff ble samlet, vasket med H20 og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte 0.15g.
MS: APCI(+ve) 507 [M+H]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.18 (d, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.60 (m, 5H), 4.44 (q, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.20 (kvintett, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 11.13 (bs, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)A<T->(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4^-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)morfolin-4-sulfonamid
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av 4-morfolin sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443) (0.15g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (55mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (29mg), cesium karbonat (0.30g) og 4-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(45)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin (produktet fra eksempel 47, trinn i) (0.25g) i dioksan (5ml). Det urene materialet ble renset ved kolonne kromatografi ved bruk av EtOAc/zsoheksan (1:9 til 2.5:7.5 gradient) som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff. Utbytte: 0.20g.
MS: APCI(+ve) 547 [M+H]
Eksempel 60
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl]-l-morfolinsulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-1-morfolinsulfonamid (produktet fra trinn i)
(0.17g) i DCM (5ml) ble det satt jern (III) klorid heksahydrat (0.25g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer hvoretter ytterligere jern (III) klorid heksahydrat (0.25g) ble tilsatt. Etter ytterligere 3 timer ble det tilsatt mettet vandig natrium bikarbonat (lml). Sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med DCM (x3) og EtOAc (x3). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket med natrium sulfat, filtrert og fordampet. Det gjenværende
faststoff ble renset ved revers fase HPLC (gradient 25-95% acetonitril i 0.2% vandig TFA) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 23mg
MS: APCI(+ve) 507 [M+H<+>]
<*>H NMR: 5 (400 MHz, CDC13) 1.31 (d, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 4H), 3.60 - 3.80 (m, 7H), 4.36 ( V2Abq, 1H), 4.36 (<y>2Abq, 1H), 5.31 (kvintett, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 2H), 7.20 - 7.23 (m, 1H).
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) Aq2-[[(2,3-Dilfuorfenyl)metyl^^ yl]etoksy]-4-pyrimidinyl]-l-morfolinsulfonamid
En blanding av morfolin-4-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.239g), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (33mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-isopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (17mg), cesium karbonat (0.176g) og 4-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(li?)-l-[(4i?)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]etoksy}pyrimidin (produktet fra eksempel 45 trinn vii) (0.15 Og) i vannfri dioksan (6ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 20 min. Mettet vandig ammonium klorid ble tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket med natrium sulfat, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av en 1:19 til 2:3 blanding av EtOAc og zso-heksan som elueringsmiddel for å gi subtittelforbindelsen som en gul gummi. Utbytte: 0.165g MS: APCI(+ve) 547 [M+H<+>]
Eksempel 61
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(l,S,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamid
Til en oppløsning av ^-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(15)-l-[(2i?)-l,4-dioksaspiro [4.5] dec-2-yl] etoksy} pyrimidin-4-yl)azetidin-1 -sulfonamid (produktet fra trinn ii) (43 mg) i DCM (4ml) ble det satt jern (III) klorid heksahydrat (73 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer hvoretter ytterligere jern (Ul) klorid heksahydrat (40mg) ble tilsatt. Etter 3 timer ved -18 °C ble H20 og DCM tilsatt. Sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med ytterligere DCM. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket med natrium sulfat, filtrert og fordampet. TFA (lml) og DCM (4ml) ble satt til resten og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble fordelt mellom mettet vandig natrium bikarbonat og DCM, og så nøytralisert med 2M vandig saltsyre hvoretter sjiktene ble separert og det vandige materialet ekstrahert med ytterligere DCM. DCM ekstraktene ble tillatt langsom fordamping og det resulterende fast stoff vasket med minimal mengde kald DCM for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 11 mg
MS: APCI(+ve) 477 [M+H<+>]
<*>H NMR: 5 (300 MHz, CDC13) 1.36 (d, 3H), 2.27 (kvintett, 2H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 4.02 (t, 4H), 4.37 (s, 2H), 5.23 (kvintett, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.99 - 7.11 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 1H).
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)4-Klor-2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{(l,S)-l-[(2i?)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-yl] etoksy} py rimidin
En oppløsning av (l5)-l-[(2i?)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-yl]etanol (fremstilt i henhold til J. Org. Chem. 1995, 60, 585-587, 0.183 g av -2:1 blanding av diastereomerer) i tørr THF (5ml) ble avkjølt til 0°C og dertil ble det satt (i porsjoner) natrium hydrid (46mg som 60% dispersjon i mineralolje) fulgt, i porsjoner, av 4,6-diklor-2-(2,3-difluor-benzylsulfanyl)-pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii, 0.252 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så quenchet med mettet vandig ammonium klorid (2ml) og fortynnet med EtOAc. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med ytterligere EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket med natrium sulfat, filtrert og fordampet for å gi en gul olje som ble renset ved kolonne kromatografi over silika ved bruk av en 0.5 til 4% blanding av EtOAc i zso-heksan som elueringsmiddel for å gi subtittel forbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.10g
MS: APCI(+ve) 457/459 [M+H<+>]
ii)Ar-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{(l,S)-l-[(2i?)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-yl]etoksy}pyrimidin-4-yl)azetidin-1-sulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 2004/011443, 0.13lg), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (22mg), 2-dicykloheksylfosfino-2\4\6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (llmg), cesium karbonat (0.117g) og 4-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{(15)-l-[(2i?)-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-2-yl] etoksy} pyrimidin (produktet fra trinn i) (0.100g) i vannfri dioksan (5ml) ble varmet opp under tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 15 min. Mettet vandig ammonium klorid ble tilsatt og den resulterende blanding ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig natrium klorid, tørket med natrium sulfat, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne kromatografi på silika ved bruk av en 1:19 til 3:7 blanding av EtOAc og zso-heksan som elueringsmiddel og så ved revers fase HPLC (gradient 25-95% acetonitril i 0.1% ammonium acetat) for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs gummi. Utbytte: 43mg
MS: APCI(+ve) 557 [M+H<+>]
Eksempel 65
4-0-{6-[(Azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-D-fAreø-pentitol
Til en oppløsning av 4-0-{6-[(azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio] pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzyliden)-D-^/i/*eo-pentitol
(produktet fra trinn vii) i MeOH (9ml) ble det dråpevis satt TFA (lml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble volumredusert under vakuum og resten gjenoppløst i EtOAc (20ml) før reduksjon under vakuum direkte på silika og rensing ved kolonne kromatografi på silikagel med 50%EtOAc/50% zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 32 mg
MS: APCI(-ve) 489 [M+H"]
*H NMR: 8 (DMSO) 1.25-1.29 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.25 (q, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 4.02 (t, 4H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) (2i?)-2-{[tetr-Butyl(difenyl)silyl]oksy}propansyre
Til en oppløsning av (2i?)-2-hydroksypropansyre (5g) i DMF (20ml) ble det satt TBDPSC1 (33.Og) og imidazol (16.4g). Reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200ml) og H20 (200ml). De organsike rester ble gjenvunnet og vasket med 10% sitronsyre (200ml), H20 (200ml) og til slutt brine (200ml). De organiske væsker ble samlet, tørket (MgS04) før reduksjon under vakuum. Resten ble oppløst i MeOH (200ml), avkjølt i et isbad hvoretter kalium karbonat (6.9g) i H20 ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten fortynnet med H20 (lOOml). pH verdien ble så justert til pH 4 med 10% sitronsyre, og de vandige væsker ekstrahert tre ganger med EtOAc (3 x 200ml). De organiske væsker ble samlet og tørket over MgS04før reduksjon under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 7.5g
MS: APCI(-ve) 327, [M+H"]
