NO338655B1 - 4-((fenoksyalkyl)tio)fenoksyeddiksyre og analoger - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører 4-((fenoksyalkyl)tio)fenoksyeddiksyrer og analoger, preparater som inneholder dem, og fremgangsmåter for bruk av dem.

De peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptorene (PPARene) er metabolske sensorer som regulerer ekspresjonen av gener involvert i glukose- og lipidhomeostase. Agonister av PPARa-subtypen, slik som LOPID<®>(gemfibrozil) og TRICOR<®>(fenofibrat), og agonister av PPARy-subtypen, slik som AVANDIA<®>(rosiglitazonmaleat), blir anvendt for behandlingen av henholdsvis dyslipidemi og diabetes. Et annet medlem av denne familien av reseptorer i kjernen, den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptoren delta (PPAR delta eller PPAR8), er også en nødvendig transkripsjonsfaktor som er rapportert å være involvert i å regulere gener involvert i lipidmetabolisme og energiforbruk. PP AR delta er blitt vist å virke som en "port"reseptor som modulerer ekspresjonen til de andre PPARene ( Shi et al, 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99( 5) : 2613- 2618). Hver reseptorsubtype har en distinkt fordeling i vevet: 1) PPARa viser høyest ekspresjon i lever, 2) PPARy viser seg primært i fettvev og 3) PPAR8 har den bredeste fordelingen - overalt i voksen rotte ( Braissant et al, 1996, Endocrinology 137( 1) : 354- 366) og i alle menneskevev testet til dags dato, inkludert lever, nyre, abdominal fett- og skjelettmuskel ( Aubæuf et al, 1997, Diabetes 46( 8) :319- 1327).

Den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptoren alfa (PPAR alfa eller PPARa) er en nødvendig transkripsjonsfaktor som regulerer gener relatert til fettsyremetabolisme og insulinvirkning. Genene regulert av PP AR alfa inkluderer enzymer involvert i beta-oksidasjonen av fettsyrer, transportproteinet for leverfettsyrer, og apo Al, en viktig komponent i høydensitetslipoproteiner (HDL). Selektive, høyaffinitets PP AR alfa-agonister øker hepatisk fettsyreoksidasjon, som i sin tur reduserer triglycerider og frie fettsyrer som sirkulerer.

Eksempler på kjente PP AR alfa-agonister som er varierende anvendelige for hyperlipidemi, diabetes eller aterosklerose inkluderer fibrater slik som fenofibrat (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, My lan, Watson), klofibrat (Wyet-Ayerst, Novopharm), bezafibrat og ciprofibrat, og ureidofibrater slik som GW 7647, GW 9578, og GW 9820 (GlaxoSmithKline).

Diabetes er en sykdom forårsaket, eller bidratt til, av mangeartete faktorer ogkarakterisert vedhyperglykemi som kan være assosiert med økt og prematur dødelighet på grunn av økt risiko for mikrovaskulære og makrovaskulære sykdommer slik som nefropati, neuropati, retinopati, aterosklerose, polycystisk ovarialt syndrom (PCOS), hypertensjon, iskemi, slag, og hjertesykdom. Type I-diabetes (IDDM) kommer av genetisk mangel på insulin, hormonet som regulerer glukosemetabolismen. Type II-diabetes er kjent som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) og skyldes en dyptgående resistens mot regulatorisk virkning av insulin på glukose- og lipidmetabolisme i de viktigste insulinsensitive vevene, dvs., muskel, lever og fettvev. Denne insulinresistensen eller reduserte insulinsensitiviteten fører til utilstrekkelig insulinaktivering av glukoseopptak, -oksidasjon og -lagring i muskel og inadekvat insulinrepresjon av lipolyse i fettvev, så vel som glukoseproduksjon og sekresjon i lever. Mange Type II-diabetikere er også fete, og sterk fedme antas å forårsake og/eller forverre mange helsemessige og sosiale problemer, slik som koronaer hjertesykdom, slag, obstruktiv søvnapné, podagra, hyperlipidemi, osteoartrititt, redusert fertilitet og svekket psykososial funksjon.

En klasse av forbindelser, tiazolidindioner (glitazoner), er blitt antydet å være i stand til å lindre mange symptomer på NIDDM ved å binde seg til den peroksisomale, proliferatoraktiverte reseptor (PPAR)-familien av reseptorer. De øker insulinsensitiviteten i muskel, lever og fettvev i flere dyremodeller av NIDDM, noe som fører til korreksjon av de forhøyede plasmanivåene av glukose, triglycerider og ikke-forestrede, frie fettsyrer uten noen forekomst av hypoglykemi. Uønskede effekter har imidlertid forekommet i studier av dyr og/eller mennesker, inkludert kardial hypertrofi, hemodilusjon ( hemadilution) og levertoksisitet.

Mange PPARy-agonister som for tiden er under utvikling har en tiazolidindionring som et felles strukturelement. PPARy-agonister er blitt demonstrert å være ekstremt anvendelige for behandlingen av NIDDM og andre sykdommer som involverer insulinresistens. Troglitazon, rosiglitazon, og pioglitazon er blitt godkjent for behandling av Type II-diabetes i USA. Det er også noen indikasjoner på at benzimidazolholdige tiazolidindionderivater kan anvendes for å behandle irritabel tarm-syndrom (IBD), inflammasjon og katarakter (JP 10 195 057).

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er alminnelig utbredt i verden og er ofte assosiert med andre sykdomstilstander, slik som diabetes og sterk fedme. Mange befolkningsstudier har forsøkt å identifisere risikofaktorene for CVD; av disse blir høye plasmanivåer av lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C), høye plasmanivåer av triglycerider (>200 mg/dl), og lave nivåer av høydensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) ansett å være blant de viktigste. Det er for tiden få terapier som tar sikte på lav HDL-C og triglycerider.

Det er nylig blitt kunngjort sterke ligander til PPAR6 som gir en bedre forståelse av dens funksjon i lipidmetabolisme. Den viktigste virkningen av disse forbindelsene i db/db mus ( Leibowitz et al, 2000, FEBSLett. 473( 3) :333- 336) og meget fete rhesusaper ( Oliver et al, 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98( 9).- 5306- 5311) var en økning i høy dens itetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) og en reduksjon i triglycerider, med liten virkning på glukose (selv om insulinnivåer ble minsket i aper). HDL-C fjerner kolesterol fra periferale celler ved en prosess kalt omvendt kolesteroltransport. Det første og hastighetsbegrensende trinnet, en overføring av cellulært kolesterol og fosfolipider til apolipoprotein A-I-komponenten av HDL, blir mediert av det ATP-bindende transportmolekylet Al (ABCA1). ( Lawn et al, 1999, J. Clin. Investigation 104( 8) : R25- R31). PPAR5-aktivering er blitt vist å øke HDL-C-nivået ved transkripsjonsregulering av ABC Al ( Oliver et al, 2001, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 98( 9) : 5306- 5311). Ved induksjon av ABCAl-mRNA-ekspresjon i makrofager kan PPAR5-agonister øke HDL-C-nivåer i pasienter og fjerne overskudd av kolesterol fra lipidlastede makrofager og dermed inhibere utviklingen av aterosklerotiske lesjoner. Eksisterende terapi for hyperkolesterolemi inkluderer statinlegemidlene, som reduserer LDL-C, men viser liten virkning på HDL-C, og fibratene, PPARa-agonistene som har lav styrke og induserer bare beskjeden HDL-C-forhøyelse. Lik fibratene kan PPAR8-agonister dessuten også redusere triglycerider, en ytterligere risikofaktor for kardiovaskulær sykdom og diabetes. Forhøyet nivå av frie fettsyrer er blitt vist å bidra til insulinresistens og utvikling av diabetes ( Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS ( 1999May- Jun), 111( 3), 241- 8).

Eksempler på kjente PP AR delta-agonister som er varierende anvendelige for hyperlipidemi, diabetes eller aterosklerose, inkluderer L-165041 ( Leibowitz et al, 2000) and GW501516 ( Oliver et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( 2001), 98( 9), 5306- 5311). Behandling av differensierte THP-1-monocytter med GW501516 induserte ABCAl-mRNA-ekspresjon og forhøyet kolesterolutstrømming fra disse cellene.

WO 97/28115 beskriver forbindelser med formel (A), som er angitt som antifedme- og antidiabetiske midler.

WO 02/062774 beskriver forbindelser med formel (B), som er anvendelige for behandling av PP AR relaterte sykdommer.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) nedenfor:

hvori

X er valgt blant en kovalent binding, S eller O;

Y er S eller O;

Z er O eller CH2, forutsatt at når Y er O, da er Z O;

Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, C1.3alk.yl, Ci^alkoksy, halogen og NRaRb, hvori Ra og Rber uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl;

R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, Ci-salkyl, hydroksy, C2-4acyl, Ci_4alkoksy og NRcRa, hvori Rcog Ra er uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H;

R5og R6er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci-galkyl og substituert Ci-galkyl, forutsatt at R5og R6ikke begge er H;

R7er valgt blant H, halogen, Ci-galkyl og fenyl;

Rg og R9sammen danner Ci.galkylidenyl eller C3-9alkenylidenyl; eller Rg, R9og karbonatomet de er bundet til, sammen danner C3-7sykloalkyl;

n er 0, 1 eller 2; og

m er 0, 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori

"alkyl" og "alkoksy" er eventuelt substituerte med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant: halogen, hydroksy, amino, alkoksyl, nitro, alkyl, cyano, fenyl, heteroaryl, heterosyklyl, fenoksy, heteroaryloksy, heterosyklyloksy, tioalkyl, tiofenyl og karboksyl;

"alkenyl" er eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant cyano- og tio-; og

"aryl" er eventuelt substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, Ci-Cgalkylkarbonyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino, C1-C4dialkylamino, og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino og fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1 -3 heteroatomer valgt blant N, O og S;

"heteroaryl" er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci-Csalkyl, halogen og aryl.

Oppfinnelsen vedrører også preparater som inkluderer én eller flere forbindelser med formel (I) og en farmasøytisk bærer eller eksipient.

Disse preparatene og fremgangsmåtene nedenfor kan videre inkludere ytterligere farmasøytisk aktive agenser, slik som lipidsenkende agenser eller blodtrykksenkende agenser eller begge deler.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) for anvendelse i fremgangsmåter for behandling av, forhindring av eller inhibering av utviklingen av en tilstand direkte eller indirekte mediert av PP AR delta. Tilstanden inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarm-syndrom, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi (inkludert hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi og hypo-HDL-kolesterolemi), aterosklerose, sterk fedme og andre sykdommer beslektet med lipidmetabolisme og energihomeostasekomplikasjoner ved den.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser med formel (I) for anvendelse i en metode for inhibering av begynnelsen og/eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand, der metoden omfatter å gi en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat beskrevet heri til en pasient med behov for behandling.

Eksempler på tilstander som kan behandles med en PP AR delta-agonist, inkluderer - uten begrensning - diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og sterk fedme. Dyslipidemi inkluderer hypertriglyceridemi og blandet hyperlipidemi. For eksempel, dyslipidemi (inkludert hyperlipidemi) kan være én eller flere av følgende tilstander: lav HDL (< 35 eller 40 mg/dl), høy triglycerider (> 200 mg/dl) og høy LDL (> 150 mg/dl).

