[go: up one dir, main page]

NO332126B1 - Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom - Google Patents

Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332126B1
NO332126B1 NO20055887A NO20055887A NO332126B1 NO 332126 B1 NO332126 B1 NO 332126B1 NO 20055887 A NO20055887 A NO 20055887A NO 20055887 A NO20055887 A NO 20055887A NO 332126 B1 NO332126 B1 NO 332126B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrido
hexahydro
dimethoxy
amino
isoquinolin
Prior art date
Application number
NO20055887A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055887L (no
Inventor
Markus Boehringer
Patrizio Mattei
Bernd Kuhn
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20055887L publication Critical patent/NO20055887L/no
Publication of NO332126B1 publication Critical patent/NO332126B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pyrido[2,1 -a]isokinolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremstilling av dem og anvendelse av dem som medikamenter.
Spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I)
hvor
R<1>er -C(0)-N(R5)R6 eller -N(R5)R6;
R<2>,R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen eller C1-C6alkoksy;
R<5>er hydrogen;
R<6>er C1-C6alkylkarbonyl, C3-C7cykloalkylkarbonyl; eller
R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med Ci-C6alkyl, halogenert Ci-C6alkyl, okso, diokso og/eller cyano;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Enzymet dipeptidyl-peptidase IV (EC.3.4.14.5. forkortet i det følgende som DPP-IV) er involvert i regulering av aktivitetene av mange hormoner. Spesielt nedbryter DPP-IV effektivt og raskt glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1), som er én av de kraftigste stimulatorer av insulinproduksjon og -sekresjon. Hemning av DPP-IV ville forsterke effekten av endogen GLP-1 og føre til høyere plasma-insulin-konsentrasjoner. Hos pasienter som lider av svekket glukosetoleranse og type 2 diabetes mellitus, vil høyere plasma-insulin-konsentrasjon moderere farlig hyperglykemi og følgelig redusere risiko for vevskade. Følgelig er DPP-IV-inhibitorer foreslått som medikament-kandidater for behandling av svekket glukosetoleranse og type 2 diabetes mellitus (f.eks. Villhauer, W098/19998). Annen beslektet kjent teknikk kan finnes i WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 og US6011155.
Vi har funnet nye DPP-IV-inhibitorer som meget effektivt nedsetter plasma-glukosenivåer. Følgelig er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling og/eller forebygging av diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og/eller svekket glukose-toleranse, så vel som andre lidelser hvor forsterking av virkning av et peptid normalt inaktivert av DPP-IV gir en terapeutisk fordel. Overraskende kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes for behandling og/eller forebygging av fedme, inflammatorisk tarmsykdom, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn og/eller metabolsk syndrom eller (3-celle-beskyttelse. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som diuretiske midler og for behandling og/eller forebygging av hypertensjon. Uventet viser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrede terapeutiske og farmakologiske egenskaper sammenlignet med andre DPP-IV-inhibitorer kjent på området, så som f.eks. i sammenheng med farmakokinetikk og biotilgjengelighet.
Hvis ikke annet er angitt i kravene er de følgende definisjoner angitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.
I denne beskrivelsen blir betegnelsen "lavere" anvendt for å bety en gruppe bestående av ett til seks, fortrinnsvis ett til fire karbonatom(er).
Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod, idet fluor, brom og klor er foretrukket. Mest foretrukket er halogen fluor.
Betegnelsen "alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet monovalent mettet alifatisk hydrokarbonrest med ett til tjue karbonatomer, fortrinnsvis ett til seksten karbonatomer, mer foretrukket ett til ti karbonatomer. Betegnelsen "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet monovalent alkylrest med ett til seks karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer. Denne betegnelsen er ytterligere eksemplifisert ved rester så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 2-etylbutyl og lignende. Foretrukne lavere alkylrester er metyl og etyl, idet metyl er spesielt foretrukket.
Betegnelsen "halogenert lavere alkyl" angir en lavere alkylgruppe hvor minst ett av hydrogenatomene i den lavere alkylgruppen er erstattet med et halogenatom, fortrinnsvis fluor eller klor, mest foretrukket fluor. Blant de foretrukne halogenerte lavere alkylgrupper er trifluormetyl, difluormetyl, fluormetyl og klormetyl, idet fluormetyl er spesielt foretrukket.
Betegnelsen "alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er alkyl. Betegnelsen "lavere-alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er lavere-alkyl. Eksempler på lavere alkoksygrupper er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og heksyloksy, idet metoksy er spesielt foretrukket.
Betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl" angir gruppen R'-0-C(0)-, hvor R' er lavere alkyl.
Betegnelsen "aryl" angir en aromatisk monovalent mono- eller poly-karbocyklisk rest, så som fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl, som uavhengig eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, cyano, azido, amino, di-lavere alkylamino eller hydroksy.
Betegnelsen "cykloalkyl" angir en monovalent karbocyklisk rest med tre til seks, fortrinnsvis tre til fem karbonatomer. Denne betegnelsen er ytterligere eksemplifisert ved rester så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, idet cyklopropyl og cyklobutyl er foretrukket. Slike cykloalkylrester kan uavhengig eventuelt være mono-, di- eller tri-substituert med lavere alkyl eller med halogen.
Betegnelsen "heterocyklyl" angir en 5- eller 6-leddet aromatisk eller mettet N-heterocyklisk rest, som eventuelt kan inneholde et ytterligere nitrogen- eller oksygenatom, så som imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, morfolino, piperazino, piperidino eller pyrrolidino, fortrinnsvis pyridyl, tiazolyl eller morfolino. Slike heterocykliske ringer kan uavhengig eventuelt være mono-, di-eller tri-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, cyano, azido, amino, di-lavere-alkylamino eller hydroksy. Foretrukne substituenter er lavere alkyl, idet metyl er foretrukket.
Betegnelsen "en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" angir en ikke-aromatisk heterocyklisk ring, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med lavere alkyl, halogenert lavere alkyl, okso, diokso og/eller cyano. Slike mettede heterocykliske ringer er for eksempel pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, [1,2]tiazinanyl, [1,3]oksazinanyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl eller azetidinyl. Eksempler på slike umettede heterocykliske ringer er 5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-on, pyrrolinyl, tetrahydropyridin eller dihydropyridin.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, salicylsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, som er ikke-toksiske for levende organismer. Foretrukne salter med syrer er formiater, maleater, citrater, hydroklorider, hydrobromider og metansulfonsyresalter, idet hydroklorider er spesielt foretrukket.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er R<1>-C(0)-N(R<5>)R<6>.1 en annen utførelsesform erR<1>-N(R<5>)R<6>.
I én foretrukket utførelsesform er resten R2 metoksy eller hydrogen. Mest foretrukket rest R2 er metoksy.
I en annen foretrukket utførelsesform er resten R3 hydrogen, metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy eller isobutoksy. Mest foretrukket rest R<3>er metoksy.
I en annen foretrukket utførelsesform er resten R4 hydrogen eller metoksy. Mest foretrukket rest R<4>er hydrogen.
I én utførelsesform er R<6>C1-C6alkylkarbonyl eller C3-C7cykloalkylkarbonyl. Foretrukne C1-C6alkylkarbonyl-rester R6 er metylkarbonyl, etylkarbonyl og propylkarbonyl, idet metylkarbonyl og etylkarbonyl er spesielt foretrukket. Foretrukne C3-C7cykloalkylkarbonyl-rester R<6>er cyklopropylkarbonyl og cyklobutyl karbonyl.
I en foretrukket utførelsesform er R6 CrC6 alkylkarbonyl, fortrinnsvis etylkarbonyl eller C3-C7cykloalkylkarbonyl, fortrinnsvis cyklopropylkarbonyl.
I en annen utførelsesform danner R<5>og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, fortrinnsvis svovel, idet nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert, fortrinnsvis mono- eller di-substituert med C1-C6alkyl så som metyl eller etyl, halogenert C1-C6alkyl så som fluormetyl, okso, diokso og/eller cyano.
I enda en annen utførelsesform danner R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et svovelatom eller et oksygenatom som et ytterligere heteroatom i ringen, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig eventuelt er mono- eller di-substituert med Ci-C6alkyl så som metyl eller etyl, halogenert Ci-C6alkyl så som fluormetyl, okso, diokso og/eller cyano.