ii) Etyl (4i?)-4-{[tert-butyl(difenyl)sUyl]oksy}-3-oksopentanoate Til en oppløsning av (2i?)-2-{[re/*r-butyl(difenyl)silyl]oksy}propansyre (produktet fra trinn i, 7.85g) i THF (300ml) ble det satt CDI (4.26g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i rundt 15 minutter. I en separat kolbe ble (71.7ml) en IM heptane oppløsning ble satt til en oppløsning av etyl hydrogen malonat (9.47g) i THF (300ml) ved 0°C. Denne oppløsning ble så tillatt oppvarming til romtemperatur. Acyl
imidazol oppløsningen ble så overført til kolben som inneholdt magnesiumsalt og reaksjonen ble fulgt de neste 2 dager. Etter at reaksjonen var ferdig ble den quenchet ved tilsetting av 250ml mettet, aq NH4CI oppløsning. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med Et20 (3x200ml). De kombinerte, organiske væsker ble tørket (MgSC>4), filtrert og redusert for å gi en klar olje som ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel 4%EtOAc/96% zso-heksan. Dette ga subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 2. Og
*H NMR: 8 (DMSO) 1.03 (m, 9H), 1.11-1.19 (m, 6H), 3.31 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 7.57-7.66 (m, 4H)
iii) 4-0-[tert-Butyl(difenyl)silyl]-2,5-dideoksy-D-g/jcero-pentitol Til en oppløsning av etyl (4i?)-4-{[te/*^-butyl(difenyl)silyl]oksy}-3-oksopentanoat (produktet fra trinn ii) (2.Og) i THF (lOOml) ble det satt 2M LiBH4i THF (12ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Mettet ammonium klorid (200ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å quenche gjenværende LiBHj. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert ved EtOAc (3x200ml). De organiske væsker ble gjenvunnet og tørket (MgS04) før reduksjon under vakuum. Resten ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel med 30% EtOAc/70% zso-heksanto for å gi subtittelforbindelsen som en klar olje. Utbytte: 540mg
*HNMR: 8 (CDC13) 1.00-1.03 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 3.63-3.84 (m, 4H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H)
iv) 4-0-[etrt-Buryl(difenyl)silyl]-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzylidene)-D-glycero- pentitol
Til en oppløsning av 4-0-[te/*r-butyl(difenyl)silyl]-2,5-dideoksy-D-g/yce/*o-pentitol (produktet fra trinn iii) (0.60g) og l-(dimetoksymetyl)-4-metoksybenzen (0.3 Og) i DCM (60ml) ble det satt tosinsyre (60mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før tilsetting av ytterligere l-(dimetoksymetyl)-4-metoksybenzen (0.61g) og en ytterligere 2 timers omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved direkte redusering på silika og rensing ved flash kolonne kromatografi over silikagel 10% EtO Ac/90% /'50-heksan. Dette ga subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 0.45g
MS: APCI(+ve) 477, [M+H<+>]
v) (li?)-l-[2-(4-Metoksyfenyl)-l,3-dioksan-4-yl]etanol
Til en oppløsning av 4-0-[fe^Butyl(difenyl)silyl]-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzylidene)-D-g/yce/*o-pentitol (produktet fra trinn iv, 0.40g) i THF settes TBAF (2.76ml). Reaksjonsblandingen omrøres så ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen redusers direkte på silika og renset ved kolonne kromatografi på silikagel 25% EtO Ac/75% /'50-heksan. Dette ga subtittelforbindelsen som en klar fargeløs olje. Utbytte: 0.19g
MS: APCI(+ve) 239 [M+H<+>]
vi) 2-0-{6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l,4-dideoksy-3,5-a(4-metoksybenzyliden)-D-fAreø-pentitol
4-0-{6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzyliden)-D-e/yfArø-pentitol
Til en oppløsning av (0.18g) (li?)-l-[2-(4-metoksyfenyl)-l,3-dioksan-4-yl]etanol og 4,6-Diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn (ii), 0.25g) i vannfri THF (lOml) ble det ved romtemperatur satt 60% natrium hydrid (38mg). Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom H2O (50ml) oppløsning og EtOAc (150ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt reekstrahert med EtOAc (2xl50ml) De organiske væsker ble samlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Resten ble så renset ved kolonne kromatografi over silikagel 10%EtOAc/90% /'50-heksan for å separere de to diastereoisomerer.
2-0-{6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l,4-dideoksy-3,5-0-(4-metoksybenzyliden)-D-tåreø-pentitol
*H NMR: 8 (CDC13) 1.36 (d, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.96-7.10 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37 (d, 2H). Utbytte: 0.15g.
4-0-{6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzyliden)-D-£7ytårø-pentitol
*H NMR: 8 (CDC13) 1.32 (d, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 5.35-5.41 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.96-7.09 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34 (d, 2H). Utbytte: 0.20g.
vii) 2- 0-{ 6-[(Azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-difIuorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l,4-dideoksy-3,5-0-(4-metoksybenzylidene)-D-^reo-pentitol En blanding av azetidin-1-sulfonamid (73mg), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.14g) og 2-0-{6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l,4-dideoksy-3,5-0-(4-metoksybenzylidene)-D-f/ireo-pentitol (produktet fra eksempel 65 trinn vi) den diastereoisomer som eluerte først) (0.145g) i dioksan (lOml) ble varmet
opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn ved 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vandig ammonium klorid oppløsning (50ml) og EtOAc (150ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjiktet re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50 ml). De organiske væsker ble samlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.45g.
MS: APCI(+ve) 609 [M+H<+>]
Eksempel 66
4-0-{6-[(Azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-D-eryfArø-pentitol
Til en oppløsning av 4-0-{6-[(azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio] pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzylidene)-D-eryi'/i/*o-pentitol (produktet fra trinn i) i MeOH (9ml) ble det dråpevis satt TFA (lml). Reaksjons blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum og resten gjenoppløst i EtOAc (20ml) før reduksjon under vakuum direkte på silika og rensing ved kolonne kromatografi på silika 50%EtOAc/50% /'50-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 12 mg
MS: APCI(+ve) 489 [M+H<+>]
JH NMR: 5 (DMSO) 1.29 (d, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 2.26 (q, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i) 4-(>-{6-[(Azetidin-l-ylsulfonyl)amino]-2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzylidene)-D-erv^ro-pentitol En blanding av azetidin-1-sulfonamid (0.13g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.23g) og 4-0-{6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-2,5-dideoksy-l,3-0-(4-metoksybenzylidene)-D-e/jf/irø-pentitol (produktet fra eksempel 65 trinn vi, diastereoisomeren som eluerte som nummer to) (0.20g) i dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vandig ammonium klorid oppløsning (50ml) og EtOAc (150ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50 ml). De organiske væsker ble samlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlene fjernet under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.50g.
MS: APCI(+ve) 609.9 [M+H<+>]
Eksempel 67
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl] 4-metyl-piperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av A^-{2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trityloksy)etoksy] pyrimidin-4-yl}-4-metylpiperazin-1-sulfonamid (produktet fra trinn ii) (100 mg) i DCM (3 ml) ble det dråpevis satt TFA (3ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i de følgende 3 timer inntil reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble så volumredusert under vakuum og den resulterende rest renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 45 mg
MS: APCI(+ve) 490 [M+H<+>]
<*>H NMR: 8 (DMSO) 1.27 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 3.36 (t, 4H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.31-4.41 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.19-7.24
(m, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-Metylpiperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av 1-metylpiperazin (1.58 g) i dioksan ble tilsatt sulfamid (4.0 g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (100 ml) og H2O (100 ml). Det organiske stoffet ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xlOO ml). De organiske stoffer ble kombinert, tørket (MgS04) og vakuum-redusert for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 640 mg
<*>H NMR: 8 (DMSO) 2.18 (s, 3H), 2.37 (t, 4H), 2.94 (t, 4H), 6.74 (s, 2H)
ii) iV-{2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trityloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}-4-metylpiperazin-l-sulfonamid
Til en blanding av 4-metylpiperazin-1-sulfonamid (produktet fra trinn i) (0.64g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri- z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.55 g) og 4- klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin ((produktet fra eksempel 13 trinn iii), 0.50g) i dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn ved 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, filtrert gjennom arbocel og filtratet fordampet. Resten ble renset ved revers fase HPLC ved bruk av et TFA (0.2%)/MeCN system for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.22g.