Eksempler på tilstander som kan behandles med en PP AR alfa-agonist, inkluderer syndrom x (eller metabolsk syndrom), dyslipidemi, høyt blodtrykk, sterk fedme, svekket faste-glukose, insulinresistens, type II-diabetes, aterosklerose, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi og ikke-alkoholisk steatohepatitt.

Ytterligere trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil vise seg ut fra den detaljerte redegjørelsen, eksemplene og patentkravene nedenfor.

Oppfinnelsen vedrører preparater som inneholder forbindelser med formel (I) i sammenfatningen ovenfor, og fremgangsmåter for bruk av dem.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er PP AR delta-agonister som har minst en og fortrinnsvis to eller tre av følgende egenskaper når gitt til pasienter med hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, lav-HDL-C, sterk fedme, diabetes og/eller metabolsk x-syndrom: 1) øking av HDL C-nivå, 2) senking av triglycerider, 3) senking av frie fettsyrer og 4) minsking av insulinnivåer. Forbedring av HDL C- og triglycerid-nivåer er gunstig for kardiovaskulær helse. Nedsatt nivå av triglycerider og frie fettsyrer bidrar dessuten til å redusere sterk fedme og forbedrer eller forhindrer diabetes.

PP AR delta, som blir ubikvitært uttrykt, kan virke som en portreseptor som regulerer uttrykket/aktiviteten til andre reseptorer i kjernen, slik som andre PPARer. For eksempel, PP AR delta er blitt vist å blokkere PPARy-mediert adipogenese og acyl-CoA-oksidaseekspresjon; den er også blitt vist å være assosiert med reseptor-kohemmerne SMRT (dempingsmediator ( silencing mediator) for retinoide og tyreoidale hormonreseptorer), SHARP (SMART og histondeacetylaseassosiert hemmerprotein) og HDACs (histondeacetylase) i kjernen. Tilstander direkte mediert av disse kjernereseptorene, slik som sterk fedme og type II-diabetes, kan således bli indirekte mediert av PP AR delta (se, for eksempel, Shi et al, 2002, Proe Nati. Acad. Sei USA, 99( 5) : 2613- 2618).

Noen aspekter ved oppfinnelsen vedrører behandling av hypertriglyceridemi, heving av nivåer av HDL, senking av nivåer av LDL og/eller senking av total kolesterol. Metodene for behandling er fortrinnsvis assosierte med forbedringer av omfanget, varigheten eller graden av bivirkninger, slik som ødem, vanligvis assosiert med andre, eksisterende terapier.

Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet nedenfor. Beskrivelsen er stilt opp som følger: A) Betegnelser; B) Forbindelser; C) Syntese; D) Formulering og administrering; E) Anvendelse; F) Biologiske eksempler; G) Andre utførelsesformer; og patentkrav.

A. Betegnelser

Betegnelsen "individ" som anvendt heri, refererer til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har vært gjenstanden for behandling, observasjon eller eksperiment.

Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt heri, betyr den mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk agens som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, som inkluderer lindring, forebygging, behandling eller forsinkelse av begynnelsen eller utviklingen av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles.

Tilstander direkte eller indirekte mediert av PP AR delta inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose og sterk fedme.

For terapeutiske formål betyr betegnelsen "samlet effektiv mengde" som anvendt heri, den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, hvilket inkluderer lindring av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs., inhibering av begynnelsen eller utviklingen av en forstyrrelse) refererer betegnelsen "samlet effektiv mengde" til den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer begynnelsen eller progresjonen av en forstyrrelse i et individ, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker. Foreliggende oppfinnelse stiller således til rådighet kombinasjoner av to eller flere legemidler hvori, for eksempel, (a) hvert legemiddel blir gitt i en hver for seg terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst ett legemiddel i kombinasjonen blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når gitt i kombinasjon med det andre eller ytterligere legemidler ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) legemidler blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutiske eller profylaktiske når gitt sammen. Med mindre noe annet er anført, inkluderer "alkyl" og "alkoksy" som anvendt heri alene eller som del av en substituentgruppe, rette og forgrenete kjeder som har 1 til 8 karbonatomer, slik som Ci_6, C1.4, C3.8, C2-5eller ethvert annet område, og med mindre noe annet er anført, både substituerte og usubstituerte rester. For eksempel, Ci-6alkylradikaler inkluderer metyl, etyl, w-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, f-butyl, w-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, w-heksyl, 2- heksyl og 2-metylpentyl. Alkoksyradikaler blir dannet av de tidligere beskrevne rette eller forgrenete alkylgruppene. "Alkyl" og "alkoksy" inkluderer usubstituerte eller substituerte rester med én eller flere substitusjoner, som for eksempel mellom 1 og 5,1 og 3 eller 2 og 4 substituenter. Substituentene kan være de samme (dihydroksy, dimetyl), liknende (klor, fluor) eller forskjellige (klorbenzyl- eller aminometylsubstituerte). Eksempler på substituert alkyl inkluderer haloalkyl (slik som fluormetyl, klormetyl, difluormetyl, perklormetyl, 2-brometyl, trifluormetyl og 3-jodsyklopentyl), hydroksyalkyl (slik som hydroksymetyl, hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl), aminoalkyl (slik som aminometyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl og 2-aminopropyl), alkoksylalkyl, nitroalkyl, alkylalkyl, cyanoalkyl, fenylalkyl, heteroarylalkyl, heterosyklylalkyl, fenoksyalkyl, heteroaryloksyalkyl (slik som 2-pyridyloksyalkyl), heterosyklyloksyalkyl (slik som 2-tetrahydropyranoksyalkyl), tioalkylalkyl (slik som MeS-alkyl), tiofenylalkyl (slik som phS-alkyl), karboksylalkyl og så videre. En di(C1.3alkyl)aminogruppe inkluderer alkylgrupper valgt uavhengig av hverandre for å danne, for eksempel, metylpropylamino og isopropylmetylamino, dessuten dialkylaminogrupper som har to av den samme alkylgruppen, slik som dimetylamino eller dietylamino.

Betegnelsen "alkenyl" inkluderer eventuelt substituerte, rette og forgrenete hydrokarbonradikaler som ovenfor, med minst en karbon-karbon dobbeltbinding (sp ). Alkenyler inkluderer etenyl (eller vinyl), prop-l-enyl, prop-2-enyl (eller allyl), isopropenyl (eller 1-metylvinyl), but-l-enyl, but-2-enyl, butadienyler, pentenyler, heksa-2,4-dienyl og så videre. Hydrokarbonradikaler som har en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger, slik som 2-penten-4-ynyl, er heri gruppert som alkynyler. Alkenyl inkluderer sykloalkenyl. Cis og trans eller (E)- og (Z)-former er inkludert i oppfinnelsen. "Alkenyl" kan være substituert med én eller flere substitusjoner inkludert, men ikke begrenset til, cyanoalkenyl og tioalkenyl.

Betegnelsen "alkynyl" inkluderer eventuelt substituerte, rette og forgrenete hydrokarbonradikaler som ovenfor, med minst en karbon-karbon trippelbinding (sp). Alkynyler inkluderer etynyl, propynyler, butynyler og pentynyler. Hydrokarbonradikaler som har en blanding av dobbeltbindinger og trippelbindinger, slik som 2-penten-4-ynyl, er heri gruppert som alkynyler. Alkynyl inkluderer ikke sykloalkynyl.

Betegnelsen "Ac" som anvendt heri, om anvendt alene eller som del av en substituentgruppe, betyr acetyl (CH3CO—). Betegnelsen "acyl" som anvendt heri, referer til en substituent som har en karbonylgruppe (C=0) og én eller flere alkyl- eller alkylengrupper. For eksempel, C2-4acyl inkluderer, uten begrensning, acetyl,

CH3CH2-(C=0)-CH2— og CH3CH2CH2(C=0)—.

Betegnelsen "halogen" eller "halo" skal inkludere jod, brom, klor og fluor.

Betegnelsene "aryl" eller "Ar" som anvendt heri, referer til et usubstituert eller substituert aromatisk hydrokarbonringsystem, slik som fenyl og naftyl. Når Ar eller arylgruppen er substituert, kan den ha en til tre substituenter som er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Csalkoksy, fluorert Ci-Csalkyl (feks., trifluormetyl), fluorert Ci-Cgalkoksy (f.eks., trifluormetoksy), halogen, cyano, Ci-Csalkylkarbonyl slik som acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino (dvs., -NH-Ci-C4alkyl), C1-C4dialkylamino (dvs., -N-[Ci-C4alkyl]2hvori alkylgruppene kan være de samme eller forskjellige) eller usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino eller fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1-3 heteroatomer valgt blant N, O og S.

Betegnelsen "heteroaryl" som anvendt heri, representerer et stabilt, usubstituert eller substituert fem- eller seksleddet, monosyklisk eller bisyklisk, aromatisk ringsystem som består av karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt blant N, O og S. Heteroarylgruppen kan være bundet til ethvert heteroatom eller karbonatom som fører til dannelse av en stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoksazolyl, furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, kinolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tiofenyl eller triazolyl. Når heteroarylgruppen er substituert, kan heteroarylgruppen ha en til tre substituenter inkludert, men ikke begrenset til, Ci-Cgalkyl, halogen og aryl. Betegnelsen "heterosyklyl" inkluderer eventuelt substituerte, ikke-aromatiske ringer som har karbonatomer og minst ett heteroatom (O, S, N) eller en heteroatomrest (SO2, CO, CONH, COO) i ringen. En heterosyklyl kan være mettet, delvis mettet, ikke-aromatisk eller kondensert. Eksempler på heterosyklyl inkluderer sykloheksylimino, imdazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl og tienyl.

Med mindre noe annet blir angitt, kan heteroaryl og heterosyklyl ha en valens som forbinder den med resten av molekylet gjennom et karbonatom, slik som 3-furyl eller 2-imidazolyl, eller gjennom et heteroatom, slik som N-piperidyl eller 1-pyrazolyl. En monosyklisk heterosyklyl har fortrinnsvis mellom 5 og 7 atomer i ringen eller mellom 5 og 6 atomer i ringen; det kan være mellom 1 og 5 heteroatomer eller heteroatomrester i ringen og fortrinnsvis mellom 1 og 3 eller mellom 1 og 2 heteroatomer eller heteroatomrester.

Heterosyklyl og heteroaryl inkluderer også kondenserte, f. eks. bisykliske, ringer, slik som dem eventuelt kondensert med en eventuelt substituert, karbosyklisk eller heterosyklisk, fem- eller seks-leddet aromatisk ring. For eksempel, "heteroaryl" inkluderer en eventuelt substituert seks-leddet heteroaromatisk ring som inneholder 1, 2 eller 3 nitrogenatomer kondensert med en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet, karbosyklisk eller heterosyklisk, aromatisk ring. Den heterosykliske, fem- eller seks-leddete, aromatiske ringen kondensert med den fem- eller seks-leddete aromatiske ringen kan inneholde 1, 2 eller 3 nitrogenatomer når den er en seks-leddet ring, eller 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel når den er en fem-leddet ring.

Det er tilsiktet at definisjonen av enhver substituent eller variabel på et spesielt sted i et molekyl skal være uavhengig av dens definisjoner annensteds i det molekylet. Det skal forstås slik at substituenter og substitusjonsmønstre på forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan velges av en alminnelig fagperson på området for å fremskaffe forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan bli syntetisert ved teknikker kjent innen området så vel som de fremgangsmåtene som er angitt heri.