I en foretrukket utførelsesform er R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, pyrrolidin, pyrrolidin-2-on, 4-metyl-pyrrolidin-2-on, 4-etyl-pyrrolidin-2-on, 3-metyl-pyrrolidin-2-on, 5-metyl-pyrrolidin-2-on, 4-fluor-metyl-pyrrolidin-2-on, pyrrolidin-2-karbonitril, piperidin, piperidin-2-on, 4-metyl-piperidin-2-on, 5-metyl-piperidin-2-on, 5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-on, tiazolidin-3-yl, 1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl, 1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl, azetidin, azepan-2-on, oksazolidin-2-on, 5-metyl-oksazolidin-2-on, 5-fluormetyl-oksazolidin-2-on eller [1,3]oksazinan-2-on. Mest foretrukket er R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, tiazolidin-3-yl, piperidin-2-on, 4-metyl-pyrrolidin-2-on, 4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on, 5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-on, 5-metyl-piperidin-2-on, 5-metyl-oksazolidin-2-on og 1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl.
I enda en annen utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I, hvorR<1>er -C(0)-N(R<5>)R<6>eller-N(R<5>)R<6>;R2 er Ci-C6alkoksy så som metoksy; R3 er C1-C6alkoksy så som metoksy; og R<4>er hydrogen; og R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et svovelatom som et ytterligere heteroatom i ringen, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono- eller di-substituert med C1-C6alkyl så som metyl eller etyl, halogenert C1-C6alkyl så som fluormetyl, okso, diokso og/eller cyano.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er de valgt fra gruppen bestående av:
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-metanon, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-azetidin-1 -yl-metanon, (SS)-1 -((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karbonyl)-pyrrolidin-2-karbonitril, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on, (-)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on,
(+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-piperidin-2-on,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-etyl-pyrrolidin-2-on,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on,
(RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-ylamin,
(RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin,
(S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(S,S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-propionamid,
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-butyramid,
cyklopropankarboksylsyre ((2RS,3RS,11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-amid,
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on
(RS.RS.RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on,
(S)-1-((2S,3S,11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on,
(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on,
(S)-1-((2S,3S,11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on dihydroklorid,
(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on dihydroklorid,
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-oksazolidin-2-on,
3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-[1,3]oksazinan-2-on,
1 -((2RS.3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-pyrrolidin-2-on, 3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-fluormetyl-oksazolidin-2-on, 1 -((2RS.3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on,
3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er de valgt fra gruppen bestående av: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon, (-)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on,
(S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin,
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
(S,S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on,
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on,
(S)-1-((2S,3S,11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on,
(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on,
3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I har tre eller flere asymmetriske karbonatomer og kan eksistere i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av diastereomerer, racemater eller blandinger av diasteroisomere racemater. Oppfinnelsen omfatter alle disse former.
I én foretrukket utførelsesform er R<1>, aminogruppen i stilling 2 og hydrogen i stilling 11b av pyrido[2,1-a]isokinolin-ryggraden alle i S-konfigurasjon, dvs.
I en annen foretrukne utførelsesform er R<1>, aminogruppen i stilling 2 og hydrogen i stilling 11b av pyrido[2,1-a]isokinolin-ryggraden alle i R-konfigurasjon, dvs.
Det vil forstås at forbindelsene med den generelle formel (I) kan derivatiseres ved funksjonelle grupper for å gi derivater som kan omdannes tilbake til stamforbindelsen in vivo.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som nedenfor: I de følgende reaksjonsskjemaer (Skjema 1 til 6) har substituenter R<1>, R<2>,R<3>,R<4>, R5 ogR<6>betydningene som definert ovenfor, hvis ikke annet er angitt.
Forbindelser med den generelle formel I blir syntetisert fra karbamat A ved metoder kjent på området, fortrinnsvis ved anvendelse av hydrogenklorid i dioksan eller trifluoreddiksyre i diklormetan når P er Boe. Karbamat A kan oppnås fra N-benzylkarbamat A' ved metoder kjent på området, fortrinnsvis ved hydrogenering ved et trykk på ca. 3 bar, i nærvær av palladium på aktivert trekull, i et løsningsmiddel så som etanol (Skjema 1).
P er en egnet amino-beskyttelsesgruppe så som benzyloksykarbonyl (Z), allyloksykarbonyl (Aloe) og fortrinnsvis, ferf-butoksykarbonyl (Boe).
Omdannelse av en forbindelse med formel A til en forbindelse med formel
I blir utført ved spaltning av amino-beskyttelsesgruppen. Spaltning av amino-beskyttelsesgruppen kan utføres ved konvensjonelle metoder som for eksempel beskrevet i P. Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag Stuttgart New York 1994, sider 192-201. Fortrinnsvis blir spaltning av amino-beskyttelsesgruppen utført under sure betingelser. Den foretrukne karbamat-amino-beskyttelsesgruppen er tert-butoksykarbonyl som kan spaltes ved syrehydrolyse med sterke syrer så som hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre eller med Lewis-syrer. Fortrinnsvis blir den spaltet med 4M hydrogenklorid-løsning i dioksan. Alternativt blir amino-beskyttelsesgruppen spaltet ved katalytisk hydrogenering under betingelser velkjent for fagfolk.
Syntese av amid-derivater A1 er beskrevet i Skjema 2 og starter med ketoester B (Ra = metyl eller etyl). Forbindelser med formel B er velkjent på området (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1958, 41, 119). Omsetning av B med ammoniumacetat i et løsningsmiddel så som metanol gir p-enamino-ester C, som blir redusert, fortrinnsvis med natrium-borhydrid/trifluoreddiksyre, til den tilsvarende p-amino-ester. Aminogruppen blir eventuelt benzylert og deretter omdannet til tert-butyl-karbamatet med formel D. Estergruppen i D blir hydrolysert ved anvendelse av en base, fortrinnsvis kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd i en vann/tetrahydrofuran-blanding, hvilket gir syren E. Forbindelse E blir omsatt med et passende amin i nærvær av et egnet koblingsmiddel, f.eks. 0-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU) og en base, f.eks. N-etyldiisopropylamin, hvilket gir amid A2.
Syntese av laktam- eller sultam-derivater A2 starter fra karboksylsyre E og er beskrevet i Skjema 3. Syren E blir omdannet til karbamat F gjennom en Curtius-omleiring, ved anvendelse av metoder kjent på området (f.eks. Tetrahedron 1974, 30, 2157 eller Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515). Amin G blir produsert fra karbamat F via standard metoder (H2, Pd-C, eddiksyre i tilfellet av Rb = benzyl; Bu4NF/THF, EUNF/CH3CN eller CsF/DMF i tilfellet av R<b>= Me3SiCH2CH2). Amin G blir omsatt med syreklorid, sulfonylklorid eller klorformiat H i nærvær av en base (f.eks. trietylamin), hvilket gir amid eller sulfonamid K. Alternativt blir amid K oppnådd fra G ved omsetning med lakton J, fulgt av omdannelse av den nydannede hydroksyl til en utgående gruppe, ved anvendelse av metoder kjent på området. Til slutt fører cyklisering av K ved anvendelse av en base, f.eks. natriumhydrid, i et løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, eventuelt i nærvær av natriumjodid, til A2.
Umettede laktamer med formel A3 blir syntetisert fra amin G i henhold til Skjema 4. Således gir alkylering av G med alkenylhalogenid L (i nærvær av en base, f.eks. trietylamin), fulgt av acylering (i nærvær av en base, f.eks. trietylamin) med acylhalogenid M, amid N. Forbindelse N blir underkastet ring-lukning metatese { Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18), ved anvendelse av en ruthenium-katalysator, f.eks. bis(tricykloheksylfosfin)-benzylidenruthenium(IV)- diklorid og eventuelt en Lewis-syre, f.eks. tetraisopropyl-ortotitanat, hvilket gir A3.
Amider og sulfonamider med formel A4 blir fremstilt i henhold til Skjema 5, ved behandling av amin G (i tilfellet av R5 = H) eller P (i tilfellet av R5 1 H) med passende syreklorider eller sulfonylklorider. Omdannelse av G til sekundært amin P blir utført, f.eks. ved alkylering, reduktiv alkylering eller acylering og påfølgende reduksjon, ved anvendelse av metoder kjent på området.