*H NMR: 8 (CDC13) 1.27 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 4H), 4.29-4.42 (m, 2H), 5.42-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 10H), 7.37-7.41 (m, 6H)
Eksempel 68
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l,4-diazepan-l-sulfonamid
Til en oppløsning av A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trityloksy)etoksy] -4-pyrimidinyl] - sulfamoyl-1,4-diazepan-1 -karboksylsyre tert- butyl ester (produktet fra trinn ii, 100 mg) i DCM (3 ml) ble det dråpevis satt TFA (3ml). Reaksjonen ble så omrørt ved romtemperatur de følgende 3 timer inntil den var ferdig. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 62 mg
MS: APCI(+ve) 490 [M+H<+>]
*HNMR: 8 (DMSO) 1.13 (d, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 10H), 4.36-4.42 (m, 2H), 5.02-5.08 (m, 1H), 5.77 (s, 1H) ), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 4-Sulfamoyl-l,4-diazepan-l-karboksylsyre tert-butyl ester Til en oppløsning av 1,4-diazepane-l-karboksylsyre tert-butyl ester (3.16 g) i dioksan (40ml) ble det satt sulfamid (4.0 g) og reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (100 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl00 ml). De organiske stoffer ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 4.27 g *H NMR: (DMSO) 5 1.40 (s, 9H), 1.70-1.77 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 3.32-3.44 (m, 2H), 6.72 (s, 2H) ii) iV-{2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trityloksy)etoksy]pyrimidin-4-yl}-4-pyrimidinyl] sulfamoyl-l,4-diazepan-l-karboksylsyre tert-butyl ester En blanding av 4-sulfamoyl-l,4-diazepan-l-karboksylsyre tert-butyl ester (produktet fra trinn i) (0.84g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.55 g) og 4- klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-l-metyl-2-(trifenylmetoksy)etoksy]-pyrimidin (produktet fra eksempel 13 trinn iii), 0.50g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (100 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl00 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved preparativ HPLC for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 0.1 lg <*>HNMR: (CDC13) 6 1.27 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.88 (kvintett, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.34-3.53 (m, 8H), 4.28-4.44 (m, 2H), 5.47-5.54 (m, 1H), 6.03-6.11 (m, 2H), 6.93-7.08 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 10H), 7.35-7.41 (m, 6H) Eksempel 69 iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl ]-4-etyl-piperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(4-etylpiperazin-l-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i) (0.72g) i THF (10 ml) ble det satt 2M LiBEL; i THF (1.3 ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Mettet NH4CI (150 ml) ble satt til reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med DCM (3x150 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgSC>4) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 45 mg
MS: APCI(+ve) 504 [M+H<+>]
*H NMR: (CDC13) 8 1.15 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.50 (t, 4H), 3.36 (t, 4H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.31-4.41 (m, 2H), 5.32-5.26 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)Etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(4-etylpiperazin-l-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy] propan oat Til en oppløsning av 1-etylpiperazin (1 g) i dioksan (10 ml) ble det satt sulfamid (0.746 g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved lasting på SCX og eluering med (200 ml) MeOH/NH3.
Elueringsmidlet ble så redusert under vakuum for å gi 4-etylpiperazin-l-sulfonamid som et hvitt fast stoff. En blanding av 4-etylpiperazin-l-sulfonamid (0.289g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.628 g) og 2-[[6-klor-2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl] oksy] -(2R)-propansyre etylester ((produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.50g) i dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjons blandingen ble så redusert under vakuum og resten ble fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.720 g
MS: APCI(+ve) 546 [M+H<+>]
Eksempel 70
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl ] -4-(4-pyridyl)piperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(4-pyridin-4-ylpiperazin)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i)
(0.72g) i THF (10 ml) ble det satt 2M LiBH4i THF (1.3 ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Mettet NH4C1 (150 ml) ble satt til reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med DCM (3x150 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved prep HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 10 mg
MS: APCI(+ve) 553 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 8 1.16 (d, 3H), 3.37-3.41 (m, 4H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 4H), 4.40-4.48 (m, 2H), 5.11-5.17 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 2H), 8.28 (d, 2H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)Etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(4-pyridin-4-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy] propan oat
Til en oppløsning av l-pyridin-4-ylpiperazin (1.23 g) i dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.746 g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved lasting på SCX og eluert med (200 ml) MeOH/NH3. Elueringsmidlet ble så redusert under vakuum for å gi 4-pyridin-4-ylpiperazin- 1-sulfonamid som et hvitt fast stoff. En blanding av 4-pyridin-4-ylpiperazin- 1-sulfonamid (0.260g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.438 g) og 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2R)-propansyre etylester ((produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.350g) i dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.720 g
MS: APCI(+ve) 595 [M+H<+>]
Eksempel 71
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl ]-(3i?)-3-etylpiperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[((3i?)-3-etylpiperazin)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i)
(0.71g) i THF (10 ml) ble det satt 2M LiBH4i THF (1.3 ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Deretter ble mettet NH4C1 (150 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen så ekstrahert med DCM (3x150 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 70 mg
MS: APCI(+ve) 504 [M+H<+>]
*H NMR: (CDC13) 5 0.87 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 4H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.08-4.16
(m, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)Etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{[((3i?)-3-etylpiperazin-l-sulfonamid)sulfonyl] amino} pyrimidin-4-yl)oksy] propanoat Til en oppløsning av (3i?)-3-etylpiperazin (0.5g) i dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.373g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble renset ved lasting på SCX og eluering med (200 ml) MeOH/NH3. Elueringsmidlet ble så redusert under vakuum for å gi (3i?)-3-etylpiperazin-1-sulfonamid som et hvitt fast stoff. En blanding av (3i?)-3-etylpiperazin-1-sulfonamid (0.260g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.438 g) og 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2R)-propansyre etylester ((produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.350g) i dioksan (lOml) ble varmet opp at tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.705 g
MS: APCI(+ve) 546 [M+H<+>]
Eksempel 72
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl ]- (3i?,5»S)-3,5-dimetylpiperazin-1-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[((3i?,55)-3,5-dimetylpiperazin)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i), 0.50g) i THF (10 ml) ble det satt 2M LiBH4i THF (0.9 ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Mettet NH4C1 (150 ml) ble satt til reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med DCM (3x150 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 80 mg
MS: APCI(+ve) 504 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 8 1.13 (d, 6H), 3.01-3.21 (m, 2H), 3.37-3.57 (m, 4H), 4.33-4.43 (m, 2H), 4.76-4.81 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) Etyl (2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[((3i?,5)S)-3,5-dimetylpiperazin)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat Til en oppløsning av (2i?,65)-2,6-dimetylpiperazin (lg) i dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.746g) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (150ml) og H2O (150ml) og det vandige re-ekstrahert med EtOAc (2xl50ml). De organiske væsker ble samlet og tørket og redusert under vakuum for å gi (3i?,55)-3,5-dimetylpiperazin-l-sulfonamid som et hvitt fast stoff (0.29g). En blanding av (3i?,55)-3,5-dimetylpiperazin-l-sulfonamid (0.29g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.628 g) og 2-[[6-klor-2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidinyl]oksy]-(2R)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.5g) i dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten ble fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.940 g
MS: APCI(+ve) 546 [M+H<+>]
Eksempel 73
iV-{2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]pyrimidin-4-yl}-9-metyl-3,9-diazabicyklo [4.2.1] nonane-3-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl (2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1 ]non-3-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i), 0.35g) i THF (lOml) ble det satt 2M LiBIL, i THF (0.6ml). Reaksjonen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Mettet NH4C1 (150ml) ble satt til reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med DCM (3xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved prepatativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte 20mg
MS: APCI(+ve) 530 [M+H<+>]
<*>H NMR: (CDCL3) 8 1.27 (d, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, 2H), 5.22-5.28 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)Etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(9-metyl-3,9-diazabicyldo[4.2.1]non-3-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy] propan oat