Der kjemiske rester danner forbindelse, slik som i etoksymetyl eller fenyletyl, blir betegnelsen beskrevet i retningen fra periferien til forbindelsespunktet med resten av molekylet. For eksempel, etoksymetyl er CH3CH2OCH2- og fenyletyl er en fenylgruppe bundet ved -CH2CH2- til resten av molekylet (og ikke en fenylgruppe knyttet til molekylet med en CH3CH2-gruppe som er substituent på fenylen.) Der parenteser blir anvendt, angir de en substitusjon i periferien.

Betegnelsen "preparat", som anvendt heri, er tilsiktet å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte bestanddelene i de spesifiserte mengdene, så vel som ethvert produkt som følger som et resultat, direkte eller indirekte, av kombinasjoner av de spesifiserte bestanddelene i de spesifiserte mengdene.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen blir ytterligere beskrevet i neste seksjon.

B. Forbindelser

Foreliggende oppfinnelse vedrører preparater som inneholder, og fremgangsmåter for anvendelse av, forbindelser med formel (I) som beskrevet ovenfor. For eksempel, i ethvert tilfelle når R4er "metyl eller metoksy", inkluderer - med mindre noe annet blir angitt - disse betegnelsene kollektivt: metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, klordifluormetyl, klordifluormetoksy, diklorfluormetyl og diklorfluormetoksy.

Eksempler inkluderer de forbindelsene hvori: (a) X er S eller O; (b) X er en kovalent binding; (c) X er O; (d) Y er O; (e) Y er S; (f) Z er O; (g) Z er CH2; (h) m er 1; (i) m er 2; (k) n er 1; (1) Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, F, Cl og Br; (m) Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, metyl, metoksy, F og Cl; (n) R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, acetyl, Ci-2alkyl og Ci-2alkoksy; (o) R3er valgt fritt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; (p) R4er valgt fritt blant H, halogen, cyano, Ci^alkyl og Ci^alkoksy; (q) R3er valgt fritt blant H, halogen, cyano, Ci^alkyl og Ci^alkoksy, og R4er valgt fritt blant F, Cl, metyl og metoksy; (r) R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, —CH(CF3)2,

CF3, —OCF3, —N(CH3)2, —O—CH2COOH og —COCH3, og R4 er valgt blant H, Cl og metyl; (s) Rg og R9sammen danner Ci.galkylidenyl eller Cs.galkenylidenyl, eller Rg, R9og karbonatomet de er bundet til, sammen danner C3-7sykloalkyl; (u) R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, acetyl, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy;

(v) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl; (w) X er O, og Y er O; (x) Z er O, og Y er O; (y) Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy; (z) X er O, Y er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy; (z2) Z er O, Y er O, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy; (aa) Ri er valgt blant H, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy, og Rg og R9sammen danner Ci^alkylidenyl eller C3-9alkenylidenyl, eller Rg, R9og karbonatomet de er bundet til, sammen danner C3-7sykloalkyl; (cc) X er O, Y er O, Z er O, Ri er valgt blant H, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy; (dd) X er O, Y er O, Z er O, Ri er valgt blant H, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy, og Rg og R9sammen danner Ci-9alkylidenyl eller C3-9alkenylidenyl, eller Rg, R9og karbonatomet de er bundet til, sammen danner C3-7sykloalkyl; (ff) X er O, Y er O eller S, Z er O, Ri er valgt blant H, metyl, Cl og metoksy, R2er valgt blant H, Cl og metyl, R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy, m er 1, og n er 1; (hh) R5og R6er Ci-4alkyl; (ii) R5og R6er metyl; (jj) R5og Rébegge er metyl, både X og Z er O, R7er H, og Rg og R9danner =CH2; eller kombinasjoner av ovenstående.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre bli valgt blant:

En foretrukken forbindelse er oppført i tabell 1:

De farmasøytiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse beskrevet ovenfor.

I ethvert tilfelle når forbindelsene ifølge denne oppfinnelse har minst ett kiralt senter, kan de følgelig foreligge som enantiomerer. I ethvert tilfelle når forbindelsene har to eller flere kirale sentre, kan de ytterligere foreligge som diastereomerer. Dette skal forstås slik at alle slike isomerer og blandinger av dem er innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre, noen av de krystallinske formene av forbindelsene kan foreligge som polymorfer og er som sådanne tilsiktet å være inkludert i foreliggende oppfinnelse. Noen av forbindelsene kan dessuten danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige, organiske løsningsmidler, og slike solvater er også tilsiktet å være innbefattet innen omfanget av denne oppfinnelse.

Oppfinnelsen stiller til rådighet de beskrevne forbindelsene og nært beslektete, farmasøytisk akseptable former av de beskrevne forbindelsene, slik som salter, estere, amider, hydrater eller solvatiserte former av dem; maskerte eller beskyttete former; og racemiske blandinger eller enantiomerisk eller optisk rene former.

Farmasøytisk akseptable salter, estere og amider inkluderer karboksylatsalter (f. eks. Ci-8alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller ikke-aromatisk heterosyklisk), aminosyreaddisjonssalter, estere og amider som er innen et rimelig nytte/risiko-forhold, farmakologisk effektive og egnet for kontakt med vevene til pasienter uten unødig toksisitet, irritasjon eller allergisk respons. Representative salter inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosylat, sitrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftylat, mesylat, glukoheptonat, lactiobionat og laurylsulfonat. Disse kan inkludere alkalimetall- og jordalkalimetallkationer slik som natrium, kalium, kalsium og magnesium, så vel som ikke-toksiske ammonium-, kvaternært ammonium- og aminkationer slik som tetrametylammonium, metylamin, trimetylamin og etylamin. Se eksempel, S. M. Berge, et al, " Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977, 66:1- 19, som er inkorporert heri ved referanse. Representative, farmasøytisk akseptable amider ifølge oppfinnelsen inkluderer dem avledet fra ammoniakk, primære Ci-6alkylaminer og sekundære di(Ci-6alkyl)aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddete, heterosykliske eller heteroaromatiske ringrester som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt mellom 1 og 2 ytterligere heteroatomer. Foretrukne amider er avledet fra ammoniakk, primære Ci-3alkylaminer og di(Ci-2alkyl)aminer. Representative, farmasøytisk akseptable estere ifølge oppfinnelsen inkluderer Ci-7alkyl-, Cs.ysykloalkyl-, fenyl- og fenyl(Ci-6)alkyl-estere. Foretrukne estere inkluderer metylestere.

Oppfinnelsen inkluderer også beskrevne forbindelser som har én eller flere funksjonelle grupper (f. eks. amino eller karboksyl) maskert med en beskyttelsesgruppe. Noen av disse maskerte eller beskyttete forbindelsene er farmasøytisk akseptable; andre vil være nyttige som mellomprodukter. Syntetiske mellomprodukter og fremgangsmåteer beskrevet heri, og mindre modifikasjoner av disse, er også innen omfanget av oppfinnelsen.

BESKYTTELSESGRUPPER FOR HYDROKSYL

Beskyttelse av hydroksylgruppen inkluderer metyletere, substituerte metyletere, substituerte etyletere, substituerte benzyletere og silyletere.

Substituerte metyletere

Eksempler på substituerte metyletere inkluderer metyoksymetyl, metyltiometyl, f-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl,/>-metoksybenzyloksymetyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiacolmetyl, f-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3 -bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1 -metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl,

4-metoksytetrahydrotiopyranyl S, S -dioksido,

l-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl og

2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl.

Substituerte etyletere

Eksempler på substituerte etyletere inkluderer 1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, 1 -metyl-1 -metoksyety 1, 1 -metyl-1 -benzyloksyetyl, 1 -metyl-1 -benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, f-butyl, allyl, /?-klorfenyl, />-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl og benzyl.

Substituerte benzyletere

Eksempler på substituerte benzyletere inkluderer/?-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, />-nitrobenzyl, />-halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl,/>-cyanobenzyl,/>-fenylbenzyl, 2- og 4-picolyl, 3-metyl-2-picolyl N-oksido, difenylmetyl, p,//-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, a- naftyldifenylmetyl, />-metoksyfenyldifenylmetyl, di(£>-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(Imidazol-l-ylmetyl)bis(4 ',4"-dimetoksyfenyl)metyl, 1,1 -bis(4-metoksyfenyl)-1 '-pyrenylmetyl,

9-antryl, 9-(9- fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, l,3-benzoditiolan-2-yl og benzisotiazolyl S,S-dioksido.

Sil<y>letere

Eksempler på silyletere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetyltheksylsilyl, f-butyldimetylsilyl, f-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl og f-butylmetoksyfenylsilyl.

Estere

I tillegg til etere, kan en hydroksylgruppe være beskyttet som en ester. Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, />-klorfenoksyacetat,/>-P-fenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat),

4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat,/?-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat).

Karbonater

Eksempler på karbonater inkluderer metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2-(trifenylfosfonio)etyl, isobutyl, vinyl, allyl, />-nitrofenyl, benzyl, />-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl,/>-nitrobenzyl, S-benzyltiokarbonat, 4-etoksy-l-naftyl og metylditiokarbonat.

Assistert spalting

Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.

Forskjellige estere

Eksempler på forskjellige estere inkluderer 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-( 1,1,3,3 -tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis(l,l-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuccinoat, (E)-2-metyl-2-butenoate(tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat,/?-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkyl N,N,N',N'-tetrametylfosforodiamidat, N-fenylkarbamat, borat,

dimetylfosfinotioyl og 2,4-dinitrofenylsulfenat.

Sulfonater

Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat og tosylat.

BESKYTTELSESGRUPPER FOR AMINO

Beskyttelse for aminogruppen inkluderer karbamater, amider og spesielle

-NH-beskyttelsesgrupper.

Eksempler på karbamater inkluderer metyl- og etylkarbamater, substituerte etylkarbamater, karbamater for assistert spalting, karbamater for fotolytisk spalting, derivater av urea-typen og forskjellige karbamater.

Karbamater

Eksempler på metyl- og etylkarbamater inkluderer metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl,

2,7-di-r-butyl-[9-(l 0,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metyl og 4-metoksyfenacyl.

Substituert etyl

Eksempler på substituerte etylkarbamater inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, 1,1 -dimetyl-2,2-dibrometyl, 1,1 -dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1 -metyl-1 -(4-bifenylyl)etyl, 1- (3,5-di-r-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl,

2- (N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, f-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, />-metoksybenzyl, />-nitrobenzyl, />-brombenzyl, />-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl og difenylmetyl.

Assistert spalting

Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-metyltioetyl, 2-etylsulfonyletyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, [2-(l,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,1 -dimetyl-2-cyanoetyl, /w-klor-/>-acyloksybenzyl, />-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl og 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl.

Fotolytisk spalting

Eksempler på fotolytisk spalting inkluderer/w-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl og fenyl(o-nitrofenyl)metyl.

Derivater av urea- typen

Eksempler på derivater av urea-typen inkluderer fenotiazinyl-(10)-karbonylderivat, N' -/>-toluensulfonylaminokarbonyl og N'-fenylaminotiokarbonyl.

Forskjellige karbamater

Eksempler på forskjellige karbamater inkluderer f-amyl, S-benzyltiokarbamat,/>-cyanobenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl,/?-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl,

1,1 -dimetyl-3 -(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1 -dimetylpropynyl, di(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-( p' -metoksyfenylazo)benzyl, 1 -metylsyklobutyl, 1 -metylsykloheksyl, 1 -metyl-1 -syklopropylmetyl, 1 -metyl-1 -(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1 -metyl-l-(p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, 1-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, />-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-f-butylfenyl, 4-(trimetylammonium)benzyl og 2,4,6-trimetylbenzyl.

Eksempler på amider inkluderer:

Amider

N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid,

N-benzoylfenylalanylderivat, N-benzoyl, N-/?-fenylbenzoyl.

Assistert spalting

N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmetioninderivat, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl og 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on.

S<y>kliske imidderivater

N-ftalimid, N-ditiasuccinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-l,l,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddukt, 5-substituert

l,3-dimetyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on, 5-substituert

l,3-dibenzyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on og 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl.

SPESIELLE - NH- BESKYTTELSESGRUPPER

Eksempler på spesielle NH-beskyttelsesgrupper inkluderer

N- alkyl- og N- arylaminer

N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvaternære ammoniumsalter, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-lfuorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl og N-2-picolylamin N'-oksid.

Iminderivater

N-l,l-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen og N-(N',N'-dimetylaminometylen).

BESKYTTELSE FOR KARBOKSYLGRUPPEN

Estere

Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, benzoat.

Substituerte metylestere

Eksempler på substituerte metylestere inkluderer 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, fenacyl, />-bromfenacyl, a-metylfenacyl,/>-metoksyfenacyl, karboksamidometyl og N-ftalimidometyl.

2- substituerte etylestere

Eksempler på 2-substituerte etylestere inkluderer 2,2,2-trikloretyl,

2-haloetyl, co-kloralkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, l,3-ditianyl-2-metyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, 2-(2'-pyridyl)etyl, 2- (difenylfosfino)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, f-butyl, syklopentyl, sykloheksyl, allyl, 3- buten-l-yl, 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-metylcinnamyl, fenyl,/>-(metylmerkapto)fenyl og benzyl.

Substituerte benzylestere

Eksempler på substituerte benzylestere inkluderer trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(o-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-diokso)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl,/>-brombenzyl, o-nitrobenzyl,/>-nitrobenzyl,/>-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4- (metylsulfinyl)benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-picolyl og />-P-benzyl.

Sil<y>lestere

Eksempler på silylestere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl,

f-butyldimetylsilyl,/-propyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl og di-f-butylmetylsilyl.

Aktiverte estere

Eksempler på aktiverte estere inkluderer tioler.

Forskjellige derivater

Eksempler på forskjellige derivater inkluderer oksazoler, 2-alkyl-l,3-oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksolaner, ortoestere, fenylgruppe og pentaaminokobolt(III)-kompleks.

Stannylestere

Eksempler på stannylestere inkluderer trietylstannyl og tri-«-butylstannyl.

C. Syntese

Oppfinnelsen stiller til rådighet fremgangsmåter for fremstilling av de beskrevne forbindelsene i samsvar med tradisjonelle, organiske syntesemetoder så vel som matriksmetoder eller kombinatoriske syntesemetoder. Skjemaene A til G beskriver foreslåtte synteseveger. Ved bruk av disse skjemaene, retningslinjene nedenfor og eksemplene kan en fagperson innen området utvikle analoge eller liknende fremgangsmåter som er innenfor oppfinnelsen, for en gitt forbindelse. Disse fremgangsmåtene er representative for de foretrukne synteseskjemaene, men må ikke utlegges som begrensende for omfanget av oppfinnelsen.

En fagperson vil være klar over at syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ved å kjøpe et mellomprodukt eller beskyttete forbindelser av mellomprodukter skildret i ethvert av skjemaene beskrevet heri. En fagperson vil videre være klar over at i løpet av enhver av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på ethvert av de impliserte molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper, slik som dem beskrevet i " Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991. Disse beskyttelsesgruppene kan bli fjernet på et passende trinn ved bruk av metoder kjent innen området.

I ethvert tilfelle når fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen medfører en blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker, slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles på racemisk form, eller enkeltenantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved spalting. Forbindelsene kan, for eksempel, bli spaltet til sine komponentenantiomerer med standardteknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse. Forbindelsene kan også bli spaltet ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromatografisk atskillelse og fjerning av det kirale hjelpemidlet. Forbindelsene kan alternativt bli spaltet ved bruk av en kiral HPLC-kolonne.

Eksempler der de foretrukne, syntetiske vegene blir anvendt, inkluderer eksemplene I og n. Forbindelser analoge med målforbindelsene i disse eksemplene kan fremstilles i samsvar med liknende veger. De beskrevne forbindelsene er nyttige i grunnforskning og som farmasøytiske agenser som beskrevet i neste seksjon.

Generell veiledning

En foretrukken syntese av formel (I) blir demonstrert i skjemaene A til G.

I henhold til skjema A, hvori Ri, R2, R5og R6er som beskrevet ovenfor (unntatt at R5og R6ikke danner spiro-C3-6sykloalkyl eller spiro-5- eller 6-leddet heterosyklyl), blir fenol Al, hvorav en rekke forskjellige er kommersielt tilgjengelige (slik som 3- metylfenol, 2-etylfenol, 2-propylfenol, 2,3-dimetylfenol, 2-klorfenol, 2,3-diklorfenol, 2-bromfenol og 2-aminofenol), alkylert til å danne fenoksyeddiksyreetylester A2 med en egnet haloeddiksyreester, slik som bromeddiksyreetylester eller 2-brom-2-metylpropansyreetylester, i nærvær av en passende base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et egnet løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF. Sulfonering av fenoksyeddiksyreetylesteren A2 med et passende sulfoneringsreagens, slik som klorsulfonsyre, skjer selektivt i para-stillingen til å gi

4- klorsulfonylfenoksyeddiksyreetylester A3. Omdannelse av sulfonylkloridet A3 til benzentiol A4 blir oppnådd ved bruk av et metall som reduksjonsmiddel, slik som tinn eller sink, i et surt medium slik som etanol eller dioksan.

I skjemaene B, D og E kan R8og R9velges fra, for eksempel, H, Ci.galkyl, C2-8alkenyl, fenyl, halogen og cyano.

I skjema B fremskaffer Mitsunobu-omsetning av 1,3-diol B-B med fenol B-A alkohol B-C ved å benytte et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin, og et azodikarbonylreagens, slik som diisopropylazodikarboksylat, i et egnet løsningsmiddel slik som THF. Fenoksyeddiksyreetylester B-D blir oppnådd i to trinn: (1) omdannelse av alkoholen B-C til mesylat under standard betingelser ved å benytte metansulfonylklorid og trietylamin i et passende løsningsmiddel, slik som CH2CI2, og (2) alkylering av benzentiol B-D, fremstilt i samsvar med skjema A ovenfor, med mesylatmellomproduktet ved bruk av en egnet base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpingsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester B-D omdannet til syre B-E under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelsene inkluderer bruk av NaOH som base i et vandig, alkoholisk løsningsmiddelsystem, slik som vann-metanol, eller bruk av LiOH som base i et mildere vann-THF-system.

I skjema C blir Rg- og R9-substituert dietylmalonat C-A redusert til propan-1,3-diol C-B ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Etter at propan-1,3-diol C-B er blitt omdannet til dimesylat C-C ved bruk av metansulfonylklorid og trietylamin i et passende løsningsmiddel, slik som CH2CI2, reagerer C-C med fenol B-A i nærvær av en egnet base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, til å frembringe mesylat C-D. Fenoksyeddiksyreetylester C-E blir oppnådd ved alkylering av benzentiol A-D, fremstilt i samsvar med skjema A ovenfor, med mesylatet C-D ved bruk av en egnet base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpingsbetingelser blir fenoksyeddiksyreetylester C-E omdannet til syre Ia under nitrogen. De foretrukne hydrolysebetingelsene inkluderer å bruke NaOH som base i et vandig, alkoholisk løsningsmiddelsystem, slik som vann-metanol, eller å bruke LiOH som base i et mildere vann-THF-system.

I henhold til skjema D, hvori Rg' og R9' er valgt uavhengig av hverandre blant H og Ci-6alkyl, kunne aldehyd D-B fremstilles i to trinn ved metylering av syre D-A ved bruk av (trimetylsilyl)diazometan som metyleringsmiddel, etterfulgt av reduksjon av metylestermellomproduktet med et egnet reduksjonsmiddel, slik som diisobutylaluminiumhydrid. Aldehyd D-B blir omdannet til epoksid D-C ved omsetning med dimetylsulfoniummetylid, som blir dannet in situ ved behandling av trimetylsulfoniumjodid med en sterk base, slik som DMSO-anion. Åpning av epoksidringen i D-C med benzentiol A-D i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid leverer alkohol D-D, som blir oksidert til keton D-E under milde oksidasjonsbetingelser ved bruk av eddiksyreanhydrid og dimetylsylfoksid. Flere typer olefinering av keton D-E kan bli utført for å fremskaffe alken D-F. For eksempel, Wittig-reaksjon og olefinering av D-E med Tebbe-reagens vil alle gi D-F. Forsåping av etylester D-F under standard betingelser gir til slutt syre Ib.

Skjema E viser en annen veg for fremstilling av syre E-E som demonstrert i skjema B. I skjema E blir epoksid E-B oppnådd ved behandling av fenol B-A med en passende base, slik som cesiumkarbonat, etterfulgt av alkylering med 2-klormetyloxiran E-A. Åpning av epoksidringen i E-B med benzentiol A-D, fremstilt i skjema A ovenfor, i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumfluorid leverer alkohol E-C, som blir oksidert til keton E-D under milde oksidasjonsbetingelser ved bruk av eddiksyreanhydrid og dimetylsylfoksid. Flere typer olefinering av keton E-D kan bli utført å fremskaffe alken B-D. For eksempel, Wittig-reaksjon og olefinering av E-D med Tebbe-reagens vil alle gi B-D. Forsåping av etylester B-D under standard betingelser gir til slutt syre Ic.

I henhold til skjema F blir (4-hydroksyfenyl)eddiksyre F-A, hvorav en rekke forskjellige er kommersielt tilgjengelige (slik som 3-brom-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3 -klor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 3 -fluor-4-hydroksyfenyleddiksyre, 4-hydroksy-3-metoksyfenyleddiksyre og 4-hydroksy-3-nitrofenyleddiksyre), metylert under dannelse av (4-hydroksyfenyl)eddiksyremetylester F-B i metanol i nærvær av en katalytisk mengde av en egnet syre, slik som svovelsyre eller saltsyre. Fenolen F-B blir omdannet til (4-dimetyltiokarbamoyloksyfenyl)eddiksyremetylester F-C ved omsetning med dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av noen passende baser, slik som trietylamin og 4-(dimetylamino)pyridin. Ved høy temperatur, i det foretrukne området på 250 til 300 °C, blir F-C omleirettil (4-dimetylkarbamoylsulfanylfenyl)eddiksyremetylester F-D i et høytkokende løsningsmiddel, slik som tetradekan. Ved behandling med en egnet base, slik som natriummetoksid, blir F-D omdannet til

(4-merkaptofenyl)eddiksyremetylester F-E.

I skjema G blir eddiksyremetylester G-A oppnådd ved alkylering av benzentiol F-E, fremstilt i henhold til skjema F ovenfor, med mesylat C-D ved bruk av en egnet base, slik som CS2CO3, K2CO3eller NaH, i et passende løsningsmiddel, slik som CH3CN eller THF, under nitrogen. Under standard forsåpingsbetingelser blir metylester G-A hydrolysert til syre Id.

EKSEMPLER

Eksempel I

Etyl(2-metylfenoksy)acetat 1-A (10,0 g, 51,6 mmol) ble langsomt tilsatt til en kolbe som inneholder klorsulfonsyre (15,0 ml, 226 mmol) ved 4 °C. Blandingen ble rørt ved 4 °C i 30 min og romtemperatur i 2 h og deretter helt i isvann. Det utfelte, hvite, faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum natten over til å fremskaffe 14,0 g (93 %) av 1-B som et hvitt, fast stoff;<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,87-7,84 (m, 2 H), 6,80 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na<+>).

En løsning av 4,0 M HC1 i dioksan (20 ml) ble tilsatt til en løsning av 1-B (4,70 g, 16,1 mmol) i EtOH (20 ml) etterfulgt av tinnpulver med kornstørrelse 100 ( 100 mesh) (9,80 g, 82,6 mmol) porsjonsvis. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 h, helt i CÆ^Cb/is (100 ml) og filtrert. Filtratet ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2CI2. De sammenslåtte, organiske fasene ble vasket med vann, tørket og konsentrert til å gi 3,56 g (98 %) av 1-C som en gul olje;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,14-7,03 (m, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,25 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, .7=7,1 Hz, 3H).

En løsning av trifenylfosfin (87,2 g, 333 mmol) i CH2CI2(400 ml) ble chargert dråpevis til en blanding av 4-trifluormetylfenol (49,0 g, 302 mmol), 2-metylen-l,3-propandiol (40,0 g, 454 mmol) og diisopropylazodikarboksylat (67,4 g, 333 mmol) i CH2CI2(400 ml) ved 0 °C. Etter at blandingen var blitt rørt ved 0 °C og deretter latt varmes opp til romtemperatur over natt, ble CH2CI2dampet av under redusert trykk. Destillasjonsresten ble tilsatt Et20 og heksan, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Det utfelte, faste stoffet ble filtrert fra, og filtratet ble dampet inn og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/4) til å gi 35,2 g (50 %) av 2-A;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 5,33 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 5,29 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,27 (d, J= 6,0 Hz, 2 H).

Generell fremgangsmåte 1 for dannelsen av tioeter:

EtjN (23,0 ml, 165 mmol) og metansulfonylklorid (13,4 g, 117 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-A (18,1 g, 78,2 mmol) i CH2C12(400 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 1 h og romtemperatur natten over, og fortynnet med mettet NaHCC>3 (100 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2(x 3). De sammenslåtte, organiske fasene ble tørket og konsentrert til å fremskaffe 24,2 g av råproduktet.

En blanding av råproduktet ovenfor, (4-merkapto-2-metyl-fenoksy)eddiksyreetylester 1-C (21,2g, 93,8 mmol) og Cs2C03(76,2 g, 234 mmol) i CH3CN (290 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 h. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De sammenslåtte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (EtOAc/heksan: 1/10) til å fremskaffe 28,8 g (84 %) av 2-B;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 4,26 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na<+>).

Generell fremgangsmåte 2 for hydrolysen av etyl- og metylesterne:

1,0 M LiOH (131 ml, 131 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-B (28,8 g, 65,5 mmol) i THF (576 ml) ved 0 °C under N2. Etter røring ved 0 °C i 45 min og ved romtemperatur i 2,5 h ble blandingen avkjølt til 0 °C, surgjort med 1 M HC1 og ekstrahert med EtOAc (x 3). Ekstraktene ble tørket, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi til å gi 26,7 g (99 %) av

{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetylfenoksymetyl)allylsulfanyl]fenoksy} eddiksyre;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,14 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,99

(d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 4 H), 3,57 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na<4>).

Eksempel II

CS2CO3(31,25 g, 96 mmol) ble tilsatt til en løsning av

2-brom-2-metylpropansyreetylester (8,27 ml, 64 mmol) og o-metylfenol (7,60 g, 70,2 mmol) i dioksan (100 ml). Blandingen ble kokt med tilbakeløp ved 100 °C i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet dampet av under vakuum. Destillasjonsresten ble oppløst i eter, og løsningen ble deretter vasket med 1 N NaOH. Etter tørking, ble løsningen dampet inn til å gi 9,69 g (68 %) 3-A;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,13 (d,

J= 7,3 Hz, 1 H), 7,03 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,87 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,59 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz).

C1S03H (15,2 ml, 0,229 mol) ble langsomt tilsatt til 3-A (11,3 g, 0,051 mol) ved 0 °C. Temperaturen ble tillatt å varmes til romtemperatur og røring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på is under røring. Det faste stoffet ble filtrert fra og vakuumtørket til å gi 7,7 g (47 %) av 3-B;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,82 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H), 1,22 (t, J=7, l Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na<+>).

HCl-dioksan (4 M, 7,8 ml, 31,2 mmol) og tinnpulver (3,7 g, 31,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-B (2,0 g, 6,25 mmol) i EtOH (7,8 ml). Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer og deretter helt på is. Den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(50 ml x 3). De organiske sjiktene ble slått sammen og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering ble løsningen dampet inn til å gi 3,37 g (~100 %) 3-C;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,12 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,23 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,31 (s, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H), 1,25 (t, J= 7,1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H<+>).

Et3N (0,18 ml, 1,28 mmol) og deretter MeS02Cl (0,1 g, 0,9 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-A (139 mg, 0,6 mmol) i CH2CI2 (3 ml) ved 0 °C. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 10 minutter og deretter romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (50 % CH2CI2i heksaner) til å gi 188 mg rå-mellomprodukt.

Rå-mellomproduktet ovenfor, 3-C (183 mg, 0,72 mmol) og CS2CO3(469 mg, 1,44 mmol) i acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 3 h. Vann og Et20 ble tilsatt, den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med Et20. De sammenslåtte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (heksan/EtOAc: 10:1) til å fremskaffe 140 mg (42 %) av 3-D; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na<+>).

En blanding av 3-D (128 mg, 0,27 mmol), THF (0,7 ml), MeOH (1,4 ml) og 3 N NaOH (0,7 ml) ble rørt ved 25 °C i 4 h. 1 N HC1 og Et20 ble tilsatt, den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med Et20. De sammenslåtte, organiske sjiktene ble tørket, konsentrert og kolonnekromatografert (CHzCb/MeOH: 10:1) til å fremskaffe 57 mg (47 %) av Forbindelse 1;<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,59 (s, 6H) ); MS (ES) m/z: 439 (M-H<+>).

D. Formulering og administrering

De foreliggende forbindelser er PP AR delta-agonister og er derfor anvendelige ved behandling eller inhibering av utviklingen av PP AR delta-medierte tilstander, slik som diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyperkolesterolemi, hypo-HDL-kolesterolemi, hyper-LDL-kolesterolemi, dyslipidemi, aterosklerose, sterk fedme og komplikasjoner ved disse. For eksempel inkluderer diabeteskomplikasjoner slike tilstander som neuropati, nefropati og retinopati.

Oppfinnelsen vedrører en metode for behandling av et individ med en PP AR delta-mediert sykdom, idet metoden omfatter å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen stiller også til rådighet en metode for behandling eller inhibering av utviklingen av diabetes eller svekket glukosetoleranse i et individ, hvori metoden omfatter å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være formulert i forskjellige farmasøytisk former for administreringsformål. For å fremstille disse farmasøytiske preparatene blir en effektiv mengde av en bestemt forbindelse som den aktive bestanddelen, i form av et addisjonssalt med base eller syre, blandet grundig med en farmasøytisk akseptabel bærer.

En bærer kan ha en lang rekke former avhengig av den preparatformen som er ønsket for administrering. Disse farmasøytiske preparatene er ønskelige i form av doseenheter, fortrinnsvis egnet for oral administrering eller parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av preparatene i form av orale doser kan ethvert av de vanlige, farmasøytiske mediene anvendes. Disse inkluderer vann, glykoler, oljer, alkoholer og liknende når det gjelder orale, væskeformige preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faststoff-bærere, slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, oppløsningsmidler og liknende i tilfellet pulvere, piller, kapsler og tabletter. I betraktning av hvor lett det er å gi dem, representer tabletter og kapsler den mest fordelaktige formen for oral doseenhet, og i det tilfellet blir farmasøytiske bærere i fast form generelt benyttet. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan være inkludert. Injiserbare oppløsninger, for eksempel, kan fremstilles der bæreren omfatter saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltløsning og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles der passende, væskeformige bærere, suspenderingsmidler og liknende i så fall kan anvendes. I preparatene egnet for perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforsterkende agens og/eller et egnet fuktingsmiddel, eventuelt kombinert med egnete additiver av enhver natur i mindre omfang, når disse additivene ikke forårsaker noen signifikant skadelig virkning på huden. Slike additiver kan lette administreringen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskete preparatene. Disse preparatene kan gis på forskjellige måter, f. eks. som et transdermalt plaster, som et spot-on, som en salve. Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er på grunn av sin økte vannløselighet i forhold til de tilsvarende baseformene mer egnet ved fremstillingen av vandige preparater.

Det er spesielt fordelaktig å formulere forannevnte, farmasøytiske preparater i form av doseenheter for å lette administrering og ensartethet av dosene. Doseenhetsform som anvendt i beskrivelsen heri, refererer til fysisk atskilte enheter egnet som doseenheter, der hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet til å gi den ønskete, terapeutiske virkningen, sammen med den nødvendige, farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseenhetsformer er tabletter (inkludert tabletter med delestrek eller drasjerte tabletter), kapsler, piller, doseposer, oblatkapsler ( wafers), injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjemengder, spiseskjemengder og liknende, og atskilte multipla av disse.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltene av de beskrevne forbindelsene. Sistnevnte kan oppnås bekvemt ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrogenhalidsyrer, f. eks. saltsyre eller hydrogenbromid; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og liknende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, propanon-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-,/?-toluensulfon-, cyklamin-, salicyl-,/?-aminosalicyl-, oljesyre ( palmoic acid) og liknende syrer. Betegnelsen addisjonssalt omfatter også de solvatene som de beskrevne forbindelsene, så vel som saltene deres, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og liknende. Saltformen kan omvendt omdannes ved behandling med alkali til den frie baseformen.

Stereoisomere former definerer alle de mulige isomere formene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre noe annet blir nevnt eller fremhevet, betyr den kjemiske betegnelsen på forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, idet blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstrukturen. Mer spesielt, stereogene sentre kan ha (R)- eller (S)-konfigurasjon; substituenter på bivalente, sykliske, mettete radikaler kan ha enten cis- eller transkonfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter stereokjemisk isomere former, inkludert diastereoisomerer, så vel som blandinger av disse, i ethvert forhold av de beskrevne forbindelsene. De beskrevne forbindelsene kan også foreligge i sine tautomere former. Slike former er tilsiktet å være inkludert innen omfanget av foreliggende oppfinnelse selv om dette ikke er eksplisitt anført i ovenstående og følgende formler.

Fagpersoner i behandling av sykdommer eller tilstander mediert av PP AR delta kan lett bestemme den effektive daglige mengden ut fra testresultatene presentert i det følgende og annen informasjon. Det blir generelt forventet at en terapeutisk effektiv dose ville være fra 0,001 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,01 mg/kg til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Det kan være formålstjenlig å gi den terapeutisk effektive dosen som to, tre, fire eller flere subdoser med passende intervaller gjennom dagen. Subdosene kan være formulert som doseenhetsformer som inneholder, for eksempel, 0,05 mg til 250 mg eller 750 mg, og særlig 0,5 til 50 mg av aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform. Eksempler inkluderer 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg og 35 mg doseformer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli preparert i formuleringer som frigjør over tid, eller subkutane eller transdermale plasterformuleringer. Den beskrevne forbindelsen kan også bli formulert som en spray eller andre topiske eller inhalerbare formuleringer.

Den eksakte dosen og hyppigheten av administrering avhenger av den spesielle forbindelsen med formel (I) som blir brukt, den spesielle tilstanden som blir behandlet, alvoret i tilstanden som blir behandlet, alderen, vekten og den generelle fysiske tilstanden til den spesielle pasienten, så vel som andre medikamenter pasienten kan ta, som velkjent for fagpersonen innen området. Det er videre åpenbart at den effektive daglige mengden kan senkes eller økes avhengig av responsen til den behandlete pasienten og/eller avhengig av evalueringen av legen som foreskriver forbindelsene ifølge den oppfinnelsen som nå omtales. Områdene for effektiv daglig mengde nevnt heri er derfor bare retningslinjer.

Den neste seksjonen inneholder detaljert informasjon vedrørende anvendelsen av de beskrevne forbindelsene og preparatene.

£. Anvendelse

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk aktive, for eksempel som PP AR delta-agonister og fortrinnsvis som PP AR alfa/delta-dobbeltagonister. Ifølge ett aspekt ved oppfinnelsen er forbindelsene fortrinnsvis selektive PP AR delta-agonister, idet de har en aktivitetsindeks (f. eks. PP AR delta-styrke over PP AR alfa/gamma-styrke) på 10 eller mer og fortrinnsvis 15, 25, 30, 50 eller 100 eller mer. Ifølge et annet aspekt er forbindelsene dobbelte PP AR alfa- og PP AR delta-agonister.

Ifølge oppfinnelsen er de beskrevne forbindelsene og preparatene anvendelige for bedring av symptomer assosiert med, behandling av og forebygging av følgende tilstander og sykdommer: fase I-hyperlipidemi, preklinisk hyperlipidemi, fase II-hyperlipidemi, hypertensjon, CAD (koronaer arteriesykdom), aterosklerose, koronaer hjertesykdom, kardiovaskulær sykdom, hypercholesterolemi og hypertriglyceridemi, type II-diabetes, insulinresistens, svekket glukosetoleranse, dyslipidemi og lav HDL-C. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendelige ved senking av serumnivåer av lavdensitetslipoproteiner (LDL), mellomdensitetslipoprotein (IDL) og/eller litendensitets-LDL og andre aterogene molekyler eller molekyler som forårsaker aterosklerotiske komplikasjoner, og reduserer dermed kardiovaskulære komplikasjoner. Foretrukne forbindelser er også anvendelige ved heving av serumnivåer av høydensitetslipoproteiner (HDL), ved senking av serumnivåer av triglycerider, LDL og/eller frie fettsyrer. Det er også ønskelig å senke fastende plasmaglukose (FPG)/HbAlc.

Ifølge ett aspekt ved oppfinnelsen kan de beskrevne forbindelsene anvendes i en metode for behandling av eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand, idet metoden omfatter å gi en farmasøytisk effektiv mengde av et preparat ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for behandling.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen er en anvendelsesmetode hvori den PP AR delta-medierte tilstanden er valgt blant hyperlipidemi, aterosklerose, kardiovaskulær sykdom, hypercholesteremi, type II-diabetes, insulinresistens og svekket glukosetoleranse og andre tilstander omtalt heri; og en PP AR alfa-mediert tilstand blir valgt blant syndrom x (eller metabolsk syndrom), dyslipidemi, høyt blodtrykk, sterk fedme og svekket fastende glukose, insulinresistens, type II-diabetes og andre tilstander beskrevet heri.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inkluderer, uten begrensning, én eller flere av de beskrevne forbindelsene og farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.

Dosering

Fagpersonene innen området vil være i stand til å bestemme, i overensstemmelse med kjente metoder, den formålstjenlige doseringen for en pasient idet faktorer slik som alder, vekt, generell helse, typen symptomer som trenger behandling, og nærværet av andre medikamenter blir tatt hensyn til. En effektiv mengde vil generelt være mellom 0,1 og 1000 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis mellom 1 og 300 mg/kg kroppsvekt, og daglige doser vil være mellom 10 og 5000 mg for et voksent individ av normal vekt. Kapsler, tabletter eller andre formuleringer (slik som væsker og filmdrasjerte tabletter) kan være på mellom 5 og 200 mg, som for eksempel 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg og 100 mg, og kan gis i overensstemmelse med de beskrevne metodene.

Formuleringer

Doseenhetsformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, vandige og ikke-vandige orale oppløsninger og suspensjoner, og parenterale oppløsninger pakket i beholdere tilpasset til underinndeling i enkeltdoser. Doseenhetsformer kan også være tilpasset til forskjellige metoder for administrering, inkludert formuleringer for kontrollert frigjøring, slik som subkutane implantater. Administreringsmetoder inkluderer oral, rektal, parenteral (intravenøs, intramuskulær, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (dråper, pulvere, salver, geler eller krem) og ved inhalasjon (en munnhule- eller nesespray).

Parenterale formuleringer inkluderer farmasøytisk akseptable, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og sterile pulvere for fremstilling av disse. Eksempler på bærere inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol), vegetabilske oljer og injiserbare, organiske estere, slik som etyloleat. Fluiditet kan bli bevart ved anvendelse av en drasjering slik som lecithin, et overflateaktivt stoff eller ved å bevare passende partikkelstørrelse. Bærere for faststoff-doseformer inkluderer (a) fyllstoffer eller ekstendere, (b) bindemidler, (c) fuktighetsbevarere, (d) sprengningsmidler, (e) oppløsningsretarderere, (f) absorbsjonsakseleratorer, (g) adsorbenter, (h) smøremidler, (i) buffere og (j) drivmidler.

Preparater kan også inneholde adjuvanser slik som konserverings-, fukte-, emulgerings-og dispenseringsmidler; antimikrobielle agenser slik som parabener, klorbutanol, fenol og sorbinsyre; isotonagenser slik som et sukker eller natriumklorid; absorbsjonsforlengende agenser slik som aluminiummonostearat og gelatin; og absorbsjonsforhøyende midler.

Kombinasj onsterapi

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive agenser. Disse agensene inkluderer lipidsenkende agenser og blodtrykksenkende agenser slik som statinlegemidler og fibratene.

Metoder for bestemmelse av effektive doser for terapeutiske og profylaktiske formål for de beskrevne farmasøytiske preparatene eller de beskrevne legemiddelkombinasj onene, om formulert i det samme preparatet eller ei, er kjent innen området. For terapeutiske formål betyr betegnelsen "samlet effektiv mengde" som anvendt heri, den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker, som inkluderer lindring av symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs., inhibering av begynnelsen eller utviklingen av en sykdom) refererer betegnelsen "samlet effektiv mengde" til den mengde av hver aktiv forbindelse eller hvert farmasøytisk agens, alene eller i kombinasjon, som behandler eller inhiberer i et individ begynnelsen eller forløpet av en sykdom, som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen kliniker. Foreliggende oppfinnelse stiller således til rådighet kombinasjoner av to eller flere legemidler hvori, for eksempel, (a) hvert legemiddel blir gitt i en hver for seg terapeutisk eller profylaktisk effektiv mengde; (b) minst ett legemiddel i kombinasjonen blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når gitt i kombinasjon med det andre eller ytterligere legemidler ifølge oppfinnelsen; eller (c) begge (eller flere) legemidler blir gitt i en mengde som er subterapeutisk eller subprofylaktisk hvis gitt alene, men er terapeutiske eller profylaktiske når gitt sammen.

Anti-diabetesagenser inkluderer tiazolidindion og ikke-tiazolidindion insulinsensibilisatorer som reduserer periferal insulinresistens ved å forsterke virkningene av insulin ved målorganer og -vev.

Noen av følgende agenser er kjent for å binde og aktivere kjernereseptoren peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor gamma (PPARy) som øker transkripsjonen av spesifikke, insulinresponsive gener. Eksempler på PP AR gamma-agonister er tiazolidindioner slik som: (1) rosiglitazon (2,4 - tiazolidindion, 5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 -

pyridinylamino)etoksy)fenyl)metyl) -, (Z) - 2 - butendioat (1:1) eller

5 - ((4 - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino)etoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som AVANDIA; også kjent som BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 eller rosiglitazonmaleat); (2) pioglitazon (2,4 - tiazolidindion, 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridinyl)etoksy)fenyl)metyl) monohydroklorid, (+ - )- eller 5 - ((4 - (2 - (5 - etyl - 2 - pyridyl)etoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som ACTOS, ZACTOS eller GLUSTIN; også kjent som AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, pioglitazonhydroklorid (USAN)); (3) troglitazon (5 - ((4 - ((3,4 - dihydro - 6 - hydroksy - 2,5,7,8 - tetrametyl - 2H - 1 - benzopyran - 2 - yl)metoksy)fenyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion, kjent som NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN eller PRELAY; også kjent som CI 991, CS 045, GR 92132, GR92132X); (4) isaglitazon ((+)-5-[[6-[(2-fluorfenyl)metoksy]-2-naftalenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion eller 5 - ((6 - ((2 - fluorfenyl)metoksy) - 2 - naftalenyl)metyl - 2,4 - tiazolidindion eller 5 - (6 - (2 - fluorbenzyloksy)naftalen - 2 - ylmetyl)tiazolidin - 2,4 - dion, også kjent

som MCC-555 eller neoglitazon); og

(5) 5-BTZD.

De ikke-tiazolidindionene som virker som insulinsensitiviserende agenser, inkluderer dessuten, men er ikke begrenset til: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 eller PNU 182716: isoksazolidin - 3, 5 - dion, 4 - ((4 - (2 - fenyl - 5 - metyl) - 1,3 - oksazolyl)etylfenyl - 4)metyl -);

(2) KRP-297 (5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl) - 2 - metoksy - N - (4 - (trifluormetyl)benzyl)benzamid eller 5 - ((2,4 - diokso - 5 - tiazolidinyl)metyl) - 2 -

metoksy - N - ((4 - (trifluormetyl)fenyl)metyl)benzamid); og

(3) Farglitazar (L - tyrosin, N - (2 - benzoylfenyl) - o - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etyl) - eller N - (2 - benzoylfenyl) - O - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etyl) - L - tyrosin eller GW2570 eller GI-262570).

Andre agenser er også blitt vist å ha PPAR-modulatoraktivitet, slik som PPAR-gamma-, SPPAR-gamma- og/eller PP AR delta/gamma-agonistaktivitet. Eksempler er listet opp nedenfor: (1) AD 5075; (2) R 119702 ((+ -)- 5 - (4 - (5 - Metoksy - 1H - benzimidazol - 2 - ylmetoksy)benzyl)tiazolin - 2, 4 - dion hydroklorid, eller CI 1037 eller CS 011); (3) CLX-0940 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor alfa / agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor gamma); (4) LR-90 (2,5,5 - tris (4 - klorfenyl) - 1,3 - dioksan - 2 - karboksylsyre, PP ARD delta/y-agonist); (5) Tularik (PPARDy-agonist); (6) CLX-0921 (PPARDy-agonist); (7) CGP-52608 (PPAR □ -agonist); (8) GW-409890 (PPAR □ agonist); (9) GW-7845 (PPARD -agonist); (10) L-764406 (PPAR □ -agonist); (11) LG-101280 (PPAR □agonist); (12) LM-4156 (PPARD-agonist); (13) Risarestat(CT-112); (14) YM 440 (PPARD-agonist); (15) AR-H049020 (PPARD-agonist); (16) GW 0072 (4 - (4 - ((2S.5S) - 5 - (2 - (bis (fenylmetyl)amino) - 2 - oksoetyl) - 2 - heptyl - 4 - okso - 3 - tiazolidinyl)butyl)benzosyre); (17) GW 409544 (GW-544 eller GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN622(DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrat); (22) GW 1929 (N - (2 - benzoylfenyl)- O - (2 - (metyl - 2 - pyridinylamino)etyl) - L - tyrosin, kjent som GW 2331, PPARD alfa/y-agonist); (23) SB 219994 ((S) - 4 - (2 - (2 - benzoksazolylmetylamino)etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoretoksy)benzenpropansyre eller 3 - (4 - - (2 - (N - (2 - benzoksazolyl) - N - metylamino)etoksy)fenyl) - 2 (S) - (2, 2, 2 - trifluoretoksy)propansyre eller benzenpropansyre,4 - (2 - (2 - benzoksazolylmetylamino)etoksy) - alfa - (2,2,2 - trifluoretoksy) -, (alfaS) -, PPAR D alfa/y-agonist); (24) L-796449 (PPARD alfa/y-agonist); (25) Fenofibrat (Propansyre, 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-, 1-metyletylester, kjent som TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MIKRO PPARD alfa-agonist); (26) GW-9578 (PPARD alfa-agonist); (27) GW-2433 (PPARD alfa/y-agonist); (28) GW-0207 (PPARDy-agonist); (29) LG-100641 (PPARDy-agonist); (30) LY-300512 (PPARDy-agonist); (31) NTD525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor); (34) LY-510929 (agonist mot peroksisomal, proliferatoraktivert reseptor); (35) bexaroten (4 - (1 - (3,5,5,8,8 - pentametyl - 5,6,7,8 - tetrahydro - 2 - naftalenyl)etenyl)benzosyre, kjent som TARGREHN, TARGRETYN, TARGREXIN; også kjent som LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG

69, RO 264455); og

(36) GW-1536 (PPAR alfa/y-agonist).

(B) Andre insulinsensitiviserende agenser inkluderer, men er ikke begrenset til:

(1) INS-1 (D-kiro inositol eller D -1, 2, 3, 4, 5, 6 - heksahydroksysykloheksan); (2) inhibitorer av protein-tyrosin-fosfatase 1 B (PTP-1B); (3) inhibitorer av glykogen-syntase-kinase-3 (GSK3); (4) beta-3 adrenoseptoragonister slik som ZD 2079 ((R) - N - (2 - (4 - (karboksymetyl)fenoksy)etyl) - N - (2 - hydroksy - 2 - fenetyl) ammoniumklorid, også kjent som ICI D 2079) eller AZ 40140; (5) inhibitorer av glykogen-fosforylase; (6) inhibitorer av fruktose-l,6-bisfosfatase; (7) krom(III)picolinat, vanadylsulfat (vanadium oksysulfat); (8) KP 102 (organisk vanadiumforbindelse); (9) krom(III)polynikotinat; (10) kaliumkanal-agonist NN 414; (11) YM 268 (5, 5' - metylen - bis (1, 4 - fenylen)bismetylenbis (tiazolidin - 2, 4 - dion); (12) TS 971; (13) T174 ((+ -)- 5 - (2, 4 - dioksotiazolidin - 5 - ylmetyl)- 2 - (2 - naftylmetyl)benzoksazol); (14) SDZ PGU 693 ((+) - trans - 2 (S - ((4 - klorfenoksy)metyl) - 7alfa -(3,4-diklorfenyl)tetrahydropyrrolo (2,1 - b)oksazol - 5 (6H) - en); (15) S 15261 (( - ) - 4 - (2 - ((9H - fluoren - 9 - ylacetyl)amino)etyl)benzosyre 2 - ((2 - metoksy - 2 - (3 - (trifluormetyl)fenyl)etyl)amino)etylester); (16) AZM134(Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 (1 - (hydrazinoiminometyl)hydrazino)eddiksyre; (20) PNU 106817 (2 - (hydrazinoiminometyl)hydrazino)eddiksyre; (21) NC 2100 (5 - ((7 - (fenylmetoksy) - 3 - kinolinyl)metyl) - 2,4 - tiazolidindion; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 (2 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyl - 4 - oksazolyl)etoksy)benzyl)malonsyredimetyldiester); (27) Dexlipotam (5 (R) -(1,2- ditiolan - 3 - yl)pentansyre, også kjent som (R)-alfa- liponsyre eller (R)-tioktsyre); (28) BM 170744 (2, 2 - Diklor - 12 - (p - klorfenyl)dodekansyre); (29) BM 152054 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - (2 - tienyl)oksazol - 4 - yl)etoksy)benzotien - 7 - ylmetyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (30) BM 131258 (5 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl)etoksy)benzotien - 7 - ylmetyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (3 - (4 - (2 - (5 - metyl - 2 - fenyloksazol - 4 - yl)etoksy)fenyl) - 2 (S) - (propylamino)propansyre); (33) DRF 2189 (5 - ((4 - (2 - (1 - Indolyl)etoksy)fenyl)metyl)tiazolidin - 2, 4 - dion); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 eller CLX 0901;

(37) inhibitorer av IkappaB-kinase (IKK B)

(38) inhibitorer av mitogenaktivert protein-kinase (MAPK)

p38 MAPK-stimulatorer

(39) fosfatidylinositidtrifosfat

(40) inhibitorer av insulinresirkuleringsreseptorer

(41) modulatorer av glukosetransportør 4

(42) TNF-a-antagonister

(43) antagonister av celledifferensieringsantigen-1 (PC-1) i plasma

(44) inhibitorer av lipidbindende protein (ALBP / aP2) i adipocytter

(45) fosfoglykaner

(46) Galparan; (47) Receptron; (48) øycelle-modningsfaktor; (49) insulinforsterkende faktor (IPF eller insulin potentiatingfactor- 1) ; (50) somatomedin C koplet med bindeprotein (også kjent som IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (kjent som V-411) eller Glucanin, fremstilt av Biotech Holdings Ltd. eller Volque Pharmaceutical; (52) glukose-6-fosfataseinhibitorer; (53) fettsyre-glukose-transportprotein;

(54) antagonister av glukocorticoidreseptorer; og

(55) modulatorer av glutamin:fruktose-6-fosfatamidotransferase (GFAT).

(C) Biguanider, som reduserer produksjonen av glukose i leveren og øker opptaket av glukose. Eksempler inkluderer metformin slik som: (1) 1,1- dimetylbiguanid (feks., Metformin - DepoMed, Metformin - Biovail

Corporation eller METFORMIN GR (metformin gastrisk retensjonspolymer)); og

(2) metforminhydroklorid (N,N -dimetylimidodikarbonimiddiamid monohydroklorid), også kjent som LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE eller GLUCOPHAGE

XR.

(D) Alfa-glukosidaseinhibitorer, som inhiberer alfa-glukosidase. Alfa-glukosidase overfører fruktose til glukose og forsinker dermed nedbrytingen av karbohydrater. De

ufordøyde karbohydratene blir deretter brutt ned i tarmen og reduserer den postprandiale glukosetoppen. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til:

(1) akarbose (D - glukose, O - 4,6 - dideoksy - 4 - (((IS - (lalfa,4alfa,5beta,6alfa)) - 4,5,6 - trihydroksy - 3 - (hydroksymetyl) - 2 - sykloheksen -1 - yl)amino) - alfa - D - glukopyranosyl - (1 - 4) - O - alfa - D - glukopyranosyl - (1 - 4) -, også kjent som AG - 5421, Bay -g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA eller ASCAROSE); (2) Miglitol (3,4,5 - piperidintriol, 1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl) -, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - eller (2R,3R,4R,5S) -1 - (2 - hydroksyetyl) - 2 - (hydroksymetyl - 3,4,5 - piperidintriol, også kjent som BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL); (3) CKD-711 (0 - 4 - deoksy - 4 - ((2,3 - epoksy - 3 - hydroksymetyl - 4,5,6 - trihydroksysykloheksan - 1 - yl)amino) - alfa - b - glukopyranosyl - (1 - 4) - alfa - D - glukopyranosyl - (1 - 4) - D - glukopyranose); (4) emiglitat (4 - (2 - ((2R,3R,4R,5S) - 3,4,5 - trihydroksy - 2 - (hydroksymetyl) -1 - piperidinyl)etoksy)benzosyreetylester, også kjent som BAY o 1248 eller MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5 - piperidintriol, 2 - (hydroksymetyl) - 1 - metyl -, (2R - (2alfa,3beta,4alfa,5beta)) -, også kjent som N-metyldeoksynojirimycin eller N-metylmoranolin); og (6) Voglibose (3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy - 1 - (hydroksymetyi)etyl)amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) - D - epi - inositol eller D - epi - Inositol,3,4 - dideoksy - 4 - ((2 - hydroksy - 1 - (hydroksymetyl)etyl)amino) - 2 - C - (hydroksymetyl) -, også kjent som A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT. (E) Insuliner inkluderer vanlige eller kortidsvirkende, intermediært virkende og langtidsvirkende insuliner, ikke-injiserbart eller inhalert insulin, vevsselektivt insulin, glukofosfokinin (D-kiroinositol), insulinanaloger slik som insulinmolekyler med mindre forskjeller i den naturlige aminosyresekvensen og små molekyler som imiterer insulin (insulinmimetika), og modulatorer av endosomer. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) Biota; (2) LP 100;

(3) (SP - 5 - 21) - oksobis (1 - pyrrolidinkarboditioato - S, S')vanadium,

(4) insulin aspart (menneskeinsulin(28B - L - aspartinsyre) eller B28-Asp-insulin, også kjent som insulin X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX eller NOVOLOG); (5) insulin detemir (menneske 29B - (N6 - (1 - oksotetradecyl) - L - lysin) - (IA - 21A), (IB - 29B) - insulin eller NN 304); (6) insulin lispro ("28B - L - lysin - 29B - L - prolin-menneskeinsulin eller Lys(B28), Pro(B29)-menneskeinsulinanalog, også kjent som lys-pro-insulin, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 eller HUMALOGMIX 50/50); (7) insulin glargin (menneske (A21 - glycin, B31 - arginin, B32 - arginin)insulin HOE 901, også kjent som LANTUS, OPTISULIN); (8) Insulin Zink Suspension, langtidsvirkende ( extended) (Ultralente), også kjent som HUMULIN U eller ULTRALENTE; (9) Insulin Zink suspension (Lente), en 70 % krystallinsk og 30 % amorf insulinsuspensjon, også kjent som LENTE ILETIN n, HUMULIN L eller NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50 % isofant insulin og 50 % insulin injeksjon); (11) HUMULIN 70/30 (70 % isofant insulin NPH og 30 % insulin injeksjon), også kjent som NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) suspensjon av isofant insulin slik som NPH ILETIN E, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N; (13) vanlig insulin injeksjon slik som ILETIN H Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R eller Regular U-500 (Konsentrert); (14) ARI AD; (15) LY 197535; (16) L-783281; og (17) TE-17411.

(F) Modulatorer av insulinsekresjon slik som:

(1) glukagonliknende peptid-1 (GLP-1) og dets mimetika; (2) glukoseinsulinotropt peptid(GIP) og dets mimetika; (3) exendin og dets mimetika; (4) inhibitorer av dipeptylprotease (DPP eller DPPIV) slik som (4a) DPP-728 eller LAF 237 (2 - pyrrolidinkarbonitril,l - (((2 - ((5 - cyano - 2 -

pyridinyl)amino)etyl)amino)acetyl), kjent som NVP - DPP - 728, DPP - 728A,

LAF - 237);

(4b) P 3298 eller P32/98

(di - (3N - ((2S, 3S) - 2 - amino - 3 - metyl - pentanoyl) -1,3- tiazolidin)fumarat); (4c) TSL 225 (tryptofyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisokinolin - 3 - karboksylsyre);

(4d) Valinpyrrolidid (valpyr);

(4e) l-aminoalkylisokinolinon-4-karboksylater og analoger av disse;

(4f) SDZ 272-070 (1 - (L - Valyl)pyrrolidin);

(4g) TMC-2A, TMC-2B eller TMC-2C;

(4h) Dipeptidnitriler (2-cyanopyrrolodider);

(4i) CD26-inhibitorer; og

(4j) SDZ 274-444;

(5) glukagonantagonister slik som AY-279955; og

(6) amylinagonister som inkluderer, men ikke er begrenset til, pramlintid (AC-13 7, Symlin, tripro-amylin eller pramlintidacetat).

De foreliggende forbindelsene kan også øke insulinsensitiviteten med liten eller ingen økning i kroppsvekt enn den funnet ved bruk av eksisterende PP AR gamma-agonister. Orale anti-diabetesagenser kan inkludere insulin, sulfonylureaer, biguanider, meglitinider, AGIer, PP AR alfa-agonister og PP AR gamma-agonister, og dobbelte PP AR alfa/gamma-agonister.

De foreliggende forbindelsene kan også øke fett- og/eller lipidmetabolisme og stiller til rådighet en metode for å gå ned i vekt, redusere fettvekt, senke kroppsmasseindeks, senke lipider (slik som senke triglycerider) eller behandle sterk fedme eller en tilstand av overvekt. Eksempler på lipidsenkende agenser inkluderer gallesyresekvestranter, fibrinsyrederivater, nikotinsyre og inhibitorer av HMGCoA-reduktase. Spesifikke eksempler inkluderer statiner slik som LIPITOR<®>, ZOCOR<®>, PRAVACHOL<®>, LESCOL<®>og MEVACOR<®>og pitavastatin (nisvastatin) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) og former av disse som gir forlenget frigjøring, slik som ADX-159 (lovastatin forlenget frigjøring), så vel som Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid og Tricor.

Eksempler på blodtrykksenkende agenser inkluderer antihypertensive midler, slik som inhibitorer av angiotensinomdannende enzym (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec og Zestril), adrenergiske blokkere (slik som Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress og Minizide) alfa/beta-adrenergiske blokkere (slik som Coreg, Normodyne og Trandate), kalsiumkanal-blokkere (slik som Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Prokardial, Procardi XL, Sula, Tiazac, Vascor og Verelan), diuretika, angiotensin II-reseptorantagonister (slik som Atacand, Avapro, Cozaar og Diovan), beta-adrenergiske blokkere (slik som Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL og Zebeta), vasodilatorer (slik som Deponit, Dilatrat, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat og Sorbitrate) og kombinasjoner av disse (slik som Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).

F. Biologiske eksempler

Målemetode for PPAR- reseptorer ved transfeksion

HEK293-celler ble dyrket i DMEM/F12-medium supplert med 10 % FBS og glutamin (Invitrogen) og inkubert i en 5 % CC>2-inkubator ved 37 °C. Cellene ble ko-transfektert ved bruk av DMRIE-C-reagens (Invitrogen) i serumfritt medium (Opti-MEM, Invitrogen) med to mammalske ekspresjonsplasmider, ett som inneholder den DNA-sekvensen som koder for de ligandbindende domenene av enten PPARa, y eller 8 kondensert til det DNA-bindende domenet av gjæren GAL4, og det andre som inneholder promotersekvensen til gjæren GAL4 (UAS) kondensert til luciferase cDNA- signalgiveren fra ildflue. Mediet ble neste dag endret til DMEM/F12-medium supplert med 5 % trekullbehandlet serum (Hyclone) og glutamin. Etter 6 timer ble cellene behandlet med trypsin og inokulert med en densitet på 50 000 celler/brønn på 96 brønnplater og inkubert natten over som ovenfor. Cellene ble deretter behandlet med testforbindelser eller bærer og inkubert i 18-24 timer som ovenfor. Aktiviteten til luciferase-signalgiveren ble målt ved bruk av Steady-Glo Luciferase Kit fra Promega. DMRIE-C-reagens ble kjøpt fra GIBCO katnr. 10459-014. OPTI-MEMI Reduced Serum Medium ble kjøpt fra GIBCO (katnr. 31985). Steady-Glo Luciferase Assay Kit ble kjøpt fra Promega (Del# E254B).

En rekke forskjellige eksempelforbindelser er blitt fremstilt og testet, med en rekke in vitro resultater. Representative forbindelser og data står nedenfor; i noen tilfeller, der flere ECsoer blir vist, ble det gjort flere målinger. Forskjellige forbindelser av formel (I) kan naturligvis ha ikke ha aktiviteter identiske med enhver av forbindelsene nedenfor.

G. Andre utførelsesformer

Trekkene og prinsippene ifølge oppfinnelsen er illustrert i omtalen, eksemplene og kravene heri.

Claims (37)

1. Forbindelse med formel (I):

hvori X er valgt blant en kovalent binding, S eller O; Y er S eller O; Z er O eller CH2, forutsatt at når Y er O, da er Z O; Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, halogen og NRaRb, hvori Ra og Rber uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl; R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, Ci-salkyl, hydroksy, C2-4acyl, Ci_4alkoksy og NRcRa, hvori Rcog Ra er uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl, forutsatt at R3og R4ikke begge er H; R5og R6er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci-galkyl og substituert Ci-galkyl, forutsatt at R5og R6ikke begge er H; R7er valgt blant H, halogen, Ci-galkyl og fenyl; Rg og R9sammen danner Ci-9alkylidenyl eller C3-9alkenylidenyl; eller Rg, R9og karbonatomet de er bundet til, sammen danner C3.7sykloalkyl; n er 0, 1 eller 2; og m er 0, 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori "alkyl" og "alkoksy" er eventuelt substituerte med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant: halogen, hydroksy, amino, alkoksyl, nitro, alkyl, cyano, fenyl, heteroaryl, heterosyklyl, fenoksy, heteroaryloksy, heterosyklyloksy, tioalkyl, tiofenyl og karboksyl; "alkenyl" er eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant cyano- og tio-; og "aryl" er eventuelt substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, Ci-Cgalkylkarbonyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, Ci-C4alkylamino, C1-C4dialkylamino, og usubstituert, mono-, di- eller tri-substituert fenyl hvori substituentene på fenylen er valgt uavhengig av hverandre blant Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoksy, fluorert Ci-Cgalkyl, fluorert Ci-Cgalkoksy, halogen, cyano, acetyl, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino og fem- eller seksleddet heteroaryl som har 1 -3 heteroatomer valgt blant N, O og S; "heteroaryl" er eventuelt substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci-Cgalkyl, halogen og aryl.

2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er S eller O.

3. Forbindelse ifølge krav 2 hvori X er O.

4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er O.

5. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Y er S.

6. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Z er O.

7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Z er CEfe.

8. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 1.

9. Forbindelse ifølge krav 1 hvori m er 2.

10. Forbindelse ifølge krav 1 hvori n er 1.

11. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, Ci.3alkyl, Ci.3alkoksy, F, Cl og Br.

12. Forbindelse ifølge krav 11 hvori Ri og R2er valgt uavhengig av hverandre blant H, metyl, metoksy, F og Cl.

13. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3og R4er valgt uavhengig av hverandre blant H, halogen, cyano, acetyl, Ci-2alkyl og Ci-2alkoksy.

14. Forbindelse ifølge krav 13 hvori R3er valgt uavhengig blant H, F, Cl, hydroksy, metyl og metoksy.

15. Forbindelse ifølge krav 13 hvori R4er valgt uavhengig blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, klordifluormetyl, klordifluormetoksy, diklorfluormetyl og diklorfluormetoksy.

16. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3er valgt blant metyl, metoksy, H, Cl, Br, I, OH, —CH(CF3)2, CF3, —OCF3, —N(CH3)2, —O—CH2COOH og —COCH3, og R4er valgt blant H, Cl og metyl.

17. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy, og R4er valgt blant F, Cl, acetyl, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl, fluormetoksy, klordifluormetyl, klordifluormetoksy, diklorfluormetyl og diklorfluormetoksy.

18. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy, og R2er valgt blant H, Cl og metyl.

19. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er O, og Y er O.

20. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Z er O, og Y er S.

21. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er O, og Y er S.

22. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er en kovalent binding, og Y er S.

23. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R5og R6uavhengig av hverandre er Ci-4alkyl.

24. Forbindelse ifølge krav 23 hvori R5og Réer metyl.

25. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl og metoksy.

26. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl og fluormetoksy.

27. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; YerS; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl og fluormetoksy.

28. Forbindelse ifølge krav 1 hvori YerO; ZerO; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; og R4er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy, metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl og fluormetoksy.

29. Forbindelse ifølge krav 1 hvori Ri er valgt blant H, CF3, metyl, Cl og metoksy; R2er valgt blant H, Cl og metyl; R3er valgt blant H, F, Cl, metyl og metoksy; R4er valgt blant F, Cl, metyl, metoksy og metyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetyl, difluormetoksy, fluormetyl og fluormetoksy.

30. Forbindelse ifølge krav 1 hvori XerO; Y er O eller S; og ZerO.

31. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R5og R6er valgt uavhengig av hverandre blant H og Ci-salkyl.

32. Forbindelse ifølge krav 31 hvori R5og R6begge er metyl, både X og Z er O, R7er H, og R» og R9danner =CH2.

33. Farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

34. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand valgt fra gruppen bestående av diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarm-syndrom, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi, hypo-HDL-kolesterolemi, aterosklerose og sterk fedme.

35. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i behandling eller inhibering av utviklingen av en PP AR delta-mediert tilstand valgt fra gruppen bestående av diabetes, nefropati, neuropati, retinopati, polycystisk ovarialt syndrom, hypertensjon, iskemi, slag, irritabel tarm-syndrom, inflammasjon, katarakt, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk x-syndrom, hyper-LDL-kolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, blandet hyperlipidemi, hypo-HDL-kolesterolemi, aterosklerose og sterk fedme.

36. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 32 for anvendelse i en fremgangsmåte for terapi.

37. Forbindelse ifølge krav 36, for anvendelse i en fremgangsmåte for terapi som en selektiv PPAR-delta agonist, som har en aktivitetsindeks over PPAR-alfa eller gamma på 10 eller mer, foretrukket 15 eller mer.