Ketoester B kan produseres fra 1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetat Q via diester-mellomprodukt R (Skjema 6), i henhold til litteratur-prosedyrer (f.eks. Heiv. Chim. Acta 1958, 41, 119). Forbindelser med formel Q er velkjent på området og kan produseres ved en rekke metoder (f.eks. Synthesis 1987, 474 og referanser angitt der).
Forbindelsene med formel I har tre eller flere asymmetriske karbonatomer og kan eksistere i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av diastereomerer, racemater eller blandinger av diasteroisomere racemater. De optisk aktive former kan oppnås for eksempel ved fraksjonert krystallisering eller asymmetrisk kromatografi (kromatografi med en chiral adsorbent eller elueringsmiddel) av racematene av forbindelsene med formel I. Likeledes kan syntetiske forløpere for forbindelsene med formel I separeres til de rene enantiomerene.
Spesielt kan de optisk rene former av 1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetat (Q<*>) anvendes som et utgangsmateriale for syntese av optisk rene forbindelser med formel I. Optisk rene former av Q er velkjent i litteraturen og kan produseres fra racematene ved fraksjonert krystallisering ved anvendelse av chirale oppløsningsmidler, f.eks. tartranilinsyrer, som beskrevet av Montzka et al. (US3452086). Alternativt kan de rene enantiomerene Q<*>syntetiseres fra achirale forløpere, f.eks. ved tilsetning av keten-silylacetaler S til nitroner med formel T i nærvær av chirale Lewis-syrer, fulgt av reduksjon av mellomproduktet U med sink, som beskrevet av Murahashi og medarbeidere (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2888, Skjema 7).
Som beskrevet ovenfor kan forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med DPP-IV, så som diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, svekket glukose-toleranse, inflammatorisk tarmsykdom, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, fedme og/eller metabolsk syndrom eller B-celle-beskyttelse, fortrinnsvis ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og/eller svekket glukose-toleranse. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som diuretiske midler eller for behandling og/eller forebygging av hypertensjon.
Oppfinnelsen angår derfor også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser som definert ovenfor for anvendelse som terapeutisk aktive substanser, spesielt som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med DPP-IV så som diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, svekket glukose-toleranse, inflammatorisk tarmsykdom, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, fedme og/eller metabolsk syndrom eller B-celle-beskyttelse, fortrinnsvis for anvendelse som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og/eller svekket glukose-toleranse. Oppfinnelsen angår videre forbindelser som definert ovenfor for anvendelse som diuretiske midler eller for anvendelse som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av hypertensjon.
I tillegg angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser som definert ovenfor for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med DPP-IV, så som diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, svekket glukose-toleranse, inflammatorisk tarmsykdom, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, fedme og/eller metabolsk syndrom eller B-celle-beskyttelse, fortrinnsvis for behandling og/eller forebygging av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og/eller svekket glukose-toleranse. Slike medikamenter omfatter en forbindelse som definert ovenfor. Oppfinnelsen angår videre anvendelse som definert ovenfor, hvor sykdommen er hypertensjon, eller anvendelse for fremstilling av diuretiske midler.
I sammenheng med metodene og anvendelsene definert ovenfor utgjør de følgende sykdommer en foretrukket utførelsesform: diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, svekket glukose-toleranse, fedme og/eller metabolsk syndrom eller B-celle-beskyttelse, fortrinnsvis ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og/eller svekket glukose-toleranse.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved metodene gitt nedenfor, ved metodene gitt i eksemplene eller ved analoge metoder. Passende reaksjonsbetingelser for de individuelle reaksjonstrinn er kjent for fagfolk på området. Utgangsmaterialer er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder analoge med metodene gitt nedenfor eller i eksemplene eller ved metoder kjent på området.
De følgende tester ble utført for å bestemme aktiviteten av forbindelsene med formel I.
Aktivitet til DPP-IV-inhibitorer blir testet med naturlig human DPP-IV avledet fra en human plasmapool eller med rekombinant human DPP-IV. Humant citratplasma fra forskjellige donorer blir samlet, filtrert gjennom en 0,2 mikron membran under sterile betingelser og aliquoter på 1 ml blir sjokkfrosset og lagret ved -120°C inntil anvendelse. I det kolorimetriske DPP-IV-forsøk blir 5 til 10 ul humant plasma og i det fluorometriske forsøk 1,0 ul av humant plasma i et totalt forsøksvolum på 100 jxl, anvendt som enzymkilde. cDNA av den humane DPP-IV-sekvens av aminosyre 31 - til 766, begrenset for N-terminus og transmembrandomenet, blir klonet inn i Pichia pastoris. Human DPP-IV blir uttrykt og renset fra dyrkningsmediet ved anvendelse av konvensjonell kolonnekromatografi omfattende størrelseseksklusjon- og anion- og kation- kromatografi. Renheten av det endelige enzym-preparat ved Coomassie blue SDS-PAGE er > 95 %. I det kolorimetriske DPP-IV-forsøk blir 20 ng rec.-h DPP-IV og i det fluorometriske forsøk 2 ng rec-h DPP-IV i et totalt forsøksvolum på 100 ul anvendt som enzymkilde.
I det fluorogene forsøk blir Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetylkumarin (Calbiochem No 125510) anvendt som substrat. En 20 mM stamløsning i 10% DMF/H20 blir lagret ved -20°C inntil anvendelse. For ICso-bestemmelser blir en endelig substratkonsentrasjon på 50 jaM anvendt. I forsøk for å bestemme kinetiske parametere som Km, Vmaks, Ki, blir substratkonsentrasjonen variert mellom 10 og 500 \ M.
I det kolorimetriske forsøk blir H-Ala-Pro-pNA.HCI (Bachem L-1115) anvendt som substrat. En 10 mM stamløsning i 10% MeOH/H20 blir lagret ved -20°C inntil anvendelse. For ICso-bestemmelser blir en endelig substratkonsentrasjon på 200 ycM anvendt. I forsøk for å bestemme kinetiske parametere som Km, Vmaks, Ki, blir substratkonsentrasjonen variert mellom 100 \\ M og 2000 nM.
Fluorescens blir detektert i et Perkin Eimer Luminescens Spektrometer LS 50B ved en eksitasjonsbølgelengde på 400 nm og en emisjonsbølgelengde på 505 nm kontinuerlig hver 15 sekunder i 10 til 30 minutter. Innledende hastighets-konstanter blir beregnet ved beste tilpasning lineær regresjon.
Absorpsjonen av pNA frigjort fra det kolorimetriske substrat blir detektert i en Packard SpectraCount ved 405 nm kontinuerlig hver 2 minutter i 30 til 120 minutter. Innledende hastighetskonstanter blir beregnet ved beste tilpasning lineær regresjon.
DPP-IV-aktivitetsforsøk blir utført i 96 brønn plater ved 37°C i et totalt forsøksvolum på 100 yA. Forsøksbufferen består av 50 mM Tris/HCI pH 7,8 inneholdende 0,1 mg/ml BSA og 100 mM NaCI. Testforbindelser blir løst i 100% DMSO, fortynnet til den ønskede konsentrasjon i 10% DMSO/H20. Den endelige DMSO-konsentrasjon i forsøket er 1 % (volum/volum). Ved denne konsentrasjon er enzym-inaktivering av DMSO < 5%. Forbindelser er med (10 minutter ved 37°C) og uten preinkubering med enzymet. Enzymreaksjoner blir startet med substrat-påføring fulgt av umiddelbar blanding.
ICso-bestemmelser av testforbindelser blir beregnet ved ikke-lineær beste tilpasning regresjon av DPP-IV-hemning av minst 5 forskjellige forbindelse-konsentrasjoner. Kinetiske parametere for enzymreaksjonen blir beregnet ved minst 5 forskjellig substratkonsentrasjoner og minst 5 forskjellige testforbindelse-konsentrasjoner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser IC50-verdier på 0,1 nM til 10 nM, mer foretrukket 0,1 -100 nM, som vist i den følgende tabell:
Forbindelsene med formel I og/eller deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrering. De kan administreres, for eksempel peroralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer. Oral administrering er foretrukket.