Til en oppløsning av 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan (0.56g) i 1,4-dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.37g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,4-dioksan i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved lasting på SCX og eluert med 7N NH3/MeOH (200ml). Elueringsmidlet ble så redusert under vakuum og man oppnådde 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan-3-sulfonamid (0.13g) som et gult fast stoff. En blanding av 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan-3-sulfonamid (0.13g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.3lg) og 2-[[6-klor-2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl] oksy] -(2R)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.25g) i 1,4-dioksan (lOml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (150ml) og H20 (lOOml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte 0.35 g MS: APCI(+ve) 572 [M+H<+>]
Eksempel 74
iV-[2-[[(2,3-Difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl ]-(3»S)-3-metylpiperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av etyl (2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[((35)-3-metylpiperazin-l-sulfonamid)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn i) (0.94g) i THF (10 ml) ble det satt 2M LiBH4i THF (1.8 ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Mettet NH4CI (150 ml) ble satt til reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med DCM (3x150 ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgSO^ og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 35 mg
MS: APCI(+ve) 490 [M+H<+>]
XH NMR: (CDCI3) 6 1.36 (d, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.81-3.03 (m, 3H), 3.20-3.39 (m, 4H), 3.67-3.84 (m, 2H), 4.22-4.44 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) Etyl (2Æ)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[((3£)-3-metylpiperazin)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat Til en oppløsning av (25)-2-metylpiperazin (0.914g) i dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.746g) og reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i dioksan i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (150ml) og H2O (150ml) og det vandige re-ekstrahert med EtOAc (2xl50ml). De organiske væsker ble samlet, tørket og redusert under vakuum for å gi (35)-3-metylpiperazin-1-sulfonamid som et hvitt fast stoff (0.27g). En blanding av (35)-3-metylpiperazin-l-sulfonamid (0.27g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.628 g) og 2-[[6-klor-2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl] oksy] -(2R)-propansyre etylester ((produktet fra eksempel 5 trinn i), 0.50g) i dioksan (20ml) ble varmet opp under tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 xl50ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 0.940 g
MS: APCI(+ve) 532 [M+H<+>]
Eksempel 75
N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksy-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)-l,4-diazepan-l-sulfonamid
N-(2- [(2,3 -Difluorbenzyl)tio]-6- {[(1 R,2R)-2-hydroksy-metylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)-fe/*f-butyl 4-(aminosulfonyl)-l,4-diazepan-l-karboksylat (1.6g) ble oppløst i DCM (30ml) og omrørt til oppløsning. Til denne oppløsning ble det satt TFA (30ml). Reaksjonen ble så omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og den resulterende gul rest renset ved HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 76mg
MS: APCI(+ve) 504 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 8 1.04 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.99-5.05 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H) , 7.31-7.40 (m, 2H), 8.65-8.72 (m, 2H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksy-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)-ferf-butyl 4-(aminosulfonyl)-l,4-diazepane-l-karboksylat
En blanding av 4-sulfamoyl-l,4-diazepan-l-karboksylsyre tert-butyl ester (produktet fra eksempel 68 trinn i) (0.541g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.55 g) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol (produktet fra eksempel 4 trinn i), (0.54lg) i dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn ved 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 15 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (200 ml) og H20 (150 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 200ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 1.6g
MS: APCI(+ve) 604 [M+tT]
Eksempel 76
N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksy-metylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)- (3i?,5»S)-3,5-dimetylpiperazin-l-sulfonamid
Til en oppløsning av (2i?,65)-2,6-dimetylpiperazin (lg) i dioksan (lOml) ble det satt sulfamid (0.746g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp i dioksan i 3
dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (150ml) og H20 (150ml) og det vandige re-ekstrahert med EtOAc (2xl50ml). De organiske væsker ble samlet, tørket og redusert under vakuum for å gi (3i?,55)-3,5-dimetylpiperazin-l-sulfonamid som et hvitt fast stoff (1.05g). En blanding av (3i?,5,S)-3,5-dimetylpiperazin-l-sulfonamid (0.541g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.731 g) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol ((produktet fra eksempel 4 trinn i), 0.54lg) i dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 20min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (200 ml) og H20 (200 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 200ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved prepativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 80mg
MS: APCI(+ve) 518 [M+H<+>]
*H NMR: (CD3OD) 8 1.16 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.09-5.16 (m, 1H), 5.99 (s, 1H) , 7.07-7.21 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H)
Eksempel 77
N-(2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6- {[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)- piperazin-l-sulfonamid
N-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl) tert- butyl 4-(aminosulfonyl)piperazin-l-karboksylat (1.45g) ble oppløst i DCM (lOml) og omrørt ved romtemperatur til homogen tilstand. TFA (lOml) ble så langsom tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum, oppløst i MeOH og renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 25mg
MS: APCI(+ve) 490 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 8 1.02 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 3.01-3.05 (m, 4H), 3.14-3.18 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H) , 7.27-7.34 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl) tert-butyl 4-(aminosulfonyl)piperazin-1-karboksylat
En blanding av 4-(aminosulfonyl)-1,1-dimetyletylester-1-piperazinkarboksylsyre (0.663g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.731 g) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol ((produktet fra eksempel 4 trinn i), 0.54lg) i dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum og resten fordelt mellom EtOAc (200 ml) og H2O (200 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjiktet re- ekstrahert med EtOAc (2 x 200ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte: 1.45g.
MS: APCI(+ve) 590 [M+H<+>]
Eksempel 78
N-(2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6- {[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonamid
N-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl) 2-(trifluoracetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoline-7-sulfonamid (produktet fra trinn iii), 0.54g) ble satt til en oppløsning av 7N NH3i MeOH (20ml), forseglet og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved prepativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 180mg.
MS: APCI(+ve) 537 [M+H<+>]
<*>H NMR: (DMSO) 8 0.98 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.60-3.67 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H) , 7.21-7.23 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger: i)iV-(tetr-Butyl)-2-(trifluoracetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoline-7-sulfonamid Til en oppløsning av 2-(trifluoracetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonyl klorid (3g) i DCM (50ml) ble det satt 2-metylpropan-2-amin (1.73g). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H20 (lOOml) og DCM (lOOml). De organiske væsker ble separert og det vandig sjikt re- ekstrahert med DCM (2 x 200ml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 3.56g
<l>H NMR: (DMSO) 8 1.10 (s, 9H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H)
ii) l,2,3,4-Tetrahydroisokinoline-7-sulfonamid
A^-(tert-Butyl)-2-(trifluoracetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoline-7-sulfonamid (produktet fra trinn i), 1.78g) ble oppløst i TFA og omrørt ved romtemperatur i 96 timer. Reaksjonen ble redusert under vakuum og resten renset ved kolonne kromatografi på silikagel 50% EtO Ac/50 % zso-heksan for å gi subtittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.65g
<X>H NMR: (DMSO) 8 2.95-3.02 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H)
iii) N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl) 2-(trifluoracetyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoline-7-sulfonamid
En blanding av l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonamid (produktet fra trinn ii), 0.65g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/'5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.731 g) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol (produktet fra eksempel 4 trinn i), 0.432g) i dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 20 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (100 ml) og H20 (100 ml). De organiske væsker ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x lOOml). De organiske væsker ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved kolonne kromatografi på silika 50% EtOAc/50 % /'50-heksan for å gi subtittelforbindelsen som en klar olje. Utbytte: 0.54g MS: APCI(+ve) 633 [M+H<+>]
Eksempel 79
N-{ 2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6- [(l,S)-2-hy droksy-1-(isopropoksymetyl)etoksy]pyrimidin-4-yl}-l-metyl-lfl-imidazol-4-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 34 ved bruk av A^-{6-[(li?)-2-{[te/*Nbutyl(dimetyl)silyl]oksy}-l-(isopropoksymetyl)etoksy]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l-metyl-l//-imidazol-4-sulfonamid (produktet fra trinn (v) (90mg) i THF (5ml) og IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0.28ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 30mg.
MS: APCI(+ve) 530 [M+H<+>]
<*>H NMR:(DMSO) 5 0.98 - 1.04 (m, 6H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.14 (q, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.07 - 7.18 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) (4i?)-4-(/søPropoksymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan
Til en oppløsning av 2,2-dimetyl-l, 3-dioksolan-4-metanol (2g), i DMSO (50ml), ble det porsjonsvis satt kaliumhydroksid ved 0°C og det hele så varmet opp til romtemperatur. 2-iod-propan (43ml) ble satt til blandingen ved 0°C og det hele så omrørt u 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med H2O og så brine (x2) og tørket (MgS04), filtrert og fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 2g
*H NMR:(DMSO) 8 1.08 (d, 6H), 1.26 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 3.30 - 3.43 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 3.94 - 4.00 (m, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 1H)
ii) (2»S)-3-/søPropoksypropan-l,2-diol
Acetylklorid ble tilsatt dråpevis satt til en oppløsning av MeOH (30ml) ved 0°C under omrøring i 5 min. En oppløsning av (4i?)-4-(z'sopropoksymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (1.7g) (produktet fra trinn (i), i MeOH (30ml), ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble så varmet opp til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet for å gi subtittelforbindelsen som en klar olje. Utbytte: 0.8g
<*>H NMR:(DMSO) 8 1.07 (dd, 6H), 3.21 - 3.37 (m, 4H), 3.47 - 3.55 (m, 2H)
iii) ( 2R)- l-{[fert-Butyl(dimetyl)silyl]oksy}-3-isøpropoksypropan-2-ol Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 34 trinn iii) ved bruk av (2,S)-3-zsøpropoksypropan-l,2-diol (0.80g) (produktet fra trinn (ii) i DCM (lOml), tert-butyldimetylsilyl klorid (1.59g), trietylamin (1.43ml) og 4-(dimetylamino)pyridin (50mg) ved 0°C for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte: 1.86g
*H NMR:(DMSO) 8 0.07 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.11 (d, 6H), 3.26 - 3.35 (m, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 2H), 4.63 (d, 1H)
iv) 4-[(li?)-2-{[tert-Butyl(dimetyl)silyl]oksy}-l-(/sopropoksymetyl)etoksy]-6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio] py rimidin
Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn iii) ved bruk av 4,6-Diklor-2-[(2, 3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii) (0.46g), (2i?)-l-{[efrt-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-3-z'sopropoksypropan-2-ol (produktet fra trinn iii) (0.66g), THF (5ml) og 60% natrium hydrid (80mg), for å gi subtittelforbindelsen som en fargeløs olje. Utbytte: 0.56g MS: APCI(+ve) 519/521 [M+H<+>]
v) iV-{6-[(li?)-2-{[tetr-Buryl(dimetyl)sUyl]oksy}-l-(/sopropoksymetyl)etoksy]-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}-l-metyl-l/f-imidazol-4-sulfonamid Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av azetidin-1-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO
04/011443) (0.19g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.53g), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (39mg), cesium karbonat (0.28g), 4-[(li?)-2- {[fert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}-1 -(zsopropoksymetyl)-etoksy]-6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra trinn iv) (0.3g) og dioksan (15ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi over silikagel ved bruk av EtOAc/zso-heksan (2:8) 50:70 som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 90mg
MS: APCI(+ve) 645 [M+H<+>]
Eksempel 80
N- {2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio] -6- [(li?)-2-hy droksy- 1-metyletoksy] py rimidin-4-yl} - l,2-dimetyl-l/7-imidazol-4-sulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 11 ved bruk av en blanding av etyl (2i?)-2-[(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(l,2-dimetyl-l//- imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoat (produktet fra trinn (i)
(0.25g), litium borhydrid (2M oppløsning i THF, 0.48ml) og THF (6ml). Rensing ved revers fase HPLC (symmetry som stasjonær fase og TFA/acetonitril som mobil fase), så triturert med toluen, DCM og deretter Et20 /zso-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 44mg
MS: APCI(+ve) 486 [M+H<+>]
<*>H NMR:(DMSO) 8 1.14 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.02 - 5.14 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.08 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.43 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 11.44 (s, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i)Etyl(2i?)-2-[(2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-{[(l,2-dimetyl-lZr-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pyrimidin-4-yl)oksy]propanoate Subtittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren som skissert i eksempel 1 trinn (iv) ved bruk av en blanding av l,2-dimetyl-lH-imidazol-4-sulfonsyre amid (0.19g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (56mg), 2-dicykloheksylfosfino-2\4\6'-tri-/sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (41mg), cesium karbonat (0.32g), 2-[[6-klor-2- [ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -4-pyrimidinyl] oksy] -(2i?)-propansyre etylester (produktet fra eksempel 11 trinn i) (0.24g) og dioksan (20ml). Rensingen skjedde ved kolonne kromatografi på silikagel ved bruk av DCM /MeOH (100:1 til 90:10 gradient) som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff. Utbytte: 0.25g MS: APCI(+ve) 528 [M+H<+>] Eksempel 111 N-(2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6- {[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)-(2^)-2-metylpiperazin-l-sulfonamid
N-(2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-{[(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl) tert- butyl 4-(aminosulfonyl)piperazin-l-karboksylat (produktet fra trinn ii),0.65g) ble oppløst i DCM (15ml) og tillatt omrøring ved romtemperatur til homogen tilstand. TFA (15ml) ble så langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum, oppløst i MeOH og renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Utbytte 105mg.
*H NMR: (DMSO) 5 1.04 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 2H) , 4.98-5.05 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H) , 7.31-7.41 (m,2H), 11.28 (s, 1H)
MS: APCI(+ve) 504.1 [M+H<+>]
Mellomproduktene for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) terf-Butyl (3^)-4-(aminosulfonyl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat Til en oppløsning av (2S)-2-metylpiperazin-1-sulfonamid (0.5g) i dioksan (40ml) ble det satt sulfamid (0.288g) og reaksjonsblandingen så varmet opp til tilbakeløp med mikrobølger til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 4 timer med dioksan. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM (lOOml) og H20 (lOOml) og det vandige re-ekstrahert med DCM (2xl00ml). Det organiske ble samlet, tørket og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje (745mg).
XH NMR: (DMSO) 8 1.11 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.84-3.13 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 1H), 6.80 (s, 2H)
ii) N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-{ [(lR,2R)-2-hydroksymetylpropyl]oksy}pyrimidin-4-yl)-terf-butyl (3,S)-4-(aminosulfonyl)-3-metylpiperazin- 1-karboksylat
En blanding av tert- butyl (35)-4-(aminosulfonyl)-3-metylpiperazin-l-karboksylat ((produktet fra trinn i), 0.373g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,r-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.488 g) og (2i?,3i?)-3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)butan-2-ol ((produktet fra eksempel 4 trinn i), 0.361g) i dioksan (20ml) ble varmet opp at tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom EtOAc (200 ml) og H2O (200 ml). Det organiske ble separert og det vandig sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 x 200ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff Utbytte 0.65g.
MS: APCI(+ve) 604.5 [M+H<+>]
Eksempel 112
iV-[2-[(2,3-Dilfuorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl] metansulfonamid
En blanding av metansulfonamid (0.228g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.585 g) og 2-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)etanol ((produktet trinn i), 0.400g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (150 ml) og H20 (100 ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgSC>4) og redusert under vakuum og den resulterende rest ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 102mg
<*>H NMR: (DMSO) 5 3.28 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 11.12 (s, 1H)
MS: APCI(+ve) 391.9 [M+H<+>]
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) 2-({6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)etanol Til en oppløsning av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin ((produktet fra eksempel 1 trinn ii), 5g) og etylenglykol (1.517g) i THF (lOOml) ble det langsomt satt NaH (1.3g) og reaksjonsblandingen så omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom EtOAc (200 ml) og H2O (200 ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med EtOAc (2 x 200ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved kolonne kromatografi over silikagel 10% EtO Ac/90% zso-heks for å gi subtittelforbindelsen som en klar olje. Utbytte: 2.4g
MS: APCI(+ve) 332/334 [M+H<+>]
<*>H NMR: (DMSO) 8 3.90-3.95 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H)
Eksempel 113
iV-[2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl] piperazin-1-sulfonamid
Til en oppløsning av Af-[2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl] tert- butyl 4-(aminosulfonyl)piperazin-l-karboksylat ((produktet fra trinn i), 0.70g) i DCM (20ml) ble det satt TFA (20ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble så redusert under vakuum og resten oppløst i 7N NH3/MeOH (20ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 33mg
MS: APCI(+ve) 462 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 8 3.01-3.05 (m, 4H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.60-3.64 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
i) iV-[2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl] tert-butyl 4-(aminosulfonyl)piperazin-l-karboksylat
En blanding av 4-(aminosulfonyl)-1,1 -dimetyletylester- 1-piperazinkarboksylsyre (produktet fra eksempel 15 trinn i) (0.637g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(50mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.385 g) og 2-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)etanol (produktet fra eksempel 112 trinn ii), 0.400g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (150 ml) og H20 (100 ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket
(MgSC>4) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff.
Utbytte: 0.70g
MS: APCI(-ve) 560 [M-H"]
<*>H NMR: (DMSO) 8 3.28 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 11.12 (s, 1H)
Eksempel 114
iV-[2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl]morfolin-4-sulfonamid
En blanding av morfolin-4-sulfonamid (fremstilt i henhold til WO 04/011443, 0.399g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.585 g) og 2-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)etanol (produktet fra eksempel 112 trinn ii), 0.400g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med cooling for 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (150 ml) og H2O (100 ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved prep HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.15g
MS: APCI(+ve) 463 [M+H<+>]
<*>H NMR: (DMSO) 8 3.18 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 3.66 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H)
Eksempel 115
iV-[2-[(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6-(2-hydroksyetoksy)pyrimidin-4-yl]-azetdine-l-sulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (0.33g, fremstilt i henhold til WO 04/011443), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-z'sopropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.585 g) og 2-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)etanol ((produktet fra eksempel 112 trinn ii), 0.400g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (150ml) og H20 (150ml). Det organiske ble separert og det vandig sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte: 0.13g
MS: APCI(+ve) 433 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO) 5D2.13 (kvintett, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.91 (t, 4H), 4.30 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 11.13 (s, 1H)
Eksempel 154
N- [2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio] -6-(3-hydroksypropoksy)pyrimidin-4-yl] piperazin-1-sulfonamid
Til en oppløsning av tert-butyl 4-({[2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-(3-hydroksypropoksy)pyrimidin-4-yl]amino} sulfonyl)piperazin-l -karboksylat (produktet fra trinn ii), 0.83g) i DCM (5ml) ble det langsomt satt TFA (5ml). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert under vakuum og resten renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte 160mg
MS: APCI(+ve) 476 [M+H<+>]
<*>H NMR: (DMSO) 5 2.52 (q, 2H), 3.19 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 3.52 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H)
Mellomprodukter for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
(i) 3-({6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)propan-l-ol Til en oppløsning av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii), 3g) og propan-1,3-diol (l.lg) i THF (50ml) ble det langsomt tilsatt NaH (390mg) og reaksjonsblandingen så tillatt omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom DCM (150ml) og H2O (lOOml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte 2.9g
MS: APCI(+ve) 347/349 [M+H<+>]
ii) terf-Butyl 4-({[2-[(2,3-dilfuorbenzyl)tio]-6-(3-hydroksypropoksy)pyrimidin-4-yl] amino} sulfonyl)piperazin- 1-karboksylat
En blanding av 4-(aminosulfonyl)-l-piperazinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (produktet fra eksempel 15, trinn i), 0.4g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.43g) og 3-({6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}oksy)propan-l-ol (produktet fra trinn i), 0.4g) i 1,4-dioksan (40ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten separert mellom DCM (150ml) og H2O (150ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgS04) og redusert under vakuum for å gi subtittelforbindelsen som et gult fast stoff. Utbytte 0.83g
MS: APCI(+ve) 576 [M+H<+>]
Eksempel 156
N-(2- [(2,3-Difluorbenzyl)tio]-6- {[(Éra«s)-2-hydroksycyklopentyl] oksy} pyrimidin-4-yl)azetidin- 1-sulfonamid
En blanding av azetidin-1-sulfonamid (0.27g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
(50 mg), 2-dicykloheksylfosfino-2',4',6'-tri-/5opropyl-l,l'-bifenyl (XPHOS) (50mg), cesium karbonat (0.43g) og (//*a«5)-2-{6-klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}cyklopentanol (produktet fra trinn i), 0.50g) i dioksan (20ml) ble varmet opp til tilbakeløp i en mikrobølgeovn til 100°C, 300W, åpen beholder med avkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum og resten fordelt mellom DCM (150ml) og H20 (150ml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2 x 150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgSC>4) og redusert under vakuum og den resulterende rest renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Utbytte 74mg
MS: APCI(+ve) 473 [M+H<+>]
*H NMR: (DMSO)5 1.61-1.84 (m, 4H), 2.02-2.18 (m, 2H), 2.26 (q, 2H), 4.01 (t, 4H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H)
Mellomproduktet for denne forbindelse ble fremstilt som følger:
(i) (<ra«s)-2-{6-Klor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin-4-yl}cyklopentanol Til en oppløsning av 4,6-diklor-2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]pyrimidin (produktet fra eksempel 1 trinn ii), 2.3g) og (£rø«s)-cyklopentan-l,2-diol (lg) i THF (50ml) ble det langsomt satt NaH (0.30g) og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved rom temperatur. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom DCM (150ml) og H20 (lOOml). Det organiske ble separert og det vandige sjikt re-ekstrahert med DCM (2x150ml). Det organiske ble kombinert, tørket (MgSC>4) og redusert under vakuum og den resulterende klare olje ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel EtOAc/zso-heksan (2:8) for å gi subtittelforbindelsen som en klar, fargeløs olje. Utbytte 0.94g
MS: APCI(+ve) 373/375 [M+H<+>]

Claims (20)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (1)
der R<1>er Ci.galkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo; X er oksygen eller svovel; R er Ci-8alkyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, Ci-6alkoksy, Ci-6alkylamino, di(Ci-6alkyl)amino, iV-(Ci-6alkyl)-iV-(fenyl)amino, iV-Ci.6alkylkarbamoyl, A^iV-di(Ci.6alkyl)karbamoyl, A^-(Ci.6alkyl)-A^-(fenyl)karbamoyl, karboksy, fenoksykarbonyl, -NR<8>COR<9>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>,-NR<8>S02R<9>og -CONR<5>R<6>; R3 er en gruppe -NR<5>R<6>, eller R er monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der heteroaryl er en monocyklisk eller bicyklisk arylring inneholdende 5 til 10 ringatomer der 1, 2, 3 eller 4 ringatomer er valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen og der en heteroring kan være delvis eller helt mettet og et eller flere ringkarbonatomer kan danne en karbonylgruppe, og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, fenyl, heteroaryl, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>", -COR<20>, -COOR<7>, -NR<8>COR<9>, -SR<10>, -SO^10, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, trifluormetyl eller Ci^alkyl, der Ci^alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR , -COOR , -COR , -NR<18>R<19>, -CONR<18>R<19>, -NR<18>COR<19>, -S02R<20>, -S02NR<18>R<19>, NR<18>S02R<19>, fenyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR20, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>, -COOR<7>, -NR<8>COR<9>,-SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, heteroaryl, Ci^alkyl, der Ci^alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR<20>, -COOR<20>, -COR<20>, -NR18R19, -CONR<18>R<19>, -NR<18>COR<19>, -S02R<20>, -S02NR<18>R<19>, NR<18>S02R<19>; eller R er en gruppe valgt blant C3-7karbocyklyl og Ci.galkyl hvorved gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>, -COOR<7>, -NR<8>COR9, -SR<10>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, fenyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl- eller monocyklisk eller bicyklisk heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, cyano, nitro, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>'-COOR7,-NR<8>COR<9>, -SR<10>, -S02<R10,>-S02NR<5>R<6>, -NR<8>S02R<9>, Ci.6alkyl, eller trifluormetyl; R<4>er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci^alkyl og fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR<11>og -NR12R13; R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-6alkyl, fenyl og monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR14, -NR<15>R<16>, -COOR<14>, -CONR<15>R16, -NR15COR<16>, -S02R<10>, -S02NR15R1<6>ogNR<15>S02R<16>; eller R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner et 4- til 7-leddet mettet heterocyklisk ringsystem som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant oksygen , -SO(n)- (der n = 0, 1 eller 2) og nitrogenatomer, hvori ringen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant fenyl, heteroaryl, -OR<14>, -COR<20>, -COOR<14>, -NR<1>5R1<6>, -CONR<15>R<16>, -NR<15>COR<16>, -S02R<10>, -S02NR<15>R<16>, NR<15>S02R<16>eller Ci-6alkyl (eventuelt ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, -NR<15>R<16>og -OR<17>eller cyano, nitro, -OR<20>, -COOR<20>, -COR<20>, -NR18R19, -CONR18R19, -NR<18>COR<19>, -SO^<20>, -S02NR18R19, og NR<18>S02R<19>grupper); R<10>er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-6alkyl eller fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, fenyl, -OR 17 og -NR<15>R<16>; og hver avR<7>,R8, R<9>, R<11>, R<12>, R<13>, R14R15,R<16>, R<17>uavhengig er hydrogen, Ci^alkyl eller fenyl; R 18 , R 19 , og R 20 er hydrogen eller en gruppe valgt blant Ci-6alkyl eller heteroaryl (der en heteroring kan være delvis eller helt mettet) eller fenyl, der gruppen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant halo, nitro, -CN, -OR<4>, -NR<8>R<9>, -CONR<8>R<9>, -COR<7>'-COOR<7>, -NR<8>COR<9>, -SR10, -S<0>2R<10>, -S02NR<8>R9, -NR<8>S02R<9>, Ci.6alkyl eller heteroaryl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav.
2. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge kravl,karakterisert vedat R1 er Ci-salkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant fluor, klor og brom.
3. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge kravl,karakterisert vedat X er oksygen.
4. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge kravl,karakterisert vedat R erCi-salkyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant Ci^alkoksy, hydroksy og fluor.
5. Forbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge kravl,karakterisert vedat R<3>er C3-7karbocyklyl, Ci-salkyl, -NR<5>R<6>, monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl der en heteroring kan være delvis eller helt mettet og et eller flere ringkarbonatomer kan danne en karbonylgruppe og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant cyano, heteroaryl, -OR<4>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -COR<7>", -COR<20>, -NR<8>COR<9>, -S02R<10>, -S02NR<5>R<6>, Ci.6alkyl, der Ci.6alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant - OR<20>, -COR20, -NR<18>R<19>, -CONR<18>R<19>, fenyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, der en heteroring kan være delvis eller helt mettet; og der hver fenyl- eller heteroarylgruppe eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant nitro, -OR20, -NR<5>R<6>, -NR<8>COR<9>, heteroaryl, Ci.6alkyl, der Ci.6alkyl eventuelt er ytterligere substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt blant cyano, -OR 20.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant gruppen bestående av: A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]-4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid R, S) A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[3,4-dihydroksybutyl]pyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid; og
N-[2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6-[3 -hydroksy-2-(hydroksymetyl)propyl] pyrimidin-4-yl] azetidin-1 -sulfonamid
N-(2- [(2,3 -difluorbenzyl)tio] -6- {[(1 R,2R)-2-hydroksy-1 -metylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)azetidin-1-sulfonamid: og 7V-(2-[(2,3 -difluorbenzyl)tio] -6- {[(15',25)-2-hydroksy-1 -metylpropyl] oksy} pyrimidin-4-yl)azetidin-1 -sulfonamid ^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(2^)-2,3-dihydroksypropyl]oksy]-4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid N- [2- [ [(2,3 -difluorfeny l)metyl] tio] -6- [2-hy droksy-1 -(hydroksymety 1)-1 -metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-2-thiazolsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-4-pyridinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l - metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l,6-dihydro-l-metyl-6-okso-3-pyridinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-l-azetidinsulfonamidA'-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy] -4-pyrimidinyl] -metansulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4 4- morfolinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -pyrrolidinsulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-cyklopropansulfonamid A^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l-metyletoksy]-4-pyrimidinyl]-1 -metyl- li/-imidazol-4-sulfonamid N-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-metoksypyrimidin-4-yl]azetidin-l-sulfonamid N-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-metoksypyrimidin-4-yl]piperazin-l-sulfonamid N-[2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6-metoksypyrimidin-4-yl] -1 -metyl -1 H-imidazol-4-sulfonamid ^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-{[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy}-4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid ^-[2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6-[[(li?,2i?)-2,3-dihydroksy-l-metylpropyl]oksy]-4-pyrimidinyl] -metansulfonamid N-[ 2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6- {[(li?,25)-2,3 -dihydroksy-1 -metylpropyl] oksy} -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid N-[ 2-[ [(2,3 -difluorfenyl)metyl]tio] -6- {[(\ R, 2S)- 2, 3 -dihydroksy-1 -metylpropyl] oksy} -4-pyrimidinyl] -1 -piperazinsulfonamid
5- (azetidin-l -ylkarbonyl)-7V- {2-[(2,3-difluorbenzyl)tio]-6-[(li?)-2-hydroksy-l - metyletoksy]pyrimidin-4-yl}furan-2-sulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er Aq2-[[(2,3-difluorfenyl)metyl]tio]-6- {[(li?,2^)-2,3-dihydroksy-l -metylpropyl] oksy} -4-pyrimidinyl] -1 -azetidinsulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav.
8. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse som et medikament.
9. Forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse som et medikament for behandling av astma, allergisk rinitt, KOLS, inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt, osteoporosis, reumatoid artritt eller psoriasis.
10. Forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, for anvendelse som et medikament for behandling av cancer.
11. Anvendelse av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for behandling av astma, allergisk rinitt, KOLS, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, osteoartritt, osteoporosis, reumatoid artritt eller psoriasis.
12. Anvendelse av en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravenel til 7 for fremstilling av et medikament for behandling av cancer.
13. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, og en farma-søytisk akseptabel diluent eller bærer.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav,karakterisert vedat den omfatter: (a) å behandle en forbindelse med formel (2a):
der R<1>, R<2>, R<3>og X er som angitt i formel (1) og L er en avspaltbar gruppe med et sulfonamid med formel R 3 SO2NH2 der R 3 er som angitt under formel (1); og eventuelt deretter, et eller flere av trinnene (i), (ii), (iii), (iv), eller (v) i en hvilken som helst rekkefølge: i) fjerning av eventuelle, beskyttende grupper; ii) konvertering av forbindelsen med formel (1) til en ytterligere forbindelse med formel (1) iii) dannelse av et salt iv) dannelse av en prodrug v) dannelse av en in vivo hydrolyserbar ester; eller (b) å behandle en forbindelse med formel (2b):
der R 1 og R 3 er som angitt i formel (1), L er en avspaltbar gruppe, PG er en beskyttende gruppe eller hydrogen og X er oksygen eller svovel, med henholdsvis alkoholer HOR eller tioler HSR<2>der R<2>er som angitt i formel (1) i nærvær av en egnet base og et oppløsningsmiddel, og eventuelt deretter, et eller flere av trinnene (i), (ii), (iii), (iv), eller (v) i en hvilken som helst rekkefølge: i) fjerning av eventuelle beskyttende grupper; ii) konvertering av forbindelsen med formel (1) til en ytterligere forbindelse med formel (1) iii) dannelse av et salt iv) dannelse av en prodrug v) dannelse av en in vivo hydrolyserbar ester.
15. Forbindelse med formel (1) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav, eller et farmasøytisk preparat eller en formulering omfattende en forbindelse med formel (1), for bruk som et medikament ved administrering samtidig eller sekvensielt med annen terapi og/eller et annet farmasøytisk middel.
16. Forbindelse, farmasøytisk preparat eller formulering ifølge krav 15, for behandling av astma, allergisk rinitt, KOLS, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, osteoartritt, osteoporosis, reumatoid artritt eller psoriasis.
17. Forbindelse, farmasøytisk preparat eller formulering ifølge krav 15, for behandling av cancer.
18. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en in vivo hydrolyserbar ester derav, i forbindelse med et annet farmasøytisk middel.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, for behandling av astma, allergisk rinitt, KOLS, inflammatorisk tarmsykdom, irritabelt tarmsyndrom, osteoartritt, osteoporosis, reumatoid artritt eller psoriasis.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, for behandling av cancer.
NO20071594A 2004-08-28 2007-03-27 Pyrimidinsulfonamidderivater som kjemokinreseptormodulatorer NO338749B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0419235A GB0419235D0 (en) 2004-08-28 2004-08-28 Compounds
GB0502544A GB0502544D0 (en) 2005-02-08 2005-02-08 Compounds
PCT/GB2005/003257 WO2006024823A1 (en) 2004-08-28 2005-08-23 Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071594L NO20071594L (no) 2007-05-02
NO338749B1 true NO338749B1 (no) 2016-10-17

Family

ID=35549576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071594A NO338749B1 (no) 2004-08-28 2007-03-27 Pyrimidinsulfonamidderivater som kjemokinreseptormodulatorer

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7838675B2 (no)
EP (3) EP1809624B1 (no)
JP (3) JP4795352B2 (no)
KR (1) KR101280095B1 (no)
CN (1) CN102796081B (no)
AR (1) AR050617A1 (no)
AU (1) AU2005279045B2 (no)
BR (1) BRPI0514735B8 (no)
CA (1) CA2578441C (no)
CY (1) CY1114803T1 (no)
DK (1) DK1809624T3 (no)
ES (1) ES2442678T3 (no)
HK (1) HK1103742A1 (no)
HR (1) HRP20140023T1 (no)
IL (1) IL181241A0 (no)
ME (1) ME01620B (no)
MX (1) MX2007002240A (no)
MY (1) MY148125A (no)
NO (1) NO338749B1 (no)
NZ (1) NZ553335A (no)
PL (1) PL1809624T3 (no)
PT (1) PT1809624E (no)
RS (1) RS53145B (no)
RU (1) RU2408587C2 (no)
SI (1) SI1809624T1 (no)
TW (1) TWI369983B (no)
UY (1) UY29085A1 (no)
WO (1) WO2006024823A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262286A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 株式会社東芝 沸騰水型原子炉炉心
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005110413A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
MX2007002240A (es) 2004-08-28 2007-04-20 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.
CA2607670A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
US8450336B2 (en) 2006-12-14 2013-05-28 Nps Pharmaceuticals, Inc Use of D-serine derivatives for the treatment of anxiety disorders
US20100137398A1 (en) * 2007-05-04 2010-06-03 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
TW201006824A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Astrazeneca Ab Novel compound 395
US9040538B2 (en) 2009-05-21 2015-05-26 Universite Laval Pyrimidines as novel therapeutic agents
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
AU2011278115B2 (en) * 2010-07-13 2014-11-06 Astrazeneca Ab New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluoropheny)methyl) thio]-6{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy} 4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide
SI3255043T1 (sl) 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
JP6665155B2 (ja) 2015-02-27 2020-03-13 国立大学法人九州大学 ピリジノン化合物およびその用途
AU2017231832B2 (en) * 2016-03-11 2021-11-11 Ardea Biosciences, Inc. CXCR-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
WO2023028077A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. Sodium channel inhibitors and methods of designing same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011443A1 (en) * 2002-07-27 2004-02-05 Astrazeneca Ab Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540356A (en) * 1949-03-12 1951-02-06 Sharp & Dohme Inc Sulfonamide derivatives
GB866843A (en) * 1958-12-08 1961-05-03 Ici Ltd Sulphonamidopyrimidines
NL279406A (no) * 1961-06-16
NL127990C (no) 1962-12-29
US3457278A (en) * 1964-10-15 1969-07-22 Geigy Chem Corp Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
US3452018A (en) * 1966-08-29 1969-06-24 American Home Prod 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts
US3673184A (en) 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
JPS61118372A (ja) 1984-11-12 1986-06-05 Nippon Mektron Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製造法
JPS6442295A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Seiko Epson Corp Memory card mounting structure
JPH03197467A (ja) 1989-12-26 1991-08-28 Nippon Kayaku Co Ltd ピリミジノン誘導体その製法及びそれを有効成分とする殺虫・殺ダニ剤
EP0522038A4 (en) 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
AU719327B2 (en) 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1257555B1 (en) 2000-02-11 2003-12-03 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002024665A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
CN1582284A (zh) * 2001-11-07 2005-02-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氨基嘧啶类和吡啶类化合物
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003255819A1 (en) * 2002-08-24 2004-03-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
MX2007002240A (es) * 2004-08-28 2007-04-20 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.
TW201006824A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Astrazeneca Ab Novel compound 395

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011443A1 (en) * 2002-07-27 2004-02-05 Astrazeneca Ab Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
HK1103742A1 (en) 2007-12-28
RU2408587C2 (ru) 2011-01-10
JP2011084576A (ja) 2011-04-28
US20120157431A1 (en) 2012-06-21
BRPI0514735B8 (pt) 2021-05-25
US20130012490A1 (en) 2013-01-10
AR050617A1 (es) 2006-11-08
RU2007106037A (ru) 2008-10-10
WO2006024823A1 (en) 2006-03-09
JP5730350B2 (ja) 2015-06-10
CA2578441C (en) 2013-01-08
JP5364735B2 (ja) 2013-12-11
TW200612909A (en) 2006-05-01
US8269002B2 (en) 2012-09-18
AU2005279045B2 (en) 2009-11-26
JP4795352B2 (ja) 2011-10-19
ES2442678T3 (es) 2014-02-12
EP1809624A1 (en) 2007-07-25
PT1809624E (pt) 2014-01-14
US20130203991A1 (en) 2013-08-08
NO20071594L (no) 2007-05-02
BRPI0514735B1 (pt) 2020-08-11
US8410123B2 (en) 2013-04-02
CN102796081B (zh) 2015-04-22
HRP20140023T1 (hr) 2014-02-14
CY1114803T1 (el) 2016-12-14
ME01620B (me) 2014-09-20
JP2008511597A (ja) 2008-04-17
AU2005279045A1 (en) 2006-03-09
IL181241A0 (en) 2007-07-04
EP2311827A1 (en) 2011-04-20
NZ553335A (en) 2010-05-28
JP2013177447A (ja) 2013-09-09
US7838675B2 (en) 2010-11-23
EP1809624B1 (en) 2013-11-20
RS53145B (en) 2014-06-30
WO2006024823A9 (en) 2007-03-15
EP2301933A1 (en) 2011-03-30
CA2578441A1 (en) 2006-03-09
US20080096860A1 (en) 2008-04-24
MX2007002240A (es) 2007-04-20
US20110124619A1 (en) 2011-05-26
MY148125A (en) 2013-02-28
BRPI0514735A (pt) 2008-06-24
DK1809624T3 (da) 2014-01-20
KR20070046897A (ko) 2007-05-03
TWI369983B (en) 2012-08-11
UY29085A1 (es) 2006-03-31
SI1809624T1 (sl) 2014-02-28
KR101280095B1 (ko) 2013-09-09
CN102796081A (zh) 2012-11-28
US8722883B2 (en) 2014-05-13
PL1809624T3 (pl) 2014-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338749B1 (no) Pyrimidinsulfonamidderivater som kjemokinreseptormodulatorer
US8106063B2 (en) Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators
EP1539713B1 (en) Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20090239882A1 (en) Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity