NO338438B1 - Tabletter inneholdende enrofloksacin og smaks- og/eller aromastoffer og fremgangsmåte for fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører tabletter for dyr, inneholdende enrofloksasin samt smaks- og/eller aromastoffer.

Administreringen av tabletter til dyr er problematisk, idet disse ikke har noen som helst attraktivitet for dyrene og som regel bare inntas ufrivillig. Vanligvis må tablettene forpakkes i for for å tilføre dem. Herved er det ikke alltid garantert at legemidlet tilføres fullstendig og dermed i riktig dosering. Også frigivelsesprofilen for legemidlet kan endre seg ved administrering i for.

Det er i prinsippet allerede kjent at smakeligheten kan økes ved tilsats av egnede aromaer og/eller smaksstoffer. Fra EP 1 247 456 A er det kjent velsmakende farmasøytiske sammensetninger for dyr, hvor det smaksforbedrende middelet ikke er avledet fra kjøtt eller fisk. US 5 808 076 A beskriver fremgangsmåte for å fremstille tabletter som inneholder enrofloksasin, hvor fremgangsmåten løser problemet med den bitre smaken til enrofloksasin. Imidlertid, ved tilsetning av disse substansene ødelegges ofte de mekaniske egenskapene av tabletten i en ikke akseptabel grad.

Det består derfor et behov for godt smakelige tabletter med akseptable mekaniske egenskaper.

Oppfinnelsen vedrører tabletter inneholdende:

20 til 45 vekt-% enrofloksasin,

18 til 35 vekt-% laktose,

5 til 10 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose og

5 til 20 vekt-% kjøttaroma.

Angivelsene i vekt-% er angitt relativt til den samlede vekten av tablettene.

Enrofloksasin anvendes i en mengde fra 20 til 45 vekt-%, fortrinnsvis 23 til 42 vekt-%.

Enrofloksasin bærer den systematiske betegnelsen l-cyklopropyl-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og har følgende strukturformel:

Ifølge oppfinnelsen kan enrofloksasin også anvendes i form av farmasøytisk godtakbare salter og hydrater.

Som salter kommer farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter og basiske salter på tale.

Som farmasøytisk anvendbare salter skal spesielt nevnes saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparginsyre. Videre lar enrofloksasin også binde til sure eller basiske ionebyttere. Som farmasøytisk anvendbare basiske salter skal nevnes alkalisalter, eksempelvis natrium- eller kaliumsalter, jordalkalisalter, eksempelvis magnesium- eller kalsiumsalter; sinksalter, sølvsaltene og guanidiumsaltene.

Under hydrater forstås så vel hydratene av enrofloksasin selv som også hydrater av saltene derav.

Laktose er et handelsvanlig legemiddelhjelpestoff som kan oppnås i forskjellige former, for eksempel spraytørket eller som vannfri laktose. Fortrinnsvis anvendes ifølge oppfinnelsen laktosemonohydrat (for eksempel Milchzucker fein fra fa. DMV Internation). Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder 18 til 35 vekt-% laktose, fortrinnsvis 19 til 30 vekt-%, relativt til den samlede vekten av tablettene.

Mikrokrystallinsk cellulose er et handelsvanlig legemiddelhjelpestoff (for eksempel Avicel® PH 101 fra fa. FMC). Tablettene ifølge oppfinnelsen inneholder 5 til 10 vekt-%, fortrinnsvis 5,5 til 8 vekt-%, angitt på basis av den samlede vekten av tablettene.

Som kjøttaroma er tørrleverpulver fra okse, fjørfe, sauer eller svin, fortrinnsvis fra fjørfe og svin, samt andre aromapreparater egnede. Spesielt egnede er de under betegnelsene

Artificial Beef Flavor og BAYOPAL , kommersielt tilgjengelig med aromaene fra fa. Pharma Chemie (Artificial Beef Flavor) og Haarmann og Reimer (BAYOPAL<®>).

Kjøttaromaen anvendes fortrinnsvis i en mengde fra 5 % til 20 %, fortrinnsvis 7 % til

15 %, spesielt foretrukket 9 % til 11 %. Prosentangivelsene er derved vektprosent av de ferdige tablettene.

I tillegg til de ovenfor angitte innholdsstoffene kan tablettene ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere vanlige farmasøytiske bærer- og hjelpestoffer.

Som bærerstoffer skal nevnes alle fysiologisk godtakbare faste inerte stoffer. Som sådanne tjener uorganiske og organiske stoffer. Uorganiske stoffer er for eksempel koksalt, karbonater som kalsiumkarbonat, hydrogenkarbonater, aluminiumoksider, kiselsyrer, leirer, utfelt eller kolloidalt silsiumdioksid, fosfater.

Fortrinnsvis inneholder tablettene ifølge oppfinnelsen silisiumdioksid, spesielt kolloidalt, vannfritt silisiumdioksid, i mengder fra 0,05 til 0,3 vekt-%, spesielt 0,1 til 0,2 vekt-%, angitt på basis av den samlede vekten av tablettene.

Organiske stoffer er for eksempel sukker, cellulose, nærings- og formidler som melkepulver, dyremel, kornmel og -avfall, stivelser.

Fortrinnsvis inneholder tablettene ifølge oppfinnelsen stivelse, som for eksempel maisstivelse, som ytterligere bærestoff, og nærmere bestemt i mengder på vanligvis 10 til 40 vekt-%, fortrinnsvis 15 til 30 vekt-%, spesielt foretrukket 18 til 26 vekt-% angitt på basis av den samlede vekten av tablettene.

Tablettene kan inneholde ytterligere vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. Som slike skal eksempelvis nevnes: Smøre- og glidemidler som for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, bentonitt; dekomponeringsfremmende stoffer som stivelse, tverrbundet natrium-karboksymetylcellulose eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon; bindemidler, som for eksempel stivelse, gelatiner, celluloseetere eller lineært polyvinylpyrrolidon samt tørrbindemidler som mikrokrystallinsk cellulose.

Fortrinnsvis inneholder tablettene ifølge oppfinnelsen et smøremiddel, spesielt magnesiumstearat, i mengder fra 0,4 til 1,0 vekt-%, fortrinnsvis 0,5 til 0,8 vekt-% angitt på basis av den samlede vekten av tablettene.

Fortrinnsvis inneholder tablettene ifølge oppfinnelsen et bindemiddel, spesielt en polyvinylpyrrolidon (for eksempel polyvidoner), i mengder fra 1,5 til 4 vekt-%, fortrinnsvis 2 til 3 vekt-% på basis av den samlede vekten av tablettene.

Tablettene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille ved en fremgangsmåte hvorved man

(a) blander enrofloksasin, laktose, eventuelt kjøttaroma samt eventuelt ytterligere

hjelpestoffer,

(b) granulerer blandingen under tilsats av vann eller vandige oppløsninger og

ytterligere hjelpestoffer,

(c) tørker denne blandingen,

(d) etter tørking tilsettes mikrokrystallinsk cellulose og eventuelt ytterligere

hjelpestoffer samt kjøttaroma, såfremt denne ikke er tilsatt i trinn (a),

(e) og blandingen presses deretter til tabletter.

I trinn (a) tilsettes som ytterligere hjelpestoff fortrinnsvis stivelse, spesielt maisstivelse. Spesielt gunstig er det her bare å tilsette en del av den totalt anvendte stivelsesmengden.

I trinn (b) tilsettes som ytterligere hjelpestoff fortrinnsvis en vandig polyvinylpyrrolidonoppløsning.

Ved tørkingen i trinn (c) viser det seg fordelaktig å opprettholde en restfuktighet på under 5 %, fortrinnsvis 1 til 4 % (bestemt som tørketap).

I trinn (d) tilsettes det som ytterligere hjelpemidler fortrinnsvis stivelse, kolloidalt siliumdioksid og magnesiumstearat. Såfremt allerede en del av stivelsen er tilsatt i trinn (a) tilblandes i trinn (d) den andre delen av den samlede mengden.

Det antibiotiske virkningsspekteret av enrofloksasin er kjent. Legemidlene ifølge oppfinnelsen egner seg følgelig for profylakse og behandling av tilsvarende bakterielle sykdommer og sykdomstilstander som fremkalles ved bakterielignende organismer. Midlene ifølge oppfinnelsen egner seg generelt for anvendelse innenfor dyrehold og dyreoppdrett ved nyttedyr, oppdrettsdyr, dyrehavedyr, laboratorie-, forsøks- og hobbydyr. Fortrinnsvis anvendes de naturlig ved slike dyr for hvilke en forbedring av smakeligheten ved hjelp av kjøttaromatilsatsen er å forvente.

Til nytte- og opprettsdyrene hører pattdyr, som for eksempel okser, hester, sauer, svin, geiter, kameler, vannbøfler, esler, kaniner, dådyr, rensdyr, pelsdyr, som for eksempel mink, chinchilla, vaskebjørn.

Til laboratorie- og forsøksdyrene hører mus, rotter, marsvin, gullhamstere, hunder og katter.

Til hobbydyrene hører hunder og katter.

Midlet ifølge oppfinnelsen anvendes spesielt foretrukket ved hunder og katter, spesielt hunder.

Til de bakterielle sykdommene hos dyr hører for eksempel svinedysenteri; leptospirose ved okse, svin, hest, hund; campylobakter-enteritt hos okse; kamylobakter-abort hos sau og svin; hudinfeksjoner; pyodermier hos hund; otitis externa; mastitt hos okse, sauer og geiter; streptokokkmastitt; streptokokkinfeksjon hos hest, svin og andre dyrearter; pneumokokkinfeksjoner hos kalver og ved andre dyrearter; malleus; konjunktivitt; enteritider; pneumonier; brucellose hos okse, sau, svin; rhinitt atropikans hos svin; salmonellose hos okse, hest, sau og andre dyrearter; septikemier; escherichia coli infeksjoner hos griseunger; metritis-mastitis-agalaktik-(MMA)-syndrom; klebsiellainfeksjoner; pseudotuberkulose; infektiøse pleuropneumonier; primær pasteureliose; folelammelse; nektrobazillose hos okse og hos husdyr; leptospirose; erusipeloid hos svin og andre dyrearter, listeriose; miltbrann; klostridioser; tetranusinfeksjoner, botulisme; infeksjoner med corynebacterium pyogenes; tuberkulose hos okse, svin og andre dyrearter; paratuberkulose hos drøvtyggere; nokardiose; Q-feber; ornitose-psittakose; enzefalomycelitt; mykoplasmose hos okse og andre dyr; enzootisk pneumoni hos svin.

Tablettene ifølge oppfinnelsen har en forholdsvis lav hårdet (for eksempel har tabletten ifølge eksempel (1) en diameter på 5 mm og en hårdhet av størrelse 20-30 N), dette er et kjent problem ved tabletter med aromatilsats. Overraksende utmerker tablettene ifølge oppfinnelsen seg ved en i forhold til den lave hårdheten relativt høye avrivningsfasthet, slik at de er godt anvendbare i praksis. I legebøker henholdsvis farmakopeier (for eksempel Ph. Eur. eller USP) beskrives forsøksfremgangsmåter og minstekrav til avrivningsfastheten av

tabletter.

Eksempler

Claims (2)

1. Tabletter,karakterisert vedat de inneholder: 20 til 45 vekt-% enrofloksasin

18 til 35 vekt-% laktose

5 til 10 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose og

5 til 20 vekt-% kjøttaroma.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter ifølge krav 1,karakterisert vedatman (a) blander enrofloksasin, laktose, eventuelt kjøttaroma samt eventuelt ytterligere hjelpestoffer, (b) granulerer blandingen under tilsats av vann eller vandige oppløsninger av ytterligere hjelpestoffer (c) tørker denne blandingen (d) etter tørking tilsettes mikrokrystallinsk cellulose og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som kjøttaroma, såfremt disse ikke allerede er tilsatt i trinn (a), (e) og presser deretter blandingen til tabletter.