Fremstilling av de farmasøytiske preparater kan utføres på en måte som vil være kjent for en fagmann på området ved å bringe de beskrevne forbindelser med formel I og/eller deres farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, til en galenisk administreringsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk kompatible faste eller flytende bærermaterialer og, om ønsket, vanlige farmasøytiske adjuvantia.
Egnede bærermaterialer er ikke bare uorganiske bærermaterialer, men også organiske bærermaterialer. Således kan for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter anvendes som bærermaterialer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærermaterialer for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett og halvfaste og flytende polyoler (avhengig av naturen av den aktive bestanddel trenger imidlertid ingen bærere være nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler). Egnede bærermaterialer for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert sukker og lignende. Egnede bærermaterialer for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærermaterialer for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvflytende eller flytende polyoler. Egnede bærermaterialer for topiske preparater er glycerider, semi-syntetiske og syntetiske glycerider, hydrogenerte oljer, flytende vokser, flytende paraffiner, flytende fettalkoholer, steroler, polyetylenglykoler og cellulosederivater.
Vanlige stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, fukte- og emulgeringsmidler, konsistens-forbedrende midler, smaksforbedrende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffersubstanser, solubiliseringsmidler, fargemidler og maskeringsmidler og antioksydasjonsmidler kommer i betraktning som farmasøytiske adjuvantia.
Dosen av forbindelsene med formel I kan variere innen vide grenser avhengig av sykdommen som skal kontrolleres, alderen og den individuelle tilstanden til pasienten og administreringsmetoden og vil selvfølgelig bli tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. For voksne pasienter er en daglig dose på ca. 1 til 1000 mg, spesielt 1 til 100 mg, aktuell. Avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen og den nøyaktige farmakokinetiske profil kan forbindelsen administreres med én eller flere daglige doseenheter, f.eks. i 1 til 3 doseenheter.
De farmasøytiske preparater inneholder hensiktsmessig 1-500 mg, fortrinnsvis 1-100 mg, av en forbindelse med formel I.
De følgende Eksempler tjener til å illustrere foreliggende oppfinnelse mer detaljert.
Eksempler:
Forkortelser: MS = massespektrometri, aq. = vandig, r.t. = romtemperatur, THF = tetrahydrofuran, NMR = kjernemagnetisk resonans-spektroskopi, DMF = dimetylformamid, DMSO = dimetylsulfoksyd, ISP = ionespray. Eksempel 1 (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1- a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-metanon
a) 2-amino-9,10-dimetoksy-1,6,7,11 b-tetrahydro-4H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester
En blanding av 9,10-dimetoksy-2-okso-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester ( Heiv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 4,00 g, 12,0 mmol) og ammoniumacetat (13,9 g, 180 mmol) i metanol ble omrørt 5 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom diklormetan og 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og utgnidd med heptan, hvilket ga tittelforbindelsen (3,71 g, 93%). Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 333,2 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester
Trifluoreddiksyre (120 ml) ble ved 0°C satt til en løsning av 2-amino-9,10-dimetoksy-1,6,7,11 b-tetrahydro-4H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester (6,90 g, 20,8 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml), deretter, etter 30 min ble den homogene løsningen behandlet med natrium-borhydrid (1,64 g, 41,5 mmol) og omrørt i ytterligere 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 2 M vandig natriumhydroksyd-løsning og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i diklormetan (80 ml) og en løsning av di-tert- butyl-dikarbonat (4,98 g, 22,8 mmol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur, konsentrert og residuet ble utgnidd i heptan, hvilket ga tittelforbindelsen (7,44 g, 83%). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 435,4 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre
Kaliumhydroksyd-pellet (86%, 4,47 g, 68,5 mmol) ble satt til en suspensjon av (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester (7,44 g, 17,1 mmol) i tetrahydrofuran/vann 1:1 (140 ml). Etter oppvarmning i 5 timer ved tilbakeløp ble blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 1M vandig kaliumfosfatbuffer (pH 6,85) og diklormetan og etanol ble tilsatt inntil en klar to-fase-blanding ble oppnådd. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (6,91 g, 99%). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 405,3 (M-H)\ d) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(pyrrolidin-1-karbonyl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
N-etyldiisopropylamin (96 mg, 0,74 mmol) og 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU, 103 mg, 0,27 mmol) ble ved romtemperatur satt til en suspensjon av (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 - a]isokinolin-3-karboksylsyre (100 mg, 0,25 mmol) i N.N.dimetylformamid (2 ml), deretter ble etter 45 min, pyrrolidin (19 mg, 0,27 mmol) tilsatt. Den homogene løsningen ble omrørt 90 min ved romtemperatur, deretter fordelt mellom heksan/etylacetat 1:1 og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet og residuet kromatografert (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2) for å produsere tittelforbindelsen (58 mg, 51%). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 460,5 (M+H)<+>.
e) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-metanon
En løsning av (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(pyrrolidin-1-karbonyl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (55 mg, 0,12 mmol) i hydrogenklorid-løsning (4 M i dioksan, 1 ml) ble omrørt 1 time ved romtemperatur, deretter nøytralisert med CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25 og inndampet. Kromatografi av residuet (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25) ga tittelforbindelsen (32 mg, 74%). Gråhvitt skum, MS (ISP) 359,6 (M<+>).
Eksempel 2
(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon
a) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(tiazolidin-3-karbonyl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1d fra (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre (Eksempel 1c) og tiazolidin. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 478,3 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(tiazolidin-3-karbonyl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt skum, MS (ISP) 378,3 (M+H)<+>.
Eksempel 3
(RS,RS,RS)-(2-amino-9>10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azetidin-1-yl-metanon
a) (RS.RS,RS)-[3-(azetidin-1 -karbonyl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1d fra (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre (Eksempel 1c) og azetidin. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 446,3 (M+H)<+>. b) (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-azetidin-1 -yl-metanon.
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[3-(azetidin-1-karbonyl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt skum, MS (ISP) 346,2 (M+H)<+>.
Eksempel 4
(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-karbonyl)-pyrrolidin-2-karbonitril
a) [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-cyano-pyrrolidin-1-karbonyl)-9>10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1d fra (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre (Eksempel 1c) og (S)-2-cyano-pyrrolidin (EP1258476). Gult fast stoff, MS (ISP) 485,5
(M+H)<+>.
b) (S)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karbonyl)-pyrrolidin-2-karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-cyano-pyrrolidin-1-karbonyl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 385,2 (M+H)<+>.
Eksempel 5
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on
a) (RS,RS,RS)-(2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester
En blanding av (RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre (Eksempel 1c, 6,91 g, 17,0 mmol), difenylfosforylazid (7,40 g, 25,6 mmol), trietylamin (1,72 g, 17,0 mmol), 2-(trimetylsilyl)-etanol (30,2 g, 256 mmol) og toluen (40 ml) ble
oppvarmet 48 timer ved 80°C under en svak nitrogenstrøm.
Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, residuet kromatografert (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2) og produktfraksjonene utgnidd i heksan/etylacetat 1:1, hvilket ga tittelforbindelsen (5,22 g, 59%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 522,4 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
En suspensjon av (RS,RS,RS)-(2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre-2-trimetylsilanyl-etylester (5,22 g, 10,0 mmol) i tetrabutylammoniumfluorid-løsning (1 M i THF, 42 ml, 42 mmol) ble oppvarmet 90 min ved 50°C. Den resulterende løsningen ble konsentrert i vakuum og kromatografert (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25), hvilket ga tittelforbindelsen (3,59 g, 95%). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 378,4 (M+H)<+>; tR= 7,2 og 18,9 min (Chiralpak<®>AD 25*0,03cm, heptan/etanol/trietylamin 70:30:0,3, strømningshastighet 4 uL/min).
c) (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
5-klorvalerylklorid (466 mg, 2,91 mmol) ble ved 0°C satt til en løsning av (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (1,00 g, 2,65 mmol) og trietylamin (295 mg, 2,91 mmol) og den resulterende suspensjon fikk nå romtemperatur over 30 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom diklormetan og vann, det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatrografi av residuet (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) ga tittelforbindelsen (1,23 g, 94%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 496,3 (M+H)<+>.
d) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-piperidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
En løsning av (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (1,22 g, 2,46 mmol) i N,N-dimetylformamid (18 ml) ble behandlet med natriumjodid (369 mg, 2,46 mmol) og natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 197 mg, 4,92 mmol) og omrørt 2 timer ved romtemperatur, deretter hellet i is og fordelt mellom heptan/etylacetat 1:1 og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatrografi av residuet (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) ga tittelforbindelsen (769 mg, 68%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 460,3 (M+H)<+>.
e) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-piperidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 360,3 (M+H)<+>.
Eksempler 6 og 7
(-)-(S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 - a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on
og (+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on
(RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-piperidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (580
mg, 1,61 mmol) ble oppløst i etanol/heptan 3:2 (5 ml) og underkastet preparativ HPLC (Chiralpak<®>AD kolonne, heptan/etanol 80:20). (-)-(S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 - a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on: Lysegult halvfast stoff, 220 mg (38%), tR= 32,0 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min). (+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on: Lysegult halvfast stoff, 207 mg (36%), tR= 55,4 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46 cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min). Eksempel 8 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H- pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-piperidin-2-on
a) (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-3-metyl-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 5-klor-3-metylvalerylklorid (DE2621576). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 510,4 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(4-metyl-2-okso-piperidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-3-metyl-pentanoylamino)-9,10- dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 474,3 (M+H)<+>.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-piperidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(4-metyl-2-okso-piperidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 374,2 (M+H)<+>.
Eksempel 9
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-2-on
a) (RS,RS,RS)-[3-(4-klor-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 4-klorbutyrylklorid. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 482,4 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(4-klor-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 446,3 (M+H)<+>.
c) (RS.RS.RSHa^A-klor-butyiylaminoJ-g.lO-dimetoksy-l,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 346,2 (M+H)<+>.
Eksempel 10
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
a) [(RS,RS,RS)-3-(4-klor-3-metyl-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 4-klor-3-metylbutyrylklorid { Chem. Ber. 1964, 97, 2544). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 496,3 (M+H)<+>.
b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(4-metyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra [(RS,RS,RS)-3-(4-klor-3-metyl-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 460,3 (M+H)<+>.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(4-metyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 360,3 (M+H)<+>.
Eksempel 11
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-etyl-pyrrolidin-2-on
a) (RS,RS,RS)-[3-(3-klormetyl-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 3-(klormetyl)-valerylklorid (J. Korean Chem. Soc. 1991, 35, 756). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 510,4 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-[3-(4-etyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(3-klormetyl-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 474,2 (M+H)<+>.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-etyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[3-(4-etyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy- 1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 374,5 (M+H)<+>.
Eksempel 12
(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-on
a) (RS,RS,RS)-(3-but-3-enylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
4-brom-2-buten (60 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (49 mg, 0,49 mmol) ble satt til en løsning av (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b; 153 mg, 0,41 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp, deretter ble etter 18 timer en ytterligere porsjon av 4-brom-2-buten (60 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (49 mg, 0,49 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ved tilbakeløp ble reaksjonsblandingen hellet i is og fordelt mellom 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) ga tittelforbindelsen (77 mg, 44%). Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 432,4 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-[3-(akryloyl-but-3-enyl-amino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Akryloylklorid (18 mg, 0,20 mmol) ble satt dråpevis ved 0°C til en løsning av (RS,RS,RS)-(3-but-3-enylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (77 mg, 0,18 mmol) og trietylamin (20 mg, 0,20 mmol) i diklormetan (1,5 ml). Etter 30 min ved 0°C ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2 M vandig natriumkarbonat-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) ga tittelforbindelsen (65 mg, 75%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 486,5 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(6-okso-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tetraisopropyl-ortotitanat (7,6 mg, 27^imol) og bis(tricykloheksylfosfin)-benzylidenruthenium(IV)diklorid (11 mg, 13 \ imo\) ble satt til en løsning av (RS,RS,RS)-[3-(akryloyl-but-3-enyl-amino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (65 mg, 0,13 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt 45 min ved romtemperatur, deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) ga tittelforbindelsen (59 mg, 96%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 458,4 (M+H)<+>.
d) (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(6-okso-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt skum, MS (ISP) 358,2 (M+H)<+>.
Eksempel 13
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on
a) (RS,RS,RS)-2-benzylamino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester
Trifluoreddiksyre (20 ml) ble ved 0°C satt til en løsning av 2-amino-9,10-dimetoksy-1,6,7,11 b-tetrahydro-4H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester (Eksempel 1a; 2,00 g, 6,02 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml), deretter etter 30 min ble den homogene løsningen behandlet med natrium-borhydrid (474 mg, 12,0 mmol) og omrørt i ytterligere 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom 2 M vandig natriumhydroksyd-løsning og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (37 ml) og eddiksyre (9 ml) og behandlet med benzaldehyd (723 mg, 6,81 mmol), deretter ble natriumcyanoborhydrid (526 mg, 7,95 mmol) tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur over 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min, deretter fordelt mellom mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatrografi av residuet (Si02, CH2CI2/EtOAc 4:1, etter eluering av dibenzylert biprodukt, CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) ga tittelforbindelsen (1,31 g, 51%). Rød olje, MS (ISP) 425,2 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-2-(benzyl-tert-butoksykarbonyl-amino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester
Di-tert-butyl-dikarbonat (752 mg, 3,38 mmol) ble ved romtemperatur satt til en løsning av (RS,RS,RS)-2-benzylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester (1,30 g, 3,07 mmol) i diklormetan (13 ml). Etter 16 timer ble løsningen inndampet og residuet kromatografert (Si02, heptan-etOAc gradient) for å produsere tittelforbindelsen (1,24 g, 77%). Gult skum, MS (ISP) 525,3 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-[2-(benzyl-tert-butoksykarbonyl-amino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl]-karbaminsyre-benzylester
Kaliumhydroksyd-pellet (86%, 1,53 g, 23,4 mmol) ble satt til en løsning av (RS,RS,RS)-2-(benzyl-tert-butoksykarbonyl-amino)-9,10-dimetoksy- 1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-karboksylsyre-etylester (1,20 g, 2,28 mmol) i vann/tetrahydrofuran 1:1 (24 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 72 timer. Etter avkjøling ble løsningen nøytralisert med 1 M vandig kaliumfosfatbuffer (pH 6,85) og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De organiske lag ble samlet, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble suspendert i toluen (24 ml) og behandlet med trietylamin (230 mg, 2,28 mmol) og difenylfosforylazid (659 mg, 2,28 mmol). Reaksjonen ble holdt ved romtemperatur i 90 min og oppvarmet ved 80°C i 90 min, deretter ble benzylalkohol (369 mg, 3,41 mmol) tilsatt og reaksjonstemperaturen ble holdt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 10% vandig sitronsyreløsning, 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, heptan/EtOAc gradient) ga tittelforbindelsen (805 mg, 59%). Lysegult skum, MS (ISP) 602,3 (M+H)<+>.
d) (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-benzyl-karbaminsyre-tert-butylester
En løsning av (RS,RS,RS)-[2-(benzyl-tert-butoksykarbonyl-amino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl]-karbaminsyre-benzylester (802 mg, 1,33 mmol) i eddiksyre (24 ml) ble hydrogenert (1 bar, romtemperatur, 3 timer) i nærvær av palladium (10% på aktivert trekull, 40 mg), deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Kromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25) ga tittelforbindelsen (402 mg, 65%). Lysegult skum, MS (ISP) 468,4 (M+H)<+>.
e) (RS,RS,RS)-benzyl-[3-(6-klor-heksanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-benzyl-karbaminsyre-tert-butylester og 6-klorheksanoylklorid. Gul olje, MS (ISP) 600,4 (M+H)<+>.
f) (RS,RS,RS)-benzyl-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-azepan-1-yl)-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-benzyl-[3-(6-klor-heksanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 564,4 (M+H)<+>.
g) (RS,RS,RS)-1-(2-benzylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-benzyl-[9,10-dimetoksy-3-(2-okso-azepan-1-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 464,5 (M+H)<+>.
h) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on
En løsning av (RS,RS,RS)-1-(2-benzylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on (35 mg, 75 umol) ble hydrogenert (3 bar, romtemperatur, 3 timer) i nærvær av palladium (10% på aktivert trekull), deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Kromatografi (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 95:5:0,25) ga tittelforbindelsen (10 mg, 43%). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 374,2 (M+H)<+>.
Eksempel 14
(RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-ylamin
a) (RS.RS.RSJ-ia^S-klor-propan-l-sulfonylaminoJ-Q.IO-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 3-klorpropansulfonylklorid. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 516,3 (M-H)\ b) (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioksoisotiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(3-klor-propan-1-sulfonylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 482,3 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioksoisotiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt skum, MS (ISP) 382,3 (M+H)<+>.
Eksempel 15
(RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-ylamin
a) (RS.RS.RSJ-p^-klor-butan-l-sulfonylaminoJ-Q.IO-dimetoksy-l,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 4-klorbutansulfonylklorid (DE 1300933). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 532,3 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-[3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(4-klor-butan-1-sulfonylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 496,3 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 396,3 (M+H)<+>.
Eksempel 16
(S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-ylamin
a) (S)-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-1 -yl)-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble produsert i >99,5% e.e. fra (6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-1-yl)-eddiksyre-etylester { Synthesis 1987, 474) ved fraksjonert krystallisering med (-)-2'-nitrotartranilinsyre, i henhold til den generelle prosedyre ifølge Montzka et al. (US3452086). Lysegult fast stoff, MS (ISP) 280,2 (M+H)<+>, tR= 6,4 min (Chiralcel<®>ODH 15x0,21 cm, heptan/2-propanol/trietylamin 75:25:0,15, strømningshastighet 150 ul_/min).
b) (S,S,S)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert fra (S)-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-1-yl)-eddiksyre-etylester, i henhold til syntesen av racematet, (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b). Gråhvitt fast stoff, tR= 19,3 min (Chiralpak<®>AD 25*0,03 cm, heptan/etanol/trietylamin 70:30:0,3, strømningshastighet 4 uL/min).
c) (S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til syntesen av racematet, (RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin (Eksempel 15). Gråhvitt skum.
Eksempler 17 og 18
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
og
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsene ble produsert fra 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on (Eksempel 10) ved kromatografisk separering (Si02, C^Cfe/MeOH/NhUOH 90:10:0,25).
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Lysegult skum, Rf = 0,20.
(RS.RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Lysegult fast stoff, Rf = 0,15.
Eksempler 19 og 20
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
og (S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsene ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempler 6 og 7 fra (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on (Eksempel 17).
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Gråhvitt skum, tR= 40,1 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min).
(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Gråhvitt skum, tR= 66,0 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min).
Eksempler 21 og 22
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
og (R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsene ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempler 6 og 7 fra (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on (Eksempel 18).
(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Gråhvitt skum, tR= 29,4 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min).
(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on: Gråhvitt skum, tR= 41,8 min (Chiralpak<®>AD 25*0,46 cm, heptan/etanol 80:20, strømningshastighet 1 ml/min).
Eksempel 23
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on
a) 4-fluormetyl-dihydro-furan-2-on
En løsning av4-hydroksymetyl-dihydro-furan-2-on { Tetrahedron 1994, 50,
6839; 1,02 g, 8,78 mmol) og bis(2-metoksyetyl)aminosvovel-trifluorid (3,88 g, 17,6 mmol) i kloroform (4,4 ml) ble omrørt ved 40°C i 1 time, deretter hellet i is og fordelt mellom mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og inndampet. Kromatografi (Si02, heptan-etylacetat gradient) ga tittelforbindelsen (576 mg, 56%). Fargeløs væske, MS (El) 118,9 (M+H)<+>.
b) 3-klormetyl-4-fluor-butyrylklorid
En blanding av 4-fluormetyl-dihydro-furan-2-on (871 mg, 7,37 mmol),
tionylklorid (4,39 g, 36,9 mmol) og sinkklorid (60 mg, 0,44 mmol) ble omrørt 72 timer ved 80°C, deretter ble overskudd av tionylklorid fjernet ved destillasjon. Kugelrohr-destillering av residuet (85°C, 0,2 mbar) ga tittelforbindelsen (450
mg, 35%). Fargeløs væske,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,65-4,55 (m, 1 H), 4,50-4,40 (m, 1 H), 3,70-3,60 (m, 2 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 1 H).
c) (RS,RS,RS)-[3-(3-klormetyl-4-fluor-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 3-klormetyl-4-fluor-butyrylklorid. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 514,5 (M+H)<+>.
d) (RS.RS,RS)-[3-(4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(3-klormetyl-4-fluor-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gråhvitt skum, MS (ISP) 478,5 (M+H)<+>.
e) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[3-(4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegul olje, MS (ISP) 378,5 (M+H)<+>.
Eksempel 24
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on
a) 5-klor-4-metyl-pentanoylklorid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge
Eksempel 23b fra 5-metyl-tetrahydro-pyran-2-on ( Tetrahedron 1995, 51, 6237). Fargeløs væske,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,50-3,40 (m, 2 H), 2,95 (td, 2 H), 2,00-1,85 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H).
b) (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-4-metyl-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 5-klor-4-metyl-pentanoylklorid. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 510,6 (M+H)<+>.
c) (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(5-metyl-2-okso-piperidin-1 -yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra (RS,RS,RS)-[3-(5-klor-4-metyl-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegul olje, MS (ISP) 474,5 (M+H)<+>.
d) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoksy-3-(5-metyl-2-okso-piperidin-1-yl)- 1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 374,5 (M+H)<+>.
Eksempel 25
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-propionamid
a) (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoksy-3-propionylamino-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og propionylklorid. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 434,6 (M+H)<+>.
b) (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-propionamid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoksy-3-propionylamino-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 334,5 (M+H)<+>.
Eksempel 26
(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-butyramid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til de generelle metoder for Eksempel 5c og 1e fra (RS.RS.RSHS-amino-QJO-dimetoksy-l.a^.ej.l 1b-heksahydro^H-pyridopj-alisokinolin^-yO-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og butyrylklorid. Gult fast stoff, MS (ISP) 348,5 (M+H)<+>.
Eksempel 27
Cyklopropankarboksylsyre-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til de generelle metoder for Eksempel 5c og 1e fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og cyklopropankarbonylklorid. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 346,3 (M+H)<+>.
Eksempler 28 og 29
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9>10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on
og
(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsene ble produsert fra 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on (Eksempel 23) ved kromatografisk separering (Si02, CH2CI2/MeOH/NH4OH 80:1:0,2, deretter 95:5:0,25).
(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on: Gul olje, Rf = 0,45 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
(RS.RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on: Lysegult fast stoff, Rf = 0,40 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 90:10:0,25).
Eksempel 30
(S)-1-((S,S,S)-2-amino-9>10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on-dihydroklorid
a) [(S,S,S)-3-(3-klormetyl-4-fluor-butyi7lamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (S,S,S)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 16b) og 3-klormetyl-4-fluor-butyrylklorid (Eksempel 23b). Gråhvitt fast stoff.
b) [(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylesterog [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Natriumhydrid (55-65% dispersjon i olje, 1,14 g, 28,5 mmol) ble satt til en suspensjon av [(S,S,S)-3-(3-klormetyl-4-fluor-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (6,72 g, 13,1 mmol) i N,N-dimetylformamid (95 ml) ved romtemperatur, deretter ble etter 1 time reaksjonsblandingen hellet i is og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, cykloheksan/2-propanol 4:1) ga [(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (2,40 g, 38%) og epimeren [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1 -yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 - a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (2,73 g, 44%).
[(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9>10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester: Lysegult skum, Rf = 0,6 (Si02, cykloheksan/2-propanol 1:1).
[(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester: Lysegult skum, Rf = 0,4 (Si02, cykloheksan/2-propanol 1:1).
c) (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on-dihydroklorid
[(S,S,S)-3-((S)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (2,40 g, 5,02 mmol) ble omdannet til (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e. Produktet ble oppløst i 2-propanol (10 ml) og behandlet med hydrogenklorid (5-6 M i 2-propanol, 37 ml). Suspensjonen dannet ble omrørt i 64 timer ved romtemperatur, deretter ble fellingen oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2,04 g, 91%). Hvitt fast stoff, sm.p. > 300°C.
Eksempel 31
(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on-dihydroklorid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 30c fra [(S,S,S)-3-((R)-4-fluormetyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 30b). Hvitt fast stoff, sm.p. > 300°C.
Eksempel 32
3-((RS,RS>RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-oksazolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til de generelle metoder for Eksempel 5c, 5d og 1efra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 2-kloretylklorformiat. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 348,5
(M+H)<+>.
Eksempel 33
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-[1,3]oksazinan-2-on
a) ((RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre-3-klor-propylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 3-klorpropylklorformiat. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 498,4
(M+H)<+>.
b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(2-okso-[1,3]oksazinan-3-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra ((RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre-3-klor-propylester. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 462,4 (M+H)<+>.
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-[1,3]oksazinan-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(2-okso-[1,3]oksazinan-3-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gult fast stoff, MS (ISP) 362,5 (M+H)<+>.
Eksempel 34
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-pyrrolidin-2-on
a) 4-klor-pentanoylklorid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge
Eksempel 23b fra y-valerolakton. Fargeløs væske,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 2,25-2,15 (m, 1 H), 2,05-1,95 (m, 1 H), 1,55 (d, 3H).
b) [(RS,RS,RS)-3-(4-klor-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5cfra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 4-klor-pentanoylklorid. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 496,4
(M+H)<+>.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til de generelle metoder for Eksempel 5d og 1e fra [(RS,RS,RS)-3-(4-klor-pentanoylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gult fast stoff, MS (ISP) 360,1 (M+H)<+>.
Eksempel 35
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-fluormetyl-oksazolidin-2-on
a) [(RS,RS,RS)-3-(2-klor-1-fluormetyl-etoksykarbonylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Pyridin (69 mg, 0,87 mmol) ble satt dråpevis ved 0 °C til en løsning av 1-klor-3-fluorisopropanol (34 mg, 0,29 mmol) i diklormetan (0,8 ml), deretter fikk løsningen nå romtemperatur over 2 timer. Etter avkjøling igjen til 0°C ble (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b, 100 mg, 0,26 mmol), pyridin (23 mg, 0,29 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1 mg, 8 umol) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur over 16 timer, og ble deretter fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid-løsning og eter. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet. Kromatografi (Si02, heptan-etylacetat gradient) produserte tittelforbindelsen (65 mg, 48%). Hvitt fast stoff, MS (ISP) 516,5 (M+H)<+>.
b) [(RS,RS,RS)-3-(5-fluormetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra [(RS,RS,RS)-3-(2-klor-1-fluormetyl-etoksykarbonylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 480,5 (M+H)<+>.
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-fluormetyl-oksazolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra [(RS,RS,RS)-3-(5-fluormetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gult fast stoff, MS (ISP) 380,4 (M+H)<+>.
Eksempel 36
1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on
a) 4-klor-2-metyl-butyrylklorid
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge
Eksempel 23b fra^valerolakton. Fargeløs væske,<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,61 (t, 2 H), 3,25-3,15 (m, 1 H), 2,40-2,25 (m, 1 H), 2,00-1,85 (m, 1 H), 1,36 (d, 3 H).
b) [(RS.RS.RSJ-S^-klor^-metyl-butyi^laminoJ-Q.IO-dimetoksy-l,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5c fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 4-klor-2-metyl-butyrylklorid. Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 496,4 (M+H)<+>.
c) 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d og 1e fra [(RS,RS,RS)-3-(4-klor-2-metyl-butyrylamino)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Gult fast stoff, MS (ISP) 360,5 (M+H)<+>.
Eksempel 37
3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on
a) ((RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre 2-klor-1-metyl-etylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 35a fra (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl)-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel 5b) og 1-klor-propan-2-ol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1983, 3019). Gråhvitt fast stoff, MS (ISP) 498,4 (M+H)<+>. b) [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(5-metyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 5d fra ((RS,RS,RS)-2-tert-butoksykarbonylamino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-karbaminsyre-2-klor-1-metyl-etylester. Hvitt fast stoff, MS (ISP) 462,4 (M+H)<+>.
c) 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on
Tittelforbindelsen ble produsert i henhold til den generelle metoden ifølge Eksempel 1e fra [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoksy-3-(5-metyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-yl]-karbaminsyre-tert-butylester. Lysegult fast stoff, MS (ISP) 362,4 (M+H)<+>.
Galeniske eksempler
Eksempel A
Filmbelagte tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Den aktive bestanddel blir siktet og blandet med mikrokrystallinsk cellulose og blandingen blir granulert med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann. Granulatet blir blandet med natrium-stivelseglykolat og magnesiumstearat og sammenpresset, hvilket gir kjerner på henholdsvis 120 eller 350 mg. Kjernene blir lakkert med en vandig løsning/suspensjon av ovennevnte filmbelegg.
Eksempel B
Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Komponentene blir siktet og blandet og fylt i kapsler med størrelse 2.
Eksempel C
Injeksjonsløsninger kan ha den følgende sammensetning:
Bestanddeler
Den aktive bestanddel blir oppløst i en blanding av polyetylenglykol 400 og vann for injeksjon (del). pH blir regulert til 5,0 med eddiksyre. Volumet blir regulert til 1,0 ml ved tilsetning av den resterende mengde vann. Løsningen blir filtrert, fylt i medisinglass ved anvendelse av et passende overskudd og sterilisert.
Eksempel D
Myke gelatinkapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Bestanddeler
Den aktive bestanddel blir oppløst i en varm smelte av de andre bestanddeler og blandingen blir fylt i myke gelatinkapsler med passende størrelse. De fylte myke gelatinkapsler behandles i henhold til vanlige prosedyrer.
Eksempel E
Doseposer inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Den aktive bestanddel blir blandet med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose og granulert med en blanding av polyvinylpyrrolidon i vann. Granulatet blir blandet med magnesiumstearat og smaksmidlene og fylt i doseposer.

Claims (18)

1. Forbindelse med formel (I)
hvor R<1>er -C(0)-N(R5)R6 eller -N(R5)R6; R<2>,R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen eller CrC6alkoksy; R<5>er hydrogen; R<6>er C1-C6alkylkarbonyl, C3-C7cykloalkylkarbonyl; eller R<5>og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono-, di- eller tri-substituert med C1-C6alkyl, halogenert C1-C6alkyl, okso, diokso og/eller cyano; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er -C(0)-N(R<5>)R<6>.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er -N(R<5>)R<6>.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R<2>er C1-C6alkoksy.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R<3>er C1-C6alkoksy.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor R<4>er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor R<6>er C1-C6alkylkarbonyl eller C3-C7cykloalkylkarbonyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt inneholdende et svovelatom eller et oksygenatom som et ytterligere heteroatom i ringen, hvor nevnte heterocykliske ring uavhengig er eventuelt mono- eller di-substituert med C1-C6alkyl, halogenert C1-C6alkyl, okso, diokso og/eller cyano.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R<5>og R6 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til er pyrrolidin, pyrrolidin-2-on, 4-metyl-pyrrolidin-2-on, 4-etyl-pyrrolidin-2-on, 3-metyl-pyrrolidin-2-on, 5-metyl-pyrrolidin-2-on, 4-fluor-metyl-pyrrolidin-2-on, pyrrolidin-2-karbonitril, piperidin, piperidin-2-on, 4-metyl-piperidin-2-on, 5-metyl-piperidin-2-on, 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on, tiazolidin-3-yl, 1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl, 1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl, azetidin, azepan-2-on, oksazolidin-2-on, 5-metyl-oksazolidin-2-on, 5-fluormetyl-oksazolidin-2-on eller [1,3]oksazinan-2-on.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, valgt fra gruppen bestående av: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-metanon, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azetidin-1-yl-metanon, (SS)-1 -((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-karbonyl)-pyrrolidin-2-karbonitril, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on, (-)-(S>S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on, (+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-piperidin-2-on, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-pyrrolidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-etyl-pyrrolidin-2-on, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-azepan-2-on, (RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-2-ylamin, (RS,RS,RS)-3-(1,1-diokso[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin, (S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (RS.RS.RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (S,S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (R.R.R.RJ-l^-amino-Q.IO-dimetoksy-I.S^.ej.llb-heksahydro^H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1 ,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-propionamid, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-butyramid, cyklopropankarboksylsyre ((2RS,3RS,11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-amid, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-fluormetyl-pyrrolidin-2-on, (S)-1-((2S,3S,11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on, 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-oksazolidin-2-on, 3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-[1,3]oksazinan-2-on, 1 -((2RS.3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-pyrrolidin-2-on, 3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-fluormetyl-oksazolidin-2-on, 1 -((2RS.3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on, 3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on, og farmasøytisk akseptable salter derav.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, valgt fra gruppen bestående av: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-tiazolidin-3-yl-metanon, (-)-(S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-piperidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-on, (S,S,S)-3-(1,1-diokso-[1,2]tiazinan-2-yl)-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-2-ylamin, (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, (S,S,S,S)-1 -(2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-4-metyl-pyrrolidin-2-on, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1-a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-piperidin-2-on, (S)-1-((2S,3S,11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on, 3-((2RS,3RS, 11 bRS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-5-metyl-oksazolidin-2-on, og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, som er: (S)-1-((2S,3S, 11 bS)-2-amino-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11 b-heksahydro-2H-pyrido[2,1 -a]isokinolin-3-yl)-4-f luormetyl-pyrrolidin-2-on.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvilken fremgangsmåte omfatter omdannelse av en forbindelse med formel A
hvorR<1>,R<2>, R3 og R<4>er som definert i krav 1 og P er en egnet amino-beskyttelsesgruppe; til en forbindelse med formel (I)
hvorR<1>,R<2>, R3 og R<4>er som definert i krav 1.
14. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14 for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med DPP-IV.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som terapeutisk aktive substanser.
17. Anvendelse av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som er forbundet med DPP-IV.
18. Anvendelse av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av diabetes, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, svekket glukose-toleranse, inflammatorisk tarmsykdom, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, hypertensjon, sykdommer hvor et diuretisk middel har en fordelaktig effekt, fedme og/eller metabolsk syndrom eller B-celle-beskyttelse.
NO20055887A 2003-06-20 2005-12-12 Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom NO332126B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03013404 2003-06-20
PCT/EP2004/006355 WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2004-06-11 Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20055887L NO20055887L (no) 2006-01-19
NO332126B1 true NO332126B1 (no) 2012-07-02

Family

ID=33515111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055887A NO332126B1 (no) 2003-06-20 2005-12-12 Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7122555B2 (no)
EP (1) EP1638970B1 (no)
JP (1) JP4160616B2 (no)
KR (1) KR100730867B1 (no)
CN (1) CN100374439C (no)
AR (1) AR044795A1 (no)
AT (1) ATE489387T1 (no)
AU (1) AU2004251830B8 (no)
BR (1) BRPI0411713B8 (no)
CA (1) CA2529443C (no)
CO (1) CO5640155A2 (no)
CR (1) CR8147A (no)
CY (1) CY1111425T1 (no)
DE (1) DE602004030244D1 (no)
DK (1) DK1638970T3 (no)
EA (1) EA009591B1 (no)
EC (1) ECSP056240A (no)
ES (1) ES2355105T3 (no)
HK (1) HK1093503A1 (no)
HR (1) HRP20110018T1 (no)
IL (1) IL172618A (no)
MA (1) MA27883A1 (no)
MX (1) MXPA05013904A (no)
MY (1) MY140039A (no)
NO (1) NO332126B1 (no)
NZ (1) NZ544221A (no)
PL (1) PL1638970T3 (no)
PT (1) PT1638970E (no)
RS (1) RS52397B (no)
SI (1) SI1638970T1 (no)
TN (1) TNSN05320A1 (no)
TW (1) TWI297011B (no)
UA (1) UA82242C2 (no)
WO (1) WO2005000848A1 (no)
ZA (1) ZA200510298B (no)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ529973A (en) 2001-06-27 2006-01-27 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR100744893B1 (ko) * 2003-06-20 2007-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
RU2401267C2 (ru) * 2004-11-30 2010-10-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные бензохинолизина
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP4568361B2 (ja) 2005-04-22 2010-10-27 アラントス・ファーマシューティカルズ・ホールディング・インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
EP1893595B1 (en) * 2005-05-24 2008-09-03 F. Hoffmann-Roche AG Preparation of (s)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080030652A (ko) * 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CL2007001011A1 (es) 2006-04-11 2008-05-16 Arena Pharm Inc Metodo para la identificacion de secretagogos de gip, polipeptido inhibidor gastrico; y uso de un receptor acoplado a proteina g para clasificar compuestos de prueba como secretagogos de gip.
NZ571761A (en) 2006-04-12 2010-07-30 Probiodrug Ag 5-phenylimidazoles
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008031750A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
EP2066667B1 (en) * 2006-09-15 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
ES2733348T3 (es) * 2007-08-17 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP
US20090105480A1 (en) * 2007-08-30 2009-04-23 Ulrike Bromberger Process for the preparation of a dpp-iv inhibitor
US20090163718A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Stefan Abrecht PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
JP5906086B2 (ja) 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN117547538A (zh) 2009-02-13 2024-02-13 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp-4抑制剂(利格列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
MX366325B (es) 2010-05-05 2019-07-05 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion.
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6875800A (en) 1999-09-10 2001-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
WO2001062266A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
HU227882B1 (hu) * 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US6849622B2 (en) 2000-10-06 2005-02-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA009591B1 (ru) 2008-02-28
HRP20110018T1 (hr) 2011-02-28
CN100374439C (zh) 2008-03-12
MA27883A1 (fr) 2006-05-02
RS20050939A (en) 2008-06-05
AU2004251830A1 (en) 2005-01-06
ATE489387T1 (de) 2010-12-15
ECSP056240A (es) 2006-04-19
AR044795A1 (es) 2005-10-05
TW200505919A (en) 2005-02-16
MY140039A (en) 2009-11-30
CN1809568A (zh) 2006-07-26
JP2007506655A (ja) 2007-03-22
EP1638970A1 (en) 2006-03-29
US7122555B2 (en) 2006-10-17
TWI297011B (en) 2008-05-21
WO2005000848A1 (en) 2005-01-06
KR100730867B1 (ko) 2007-06-20
NZ544221A (en) 2009-05-31
MXPA05013904A (es) 2006-02-24
PT1638970E (pt) 2010-12-13
NO20055887L (no) 2006-01-19
IL172618A0 (en) 2006-04-10
RS52397B (en) 2013-02-28
DK1638970T3 (da) 2011-01-03
BRPI0411713A (pt) 2006-08-08
TNSN05320A1 (en) 2007-07-10
AU2004251830B2 (en) 2009-10-29
IL172618A (en) 2011-02-28
AU2004251830B8 (en) 2009-11-26
CA2529443C (en) 2012-06-05
PL1638970T3 (pl) 2011-05-31
ZA200510298B (en) 2006-12-27
US20040259903A1 (en) 2004-12-23
CR8147A (es) 2006-05-30
CY1111425T1 (el) 2015-08-05
EP1638970B1 (en) 2010-11-24
CA2529443A1 (en) 2005-01-06
BRPI0411713B1 (pt) 2018-07-10
EA200501936A1 (ru) 2006-06-30
JP4160616B2 (ja) 2008-10-01
KR20060015656A (ko) 2006-02-17
ES2355105T3 (es) 2011-03-22
BRPI0411713B8 (pt) 2021-05-25
CO5640155A2 (es) 2006-05-31
DE602004030244D1 (de) 2011-01-05
UA82242C2 (en) 2008-03-25
SI1638970T1 (sl) 2011-03-31
HK1093503A1 (en) 2007-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332126B1 (no) Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom
JP5860199B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体
JP5669691B2 (ja) グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター
RU2339636C2 (ru) Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
AU2298699A (en) N-acyl cyclic amine derivatives
EP1745019A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
JP2010090163A (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
EP2522664A1 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
JP2016138122A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
KR101268630B1 (ko) 심혈관 질환 치료용 신규 헤테로사이클일 화합물
MX2010011985A (es) Espiro(piperidin-4,2&#39;-pirrolidina)-1-(3,5-trifluorometilfenil)met ilcarboxamidas como antagonistas del receptor de taquicinina nk1.
MXPA00007615A (en) N-acyl cyclic amine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees